НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ОРГАНІЧНОЇ ХІМІЇ

УДК 547.544:547.78+547.87

ХАРЧЕНКО

Олександр Васильович

ЗАСТОСУВАННЯ S-АМІДОАЛКІЛЮВАННЯ

В СИНТЕЗАХ ФУНКЦІОНАЛЬНИХ ПОХІДНИХ АЗОТИСТИХ ГЕТЕРОЦИКЛІВ

02.00.03 – органічна хімія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора хімічних наук

Київ - 1999

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі органічної хімії Українського державного хіміко-технологічного університету (м. Дніпропетровськ).

Науковий консультант:

доктор хімічних наук, професор

Драч Борис Сергійович,

Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України,

завідувач відділу хімії біоактивних азотовмісних

гетероциклічних основ

Офіційні опоненти:

доктор хімічних наук, професор

Ягупольський Лев Мусійович,

Інститут органічної хімії НАН України,

головний науковий співробітник

доктор хімічних наук, професор

Хиля Володимир Петрович,

Київський національний університет

імені Тараса Шевченка,

завідувач кафедри органічної хімії

доктор хімічних наук, професор

Ганущак Микола Іванович,

Львівський університет імені Івана Франка,

завідувач кафедри органічної хімії

Провідна установа: Інститут фізико-органічної хімії

та вуглехімії ім. Л.М.Литвиненка НАН України (м.Донецьк)

Захист дисертації відбудеться " 16 " грудня 1999 р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.217.01 при Інституті органічної хімії НАН України за адресою: 253660, Київ-94, вул. Мурманська,5.

З дисертацією можна ознайомитись в науковій бібліотеці Інституту органічної хімії НАН України.

Автореферат розісланий " 8 " листопада 1999 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої

ради, доктор хімічних наук, професор Фещенко Н.Г.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Інтенсивний розвиток хімії сірковмісних органічних сполук (СОС) обумовлений їх великим науковим та практичним значенням. Деякі з СОС є незамінними об'єктами для дослідження і розв'язання загальних проблем органічної хімії, а інші мають цінні для практики властивості. Серед СОС знайдені ефективні пестициди, медичні препарати, барвники, миючі засоби, модифікатори тканин та стабілізатори еластомерів, які широко застосовуються в різних галузях господарства. Зручні методи одержання багатьох СОС вже розроблені, але підходи до поліфункціональних СОС досліджені недостатньо. Особливо важливими є пошуки нових доступних сірковмісних реагентів з кількома активними центрами, які можна було б використати для синтезу багатьох невідомих раніше типів ациклічних та гетероциклічних СОС. Здавалось доцільним використати для їх одержання продукти S--амідоалкілювання з характерним фрагментом

в якому – сірковмісні функціональні групи з різною валентністю атома сірки.

На відміну від добре вивченого і досить важливого С-амідоалкілювання, що розвинулось як варіант реакції Манніха, S--амідоалкілювання, хоча і було відоме до початку наших робіт в середині 80-х років, все ж таки не мало широкого застосування для препаративного отримання СОС. Відомі були тільки синтези на основі тозилметилізонітрилу – специфічного реагенту, що легко отримується з типового продукту S-амідометилювання – тозилметилформаміду. Віддаючи належне цим роботам, які з успіхом проводить А. ван Лейзен зі співробітниками на протязі останніх 25 років, слід все ж таки зауважити, що тозилметилізонітрил є лише одним з багатьох цікавих реагентів, котрі можна отримати на основі продуктів S--амідоалкілювання. Тому актуальною проблемою, на наш погляд, є розвиток не менш важливих і разом з тим більш загальних напрямків застосування продуктів S--амідоалкілювання та їх безпосередніх похідних в органічному синтезі.

Зв'язок роботи з науковими планами та темами. Робота виконувалась в рамках планової бюджетної тематики 1984-1999 рр. кафедри органічної хімії Українського державного хіміко-технологічного університету та у відповідності з проектами Державного фонду фундаментальних досліджень України (гранти 3.3/66 та 3.4/26 1994-1998 рр.), а також Міжнародного наукового фонду Дж. Сороса (грант U93000, 1994-1995 рр.).

Мета та завдання дослідження. Основна мета цього дослідження полягала в систематичному вивченні ролі S--амідоалкілювання, S--амідоалкенілювання та споріднених процесів в генерації функціоналізованих ациклічних і особливо гетероциклічних систем. Важливими завданнями при виконанні роботи були такі:

1)

в яких атом сірки у функціональному -заміснику має формальну валентність 2,4 чи 6;

1)

1)

Наукова новизна одержаних результатів. Виконано систематичне дослідження взаємодії кількох типів N--хлоралкіламідів з тіолами, тіонамідами та аренсульфінатами натрію, що привело до розробки досить загального методу одержання різноманітних продуктів SII- та SVI-амідоалкілювання, придатних для подальших перетворень.

Вперше вивчено дегідрохлорування реагентів типу R1CCl2CH(SO2Ar)NHCOR, що стало основою для створення стереоселективного способу отримання ряду продуктів S--амідоалкенілювання з функціональними замісниками в -положенні вінілсульфонільного фрагмента.

Вияснено хімізм послідовної взаємодії ненасичених азлактонів з водою, хлором та аренсульфінатами натрію, котрий покладено в основу зручного підходу до регіо- та стереоселективного синтезу багатьох Е-ізомерів -сульфонілзаміщених енамідів без функціональних груп в -положенні алкенільного залишку.

Встановлено, що доступні продукти S--амідоалкенілювання двох типів: ClCH=C(SO2R1)NHCOR та Cl2C=C(SO2R1)NHCOR - придатні для синтезу ряду 4-сульфонілзаміщених оксазолів. Так, при послідовній обробці перших із вказаних реагентів морфоліном, соляною кислотою та тіонілхлоридом утворюються 4-арилсульфонілоксазоли без замісників в положенні 5 кільця, а при взаємодії реагентів другого типу з гідросульфідом натрію або амінами отримані 4-сульфонілзаміщені оксазоли, що містять в положенні 5 ще й мер-каптогрупу чи залишки AlkNH або Alk2N.

Вперше виявлено, що електрофільні ненасичені агенти двох типів:

які одержані з відповідних продуктів S--амідоалкенілювання, важливі для синтезу функціональнозаміщених тіазолів. Так, при взаємодії вказаних енімідоїлхлоридів з гідросульфідом натрію отримані 4-арилсульфоніл-5-меркаптотіазоли, а енізотіоціанати, що представлені вище, дають з високоосновними амінами невідомі раніше 2-алкіламіно(діалкіламіно)-4-арилсульфоніл-5-хлортіазоли.

Знайдено, що при нагріванні N-(1-фенілсульфоніл-2,2-дихлоретеніл)метилкарбамату з пентахлоридом фосфору утворюється не тільки відповідний енізоціанат, але й цікавий карбодіімідний реагент

котрий при послідовній дії ароматичних та аліфатичних амінів перетворюється в нові похідні імідазолу:

При утворенні перших із них, крім гетероциклізації, відбувається міграція фенілсульфонільного залишку, що надійно доведено рентгеноструктурним дослідженням. Показано, що конденсації різноманітних -арилсульфонілзаміщених енамідів та відповідних енімідоїлхлоридів з амідинами, які проходять цілком спрямовано і супроводжуються елімінуванням арилсульфонільних груп, – важливий препаративний підхід до 2,4,6-тризаміщених s-триазинів.

З'ясовано причини регіоселективного S-імідоїлалкілювання при взаємодії N-(1-хлорбензил)бензімідоїлхлориду та його аналогів з тіосечовинами, що привело до нових похідних 6-аміно-2Н-1,3,5-тіадіазину.

Встановлено, що доступні реагенти загальної формули ArCCl=NCH2SO2Ar1 при послідовній обробці роданідом натрію, первинними або вторинними ароматичними амінами та гідроксидом натрію дають відповідні похідні 6-меркапто-1,2-дигідротриазину або 2Н-1,3,5-тіадіазину. Утворення останніх відбувається за рахунок внутрішньомолекулярного S-імідоїлметилювання з елімінуванням арилсульфонільної групи.

Таким чином, в результаті систематичних досліджень S--амідоалкілювання та споріднених процесів в практику тонкого органічного синтезу вдалося ввести чимало нових реагентів з характерними угрупованнями:

де – різноманітні сірковмісні залишки, а Х= O, S, NAlk, NAr.

Всі ці реагенти виявились придатними для синтезу таких функціональних похідних оксазолу, тіазолу, імідазолу, 1,2,4-тіадіазолу, s-триазину, 1,2-дигідро-s-триазину, 2Н-1,3,5-тіадіазину та інших гетероциклічних систем, котрі важко отримати інакше.

Успішне використання продуктів S--амідоалкілювання, їх аналогів та похідних в різних аспектах органічного синтезу було б неможливим без дослідження деяких загальних проблем стосовно:

а) ролі "-ефекту" в споріднених системах SII-, SIV- та SVI-амідоалкілю-вання;

б) впливу прототропії на стереохімічний результат нуклеофільного заміщення в енамідах;

в) залежності регіоселективності імідоїлалкілювання амбідентних N,S-нуклеофілів від симетричності структури реактантів, природи електрофільних центрів в 2-азапропеновій тріаді, нуклеофугності відхідної групи та принципу "симбіозу".

Практичне значення одержаних результатів полягає в розробці зручних підходів до отримання цілого ряду оригінальних поліцентрових N,S-реагентів, котрі відіграють важливу роль в препаративних синтезах нових типів похідних азолів та азинів, серед яких знайдені ефективні фунгіциди, гербіциди та бактерициди.

Особистий внесок автора є визначальним на всіх етапах дослідження і полягає в загальній постановці проблеми та обгрунтуванні завдання, у виборі об'єктів дослідження, самостійній розробці методів експерименту, аналізі, інтерпретації та узагальненні експериментальних даних, отриманих не лише самостійно, але й у співавторстві з іншими дослідниками.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи доповідались на V Симпозиумі з органічного синтезу (Москва, 1988 р.); 2-й та 3-й конференціях молодих хіміків (Донецьк, 1990 і 1991 рр.); XVI, XVII, XVIII Українських конференціях з органічної хімії (Тернопіль, 1992 р., Харків, 1995 р. та Дніпропетровськ, 1998 р.). Крім того, вони були представлені на XVI Міжнародному симпозиумі з органічної хімії сірки (Мерзебург, 1994р.) та XV Міжнародній конференції з хімії гетероциклічних сполук (Тайбей, 1995р.).

Публікації. Матеріали дисертаційної роботи викладені у 31 статті [1-31], 3 авторських свідоцтвах [32-34] та тезах 21 доповіді [35-55].

Cтруктура і обсяг дисертації. Дисертаційна складається зі вступу, шести розділів, висновків і списку літератури, що включає 284 найменування. У першому розділі розглянуто пряме S--амідоалкілювання, а в наступному – синтези продуктів S--амідоалкенілювання. Третій та четвертий розділи при-свячені розгляду гетероциклізацій -сульфонілзаміщених енамідів та продуктів S-імідоїлалкілювання, а в п'ятому розділі узагальнені дані про практично корисні властивості різноманітних ациклічних та гетероциклічних СОС, отриманих в результаті вивчення S--амідоалкілювання та споріднених процесів.

Кожен з цих п'яти розділів починається коротким оглядом літератури, а далі обговорюються власні дослідження. Нарешті в останньому шостому розділі наведені експериментальні методики S--амідоалкілювання та різноманітних гетероциклізацій на основі нових поліфункціональних сірковмісних реагентів.

Робота містить 34 схеми, 89 таблиць і 15 рисунків. Повний обсяг роботи 352 сторінки, з яких 139 займають допоміжні результати.

ОСНОВНІ РЕЗУЛЬТАТИ РОБОТИ

1.Синтези нових продуктів S--амідоалкілювання та їх взаємодія з пентахлоридом фосфору

Вже до початку виконання цієї роботи S--амідоалкілювання різноманітних сполук сірки було добре вивчено. Однак про перетворення цих продуктів в гетероциклічні сполуки було відомо дуже мало. Поставивши собі за мету дослідити можливості ряду продуктів S--амідоалкілювання в дизайні гетеро-циклічних систем, необхідно було синтезувати такі представники цих реагентів або продукти їх нескладних перетворень, котрі можна було б використати для циклізацій. Таке спрямування в дослідженні перетворень продуктів S--амідоалкілювання привернуло увагу до трьох типів цих реагентів з характерними фрагментами:

Більшість представників цих систем одержано з високими виходами за допомогою безпосереднього амідоалкілювання доступними реагентами (1-4) тіолів, тіонамідів та аренсульфінатів натрію за схемою 1.

Схема 1

R=H, Alk, Ar, AlkO; R1=H (1,5,9,13), Cl2CH (2,6,10,14), Cl3C (3,7,11,15), C6H5CO (4,8,12,16); R2=Alk, Ar; R3=H2N, AlkNH, ArNH, Ar2N та ін.

На відміну від амідоалкілювання багатьох меркаптанів та тіофенолів, що проходить при еквімолекулярній взаємодії реагентів, подібна реакція з сірководнем відбувається, як правило, при мольному відношенні 2:1.

R1=Cl3C (3,17), C6H5CO (4,18).

Таким чином, за допомогою безпосереднього S--амідоалкілювання вдається отримати різноманітні реагенти (5-18), в яких атом сірки має формальну валентність 2, 3 чи 6. Для одержання продуктів SIV--амідоалкілювання нами застосовано таке окиснення:

R=H, C6H5; R1=H (5,19), Cl2CH (6,20), Cl3C (7,21), C6H5C(O) (8,22); R2=Alk, Ar;

Acyl=CH3C(O), 2-HOC(O)C6H4C(O), 3-ClC6H4C(O).

Подальше окиснення сульфоксидів (19-22) має сенс лише в тому випадку, коли відповідні сульфони важко або неможливо отримати за схемою 1.

При дії пентахлориду фосфору на продукти SII- та SIV-амідоалкілювання часто відбувається розщеплення зв'язку C-S. Однак продукти SVI-амідоалкілювання взаємодіють з пентахлоридом фосфору без такого розщеплення (див. схему 2).

Схема 2

R=H, Alk, Ar; R1=H (13,23), Cl2CH (14,24,27), Cl3C (15,25,26,28); R2=Alk, Ar.

Хоча перетворення, представлені на схемі 2, є досить тривіальними, однак від цього їх користь не зменшується, бо всі вони є препаративними і до того ж реагенти (23-28) виявились важливими для багатьох гетероциклізацій з нуклеофілами (див. розд. 3). Інколи гетероциклізації відбуваються вже при обробці пентахлоридом фосфору деяких функціоналізованих продуктів S--амідоал-кілювання:

= ArS (8, 29), ArSO2 (16,30).

Перетворення: 8_29, 16_30 та 18_31 – часткові випадки класичного синтезу оксазолів за Робінсом-Габріелем. Сферу їх застосування, очевидно, вдасться розширити, бо для синтезу аналогів реагентів (8,16,18) можна використати не тільки арилгліоксалі, але й інші -дикарбонільні сполуки.

2. Одержання продуктів S--амідоалкенілювання

та їх реакційноздатних похідних

Пряме S--амідоалкенілювання застосовується дуже рідко і для одержання сірковмісних енамідів були розроблені інші підходи. Найважливіший із них пов'язаний з дегідрохлоруванням реагентів (14,15).

Виявилось, що дегідрохлорування реагентів (14, R1=H) за допомогою триетиламіну – стереоселективний процес, який приводить до Е-ізомерів -сульфонілзаміщених енамідів (32, R1=H), котрі в свою чергу використані для синтезу Е-ізомерів інших -функціональнозаміщених сірковмісних енамідів (34). Для надійної ідентифікації просторової будови цих продуктів, крім комплексного спектрального дослідження, структури двох із них були вивчені за допомогою рентгеноструктурного методу. На рис.1 видно, що в продукті дегідрохлорування N-(1-тозил-2,2-дихлоретил)триметилацетаміду має місце цис-орієнтація відносно зв'язку С=С атома водню та тозильної групи. Цікаво, що при заміщенні в ньому рухливого атома хлору біля зв'язку С=С на залишок морфоліну просторова будова не змінюється, бо утворюється головним чином Е-ізомер N-(2-морфоліно-1-тозилетеніл)триметилацетаміду (див. рис.2).

На перший погляд здається, що встановлення стереохімічного результату обох стадій перетворення 14_32_34 дає можливість розглянути більш детально його механізм. Однак треба мати на увазі, що вже за звичайних умов може відбуватися Z_E-ізомеризація енамідів внаслідок прототропії:

Приймаючи до уваги цю обставину, навряд чи можна в даному випадку однозначно встановити стереохімічні особливості окремих стадій дегідрохлорування і нуклеофільного заміщення біля зв'язку C=C. Навіть тоді, коли обидві ці стадії не є стереоселективними, то в результаті ізомеризації вже за звичайних умов термодинамічно менш вигідних енамідів, кінцевий результат перетворення буде вказувати на високу стереоселективність процесу в цілому. Зауважимо, що утворення Е-ізомерів -сульфонілзаміщених енамідів сприяє проведенню гетероциклізацій за участю просторово наближеного атома хлору або іншого функціонального заміс-

Рис.1. Молекулярна структура Е-ізомеру N-(1-тозил-2-хлоретеніл)триметил-ацетаміду (32а) за РСД.

Рис.2. Молекулярна структура Е-ізомеру N-(2-морфоліно-1-тозилетеніл)три-метилацетаміду (34а) за РСД.

ника до ациламінної групи (див. розділ 3.).

Для отримання -сульфонілзаміщених енамідів, що не містять функціональних угруповань в -положенні алкенільного залишку, нами розроблено кілька підходів, котрі представлені на схемі 3.

Найважливіший з них – послідовна обробка доступних ,-ненасичених -ациламінокарбонових кислот (35,36) хлором і аренсульфінатами натрію. Незважаючи на м'які умови конденсації, відбувається не тільки заміщення на арилсульфонільну групу рухливого атома хлору в проміжних сполуках (37,38), але й подальше декарбоксилювання та утворення зв'язку С=С, що приводить до утворення невідомих раніше -арилсульфонілзаміщених енамідів (43,44) з виходами 50-60%. Слід зазначити, що необхідні для цього синтезу ненасичені кислоти (35,36) можна отримати конденсацією піровиноградної кислоти з відповідними амідами чи розщепленням ненасичених азлактонів. Цікаво, що Z-ізомери ненасичених азлактонів, котрі отримані за методом Плехля-Ерленмейера після послідовної дії води, хлору та аренсульфінатів натрію перетворюються в Е-ізомери -сульфонілзаміщених енамідів (44). Будову одного з них (44а, R=R2=C6H5, R1=H, Ar=4-CH3C6H4) вдалося довести перетворенням у споріднений енамідин (45а), структура якого встановлена рентгеноструктурним методом (див.рис.3).

Рис. 3. Молекулярна структура енамідину (45а) за РСД.

Зауважимо, що продукти S--амідоалкенілювання, розглянуті вище, за допомогою пентахлориду фосфору вдалося перетворити в цілий ряд цікавих ненасичених сірковмісних сполук (46-51,53), що містять реакційноздатні угруповання: –N=CClR, –N=CCl2, –N=C=O, –N=C=S, –N=C=NBu-t. Всі ці реагенти одержані з високими виходами в результаті нескладних перетворень, які представлені на схемі 4. Енімідоїлхлориди (48,49) отримані не тільки при

Схема 3

R1=R2=H (35, 37, 39, 41, 43); R1=H, R2=Ar (36, 38, 40, 42, 44).

Схема 4

нагріванні відповідних енамідів з пентахлоридом фосфору, але й в результаті дегідрохлорування: 25_48, 26_49, яке інколи зручніше в препаративному відношенні. Крім того, споріднені енуретани (33) дещо по-різному відносяться до пентахлориду фосфору. Якщо Alk=С2Н5, то перетворення 33_50 проходить цілком спрямовано, а коли Alk=CH3 утворюються два продукти реакції (50, 54):

Будову цікавих поліцентрових електрофільних реагентів (50,54), а також їх аналогів (46-49,51,53) підтверджено за допомогою ІЧ спектрів та різноманітних гетероциклізацій, що розглянуті у наступному розділі.

3. Циклоконденсації -сульфонілзаміщених енамідів

та їх похідних з нуклеофілами

Циклізації за участю -сульфонілзаміщених енамідів до наших робіт не вивчались. Нами вперше було знайдено, що ці реагенти придатні для синтезу важливих похідних оксазолу, тіазолу, імідазолу та s-триазину. Так, на схемі 5 представлені перетворення доступних реагентів (32,35) у нові функціонально-заміщені оксазоли (58-65). Найпростіші з них 2-алкіл(арил)-4-арилсульфоніл-оксазоли (60) – легко утворюються при послідовній обробці реагентів (32) морфоліном, соляною кислотою та тіонілхлоридом. Остання стадія цього синтезу 57_60 – частковий випадок загальної циклізації за Робінсоном-Габріелем, що легко контролюється за допомогою ІЧ спектрів, в яких зникають смуги валентних коливань зв'язків С=О та N-H.

Функціональні похідні сполук (60), що містять у положенні 5 оксазольного кільця важливі замісники: HS, CH3S, AlkNH, Alk2N, легко одержуються з доступних реагентів (33). Подібні перетворення енамідів загальної формули Сl2C=C(X)NHCOR, де Х=С(О)ОAlk, CN, P(O)(OAlk)2, P+Ph3Cl- та інші електроноакцепторні замісники вже описані в літературі, що полегшило доказ будови ряду дифункціональнозаміщених оксазолів (58,59,63,64) спектральними та синтетичними методами. Зауважимо, що детальне дослідження таутомерії продуктів взаємодії енамідів (33) з гідросульфідом натрію не проводилось, бо ці сполуки малорозчинні навіть в полярних розчинниках. Тому ніяк не можна виключати тіонної форми сполук (58), але це не впливає, звичайно, на їх подальше S-метилювання та окиснення йодом в лужному середовищі (див. перетворення 58_63 та 58_64). Енаміди (33) легко взаємодіють не тільки з гідросульфідом натрію, але й з високоосновними первинними та вторинними амінами, що використано в препаративних синтезах ряду ди- та трифункціональнозаміщених оксазолів (59,65). Останні з них особливо цікаві, бо містять

Схема 5

реакційноздатну альдегідну групу, що доведено перетворенням їх у відповідні фенілгідразони. Високу рухливість атомів хлору в дихлорметильній групі в положенні 2 сполук (59) можна пояснити за допомогою принципу вінілогії: діалкіламіногрупа – сильний донор електронів – передає свій вплив через азадієнову систему, що полегшує відщеплення аніонів хлору. При цьому утворюються, очевидно, проміжні імонієві солі (62), які легко гідролізуються, що дає можливість вводити формільну групу в положення 2 оксазольного кільця.

Ще один новий тип тризаміщених оксазолів вдалося отримати з доступного реагенту (66).

У спектрі ЯМР1Н продуктів циклоконденсації (69) знайдено синглетний сигнал при ~ 7.9 м.д., котрий можна віднести до сигналу протона дихлорметильної групи. До того ж в процесі складного перетворення 66__69 відщеплюється одна з тозильних груп, що доведено не тільки спектрально, але й погоджується з даними елементного аналізу. Таке елімінування важко пояснити, якщо прийняти до уваги тільки проміжну структуру (67). Цілком імовірно, що більш важливу роль відіграє таутомерна структура (68), в якій тозильна група знаходиться біля зв'язку C=N і тому нуклеофугність її значно збільшується.

Крім заміщених оксазолів, на основі нових сірковмісних реагентів було отримано кілька типів функціональних похідних тіазолів (див. схему 6). Всі вони містять алкіл- чи арилсульфонільну групу в положенні 4 тіазольного кільця, а більшість із них до того ж при С-5 має один з таких замісників: Cl, SH, SAlk та SАr. Звернемо увагу, перш за все, на гетероциклізації за участю сірковмісних енімідоїлхлоридів (46,48), котрі тісно зв’язані з відповідними продуктами S--амідоалкенілювання. Особливий інтерес представляє перетворення 48_71, котре приводить до невідомих раніше 4-сульфонілзаміщених 5-меркаптооксазолів, які легко метилюються. Наявність групи SCH3 в цих продуктах метилювання доведено за допомогою спектрів ЯМР1Н. Немає сумніву в тому,

Схема 6

що аналогічно можна ввести й інші алкілтіогрупи, але для отримання аналогічних 5-арилтіотіазолів слід скористатися іншим підходом: 48_72_74. Спроби замінити атом хлору в реагентах (72) на аміно- чи алкіламіногрупу були безуспішні. Ще менш рухливим є атом хлору в заміщених тіазолах (77,78), що обумовлено впливом електронодонорних груп, який передається через 2-аза-1,3-дієнову систему і зменшує електрофільність центра С-5. На відміну від реагентів (72) їх дезактивовані аналоги (77,78) вже не взаємодіють ні з гідросульфідом натрію, ні з тіофенолятами лужних металів. З інших перетворень, що представлені на схемі 6, звернемо увагу на циклоконденсації 1-арилсульфоніл-2,2-дихлоретенілізотіоціанатів (51) з аміаком, первинними та вторинними амінами, які приводять до тризаміщених тіазолів (77,78). Дуже імовірно, що важливу роль при цьому відіграють заміщені N-вінілтіосечовини (75,76).

Деякі представники структури (78) вдалося отримати не тільки за допомогою підходу 51_76_78, але й при обробці вторинними амінами імідоїлхлоридів типу Cl2C=C(SO2Ar)N=CClNR2, що служить важливим доказом їх будови. Для встановлення будови всіх інших продуктів циклізації (70-74,77) широко застосовувались спектральні методи. Так, за допомогою ІЧ спектрів легко прослідкувати зникнення ациклічного 2-аза-1,3-дієнового фрагмента в реагентах (46,48) при перетворенні їх в ароматичні сполуки (70,72,73,74). Разом з тим в спектрі ЯМР13С продукту взаємодії 1-тозил-2,2-дихлоретенілізотіо-ціанату з морфоліном у слабому полі вдалося надійно ідентифікувати три резонансні сигнали атомів вуглецю тіазольного кільця: 144.9 (С-2), 116.5 (С-4),166.0 (С-5) м.д., завдяки порівнянню їх з відомими похідними 2-амінотіазолу.

Слід зазначити нарешті, що перетворення: 46_70, 48_71 або 72 подібні на циклізації фосфоровмісних реагентів з характерним фрагментом

які були вивчені до наших досліджень (див. О.П. Лобанов, А.П. Мартинюк, Б.С. Драч, ЖОХ, 1980, 50, 2248-2257 ).

Разом з тим перетворення: 53_75_77, 51_75_77 та 51_76_78 цілком оригінальні і не застосовувались раніше для введення інших електроноакцепторних груп в положенні 4 тіазольного кільця. Однак незалежно від рівня оригінальності перетворень схеми 6, всі вони суттєво доповнюють ті методи синтезу функціональнозаміщених тіазолів, які були знайдені раніше. На відміну від розглянутих вище синтезів, котрі незмінно завершуються введенням алкіл- чи арилсульфонільних груп в тіазольне кільце, нами знайдена циклоконденсація 1-тозил-2-хлоретеніламідів (32) з N-арилтіосечовинами, що супроводжується елімінуванням п-толуолсульфінової кислоти (див. схему 7). Для встановлення того, що в циклізації приймає участь атом азоту ариламінного залишку, а не первинної аміногрупи довелось один з продуктів циклоконденсації (81а, R=Ar=C6H5) перетворити у відповідний перхлорат (82а) і дослідити його будову рентгеноструктурним методом. З рис. 4 видно, що атом азоту, зв’язаний з фенільним залишком, дійсно входить у тіазольне кільце, що приводить до утворення невідомого типу четвертинних тіазолієвих солей, які містять в положенні 2 та 4 відповідно аміно- та ациламіногрупи. Сфера застосування цієї нової циклоконденсації з елімінуванням тозильної групи заслуговує на подальше вивчення.

Схема 7

Рис.4. Молекулярна структура заміщеної тіазолієвої солі (82а) за РСД (аніон не показаний).

Крім неї, нами знайдено ще дві циклізації, в яких спостерігалось відщеплення арилсульфонільних залишків (див. схеми 8,9). Так, при послідовній обробці заміщеного дивінілкарбодііміду (54) спочатку первинними ароматичними амінами, а потім трет-бутиламіном або морфоліном утворюються похідні імідазолу (85,86), будова яких цілком узгоджується з даними ІЧ та ЯМР1Н спектрів. Перетворення 83_84 подібне на синтези похідних 5-хлортіазолу (див. схему 6), а нуклеофільне заміщення атома хлору при С-5 на фенілсульфонільну групу (84_85) обумовлене, очевидно, впливом фенілсульфонільної групи в положенні 4 імідазольного кільця. Таким чином, в процесі складного перетворення 83__85, крім гетероциклізації, відбувається міграція фенілсуль-фонільної групи, що доведено рентгеноструктурним дослідженням (див. рис. 5). Якщо в реакційній суміші є надлишок високоосновного аміну, то утворюються кінцеві продукти циклоконденсації (86). Не виключено, що в цих перетвореннях важливу роль відіграють не самі сполуки (83), а їх прототропні таутомери з характерним спряженим фрагментом

у якому одна з фенілсульфонільних груп знаходиться біля С=N зв'язку, що обумовлює її високу нуклеофугність.

Аналогічна таутомерна форма є, очевидно, проміжною і при взаємодії -сульфонілзаміщених енамідів (32,33,43,44) з амідинами, котра приводить до 2,4,6-тризаміщених s-триазинів (88) і супроводжується відщепленням аренсульфінових кислот. Подібна циклоконденсація характерна і для сірковмісних енімідоїлхлоридів (46-48, див. схему 9).

Сфера застосування цих циклізацій дуже широка. За їх допомогою в триазинове кільце вводяться три різних замісники. Один із них – метильна або заміщена метильна група:CH2Ar, CH2Cl, CH2SAr, CH2SO2Ar, CHCl2. Крім того, замісники R- не тільки різноманітні алкільні та арильні залишки, але й діалкіламіногрупи. В ІЧ спектрах цих сполук відсутні смуги поглинання в інтервалі частот 1610-1750 та 3100-3600 см-1, що свідчить про участь ациламінних залишків у циклізації. Разом з тим, дані спектрів ЯМР1Н ряду представників структури (88) свідчать про наявність в них метильної або метиленової групи, яка утворюється в результаті переносу протона. Крім того, продукт конденсації N-1-тозилетенілбензаміду з бензамідином виявився ідентичним з тим зразком 2-метил-4,6-дифеніл-s-триазину, котрий був синтезований незалежним способом.

Таким чином, будова продуктів взаємодії реагентів (32,33,43,44,46-48) з амідинами не викликає сумніву. Ця конденсація – зручний і досить загальний підхід до синтезу тризаміщених s-триазинів. Незважаючи на те, що синтетичний апарат хімії s-триазину добре розвинений, знайдений нами підхід є найзручнішим для введення трьох різних замісників в триазинове кільце.

Схема 8

Рис.5. Молекулярна структура заміщеного імідазолу (85а) за РСД.

Схема 9

4. S--Імідоїлалкілювання в синтезах похідних

азотистих гетероциклів

На відміну від цілком регіоселективного S--амідоалкілювання, взаємодію сполук сірки з імідоїлалкілюючими агентами, що мають реакційноздатний фрагмент

важко провести лише за участю центра Сsp3, бо інший електрофільний центр Сsp2 в азапропеновій тріаді проявляє не меншу реакційну здатність. Для забезпечення більшої спрямованості таких конденсацій нам здавалось важливим забезпечити максимально можливу симетричність структури реактантів. Це дісно допомогло при вивченні взаємодії симетричнозаміщених імідоїлалкілюючих агентів типу ArCHClN=CClAr (89) з тіосечовиною та N,N-дифенілтіосечовиною (див. схему 10). Цікаво, що в залежності від умов проведення реакції можна досягти участі в циклоконденсації двох атомів азоту або атомів азоту і сірки тіосечовини (див. перетворення 89_90_91 і 89__92). У першому випадку реагенти (89) обробляють послідовно тіосечовиною і триетиламіном, а у другому – конденсацію проводять в присутності триетиламіну. Будова ізомерних продуктів циклізації (91) та (92) добре узгоджується зі спектральними даними. Перед усім неможливо ігнорувати подібність ІЧ та ЯМР1Н та 13С спектрів сполуки (92а, Ar=C6H5, R=H) та її N,N-дифенільного похідного (93а, Ar=H=C6H5), в якому наявність 1,3,5-тіадіазинового кільця не викликає сумніву,

Схема 10

бо нуклеофільний центр дифеніламіногрупи в значній мірі дезактивований і не може приймати участі в циклізації. Інтерпретація спектрів похідних 1,2-дигідро-1,3,5-триазину (91) виявилась більш складною, оскільки у цьому випадку, крім тіольної форми (А), помітну роль можуть відігравати прототропні форми (Б, В, Г).

Так, у спектрі ЯМР13С сполуки (91, Ar=Ar=C6H5) в дейтерохлороформі останній слабопольний сигнал знайдено при 157 м.д., що явно не відповідає C=S і свідчить про відсутність значної кількості таутомеру (Б). Разом з тим в ІЧ спектрі разбавленого розчину цієї сполуки в дихлорметані разом з малоінтенсивною смугою SH 2535 cм-1, в інтервалі частот 3350-3550 cм-1 спостерігались дві смуги, які явно відносяться до валентних коливань двох досить різних зв’язків N-H. Інтенсивність найбільш високочастотної з них суттєво залежить від розбавлення розчину і не виключено, що вона відповідає NH одного з бетаїнових таутомерів (В) або (Г). Ізомерні продукти циклізації (91) та (92) відрізняються не тільки спектрально, але й мають різні хімічні властивості, що видно з їх відношення до N-1,2,2,2-тетрахлоретилізоціанату та ацилюючих агентів (див. схему 10). Причини, що обумовлюють внутрішньомолекулярне S-імідоїлалкілювання типу 89_92 остаточно не вияснені, але підвищення конкурентної здатності S-центра в присутності основи цілком зрозуміле, а взаємодія "м’якого" S-центра головним чином з не дуже "жорстким" Сsp3-центром реагентів (89) узгоджується з принципом Пірсона.

Численні спроби знайти умови для спрямованих конденсацій аналогів реагентів (89) – доступних імідоїлхлоридів типу CCl3CHClN=CClAr – з тіосечовиною, роданідом натрію та іншими N,S-нуклеофілами були марними, бо не виключено, що Сsp2- та Сsp3-центри в цих агентах мають близьку реакційну здатність і проявляють слабку селективність по відношенню до N,S центрів. Тому здавалось доцільним зменшити реакційну здатність імідоїлхло-ридного фрагмента перетворивши його в імідатний. Це передбачення виявилось плодотворним, бо реагенти (96) виявились більш придатними для регіоселективних конденсацій з N,S-нуклеофілами, чим їх імідоїлхлоридні аналоги. Так, реагенти (96) цілком спрямовано взаємодіють з роданідом натрію, але замість очікуваних продуктів S-імідоїлалкілювання (97) отримуються невідомі раніше реагенти (98), котрі виділені в індивідуальному стані (див. схему 11).

Схема 11

Вони легко приєднують аміак та аміни, але тіосечовини (99) тільки зрідка вдалося використати для внутрішньомолекулярної циклізації 99_100. У спектрі ЯМР13С сполуки (100a, Ar=4-CH3C6H4) знайдено сигнал у дуже слабому полі ( 176.33 м.д.),який з великою долею імовірності можна віднести до атома вуглецю зв'язку C=S. Після метилювання цей сигнал щезає, оскільки перетворення 100_101 проходить з участю зв'язку C=S.

Ще одним напрямком створення регіоселективних імідоїлалкілюючих агентів є часткова або повна дезактивація центра Сsp3 в азапропеновій тріаді. У цьому відношенні цікаво порівняти реакційну здатність двох типів електрофільних агентів:

Перші з них складно реагують з тіосечовиною, N,N'-диметилтіосечовиною та роданідами лужних металів, а другі значно селективніше взаємодіють з N,S-нуклеофілами, бо їх метилюючий центр проявляє значно меншу активність порівняно з імідоїльним (див. схему 12). Так, реагенти (23) легко і цілком регіоселективно взаємодіють з роданідом натрію і дають очікувані імідоїлізотіоціанати (102), котрі використані для отримання нових похідних 1,2-дигідро-1,3,5-триазину (108) та 2Н-1,3,5-тіадіазину (109). Спочатку реагенти (102) оброблялись первинними ароматичними амінами чи дифеніламіном, що приводило до ациклічних продуктів приєднання (103,106), які потім циклізувались при дії гідроксиду або метилату натрію. Ці внутрішньомолеку-лярні циклоконденсації проходять цілком регіоселективно за участю N- або S-нуклеофільного центра тіоуреїдного фрагмента і електрофільного центра метиленової групи, що приводить до елімінування відповідного аренсульфінатаніону. Цікаво, що із двох можливих конденсацій: 103_107 і 103_108 насправді проходить лише остання. Для з'ясування причини регіоселективності корисно розглянути два перехідні стани :

Якщо прийняти до уваги принцип "симбіозу", то другий перехідний стан повинен бути більш стабілізований за рахунок того, що біля С-електрофільного центру координується арилсульфонільна група та атом азоту, які близькі за своєю "жорсткістю". Тому відбувається циклізація 103_108. Нуклеофільний центр на термінальному атомі азоту в реагентах (106) настільки дезактивований двома фенільними радикалами, що не може конкурувати з S-центром тіоуреїдного залишку. Внаслідок цього стає можливим внутрішньомолекулярне S-імідоїл-метилювання 106_109.

Будова продуктів N-імідоїлметилювання (108) та S-імідоїлметилювання (109) добре узгоджується із спектральними даними. Так, у спектрі ЯМР1Н споріднених пар сполук (108) та (109) хімзсуви протонів метиленової групи відрізняються більше чим на 0.5 м.д., що обумовлено наявністю в гетероциклах різних фрагментів: NCH2N та NCH2S. Крім того, зв'язок C=S в сполуках

Схема 12

R=C6H5, 4-CH3C6H4, 4-CH3OC6H4; Ar=C6H5, 4-CH3C6H4;

Ar'=C6H5, 4-CH3C6H4, 4-CH3OC6H4, 4-BrC6H4 та ін.; X=Cl (104), Ar1NH (105).

(108а,R=4-CH3C6H4, Ar=C6H4) і (106а, R=C6H5, Ar=4-CH3C6H4) вдалося ідентифікувати за допомогою спектрів ЯМР13С, що містять сигнали у слабому полі в інтервалі 176-180 м.д. Похідні 6-меркапто-1,2-дигідро-1,3,5-триазину (108), хоча і знаходяться головним чином у тіонній формі, все ж таки легко окиснюються йодом до відповідних дисульфідів. Разом з тим похідні 2Н-1,3,5-тіадіазину (109) з йодом не реагують. Зауважимо, що перетворення 106_109, суттєво доповнює ті підходи, які використовувались раніше для отримання невеликої кількості похідних 2Н-1,3,5-тіадіазину.

Можливість застосування в хімії гетероциклів перспективних реагентів – N-арилсульфонілметилімідоїлізотіоціанатів (102) – зовсім не вичерпується лише тими синтезами, що розглянуті вище. На їх основі вдалося отримати ще два типи перспективних реагентів (104,105), котрі утворюються при обробці сполук (102) та (103) хлором. Ці циклізації є частковим випадком утворення тіадіазолієвих солей на основі імідоїлізотіоціанатів та відповідних тіосечовин. Такі циклізації проходять настільки легко, що заважають інколи S--імідоїлалкілюванню. Так, при дії хлору на реагенти (110) очікуване S--амідо-алкілювання, яке повинно було б привести до сполук (113), не відбувається, бо швидко утворюються заміщені 1,2,4-тіадіазолієві солі (114).

Вибір між структурами (113) та (114) вдалося зробити тільки після ретельного аналізу даних ІЧ, ЯМР13С та ЯКР35Сl спектрів. Так, в спектрі ЯКР35Сl продукту хлорування N-2,2-дихлоретенілбензімідоїлізотіоціанату знайдено лише три сигнали в інтервалі частот 38.7-37.6 МГц, що дозволяє виключити структуру (113), для якої слід було чекати появи чотирьох сигналів. Разом з тим, за допомогою спектрів ЯМР13С вдалося ідентифікувати дихлорвінільну групу в реагентах (110) і продуктах їх циклізації (114).

Таким чином, хлорування імідоїлізотіоціанатів (110), хоча і не привело до знаходження ще одного типу S-імідоїлалкілювання, але було корисним, бо дало змогу відкрити зручний підхід до синтезу невідомих раніше 2,3-дизаміщених 5-хлор-1,2,4-тіадіазолієвих солей, котрі проявляють високу реакційну здатність і заслуговують подальшого вивчення.

ВИСНОВКИ

1.

1.

1.

де Х – залишки різноманітних N- та S-нуклеофілів. Обидві стадії цього процесу часто є стереоселективними і приводять в основному до Е-ізомерів -сульфонілзаміщених енамідів, що доведено за допомогою хімічних та рентгеноструктурних досліджень.

1.

1.

придатні для синтезу нових похідних оксазолу. Так, перші з них використані для отримання 2-R-4-арилсульфонілоксазолів без замісників у положенні 5 гетероциклічного кільця, а другі виявились незамінними для одержання ди- і трифункціональнозаміщених оксазолів, котрі містять біля С-4 алкіл- або арилсульфонільні залишки, а біля С-5 кільця не менш важливі функціональні групи: SH, SAlk, NHAlk, NAlk2. В положення 2 цих оксазолів, крім алкільних або арильних замісників, вдалося ввести такі угруповання: СН=О, CH=N-NHAr, C(O)NAlk2 та N=C(NAlk2)CHCl2.

1.

які одержані з відповідних продуктів S--амідоалкенілювання, важливі для синтезу нових типів функціональнозаміщених тіазолів. Так, взаємодією енімідоїлхлоридів з гідросульфідом натрію отримані 4-арилсульфоніл-5-меркаптотіазоли, а наведені вище енізотіоціанати дають з амінами невідомі раніше 2-алкіламіно (або діалкіламіно)-4-арилсульфоніл-5-хлортіазоли.

1.

котрий при послідовній дії ароматичних та аліфатичних амінів перетворюється в такі похідні імідазолу:

В процесі утворення перших із них, крім гетероциклізації, проходить міграція фенілсульфонільного залишку, що доведено рентгеноструктурним дослідженням.

1.

1.

1.

1.

1.

де – різноманітні сірковмісні залишки, а Х= O, S, NAlk, NAr.

Всі ці реагенти виявились придатними для синтезів таких функціональних похідних оксазолу, тіазолу, імідазолу, 1,2,4-тіадіазолу, 1,3,5-триазину, 1,2-дигідро-s-триазину, 2Н-1,3,5-тіадіазину, котрі у більшості випадків не вдається отримати відомими способами. Серед нових похідних азолів та азинів знайдено препарати з високою фунгіцидною, гербіцидною та бактерицидною активністю, що стимулює інтерес до їх подальшого вивчення.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ:

1. |

1. |

1. |

1. |

1. |

1. |

1. |

1. |

1. |

1. |

1. |

1. |

1. |