МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ІВАНО-ФРАНКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ЛИХАЦЬКА Галина Василівна

УДК 616.36-008.6-02:616.342-002.44 - 085.243

СТРУКТУРНО-ФУНКЦІОНАЛЬНІ ЗМІНИ ПЕЧІНКИ

І МІНЕРАЛЬНОЇ ЩІЛЬНОСТІ КІСТКОВОЇ ТКАНИНИ

ТА ЇХ КОРЕКЦІЯ У ХВОРИХ НА ВИРАЗКОВУ ХВОРОБУ

14.01.36 - гастроентерологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Івано-Франківськ – 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Тернопільському державному медичному університеті

імені І.Я. Горбачевського МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, заслужений діяч науки і техніки

України, професор ШВЕД Микола Іванович,

Тернопільський державний медичний університет

імені І.Я. Горбачевського МОЗ України, кафедра внутрішньої

медицини з курсом клінічної імунології та алергології,

завідувач кафедри

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, заслужений лікар України, професор

ВОЛОШИН Олександр Іванович, Буковинський державний

медичний університет МОЗ України, кафедра пропедевтики

внутрішніх хвороб, завідувач кафедри

доктор медичних наук, професор

ВДОВИЧЕНКО Валерій Іванович, Львівський

національний медичний університет

ім. Данила Галицького МОЗ України, кафедра терапії № 1 факультету

післядипломної освіти, завідувач кафедри

Провідна установа: Інститут терапії імені Л.Т. Малої АМН України,

відділ гастроентерології (м. Харків)

Захист відбудеться “ 6 ” жовтня 2006 року о 1100 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 20.601.01 у Івано-Франківському державному медичному університеті МОЗ України (76018, м. Івано-Франківськ, вул. Галицька, 2).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Івано-Франківського державного медичного університету МОЗ України за адресою: 76018, м. Івано-Франківськ, вул. Галицька, 7.

Автореферат розісланий “ 05 ” вересня 2006 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук, професор О.І. Дєльцова

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. У загальній структурі захворювань органів травлення провідне місце займає патологія шлунка і дванадцятипалої кишки. Близько 70,0 % від загальної чисельності хвороб органів травлення припадає на виразкову хворобу, гастрити та дуоденіти (Ю.О. Філіппов, І.Ю. Скирда, 2005). За даними Є.М. Нейка і А.Д. Захараша (2000), у певних регіонах України, особливо забруднених після аварії на ЧАЕС, спостерігається зростання захворюваності на виразкову хворобу. Пептична виразка дванадцятипалої кишки посідає друге місце (18,5 %) після хронічного гастриту (24,4 %), хворіють нею переважно люди молодого працездатного віку (О.Я. Бабак, 2003; В.Г. Передерій, 2003; Н.В. Харченко, 2003).

В останні десятиліття все більше дослідників звертають увагу на часте поєднання різних захворювань шлунково-кишкового тракту (О.І. Волошин і співавт., 2003; А.А. Опарін, 2004; Ю.М. Степанов, А.В. 2005). На сьогоднішній день патогенез кожного окремо з цих захворювань вивчений всебічно, однак, не досліджена взаємозалежність основних патогенетичних факторів у розвитку та прогресуванні вказаних патологій. Спільними механізмами пошкодження і деструкції клітинних мембран слизової оболонки гастродуоденальної зони з розвитком ульцерогенезу та структурно-функціональних змін гепатоцитів є неконтрольована активація вільнорадикального окиснення ліпідів (ВРОЛ) та порушення імунної реактивності з розвитком вторинного імунодефіцитного стану (Т.Д. Звягінцева, 2002; М.Г. Гончар, В.Є. Нейко, 2003; О.Я. Бабак, 2005). Патологія шлунково-кишкового тракту, у т.ч. дванадцятипалої кишки і печінки, може бути причиною розвитку інших патологічних станів, що взаємообтяжує перебіг основного захворювання і утруднює вибір адекватної програми лікування. Одним із таких патологічних станів є розвиток остеопорозу (ОП), який, згідно даних ВООЗ, є основною причиною інвалідності та смертності від переломів кісток (Н.А. Корж, В.В. Поворознюк, 2002; І.П. Королюк, А.Г. Шехтман, 2005).

На сьогоднішній день детально розроблено і впроваджено в клінічну практику ефективні стандарти лікування як виразкової хвороби (Маастрихт - 2,2000; 3,2005), так і захворювань печінки (О.Я. Бабак, 2003, 2005; Ю.М. Степанов і співавт., 2005). Однак велика кількість медикаментозних засобів, які рекомендуються для корекції даних захворювань, уже самі по собі можуть викликати побічні ефекти і погіршувати перебіг основного захворювання. Не дивлячись на постійне оновлення переліку лікарських середників, сучасна фармакотерапія все ще немає препаратів, здатних ефективно виліковувати всіх хворих на виразкову хворобу (ВХ) і попереджати розвиток її рецидивів (В.Є. Нейко, 1998; Г.Д. Фадєєнко, 2002; В.І. Вдовиченко і співавт., 2004; О.Я. Бабак, 2005; S. Marchi, 2000; A.T. Lassen, 2001). Тому пошук безпечних і ефективних засобів лікування даної мікст-патології є актуальним і перспективним.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є складовою частиною планової науково-дослідницької роботи Тернопільського державного медичного університету імені І.Я. Горбачевського “Клініко-патогенетичні та морфо-функціональні особливості ІХС при супутньому хронічному бронхіті, цукровому діабеті, виразковій хворобі та їх диференційована терапія” (№ державної реєстрації 0103U001017), співвиконавцем якої є дисертант.

Мета дослідження. Підвищити ефективність лікування хворих на ВХ в поєднанні зі структурно-функціональними змінами печінки шляхом диференційованого застосування селенвмісного препарату триовіту, антиоксидантного і дезінтоксикаційного засобу глутаргіну та остеотропного препарату кальцеміну для корекції порушень перекисного окиснення ліпідів (ПОЛ), імунної реактивності організму та мінеральної щільності кісткової тканини.

Задачі дослідження:

1. Вивчити особливості клінічного перебігу ВХ у хворих із функціональними змінами печінки залежно від стану імунної реактивності, змін ПОЛ та антиоксидантної системи захисту (АОСЗ).

2. Дослідити динаміку клінічного перебігу, імунного статусу, активності ПОЛ та АОСЗ у хворих на ВХ в поєднанні зі структурно-функціональними змінами печінки під впливом комплексної терапії з включенням селенвмісного препарату триовіту.

3. Вивчити динаміку клінічного перебігу, імунного статусу, активності ПОЛ та АОСЗ у хворих на ВХ під впливом комплексної терапії з включенням глутаргіну.

4. Вивчити зміни мінеральної щільності кісткової тканини та їх динаміку під впливом комплексного лікування з включенням остеотропного препарату кальцеміну.

5. Розробити комплексну програму діагностики та диференційованого лікування хворих на ВХ в поєднанні зі змінами функціонального стану печінки.

Об’єкт дослідження: хворі на ВХ в поєднанні зі структурно-функціональними змінами печінки.

Предмет дослідження: динаміка імунної реактивності, ПОЛ та АОСЗ, зміни ендогенної інтоксикації (ЕІ) та мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) у хворих на ВХ зі структурно-функціональними змінами печінки під впливом лікування селенвмісним препаратом триовітом та детоксикаційним засобом глутаргіном.

Методи дослідження: загальноклінічні та біохімічні обстеження доповнювали вивченням показників ПОЛ та АОСЗ, ЕІ; імунної реактивності організму – показників клітинного та гуморального імунітету; інструментальними дослідженнями: денситометрія поперекового відділу хребта, ультразвукове дослідження (УЗД) органів черевної порожнини, езофагогастродуоденофіброскопія (ЕГДФС) з цитологічним та гістологічним дослідженням, полімеразна ланцюгова реакція (ПЛР) на виявлення ДНК Helicobacter pylori (Нр); внутрішньошлункова рН-метрія; статистичну обробку отриманих результатів проведено за допомогою комп’ютерних програм “Statistica V.5” та “Excel”.

Наукова новизна роботи. Уперше вивчено взаємозв’язок між ульцерогенезом, порушеннями ПОЛ, АОСЗ, імунної реактивності у хворих на ВХ в поєднанні зі структурно-функціональними змінами печінки та кісткової системи. Отримано комплексні дані про зміни функціонального стану печінки, імунної реактивності, ПОЛ та АОСЗ, МЩКТ у хворих на ВХ, що проявляються синдромами цитолізу, холестазу, інтоксикації, вторинним імунодефіцитом, активацією ВРОЛ і зниженням функціонального стану АОСЗ та втратою МЩКТ.

Уперше встановлено, що частота остеопатій у хворих на ВХ з ураженням печінки становить 68,0 %: із них у 51,4 % діагностується остеопенія, у 9,7 % – остеопороз і в 6,9 % – остеосклероз. Доведено, що частота розвитку і вираженість остеопенії корелює зі змінами показників ЕІ, активністю ВРОЛ та вираженністю імунодефіциту (r=0,347 – 0,559).

Обгрунтовано патогенетичну необхідність включення в комплексну терапію хворих на ВХ зі структурно-функціональними змінами печінки селенвмісного препарату триовіту та дезінтоксикаційного гепатопротектора глутаргіну для відновлення імунної реактивності та функціональної здатності АОСЗ організму, що сприяє швидшому настанню та більш тривалій ремісії хвороби, а з метою корекції остеодефіциту у хворих на ВХ з реактивним гепатитом патогенетично доцільним є довготривале (4-6 місяців) застосування остеотропного препарату кальцеміну.

Практичне значення одержаних результатів. Комплекс запропонованих досліджень дозволяє визначити особливості клініко-патогенетичних варіантів перебігу ВХ в поєднанні зі структурно-функціональними змінами печінки та патогенетично обґрунтовує доцільність диференційованого застосування селенвмісного препарату триовіту, дезінтоксикаційного засобу глутаргіну та остеотропного препарату кальцеміну в комплексній терапії та профілактиці прогресування зазначеної мікст-патології. Диференційований вибір програм лікування хворих на ВХ з ураженням печінки сприяє швидшому та повнішому регресу клініко-лабораторної симптоматики, відновленню параметрів імунного статусу, ВРОЛ та МЩКТ.

Встановлено, що для своєчасної діагностики функціонального стану печінки та ступеня остеодефіциту у хворих на ВХ необхідно визначати рівень АсАТ, АлАТ, активність ПОЛ, стан імунної реактивності, ЕІ, а також проводити УЗД печінки та денситометричне обстеження поперекового відділу хребта.

Основні результати дисертаційної роботи впроваджені в клінічну практику гастроентерологічних та терапевтичних відділень Тернопільської, Рівненської, Хмельницької обласних клінічних лікарень, міських клінічних лікарень № 2 і № 3 м. Тернополя та використовуються в навчальному процесі кафедр терапії Буковинського, Івано-Франківського, Тернопільського державних медичних університетів, про що засвідчують акти впровадження.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом особисто проведено відбір пацієнтів, залучених у дослідження, а також розроблено методологічний алгоритм їх обстеження, проведено науковий, статистичний аналіз та узагальнення клінічних, лабораторних та інструментальних даних, сформульовано висновки та практичні рекомендації, які випливають із результатів досліджень. Здобувач забезпечив впровадження в практику отриманих результатів дослідження та відображення їх у друкованих працях.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації заслухано на спільному засіданні кафедр терапії медичного факультету та факультету післядипломної освіти Тернопільського державного медичного університету, на наукових конференціях (Вінниця, 2004, 2005), (Одеса, 2004), (Харків, 2003, 2005), на VII з’їзді Всеукраїнського лікарського товариства (Київ, 2003), на ІІІ Українському конгресі гастроентерологів (Дніпропетровськ, 2005).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 18 наукових праць, із них 10 (4-одноосібні) – журнальні статті в наукових фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 8 тез доповідей конференцій, з’їздів, конгресів, а також видано 2 інформаційних листи.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена українською мовою на 146 сторінках основного тексту і складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів досліджень, 4 розділів результатів власних досліджень, аналізу й узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Дисертація проілюстрована 40 таблицями та 10 рисунками. Список використаних джерел містить 323 праці, з них 250 кирилицею та 73 латиною.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Обстежено 111 хворих на ВХ з локалізацією виразки в дванадцятипалій кишці та 30 практично здорових осіб. Серед обстежених пацієнтів було 85 (76,6%) чоловіків та 26 (23,4%) жінок у віці від 18 до 72 років. Середній вік пацієнтів становив 36,02±2,3 роки, тривалість хвороби - від 2 місяців до 20 років. Залежно від тривалості ВХ хворі були поділені на 3 групи: перебіг хвороби до 5 років був у 50 (45,1%) пацієнтів, від 5 до 10 років – у 34 (30,6%) і понад 10 років - у 27 (24,3%) хворих. При цьому серед обстежених переважали хворі з середньою важкістю захворювання – 65 (58,6 %) пацієнтів.

Усім хворим при поступленні на стаціонарне лікування проводилось повне клінічне, лабораторне та інструментальне дослідження, яке включало ЕГДФС, визначення рівня кислотоутворення шлунка за допомогою інтрагастральної рН-метрії, рентгенологічне обстеження органів грудної клітки та шлунково-кишкового тракту, УЗД органів черевної порожнини, денситометричне дослідження поперекового відділу хребта, а також визначення рівня ферментів АлАТ, АсАТ в сироватці крові, білірубіну, холестерину, показників ЕІ – МСМ1, МСМ2, імунного статусу, ПОЛ та АОСЗ.

Для визначення ефективності запропонованих схем терапії, їх впливу на гелікобактерну інфекцію та організм у цілому, використовували сучасні методики діагностики гелікобактеріозу: ЕГДФС з біопсією, уреазний тест, цитологічне дослідження мазків-відбитків, гістологічне дослідження біоптатів, у частини хворих (40,5 %) – полімеразну ланцюгову реакцію (ПЛР). Дослідження проводились двічі: до і після відповідного курсу лікування. Також до лікування визначали в крові IgG-антитіла до Нр методом імуноферментного аналізу.

Ураження печінки діагностували на підставі клінічного перебігу, наявності гепатомегалії за даними об’єктивного огляду та УЗД, появі і вираженості цитолітичного і холестатичного синдромів, порушень ВРОЛ та системи імунітету. Для оцінки цитолітичного синдрому визначали активність амінотрансфераз у сироватці крові за методом І.С. Балаховського (1987). Порушення пігментного обміну визначали за кількістю загального білірубіну методом Єндрашека (1987), визначення холестерину проводили за методом Ілька (1987). Крім загальноприйнятого клінічного і лабораторного дослідження вивчали показники імунного статусу, ВРОЛ та АОСЗ, ЕІ.

Імунологічне обстеження включало визначення СD3+, СD4+, СD8+, СD22+ в цитотоксичному тесті з моноклональними антитілами фірми “Сорбент ЛТД” (Росія). Визначення рівня імуноглобулінів сироватки крові проводили за G. Manchini, (1965) методом радіальної імунодифузії, циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) – за методом селективної преципітації в 3,75 % етиленгліколі (П.В. Барановський, В.С. Данилишина, 1983). Дослідження стану ПОЛ за вмістом МДА та ДК проводили за методом L. Placer et al. (1969). Стан активності АОСЗ вивчали на підставі визначення активності ферментів АОСЗ – супероксиддисмутази (СОД), каталази, церулоплазміну, концентрації глутатіону відновленого (ГВ) (Е.Е. Дубініна і співавт., 1983). Визначення рівня молекул середньої маси проводили за методикою М.І. Габрієлян та співавт. (1984).

З метою кількісної оцінки МЩКТ використовували двофотонний рентгенівський денситометр (DEXA) для осьового скелета фірми LUNAR (США).

Усім хворим проводилось виявлення маркерів гепатитів В, С методом імуноферментного аналізу. Позитивний аналіз був критерієм виключення пацієнта з дослідження.

Відповідно до використаної програми лікування, усі обстежені хворі були поділені на 4 репрезентативні групи методом випадкової вибірки. Усі 35 хворих 1-ої групи на тлі дієти № 1 отримували стандартну антигелікобактерну терапію (Маастрихт - 2, 2000): омепразол по 20 мг 2 рази на день, амоксицилін по 1000 мг 2 рази на день та кларитроміцин по 500 мг 2 рази на день. Курс лікування становив 14 днів. Хворим 2-ої групи (38 пацієнтів) додатково до стандартної терапії включали триовіт по 1 капсулі 2 рази на день упродовж 14 днів. 3-тя група (38 хворих) отримувала на тлі стандартної терапії глутаргін. Перші 5 днів по 50 мл на 150 мл фізрозчину внутрішньовенно краплинно, потім досередини по 0,75 г на добу протягом 10 днів. 4-ту групу склали 31 хворий, які були виділені з попередніх 3 груп, що на тлі остеотропної терапії (кальцемін адванс по 2 табл. на добу впродовж 2 міс, потім кальцемін у добовій дозі 2 табл. протягом 4 міс) одержували: 1-ша підгрупа (n=10) стандартну антигелікобактерну терапію; 2-га модифіковане лікування з триовітом (n=10); 3-тя модифіковану терапію з глутаргіном (n=11).

Отримані цифрові дані оброблені методами варіаційної статистики та кореляційного аналізу.

Результати досліджень та їх обговорення. Особливостями клінічної картини хвороби в обстежених пацієнтів були більш важкий її перебіг і нашарування синдромів ураження гепатобіліарної системи. Так, у пацієнтів із мікст-патологією спостерігались відчуття важкості та розпирання в правому підребер’ї (у 56,4 % випадків), нудота (у 52,3 %), сухість та гіркота в роті (у 48,6 %). Об’єктивно визначено пальпаторно-перкуторне збільшення печінки в 33,3 %, болючість печінки при пальпації – у 32,4 %, субіктеричність склер – у 50,5 % хворих. При УЗД печінки відмічалось збільшення її розмірів, посилення ехоструктури. Косий вертикальний розмір правої долі збільшувався в середньому з 14,30±0,45 до 17,100,22 см (р<0,05), товщина правої частки з 11,100,25 до 14,940,21 см (р0,05), а товщина лівої частки з 5,24±0,32 до 7,12±0,24 см (р0,05). Зміни біохімічних показників свідчили про розвиток синдромів цитолізу, холестазу та інтоксикації. Важливо підкреслити, що вираженість зсувів показників ПОЛ та АОСЗ залежала від ступеня важкості та тривалості захворювання. Виявлено, що пропорційно важкості перебігу хвороби настає підвищення ПОЛ та зниження активності ферментів АОСЗ-СОД, ГВ.

Вказані особливості клінічного перебігу ВХ з ураженням печінки можна пов’язати з певними імунними порушеннями. Так, у пацієнтів до лікування виявлялось зниження загальної кількості СD3+ на 26,1 %, щодо контрольного значення, що вказує на ослаблення реактивності імунної системи, внаслідок розвитку у хворих вторинного імунодефіцитного стану. Зменшення співвідношення СD4+/СD8+ змістилось в бік СD8+ та складало 1,75. У міру збільшення тривалості хвороби та ураження печінки імунодефіцитний стан поглиблювався. Так, у пацієнтів із тривалістю захворювання від 5 до 10 та більше 10 років виявлено суттєве зменшення вмісту СD3+ до 47,56±0,95 %, та відповідно до 45,81±0,78 %, (р<0,05).

При вивченні показників гуморального імунітету виявлено достовірне зростання вмісту СD22+ в сироватці крові, ЦІК та Ig класів М,G, зниження IgА. При оцінці стану імунної системи залежно від ступеня важкості хвороби було відмічено зниження кількості CD3+-лімфоцитів відносно контролю, падіння співвідношення СD4+/СD8+, яке більше було виражено у хворих із важким перебігом хвороби.

Отже, імунні порушення, активація процесів ПОЛ і зниження активності АОСЗ – це взаємозв’язані ланцюги патогенезу ураження печінки на тлі ВХ, тому нами було поставлено завдання вивчити клінічну ефективність селенвмісного препарату триовіту, який має антиоксидантну та імуномодулюючу дію і глутаргіну, який позитивно впливає на ліпідний обмін, володіє детоксикаційним, антигіпоксичним, антиоксидантним, гепатопротекторним та слабким імуномодулюючим ефектами, а також цитопротекторною та мембраностабілізуючою дією.

У цілому, динаміка клінічної симптоматики в обстежених пацієнтів із порушенням печінки при ВХ під впливом вищезазначених програм лікування була позитивною. Особливо виражений клінічний ефект лікування виявлено у хворих, які отримували комплексну терапію триовітом. Так, після проведеного лікування у хворих I, II і III груп зменшились відчуття важкості і розпирання в правому підребер’ї у 57,1 %, 60,5 % та 52,6 %; сухість у роті – у 42,8 %, 57,9 % та 60,5 %; ниючий біль у проекції печінки – у 58,4 %, 91,7 % і 91,7 %; субіктеричність склер перестала визначатись у 16,7 %, 89,5 % і 89,5 % хворих відповідно. При гістологічному та цитологічному дослідженнях біоптатів відзначено згасання запалення слизової оболонки шлунка та дванадцятипалої кишки, зниження гелікобактеріозу, причому динаміка змін слизової оболонки прямо залежала від рівня елімінації Нр. При ЕГДФС спостерігалось загоєння виразок у 94,3 %, 100 % та в 97,4 % хворих; ерадикація збудника – у 86,5 %, 92,1 % та у 89,4 % осіб відповідно.

Застосування триовіту та глутаргіну водночас із регресом клінічної симптоматики хвороби сприяло достовірному зменшенню лабораторних проявів активності запального процесу. Вираженість цитолітичного синдрому зменшувалась: активність АсАТ та АлАТ –у хворих II групи – на 20,0 % і 11,8 %; у хворих III групи – на 36,8 %, і 42,5 %; нормалізувалася пігментна функція печінки (зменшення концентрації загального білірубіну на 11,3 % і 33,9 % відповідно). Стандартна терапія ВХ з ураженням печінки (І група) суттєво не впливала на показники біохімічного аналізу крові.

УЗД печінки виявило чітку залежність клінічного ефекту від конкретної програми лікування. Так, при вивченні впливу триовіту та глутаргіну встановлено виражену позитивну динаміку нормалізації розмірів печінки та її структури. У групі хворих із тривалістю ВХ до 5 років під впливом глутаргіну косий вертикальний розмір правої частки печінки зменшувався на 11,0 % (р0,05), а триовіту на 10,0 % (р0,05). Триовіт та глутаргін нормалізували розміри печінки до рівня контрольних величин і в групі хворих з перебігом ВХ від 5 до 10 років, чого не відмічалося при стандартній антигелікобактерній терапії.

Одночасно в результаті застосування запропонованих програм лікування з включенням триовіту або глутаргіну, було виявлено зниження в крові вмісту продуктів ВРОЛ в усіх обстежених хворих. Так, вміст МДА під впливом триовіту знизився на 45,3 % (р0,05); глутаргіну – на 29,1 % (р<0,05); рівень ДК – відповідно на 27,5 % і 26,0 %. При застосуванні триовіту спостерігалась також нормалізація рівня ГВ, активність СОД зросла на 29,3 % (р0,05); глутаргін сприяв підвищенню рівня СОД на 15,4 % (р0,05). У хворих, які отримували стандартну терапію, відмічена лише незначна позитивна динаміка показників ліпопероксидації (р0,05).

Динаміка показників ПОЛ під впливом триовіту та глутаргіну з різним ступенем важкості свідчила про значне інгібування процесів ВРОЛ, яке було більше виражене у хворих із середнім ступенем важкості хвороби. У цих пацієнтів вміст МДА знижувався при призначенні триовіту на 40,4 % (р<0,05), а глутаргіну – на 30,6 % (р<0,05). У хворих із важким перебігом ВХ в поєднанні з реактивним гепатитом концентрація МДА знижувалась під впливом триовіту, глутаргіну відповідно на 30,7 % (р<0,05), 27,3 % (р<0,05); рівень ДК при середньому ступені важкості також знижувався на 20,1 % (р<0,05), 25,1 % (р<0,05) відповідно. Стандартна терапія на вказані показники не впливала.

Вираженість клінічного ефекту і динаміки параметрів ПОЛ та АОСЗ під впливом запропонованих програм лікування у хворих на ВХ з ураженням печінки суттєво залежали від тривалості захворювання. Найбільш сприятливий вплив триовіту і глутаргіну на процеси ВРОЛ був у хворих з тривалістю хвороби до 5 років. У цій групі обстежених триовіт знижував рівень МДА на 45,1 % (р0,05), глутаргін на 22,4 % (р0,05). ДК відповідно зменшувались на 26,9 % (р0,05) і 22,7 % (р0,05). Зміни показників АОСЗ під впливом триовіту проявлялись достовірним збільшенням кількості ГВ на 4,9 %. Стандартна терапія і глутаргін ГВ суттєво не змінювали. У хворих із тривалістю ВХ від 5 до 10 років при використанні триовіту також достовірно знижувались показники МДА, ДК та рівень ГВ і активність СОД, але їх значення не досягли контрольних величин. Лікування глутаргіном також сприяло достовірному зниженню вмісту продуктів ВРОЛ МДА та ДК, але воно було менш вираженим у порівнянні з триовітом. У групі хворих із тривалістю захворювання понад 10 років призначення триовіту знижувало МДА на 47,3 % (р0,05), глутаргіну на 36,1 % (р0,05). Відносно АОСЗ, то відбувалась її активація, яка проявлялась підвищенням вмісту ГВ на 6,7 % (р<0,05) при вживанні триовіту. Під впливом стандартної терапії та глутаргіну позитивної динаміки не відмічалось.

Таким чином, комплексне застосування триовіту та глутаргіну сприяло відновленню фізіологічної рівноваги метаболічної системи ПОЛ–АОСЗ. Найбільш виражений антиоксидантний вплив проявляв триовіт у групі хворих із середнім ступенем важкості та при тривалості хвороби до 5 років; глутаргін мав дещо слабший антиоксидантний ефект, а антиоксидантний ефект стандартної терапії виявився недостовірним.

Проведені дослідження останніх років дозволяють стверджувати, що у хворих на ВХ з ураженням печінки безпосередньою пошкоджуючою ланкою патогенезу є надмірна активація ВРОЛ та недостатня функція імунокомпетентних клітин, що створює передумови для циркуляції імунних комплексів і автоімунного запалення. Тому нами було вивчено стан імунної системи при даній патології та динаміку її функціональної здатності під впливом запропонованих програм лікування.

Результати досліджень вказують на односпрямованість змін імунної реактивності під впливом різних схем лікування, але ступінь вираженості цих змін була різною. Застосування в лікувальному комплексі триовіту супроводжувалось більш значним імуномодулюючим ефектом. Так, у хворих, які вживали триовіт, кількість загальних Т-лімфоцитів (СD3+) збільшувалась на 16,2 %, а в групі з глутаргіном – на 10,2 % (р0,05). Аналіз показників гуморальної ланки імунітету при застосуванні триовіту виявив достовірне зниження СD22+ на 5,6 % (р0,05); ЦІК – на 44,5 % (р0,05), IgM – на 23,5 % (р0,05) та підвищення IgA на 8,5 % (р0,05). У хворих 1-ої та 2-ої груп відзначено лише достовірне зниження ЦІК.

При вивченні впливу запропонованих програм лікування на імунні порушення залежно від ступеня важкості мікст-патології встановлено, що в усіх хворих відмічалось збільшення СD3+ (р<0,05), як при середньому, так і при важкому ступенях хвороби, тоді як стандартна терапія суттєво не впливала на ці параметри. Аналіз змін гуморальної ланки імунітету, з врахуванням ступеня важкості, під впливом терапії запропонованими методами, також показав їх різну ефективність. Так, вплив триовіту проявлявся зниженням ЦІК та Ig класу M при середньому ступені на 47,8 % (р0,05) і 19,6 % (р<0,05). При важкому перебігу хвороби СD22, ЦІК та імуноглобуліни класу М зменшувались на 7,3 %, 38,7 %, 28,4 % (р<0,05) відповідно. Глутаргін викликав менш виражений імуномодулюючий вплив, зменшуючи концентрацію ЦІК на 35,6 % (р<0,05) при середньому ступені важкості хвороби. Стандартна терапія лише достовірно знижувала рівень ЦІК.

При аналізі результатів застосування запропонованих схем лікування в пацієнтів із різною тривалістю ВХ виявлено пряму залежність їх імуномодулюючої ефективності від тривалості перебігу хвороби. У хворих з тривалістю ВХ до 5 років на тлі зниження клітинної ланки імунітету найбільш сприятливу дію має комплексна терапія з триовітом, яка спричинила зростання кількості СD3+ на 15,0 % (р<0,05); спостерігалась позитивна динаміка показників і гуморальної ланки, про що свідчило зниження ЦІК та IgM (р<0,05). У групі хворих, які одержували глутаргін, відмічалось підвищення кількості СD3 (р<0,05). Стандартна терапія на ці параметри в даній групі суттєво не впливала.

При тривалості ВХ від 5 до 10 та понад 10 років загальна кількість СD3+ під впливом триовіту та глутаргіну збільшувалась відповідно на 14,2 % (р0,05) і 13,4 % (р0,05). ЦІК достовірно знижувались у трьох групах хворих. Отже, триовіт проявляє більш виражений імунокоригуючий вплив у хворих на ВХ з ураженням печінки в усіх обстежених групах хворих.

Клінічну ефективність глутаргіну пов’язують з його здатністю зменшувати рівень МСМ1 і МСМ2, попереджувати підвищення активності ферментів цитолізу і вміст білірубіну в крові, а також знижувати рівень холестерину в крові, пригнічувати ПОЛ у гепатоцитах, що покращує їх енергозабезпечення, сприяє нормалізації показників клітинного імунітету (О.Я. Бабак, 2005).

У цілому, можна заключити, що стандартна терапія ВХ приводила до гелікобактерної ерадикації, ліквідації клінічних проявів ВХ та загоювання пептичної виразки. Залишались високими показники ПОЛ (ДК, МДА) та низькими антиоксидантні властивості (СОД, ГВ), тобто залишається патогенетична основа для швидкого рецидиву захворювання та його прогресування після відміни лікування. Призначення триовіту та глутаргіну хворим на ВХ з ураженням печінки сприяло не лише швидкому загоюванню виразки, але й нормалізації показників ліпідного обміну, що зумовлено відновленням функціонального стану АОСЗ організму та зниженням ПОЛ. Зміни імунного гомеостазу під впливом запропонованих способів лікування вказують на підвищення імунної реактивності організму.

Важливою проблемою у хворих на ВХ в поєднанні з реактивним гепатитом є порушення мінералізації скелету. Останнім часом у проблемі ОП все більше уваги надається вивченню його вторинних форм (З.М. Митник, 2003; Р.Т. Галєва і співавт., 2004; L. Mosekilde, 2005), зокрема, особливостям розвитку і проявам структурно-функціональних порушень КТ при ВХ з ураженням печінки, а також розробці ефективних методів його лікування і профілактики.

У зв’язку з цим, нами проведено детальне клінічне обстеження 72 пацієнтів на ВХ з ураженням печінки, серед яких скарги і об’єктивні ознаки пошкодження опорно-рухового апарату виявлено у 84,7 % обстежених, у т. ч. хронічний больовий синдром у хребті (у 52,8 % випадків) і суглобах (у 44,4 % випадків). З анамнезу встановлено, що найчастіше остеопатії у хворих асоціювались із порушеннями харчування (знижене вживання молочних продуктів) – у 94,4 %; наявністю шкідливих звичок (зловживання алкоголем, паління тютюну) – у 36,1 % та частими психоемоційними стресами – у 20,8 % пацієнтів.

Загалом, за нашими даними, у хворих на ВХ з ураженням печінки лише у 32 % пацієнтів діагностовано нормальну КТ, у 51,4 % остеопенічний синдром, у 9,7 % – остеопороз та у 6,9 % – остеосклероз. Із важкістю хвороби збільшується число хворих на остеопороз. Так, відсоток пацієнтів з остеопорозом в 11,9 разів вищий при тяжкому перебігу недуги. Зміни МЩКТ залежали від тривалості хвороби: при тривалості хвороби понад 10 років частота остеопорозу збільшується в 11 разів. Таким чином, остеопенічний синдром і остеопороз, що розвиваються при ВХ з ураженням печінки, можна розглядати як важливий патогенетичний компонент, що є специфічним клінічним синдромом ВХ зі структурно-функціональними змінами печінки.

Зважаючи, що на сьогоднішній день не розроблено адекватних програм лікування і профілактики остеопатій у пацієнтів із ВХ на тлі ураження печінки, нами проведено апробацію в них препарату кальцеміну-адванс у комплексній терапії з триовітом та глутаргіном. Ефективність терапії оцінювали через 6 міс від початку лікування.

Отримані дані свідчать про достовірну позитивну динаміку показників стану КТ поперекового відділу хребта у хворих, які одержували модифіковану терапію з триовітом, МЩКТ зросла в них на 3,4 %. У хворих, яким проводилась модифікована терапія з глутаргіном, мінералізація кісток зросла на 2,5 %. У групі пацієнтів, що знаходились на стандартній антигелікобактерній терапії на тлі лікування кальцеміном адванс МЩКТ суттєво не змінювалась.

Таким чином, запропоновані та апробовані програми лікування мають виражений терапевтичний ефект при уражені печінки у хворих на ВХ. Їм притаманна простота і доступність, висока клінічна ефективність, відсутність побічних реакцій, що дозволяє рекомендувати ці методи лікування для застосування в комплексній терапії хворих на ВХ з ураженням печінки.

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі наведене теоретичне узагальнення і вирішення наукового завдання – встановлення механізмів впливу на розвиток різних клініко-патогенетичних варіантів уражень печінки при виразковій хворобі та розробці диференційованих адекватних методів корекції; покращення рівня ранньої діагностики та ефективності лікувальних заходів щодо остеодефіцитних станів у хворих на виразкову хворобу та включення в лікувальний комплекс кальцеміну.

1. Виразкова хвороба в поєднанні з реактивним гепатитом у період клінічних проявів патологічного процесу супроводжується вираженими метаболічними зрушеннями, які проявляються синдромами цитолізу, холестазу, інтоксикації, високим рівнем ліпопероксидації та пригніченням системи антиоксидантного захисту, а також розвитком вторинного імунодефіциту з вираженою дисфункцією клітинної та гуморальної ланок імунітету.

2. Застосування стандартної антигелікобактерної терапії у хворих на виразкову хворобу з функціональними змінами печінки сприяє нормалізації клінічної картини, ерадикації гелікобактеріозу і заживленню пептичної виразки дванадцятипалої кишки, але суттєво не впливає на активність перекисного окиснення ліпідів, антиоксидантну систему захисту і не супроводжується нормалізацією показників імунного статусу, тобто в цих пацієнтів залишаються умови і субстрат для прогресування патологічного процесу в печінці.

3. Включення триовіту в комплексну терапію хворих на виразкову хворобу з ураженням печінки на тлі зниженої імунної реактивності організму, активації перекисного окиснення ліпідів та пригніченні антиоксидантної системи захисту приводить до нормалізації імунної реактивності організму за рахунок зростання кількості Т-лімфоцитів (СD3+) на 16,2%, відновлення імунорегуляторного індексу та зменшення рівнів циркулюючих імунних комплексів і імуноглобулінів М на 44,5% і 23,5% відповідно, підвищення імуноглобулінів А на 8,5%. Одночасно відновлюється баланс у функціонуванні захисної про- і антиоксидантної системи, що супроводжується розвитком клінічної ремісії мікст-патології.

4. Використання глутаргіну в комплексній терапії хворих на виразкову хворобу в поєднанні з реактивним гепатитом у клінічному плані сприяє ліквідації синдромів цитолізу (зниження активності АсАТ і АлАТ на 36,8% і 42,5%), холестазу (зниження концентрації загального білірубіну на 33,9%, холестерину – на 7,6%), метаболічної інтоксикації (зниження МСМ1 і МСМ2 на 19,9% і 24,3% відповідно) та нормалізації вільнорадикального окиснення ліпідів і імунної реактивності організму (збільшення СD3+ на 15,2%, зниження циркулюючих імунних комплексів на 28,7%).

5. Частота розвитку остеопатій за умов виразкової хвороби на тлі ураження печінки становить 68,0% (остеопенія у 51,4%, остеопороз у 9,7% та остеосклероз у 6,9%) і знаходиться в кореляційній залежності від активності перекисного окиснення ліпідів (r=0,47–0,56) та імунної дисфункції (r=0,338–0,637). Модифікована терапія з включенням триовіту або глутаргіну та кальцеміну адванс зупиняє прогресування демінералізації кісток скелету у хворих на виразкову хворобу в поєднанні з реактивним гепатитом.

6. На підставі проведених досліджень розроблена комплексна програма діагностики та алгоритм диференційованого лікування хворих на виразкову хворобу з неспецифічним реактивним гепатитом, яка полягає у включенні в стандартну терапію триовіту при зниженні імунної реактивності, активації перекисного окиснення ліпідів і пригніченні антиоксидантної системи захисту; глутаргіну – при виражених цитолітичному, інтоксикаційному, холестатичному синдромах та кальцеміну – при зниженні мінеральної щільності кісткової тканини.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для своєчасної діагностики реактивного гепатиту та вторинної остеопатії при виразковій хворобі в період загострення з метою вибору адекватної програми лікування всім хворим необхідно проводити ультразвукове дослідження печінки, визначення показників імунного статусу, активності процесів вільнорадикального окиснення ліпідів та щорічно визначати стан мінеральної щільності кісткової тканини.

2. Залежно від переважання того чи іншого клініко-лабораторного синдрому у хворих із мікст-патологією доцільно використовувати такі диференційовані програми лікування:

а) у хворих на виразкову хворобу в поєднанні з реактивним гепатитом на тлі зниженої імунної реактивності та при значній активації перекисного окиснення ліпідів і пригніченні антиоксидантної системи захисту в стандартну антигелікобактерну терапію включають селенвмісний препарат триовіт. Оптимальна доза: 2 капсули на добу, курс лікування 14 днів;

б) у хворих на виразкову хворобу з ураженням печінки при вираженому цитолітичному і холестатичному синдромах на тлі “метаболічної” інтоксикації (зверхактивації перекисного окиснення ліпідів) у стандартну терапію необхідно включати глутаргін за наступною схемою: перші 5 днів внутрішньовенно краплинно по 50 мл в 150,0 мл фізрозчину, потім по 0,75 г на добу впродовж 10 днів.

в) для корекції зниженої мінеральної щільності кісткової тканини рекомендовано вживати кальцемін адванс у дозі 2 таблетки на добу впродовж 2 міс з наступним призначенням хворим кальцеміну в добовій дозі 2 таблетки протягом 4 міс.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1 Лихацька Г.В. Зміни клініко-лабораторних показників у хворих на виразкову хворобу з супутнім ураженням гепатобіліарної системи та їх корекція // Медична хімія. – 2003. – Т. 5, № 3. – С. 52–56.

2 Лихацька Г.В. Імуномодулювальна та гепатопротекторна здатність неоселену у хворих на гастродуоденіти та виразкову хворобу з супровідним ураженням гепатобіліарної системи // Вісник наукових досліджень. – 2003. – № 3. – С. 41–43.

3 Лихацька Г.В. Зміни клініко-лабораторних показників та їх корекція селенвмісним препаратом “триовіт” у хворих на гелікобактерзалежну виразкову хворобу з морфо-функціональними змінами печінки // Медична хімія. – 2005. – Т. 7, № 3. – С. 41 – 43.

4 Лихацька Г.В. Зміни імунної реактивності організму у хворих на виразкову хворобу з морфо-функціональними порушеннями печінки та їх корекція // Вісник наукових досліджень. – 2006. – № 1. – С. 56–59.

5 Швед М.І., Лихацька Г.В., Лихацька Т.В. Зміни функціонального стану печінки та їх корекція у хворих на виразкову хворобу // Галицький лікарський вісник. – 2004. – Т. 11, № 2. – С. 106–108. (Здобувач провела відбір хворих, підготувала статтю до друку. Проф. Швед М.І. редагував статтю. Ордин. Лихацька Т.В. допомагала при підборі хворих).

6 Швед М.І., Лихацька Г.В., Лихацька Т.В. Порушення перекисного окиснення ліпідів і імунного статусу та їх корекція у хворих на виразкову хворобу при морфо-функціональних змінах печінки // Галицький лікарський вісник. – 2004. – Т. 11, № 1. – С. 115–117. (Здобувач провела відбір хворих, підготувала статтю до друку. Проф. Швед М.І. редагував статтю. Ордин. Лихацька Т.В. допомагала при підборі хворих).

7 Швед М.І., Лихацька Г.В. Вплив глутаргіну на клініко-біохімічні показники та стан ендогенної інтоксикації у хворих на виразкову хворобу з морфо-функціональними змінами печінки // Вісник наукових досліджень. – 2004. – № 4. – С. 41–43. (Здобувач особисто виконувала обстеження пацієнтів, підготувала статтю до друку. Проф. Швед М.І. редагував статтю).

8 Швед М.І., Лихацька Г.В., Лихацька Т.В. Динаміка клініко-біохімічних показників, мінеральної щільності кісткової тканини та їх корекція у хворих на виразкову хворобу з морфо-функціональними змінами печінки // Міжвідомчий зб. “Гастроентерологія”, вип. 36. – Дніпропетровськ: Жур фонд, 2005. – С. 449–455. (Здобувач провела відбір хворих, підготувала статтю до друку. Проф. Швед М.І. редагував статтю. Ордин. Лихацька Т.В. допомагала при підборі хворих).

9 Швед М.І., Лихацька Г.В. Особливості змін ендогенної інтоксикації у хворих на виразкову хворобу з морфо-функціональними змінами печінки і різними ступенями остеодефіциту // Львівський медичний часопис. – 2005, Т.11, № 1. – С. 49–52. (Здобувач провела відбір хворих, підготувала статтю до друку. Проф. Швед М.І. редагував статтю).

10 Швед М.І., Лихацька Г.В. Динаміка мінеральної щільності кісткової тканини у хворих на виразкову хворобу з структурно-функціональними змінами печінки під впливом комплексної терапії з включенням кальцеміну адванс // Міжвідомчий зб. “Гастроентерологія”, вип. 37. – Дніпропетровськ: Жур. фонд. – 2006. – С. 640–645. (Здобувач провела відбір хворих, підготувала статтю до друку. Проф. Швед М.І. редагував статтю).

11 Лихацька Г.В. Вплив глутаргіну на перекисне окиснення ліпідів у хворих на виразкову хворобу з реактивним гепатитом // Матеріали VIII міжнародного конгресу студентів і молодих учених. – Тернопіль, 2004.–С. 23.

12