АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ОНКОЛОГІЇ

ЛИГИРДА НАТАЛІЯ ФЕДОРІВНА

УДК 618.146-006.6-006.3-089.151-085.37

ОБГРУНТУВАННЯ КОМПЛЕКСНОГО ОРГАНОЗБЕРІГАЮЧОГО ЛІКУВАННЯ ЦЕРВІКАЛЬНИХ ІНТРАЕПІТЕЛІАЛЬНИХ НЕОПЛАЗІЙ ТА ПОЧАТКОВОГО РАКУ ШИЙКИ МАТКИ У ПАЦІЄНТОК МОЛОДОГО ВІКУ

14.01.07 – онкологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті онкології АМН України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Воробйова Люся Іванівна,

Інститут онкології АМН України,

керівник науково-дослідного відділу онкогінекології.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук

Коровін Сергій Ігорович,

Інститут онкології АМН України,

головний науковий співробітник

науково-дослідного відділу

пухлин опорно-рухового апарату

доктор медичних наук

Яроцький Микола Євгенович,

Національний медичний університет

ім. О.О. Богомольця МОЗ України,

доцент кафедри акушерства та гінекології №1.

Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, кафедра онкології.

Захист відбудеться 19.04. 2006 р. о 13-30 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.560.01 в Інституті онкології АМН України ( 03022, м. Київ, вул. Ломоносова 33/43).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту онкології АМН України ( 03022, м. Київ, вул. Ломоносова 33/43).

Автореферат розісланий 18.03.2006 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук С.О. Родзаєвський

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Рак шийки матки (РШМ) є однією з важливих і остаточно не вирішених проблем сучасної онкогінекології. У структурі загальної онкологічної захворюваності жінок в Україні РШМ складає 6%. Серед злоякісних пухлин органів репродуктивної системи РШМ посідає третє місце після раку молочної залози та раку ендометрія (Воробйова Л.І., 2003). Щороку реєструється понад 5 тисяч первинних хворих на РШМ.

З 1990 року відзначається загальна тенденція до підвищення захворюваності та смертності від РШМ, а з 1997 року, за даними Національного канцер-реєстру України, зареєстровано збільшення захворюваності на РШМ у молодому віці: 20–24 роки з 1,7 до 2,9 випадків на 100 тис. жіночого населення; 30–34 роки з 14,6 до 18,5 випадків на 100 тис. жіночого населення.

Проблема ранньої діагностики та лікування хворих на цервікальні інтраепітеліальні неоплазії (ЦІН) та початковий рак шийки матки (ПРШМ) залишається актуальною в Україні, оскільки у 25,0% хворих РШМ діагностується в занедбаних стадіях. Стабільно високою залишається і летальність до року, рівень якої є інтегрованим показником якості діагностики та лікування РШМ і складає 20,1% (Федоренко З.П., 2002 ).

Дослідженнями останніх років встановлено етіопатогенетичний зв’язок ЦІН з папіломавірусною інфекцією (ПВІ) (Bosch F.X., 1997; zur Hausen H., Devilliers E.M., 1999; IARC, 2005). ДНК вірусу папіломи людини (ВПЛ) виявляються приблизно у 99% хворих з передпухлинною патологією шийки матки (ШМ) та ПРШМ. Генітальна ПВІ належить до захворювань, що передаються статевим шляхом, і має високу контагіозність. У світі кількість інфікованих жінок за останнє десятиріччя збільшилася більше, ніж у 10 разів (Franco E.L., 2000). ЦІН виникають переважно у молодих жінок, що не народжували, та у жінок репродуктивного віку. При несвоєчасній діагностиці та лікуванні тяжкі форми дисплазії та РШМ виявляють у вагітних, що призводить до необхідності переривання вагітності, а, в окремих випадках, і до проведення оперативних втручань.

У світовій практиці застосовуються різні методи лікування ЦІН, однак жодний з них не має 100 % ефективності. Більшість сучасних режимів лікування базуються на руйнуванні ураженої тканини ШМ за допомогою електрохірургічного висікання, лазеро- або кріодеструкції, що, однак, не сприяє повній елімінації вірусу (Мінкіна Г.Н., Манухин І.Б., Франк Г.А., 2001). Майже у половини пацієнток виникають рецидиви хвороби, які не піддаються повноцінному лікуванню, а можливості проведення повторних хірургічних маніпуляцій стають обмеженими (Chua K., 1997).

Враховуючи все вищевказане, особливо актуальним є пошук науково обґрунтованих етіопатогенетичних підходів до органозберігаючого лікування хворих на ЦІН та ПРШМ, які б дали змогу зменшити обсяг хірургічних втручань, а в окремих випадках і уникнути їх; знизити кількість рецидивів, а також зберегти репродуктивну, сексуальну функцію, що забезпечить якість життя жінки.

Зв’язок роботи з науковими програмами. Дисертаційна робота виконана в рамках планових НДР науково-дослідного відділу онкогінекології Інституту онкології

АМН України за темою: „Розробка органозберігаючих методів та заощадливих програм лікування генітального раку у жінок” (2001–2003 рр.). Державна реєстрація теми № 0101U000889; „Вивчення віддалених результатів терапії хворих на генітальний рак після застосування органозберігаючих методів та заощадливих програм лікування” (2004–2005 рр.). Державна реєстрація теми № 0104U003209.

Мета дослідження. Підвищити ефективність лікування хворих на ЦІН та ПРШМ шляхом розробки алгоритму діагностичних досліджень та застосування етіотропної та патогенетично адекватної терапії.

Задачі дослідження:

1. На основі медичної документації провести ретроспективний аналіз причин неефективного лікування хворих з патологією епітелію ШМ.

2. Розробити алгоритм діагностичного обстеження хворих на ЦІН та ПРШМ.

3. Розробити методи комплексного лікування хворих на ЦІН та ПРШМ із застосуванням 2b- інтерферону (2b- ІФН) та 5-фторурацилу (5-ФУ).

4. Проаналізувати кольпоскопічні та морфологічні зміни в епітелії ШМ після внутрішньоцервікального застосування 2b-ІФН у хворих на ЦІН І-ІІ.

5. Проаналізувати кольпоскопічні та морфологічні зміни в епітелії ШМ після внутрішньоцервікального застосування 2b-ІФН та аплікацій 5-ФУ у хворих на ЦІН ІІІ та ПРШМ.

6. Вивчити ефективність лікування хворих на ЦІН за розробленими методами.

Об’єкт дослідження: предрак та ПРШМ у хворих молодого віку.

Предмет дослідження: клінічні прояви передраку ШМ та ПРШМ, кольпоскопічні та морфологічні зміни, розробка діагностичного та лікувального комплексу.

Методи дослідження: клінічний, кольпоскопічний, цитологічний, морфологічний, молекулярний, мікробіологічний, статистичний.

Наукова новизна. Розроблено та обґрунтовано послідовність методів діагностичного обстеження хворих на ЦІН та ПРШМ з урахуванням сучасних поглядів на етіологію та патогенез хвороби.

Вперше розроблено методику внутрішньоцервікального субепітеліального введення препарату 2b-ІФН та застосовано у традиційних схемах лікування хворих на ЦІН або ПРШМ у поєднанні з системним його введенням та доведена їх ефективність.

Вперше розроблені та науково обґрунтовані методи та схеми комплексного лікування хворих на ЦІН ІІІ та ПРШМ із застосуванням препаратів 2b-ІФН та 5-ФУ.

Вперше проаналізовано кольпоскопічні зміни та лікувальний патоморфоз епітелію шийки матки у хворих на ЦІН та ПРШМ після внутрішньоцервікального застосування 2b- ІФН та аплікацій 5-ФУ.

Практичне значення отриманих результатів. Розроблено алгоритм комплексного діагностичного обстеження хворих на ЦІН з виявленням ДНК ВПЛ та визначенням типу його онкогенності.

Доведена висока ефективність вітчизняного препарату 2b-ІФН (Лаферобіону) та препарату 5-ФУ у комплексних схемах лікування ЦІН та ПРШМ.

Обґрунтована необхідність дотримання принципів послідовності діагностичних заходів та запропонованих схем лікування хворих на ЦІН та ПРШМ.

Патогенетично обґрунтовано онкопрофілактичну доцільність розробленого комплексного органозберігаючого методу лікування ЦІН та ПРШМ, можливість його застосування в амбулаторних умовах, що має практичне та соціальне значення.

Розроблені та впроваджені в клінічну практику (жіночі консультації, поліклініки, гінекологічні стаціонари, онкогінекологічні відділення ООД) методичні рекомендації для практичних лікарів України з комплексної діагностики і лікування хворих на ЦІН та ПРШМ; диференційованим підходам до лікування першої стадії РШМ.

Матеріали дисертації використовуються в лекційному курсі та під час проведення практичних занять з лікарями на курсах спеціалізації з онкогінекології та передатестаційного циклу при Київській медичній академії післядипломної освіти лікарів ім. П.Л. Шупика.

Отримано патент України на винахід „Спосіб лікування передпухлинної патології шийки матки, обумовленої інфекцією вірусу папіломи людини” (№ 52344А Україна 6МПК А61К 38/21, 2002 рік).

Особистий внесок здобувача. Збір та аналіз первинних матеріалів, що покладені в основу дослідження, інтерпретація отриманих результатів, висновки та практичні рекомендації є результатом самостійних досліджень, виконаних власноручно автором у кабінеті патології шийки матки консультативної поліклініки Інституту онкології АМН України. Автором проведено загальноклінічне обстеження хворих, кольпоскопічна діагностика, забір матеріалу для цитологічних та гістологічних досліджень, медикаментозне та хірургічне лікування хворих з подальшим моніторингом. Вивчено та критично проаналізовано результати наукових досліджень вітчизняних та зарубіжних вчених за темою дисертації, проведено порівняння та зіставлення їх з одержаними даними.

Апробація результатів дисертації. Основні результати роботи висвітлені на ІІ з’їзді онкологів країн СНД (Київ, 2000); 11 Європейській конференції студентів та молодих лікарів (Берлін, Німеччина, 2000); ХХ конференції молодих вчених Інституту онкології АМН України (Київ, 2001); V Міжнародному медичному конгресі студентів та молодих учених (Тернопіль, 2001); Х з’їзді онкологів України (Крим, 2001); ІІ Міжнародних курсах „ Інфекції та рак” (Аннесі, Франція, 2001); 5 Міжнародному мультидисциплінарному конгресі Eurogin 2003 ( Preventing and Controlling Cervical Cancer in the New Millenium, Париж, Франція 2003); V Науково-практичній конференції „Сучасні підходи до діагностики та лікуванню онкогінекологічних захворювань” (Дніпропетровськ, 2003).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 14 наукових праць, у т.ч. 4 статті у наукових фахових виданнях, рекомендованих ВАКом України, у 7 тезах у матеріалах вітчизняних та міжнародних конгресів, наукових конференцій та з’їздів і 2 методичних рекомендаціях, одержано 1 патент на винахід.

Обсяг та структура дисертації. Дисертацію викладено українською мовою на 153 сторінках машинопису. Робота складається з таких розділів: вступ, огляд літератури, матеріали та методи досліджень, чотири розділи власних досліджень, аналіз та узагальнення результатів досліджень, висновки та практичні рекомендації. Роботу ілюстровано 30 таблицями, 43 рисунками. Список використаної літератури налічує 187 джерел.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Об’єкт та методи дослідження. Основну групу склали 224 пацієнтки з ЦІН І-ІІІ та ПРШМ; 160 пацієнток без клінічних та морфологічних ознак ЦІН та РШМ увійшли до групи порівняння. Ретроспективно проаналізовано 356 амбулаторних карток хворих на ЦІН.

Клінічний метод обстеження був традиційним з вивченням анамнестичних даних та клінічним оглядом.

Кольпоскопічний метод був базовим для визначення діагностичної та лікувальної тактики і моніторингу під час та після проведення лікування. Для кольпоскопічного дослідження використовували кольпоскоп „Olympus” OSC-AW4 з 6–16-кратним збільшенням.

Гістологічному дослідженню підлягав біопсійний і операційний матеріал конічного висікання шийки матки (відділ патологічної анатомії Інституту онкології АМН України, керівник – д.м.н., проф. К.О.Галахін). Аналіз мікропрепаратів та фотозйомка проведені на мікроскопі „Полівар-2” фірми „Райхет” (Австрія). У хворих з початковими формами РШМ виконували морфометрію з визначенням глибини інвазії в міометрій за допомогою окулярмікрометра, реєстрацією стану лімфатичних та венозних мікросудин ШМ.

Цитологічне обстеження ШМ проводили з фарбуванням препаратів за методиками Папаніколау ( в модифікації Г.В. Руденко та Л.К. Куниці ) та Паппенгейма (відділ цитологічної діагностики Інституту онкології АМН України, керівник – д.м.н. Л.С. Болгова).

При зівставленні цитологічних та гістологічних висновків використана зведена класифікація Ріхарта 1995 року.

Методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) визначали ДНК ВПЛ 6,11,16,18,31,33, 35, 56 типів, вірусу простого герпесу, хламідій, мікоплазм, уреаплазм, трихомонад з використанням реагентів для пробопідготування QIAGen (Німеччина), тест-систем AmplySens (Росія) та ампліфікатора-термоциклера MyCycler. Мікоплазму гомініс та уреаплазму уреалітікум діагностували за методом біохімічної ідентифікації та титрування (DUO) за допомогою наборів Micoplasma DUO, компанії BioRad (Франція).

Усі отримані цифрові дані оброблені із застосуванням програми „Статистика” та сучасних методів варіаційної статистики за допомогою програм Exсel Microsoft Office із застосуванням критерію Ст’юдента для абсолютних чисел та методу кутового перетворення Фішера - для відносних.

Результати особистих досліджень та їх обговорення. В основній групі серед 224 пацієнток з патологією ШМ за ступенем тяжкості ураження виявлено: ЦІН І (1 група) –у 44 хворих, ЦІН ІІ (2 група) у – 50, ЦІН ІІІ ( 3 група) – 68 та ПРШМ ( 4 група) у 62 пацієнток.

При вивченні анамнестичних даних встановлено, що пацієнтки досліджуваної групи вірогідно раніше, ніж здорові жінки, починали статеве життя, мали більше статевих партнерів, не використовували барєрні методи контрацепції.

Середній вік хворих складав 27,6±3,0 роки, тобто це жінки репродуктивного віку, соціально і сексуально активні; 48,2±3,3 % з них не перебували у шлюбі, а 13,4±2,3 % перебували у повторному шлюбі. Більше половини обстежених жінок з ЦІН та ПРШМ ніколи не народжували, тобто для них актуальним було питання збереження репродуктивної функції.

Із особливостей клінічного перебігу встановлено, що ніяких скарг не висловлювали 67,9±3,1 % пацієнток.

Результати кольпоскопічної діагностики хворих на ЦІН та ПРШМ мали свої особливості і залежали від ступеня ураження ШМ. Кольпоскопічні зміни малого ступеня аномалії зустрічалися у хворих усіх груп, але вірогідно частіше при ЦІН І - ІІ; зміни великого ступеня аномалії виявлялись вірогідно частіше у хворих на ЦІН ІІІ та ПРШМ, а у пацієнток з ЦІН І були відсутні.

ДНК ВПЛ методом ПЛР встановлено у 93,8±1,6 % усіх хворих (табл.1). При цьому ВПЛ низького ступеню онкогенного ризику виявлено у 20,1±2,7 % хворих, і вірогідно частіше у хворих з ЦІН І та ЦІН ІІ (54,6±7,5 % та 38,0±6,8 % відповідно). ДНК ВПЛ високого ступеню онкогенного ризику діагностовано у 53,1±3,3 % хворих, при цьому вірогідно частіше у хворих з ЦІН ІІІ та ПРШМ (70,6±5,5 % та 66,1±6,1 % відповідно). У 20,5±2,7 % хворих була поєднана ПВІ – ДНК ВПЛ високого і низького ступенів онкогенного ризику.

Таблиця 1

Частота різних типів ВПЛ у хворих на ЦІН та ПРШМ, абс.ч. (%)

Типи ВПЛ | 1 група

(n=44) | 2 група

(n=50)3 група (n=68)4 група (n=62)Всього (n=224) | ВПЛ низького ступеня онкогенного ризику | 24(54,6±7,5)а | 19(38,0±6,8)а | 2(2,9±2,0) | - | 45(20,1±2,7) | ВПЛ високого ступеня онкогенного ризику | 7(15,9±5,5)а,б,в | 23(46,0±7,1)аб | 48(70,6±5,5) | 41(66,1±6,1) | 119(53,1±3,3) | ВПЛ низького та високого ступеня онкогенного ризику | 8(18,2±5,8) | 6(12,0±4,6)б | 14(20,6±4,9) | 18(29,0±5,8) | 46(20,5±2,7) | Всього | 39(88,6±4,8) | 48(96,0±2,8) | 64(94,1±2,8) | 59(95,2±2,7) | 210(93,8±1,6) | Примітки: а – різниця вірогідна відносно показника 3 групи (p<0,05);

б – різниця вірогідна відносно показника 4 групи (p<0,05);

в – різниця вірогідна відносно показника 2 групи (p<0,05).

Встановлено, що перебіг ЦІН та ПРШМ відбувається на тлі значних дісбіотичних порушень мікроекології піхви – у 36,2±3,2 % пацієнток було підтверджено бактеріальний вагіноз; у 13,8±2,3 % пацієнток виявлена контамінація піхви грибами роду Candida. У хворих спостерігалася висока частота цервіцитів, спричинених уреаплазмами та мікоплазмами (25,9±2,9 % та 13,0±2,2 % відповідно). Досить часто у хворих на ЦІН та ПРШМ діагностували трихомоніаз (19,2±2,6 %), причому вірогідно частіше у пацієнток з ЦІН ІІІ (22,1±5,0 %) та ПРШМ (27,4±5,7 %) ніж у пацієнток з ЦІН І (11,4±4,8 %) та ЦІН ІІ (12,0±4,6 %).

Таким чином, проведені дослідження дають підставу зробити висновок, що клінічний перебіг ЦІН та ПРШМ має свої особливості, які необхідно враховувати при плануванні обстеження і лікування хворих та їх подальшому моніторингу.

На основі проведеного ретроспективного аналізу 356 амбулаторних карток хворих на ЦІН та ПРШМ встановлені основні групи помилок, недоліків діагностики та обстеження, які призводили до несвоєчасних та хибних діагнозів, і, як наслідок, неадекватного лікування.

Перша група – це особливості поведінки пацієнтки:

· ігнорування профілактичних оглядів та цитологічного скринінгу;

· особливості анамнезу життя, сексуальної поведінки жінки та її статевого партнера;

· наявність генітальних інфекцій.

Друга група – тактичні помилки діагностики:

· огляд жінки гінекологом без проведення цитологічного обстеження ШМ;

· неадекватний забір матеріалу для цитологічного дослідження;

· недостатнє використання сучасних методів діагностики, у т.ч. розширеної кольпоскопії;

· недостатнє обстеження пацієнток на інфекції, що передаються статевим шляхом (ІПСШ).

Третя група – тактичні помилки при плануванні лікування:

· при плануванні деструктивних методів лікування - відсутність цитологічного обстеження стану цервікального каналу та орієнтація тільки на цитологічний висновок без біопсії;

· планування органозберігаючого лікування без проведення біопсії та вишкрібання цервікального каналу у хворих на ЦІН ІІІ та ПРШМ.

Четверта група – тактичні помилки при проведенні лікування:

· відсутність етіотропного лікування пацієнток та їхніх статевих партнерів;

· невідповідність вибору методу деструктивного лікування ступеню тяжкості ураження ШМ;

· деструкція не всієї ділянки ураження ШМ (без кольпоскопічного контролю);

· проведення краю діатермоконізації ШМ в межах ураженої ділянки.

За результатами вивчення особливостей клінічного перебігу та аналізу медичної документації розроблено алгоритм діагностичного обстеження, який складається з кількох етапів та включає клінічну, морфологічну та етіологічну діагностику.

І етап діагностичного обстеження проводить гінеколог жіночої консультації. Детальний анамнез та скарги хворої дають можливість оцінити наявність факторів ризику розвитку ЦІН та РШМ, запального процесу, пухлинного росту. На цьому етапі виконується скринінгове цитологічне обстеження та проста і розширена кольпоскопія. За відсутності цитологічних і кольпоскопічних даних за ЦІН та РШМ хвора підлягає профілактичним оглядам один раз на рік. За наявності кольпоскопічних або/та цитологічних ознак дисплазії або РШМ хвора має пройти дообстеження .

ІІ етап діагностичного обстеження проводиться в кабінеті патології шийки матки. Лікар проводить кольпоскопію та прицільну біопсію ШМ. При встановленні діагнозу ЦІН ІІІ або РШМ хвору направляють в онкологічний заклад для подальшого обстеження та лікування. У спеціалізованій онкологічній лікарні пацієнткам з ЦІН ІІІ та ПРШМ виконують діагностичне вишкрібання цервікального каналу для виключення наявності раку цервікального каналу. У хворих на ПРШМ, віком до 40 років, які прагнуть зберегти репродуктивну функцію, визначають основні критерії щодо можливості проведення органозберігаючого лікування.

Основні критерії для можливості проведення органозберігаючого лікування при ПРШМ:

· вік до 40 років;

· бажання жінки зберегти репродуктивну функцію;

· відсутність пухлинного росту в цервікальному каналі;

· глибина інвазії пухлини до 3 мм;

· відсутність лімфоваскулярної інфільтрації;

· технічні та анатомічні можливості проведення широкої діатермоконізації ШМ в межах здорових тканин.

ІІІ етап. Обстеження на інфекції, що передаються статевим шляхом (ІПСШ) з дотриманням відповідних умов щодо забору матеріалу та із застосуванням різних методів діагностики, враховуючи їх специфічність та чутливість до збудників.

ІV етап. Встановлення клінічного діагнозу та диференційоване поетапне лікування з урахуванням результатів клінічних та лабораторних методів обстеження.

V етап. Хворим на ПРШМ визначають pTNM. При невідповідності заключного діагнозу проводять лікування у повному обсязі відповідно до діагнозу.

VІ етап. Диференційований динамічний моніторинг пролікованих хворих в залежності від ступеня тяжкості ураження ШМ.

Рис. 1. Алгоритм комплексного обстеження хворих на ЦІН І- ІІІ та РШМ.

Примітка: _____ проводить лікар жіночої консультації;

.......... проводить лікар онкологічного закладу.

З урахуванням особливостей клінічного перебігу, сімейного стану, віку пацієнток, бажання вагітніти та народжувати у майбутньому, наявності супутніх ІПСШ, інфікування ВПЛ, поширеності патологічного процесу на ШМ, що були виявлені у хворих на ЦІН І– ІІІ та ПРШМ, було розроблено та апробовано методи комплексного диференційованого лікування цієї категорії хворих жінок.

На першому етапі, незалежно від ступеня тяжкості ураження ШМ, проводили лікування виявленої протозойної та бактеріальної інфекцій. Лікування таким хворим

призначали за схемами антибактеріальної терапії згідно рекомендацій ВООЗ (2001) та чутливості виявлених збудників до хіміопрепаратів і антибіотиків.

На другому етапі лікування приступали безпосередньо до впливу на ВПЛ, як на етіологічний агент ЦІН та РШМ. З цією метою застосовували вітчизняний препарат рекомбінантного б2b-ІФН людини – (Лаферобіон) по 3 млн МО, щоденно, №10– внутрішньом’язово та по 1 млн МО через день, №10 внутрішньоцервікально субепіт–еліально.

У хворих з ЦІН ІІІ та ПРШМ на даному етапі в лікувальні схеми включали хіміопрепарат 5-ФУ у вигляді вагінальних тампонів. Піхвові тампони з 5% розчином 5-ФУ хворим вводили 1 раз у 4 дні на 3 години, №3.

З метою імуномодуляції та противірусної дії призначали препарати гомотоксичної терапії „Heel”, а саме: ехінацею композитум по 2,2 мл в/м одна ін’єкція на 3 дні, №5; енгістол по 1 табл. тричі на день, № 90.

На третьому етапі на 5-6 добу менструального циклу проводили хірургічне лікування пацієнтки: діатермокоагуляцію біактивним електродом або діатермоконізацію ШМ.

Реабілітаційна терапія включала застосування вагінальних супозиторіїв з метилурацилом щоденно протягом одного менструального циклу після проведеної маніпуляції на ШМ.

Хворим на ЦІН ІІІ та ПРШМ через 6 тижнів після хірургічного лікування проводили повторний курс інтерферонотерапії у зазначених вище дозах та режимах (рис. 3).

Моніторинг хворих здійснювали диференційовано залежно від ступеня тяжкості ураження ШМ (рис.2, 3).

На основі розроблених та впроваджених методів органозберігаючого лікування сформульовано алгоритми диференційованого комплексного лікування хворих на ЦІН І– ІІІ та ПРШМ (рис. 2,3).

Залежно від методу застосованої терапії та з метою вивчення ефективності розробленого диференційованого комплексного органозберігаючого лікування ЦІН І– ІІІ та ПРШМ хворих розподіли на окремі підгрупи.

Хворі на ЦІН І (1 група) були розподілені на досліджувану підгрупу Д1 (24 хворих) та контрольну підгрупу К1 (20 хворих) на ЦІН І.

Пацієнтки з ЦІН ІІ (2 група) були розподілені відповідно на досліджувану підгрупу Д2 (27 хворих) та контрольну підгрупу К2 (23 пацієнтки).

Третя група хворих на ЦІН ІІІ була розподілена на досліджувану підгрупу Д3 (36 пацієнток) та контрольну підгрупу К3 (32 хворі).

Хворі на ПРШМ (4 група) були розподілені таким чином: 32 пацієнтки – досліджувана підгрупа Д4 та 30 пацієнток – контрольна підгрупа К4.

Рис.2. Алгоритм лікування хворих на ЦІН І та ЦІН ІІ.

Рис.3. Алгоритм лікування хворих на ЦІН ІІІ та ПРШМ.

Лікування пацієнток досліджуваних груп проводили за розробленими алгоритмами відповідно до попередньо встановленого морфологічного та етіологічного діагнозу із застосуванням диференційованих підходів до лікування ІПСШ та з включенням препаратів б2b-ІФН та 5-ФУ (рис.2, 3).

Пацієнткам контрольних груп була проведена традиційна недиференційована терапія без призначення препаратів ІФН та 5-ФУ, а також діатермохірургічне лікування відповідно до встановленого морфологічного діагнозу.

Кольпоскопічні ознаки є ендоскопічним проявом морфологічних змін у багатошаровому пласкому епітелії слизової оболонки ШМ (Коханевич Є.В., 1997). Аналіз динаміки кольпоскопічних змін патологічних процесів на ШМ показав вірогідно кращий зворотний розвиток кольпоскопічних ознак патології ШМ у хворих з досліджуваних підгруп (табл.1) порівняно з контрольними після закінчення другого етапу лікування.

Таблиця 2

Динаміка кольпоскопічних ознак патології ШМ після медикаментозного лікування, абс.ч. (%)

Підгрупи жінок | Динаміка кольпоскопічних змін площі ураження ШМ

повний регрес | частковий регрес | без змін | прогресія

Д1 (n=24) | 22 (91,7±5,6) | 1 (4,2±4,1) | 1 (4,2±4,1)* | -

К1 (n=20) | - | 2 (10,0±6,7) | 18 (90,0±6,7) | -

Д2 (n=27) | 7 (25,9±8,4) | 16(59,3±9,5)* | 4 (14,8±6,8)* | -

К2 (n=23) | - | 3 (13,0±7,0) | 15 (65,2±9,9) | 6 ( 26,1±9,1)

Д3 (n=36) | 4(11,1±5,2) | 27(75,0±7,2) | 5 (13,9±5,8)* | -

К3 (n=32) | - | - | 25 (78,1±7,3) | 7 (21,9±7,3)

Д4 (n=32) | 2 (6,3±4,3) | 13 (40,6±8,7) | 15 (46,9±8,8) | 2 (6,3±4,3)*

К4 (n=30) | - | - | 18 (60,0±8,9) | 12 (40,0±8,9)

Примітки: * – різниця вірогідна відносно показника К в межах підгруп (р<0,05).

Аналіз динаміки кольпоскопічної картини після проведеного лікування хворих з підгрупи Д1 за розробленими схемами та алгоритмами показав, що медикаментозне лікування призводить до нормалізації кольпоскопічної картини у 91,7±5,6% хворих при ЦІН І (табл.2). Спостерігали стійкий регрес аномальних кольпоскопічних ознак патології ШМ і цим хворим у подальшому не проводили діатермокоагуляцію ШМ. У процесі лікування та після другого етапу у 85,2±6,8 % хворих з підгрупи Д2 встановлено регрес кольпоскопічних ознак хвороби. При проведенні більш детального аналізу виявлено, що повний регрес аномальних картин на ШМ відбувся у 25,9±8,4 %, і такі хворі не потребували діатермокоагуляції ШМ. У 59,3±9,5 % пацієнток підгрупи Д2 після другого етапу лікування відбулося зменшення площі патологічного осередку і відповідно зменшення площі подальшої деструкції ШМ. Позитивної динаміки кольпоскопічних ознак на ШМ після застосованих комплексних схем лікування досягнуто у 86,1±5,8 % хворих підгрупи Д3 (з них у 11,1±5,2 % відбувся повний регрес) та у 47,0±8,8 % пацієнток з підгрупи Д4, що призвело до зменшення обсягу тканин ШМ, які підлягали видаленню під час діатермоконізації.

Порівняння ступеня ураження в матеріалі попередньої біопсії з матеріалом діатермоконізації показало, що позитивної динаміки (тобто зменшення ступеня тяжкості ураження ШМ після проведеного лікування), морфологічних змін досягнуто у 30,6±7,7 % хворих на ЦІН ІІІ та у 31,3±8,2 % пацієнток з ПРШМ досліджуваних підгруп (табл.3).

Таблиця 3

Динаміка морфологічних змін у хворих на ЦІН ІІІ та ПРШМ при застосуванні різних методів лікування, абс.ч. (%)

Підгрупи жінок | Динаміка морфологічних змін епітелію ШМ

позитивна | стабілізація | негативна

Д3 (n=36) | 11 (30,6±7,7) | 25 (69,4±7,7) | -

К3 (n=32) | - | 28 (87,5±5,9) | 4 (12, 0±5,9)

Д4 (n=32) | 10 (31,3±8,2) | 21 (65,6±8,4) | 1 (3,1±3,1)*

К4 (n=30) | - | 21 (70,0±8,4) | 9 (30,0±8,4)

Примітка: * різниця вірогідна відносно показника К.

При вивченні лікувального патоморфозу встановлено, що після внутрішньоцервікальних ін’єкцій ІФН у стромі ШМ виникає лімфоїдноклітинна реакція з подальшою реактивною гіперплазією покривного епітелію та його розростанням. Безпосередній контакт новоутворених шарів епітелію з лімфоїдними клітинами свідчить про активуючий імунний вплив останніх на ектоцервікс ШМ. Застосування ІФН у поєднанні з 5-ФУ у хворих протягом 2-х тижнів призводить до руйнації епітеліального покриву ШМ з відторгненням осередків тяжкої дисплазії та розвитку реактивної гіперплазії суміжних ділянок епітелію. У процесі ІФН-терапії упродовж 2-4 тижнів розвиваються більш поширені незворотні зміни покривного епітелію ШМ та його втрата. Спостерігається домінування стану активації місцевого імунітету у слизовій оболонці ШМ, що проявляється дифузним її насиченням лімфоїдними клітинами, переважно лімфоцитами, які мають ефекторну цитолітичну дію, що відповідає морфологічній картині „імунного запалення”. Протипухлинна дія 5-ФУ призводить до розвитку патологічних мітозів і апоптозу, які є маркерами структурних незворотних змін в ядрах ракових клітин і свідчать про їх нездатність до подальшої репродукції. В окремих ділянках ПРШМ виникають „кальцієві” некрози, які також є маркерами „клітинної смерті”.

Таблиця 4

Терміни продовження хвороби та виникнення рецидивів у хворих на ЦІН І–ІІІ та ПРШМ після проведеного лікування, абс.ч. (%)

Підгрупи хворих |

Строк виникнення ознак продовження хвороби або рецидиву,міс | Всього | 1,5 | 3 | 6 | 12 | 18 | 24 | 30 | Д1 (n=24) | - | - | - | 1 | - | 1 | 2 (8,3±5,6)* | К1 (n=20) | 1 | 1 | 2 | 1 | 2 | - | - | 7 (35,00±10,7)

Д2 (n=27) | - | - | - | - | 1 | 1 | 1 | 3 (11,11±6,1)* | К2 (n=23) | 3 | 2 | 1 | 1 | 1 | - | - | 8 (34,8±9,9) | Д3 (n=36) | - | - | - | 1 | - | 1 | - | 2 (5,6±3,8)*К3 (n=32) | 2 | 1 | 3 | 2 | - | 1 | 1 | 10 (28,1±8,2) | Д4 (n=32) | - | - | - | - | --- | - | К4 (n=30) | 2 | 2 | 1 | 2 | - | - | - | 7 (24,1±7,7) | Примітка: * різниця вірогідна відносно показника К в межах підгруп (р<0,05).

При порівнянні результатів лікування хворих контрольної і досліджуваної підгруп встановлено, що терапія за розробленими методами призвела до вірогідного зменшення кількості рецидивів хвороби при ЦІН І з 35,0±10,7 % до 8,3±5,6 %, при ЦІН ІІ з 34,8±9,9 % до 11,1±6,1 %, при ЦІН ІІІ з 28,1±8,2 % до 5,6±3,8 %. Після проведення лікування рецидивів не зареєстровано у хворих на ПРШМ досліджуваної підгрупи, проти 24,1±7,7 % – у групі порівняння (табл.4).

Аналіз стану репродуктивної та менструальної функцій показав, що у 100 % хворих основної групи вона зберігається. При цьому після визначеного строку обов’язкового моніторингу 18 пацієнток, з них: 4 хворі на ЦІН І, 5 хворих на ЦІН ІІ, 5 хворих на ЦІН ІІІ та 4 хворі на ПРШМ, народили здорових немовлят. Фізіологічні пологи були у 16 хворих. На момент проведення аналізу результатів дослідження у 6 пацієнток досліджуваної групи була вагітність у різних строках, яка перебігала без ознак ускладнення. Тобто 24 (20,1±3,7 %) пацієнтки реалізували репродуктивну функцію після проведеного лікування за розробленими органозберігаючими схемами.

Таким чином, результати застосування запропонованих методів діагностики та лікування ЦІН І–ІІІ та ПРШМ у молодих пацієнток підтверджують їх ефективність, етіопатогенетичну обґрунтованість, доцільність застосування в клінічній практиці та можливість проведення в амбулаторних умовах. Доведена патогенетична доцільність органозберігаючого лікування ПРШМ, що має практичне та соціальне значення.

ВИСНОВКИ

В дисертації вирішено наукове завдання щодо підвищення ефективності діагностики та органозберігаючого лікування хворих на ЦІН і ПРШМ у жінок молодого віку шляхом розробки діагностичного алгоритму та комплексних методів лікування з урахуванням клінічних, етіологічних та морфологічних особливостей перебігу хвороби.

1. Комплексне лікування хворих на ЦІН І–ІІІ за розробленими методами призводить до регресу кольпоскопічних ознак хвороби у 95,9 % хворих на ЦІН І та у 85,2 % хворих на ЦІН ІІ. При ЦІН ІІІ та ПРШМ визначено позитивну динаміку кольпоскопічної картини у 86,1 % та 47,0 % пацієнток відповідно.

2. Застосування розроблених методів дає можливість у 91,7 % хворих на ЦІН І та у 25,9 % хворих на ЦІН ІІ уникнути електрохірургічного лікування ШМ, а при частковому регресі значно зменшити площу патологічного осередку, що підлягає коагуляції. У хворих на ЦІН ІІІ та ПРШМ досягається зменшення обсягу патологічних тканин ШМ, що підлягають видаленню при діатермоконізації.

3. Вивчено лікувальний патоморфоз в епітелії слизової оболонки ШМ після застосування розроблених методів лікування та встановлено, що у 30,6 % пацієнток з ЦІН ІІІ та у 31,3 % з ПРШМ досягнуто позитивної динаміки морфологічних змін у бік зменшення їх ступеня їх тяжкості.

4. Проведене лікування за розробленими методами призводить до вірогідного зменшення рецидивів хвороби при ЦІН І з 35,0 % до 8,3 %, при ЦІН ІІ з 34,8 до 11,1 %, при ЦІН ІІІ з 28,1 до 5,6 %. Після проведення лікування у хворих досліджуваної групи на ПРШМ рецидивів не зареєстровано (в контрольній -24,1 %).

5. Застосування розробленого алгоритму комплексного диференційованого органозберігаючого лікування хворих на ЦІН І–ІІІ та ПРШМ дає можливість досягти суттєвого підвищення ефективності лікування та збереження якості життя пацієнток.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. При проведенні діагностичного обстеження хворих на ЦІН та ПРШМ доцільно на першому етапі застосовувати цитологічне та кольпоскопічне обстеження, з подальшою морфологічною верифікацією патологічного процесу.

2. При обстеженні хворих на ЦІН ІІІ та ПРШМ необхідно проводити вишкрібання цервікального каналу з метою виключення цервікального раку.

3. На діагностичному етапі для хворих з ЦІН та ПРШМ обов’язковим є обстеження на ЗПСШ та ДНК ВПЛ з встановленням типу його онкогенності.

4. Лікування згаданої категорії пацієнток слід розпочинати з терапії генітальних інфекцій. З метою впливу на ВПЛ, як етіологічний агент, застосовують локально та системно препарати 2b-ІФН та 5-ФУ, з подальшим(у разі необхідності) діатермохірургічним лікуванням у відповідному обсязі.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Лигирда Н.Ф. 2b-інтерферон (Лаферобіон), як компонент комплексного лікування хворих на цервікальні інтраепітеліальні неоплазії ІІІ ступеня // Здоровье женщины . – 2005. – №4 (24). – С.183–189.

2. Лигирда Н.Ф., Воробйова Л.И. Клинико-лабораторное обоснование комплексного лечения цервикальных интраэпителиальных неоплазий // Здоровье женщины. – 2002. – №4 (12 ).– С.23-27. (Особистий внесок дисертанта: збір клінічного матеріалу, проведення обстеження та лікування хворих, аналіз результатів лікування, підготовка статті до друку.)

3. Воробйова Л.І., Вінницька А.Б., Лигирда Н.Ф. Принципи органозберігаючого лікування патології шийки матки у хворих репродуктивного віку // Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 2003.– №3. –С.106–109.(Особистий внесок дисертанта: збір клінічного матеріалу, проведення обстеження та лікування хворих на початковий рак шийки матки, аналіз результатів лікування.)

4. Воробйова Л.І., Лигирда Н.Ф., Балабан Т.П., Шевченко Н.О. Мікосист у лікуванні гострого та хронічного рецидивуючого піхвового кандидозу у хворих на цервікальні інтраепітеліальні неоплазії легкого та помірного ступенів // Здоровье женщины. –2004. –№4. –С.89–92. (Особистий внесок дисертанта: збір клінічного матеріалу, проведення обстеження та лікування хворих, аналіз результатів лікування, підготовка статті до друку.)

5. Воробйова Л.І., Лигирда Н.Ф. Застосування 2b-інтерферону в комплексному лікуванні цервікальних інтраепітеліальних неоплазій // Збірник наукових праць Асоціації акушерів-гінекологів України. –К. –2001. –С.116–117.(Особистий внесок дисертанта: збір клінічного матеріалу, проведення обстеження та лікування хворих, аналіз результатів лікування, написання та підготовка статті до друку.)

6. Лигирда Н.Ф., Галахін К.О. Обгрунтуваня комплексного заощадливого лікування внутрішньоепітеліального та мікроінвазивного раку шийки матки у молодих пацієнток // Сучасні принципи діагностики та лікування візуальних форм генітального раку у жінок. Якість життя: Матеріали наук.-практ. конф.- Опубл.: Злоякісні новоутворення: Зб. наук. робіт.- К., 2002. – Вип. 3. -С.83–84. (Особистий внесок дисертанта: збір клінічного матеріалу, проведення обстеження та лікування хворих, аналіз та інтерпретація отриманих результатів лікування.)

7. Патент (UA) Воробйова Л.І.. Лигирда Н.Ф., Воронцова А.Л., Вінницька А.Б. Спосіб лікування передпухлинної патології шийки матки, обумовленої вірусом папіломи людини/ (Україна); Інститут онкології АМН України. – № 52344 А . Україна. 6МПК А 61 К 38/21; Заявл.11.04.2002. Бюл. №12. (Особистий внесок дисертанта: аналіз наукової літератури та результатів клінічної апробації методу внутрішньоцервікальної інтерферонотерапії при лікування хворих з передпухлинною патологією ШМ.)

8. Lygyrda N. Clinical and laboratory grounds of the complex treatment of the Cervical Intraepithelial Neoplasia // 5th International Multidisciplinary Congress EUROGIN 2003 Preventing and controlling cervical cancer in the new millennium .Paris. April 13–16. –Paris, 2003. – Р.196.

9. Lygyrda N. Etiopathological approach to treatment of Cervical Intraepithelial Neoplasia associated with HPV-infections// 11th European Students Conference: Аbstract book -Berlin.(Germany). –2000. –Р.125.

10. Воробьева Л., Лигирда Н., Воронцова А. Применение 2b-нтерферона в комбинированном лечении цервикальных интраэпителиальных неоплазий, ассоциированных с HPV-инфекцией// Онкология 2000: Тез. II съезда онкологов стран СНГ.- Опубл.: Эксперем. онкология.- 2000.- Т.22.-№ 999.(Особистий внесок дисертанта: аналіз наукової літератури, збір клінічного матеріалу, проведення обстеження та лікування хворих, аналіз результатів лікування, написання тез.)

11. Лигирда Н.Ф., Воробйова Л.І. Нові підходи до лікування цервікальних інтраепітеліальних неоплазій, асоційованих з папіломавірусною інфекцією// Х з’їзд онкологів України: Матеріали.-К.-2001.-С.223-224.(Особистий внесок дисертанта: збір клінічного матеріалу, проведення обстеження та лікування хворих, аналіз результатів лікування).

12. Лигирда Н.Ф. Етіопатогенитичні аспекти в лікуванні цервікальних інтраепітеліальних неоплазій, асоційованих з HPV-інфекцією // Матеріали V міжнародного конгресу студентів і молодих учених.-Україна.-Тернопіль,-2001.-С.141.

13. Воробйова Л.І., Лигирда Н.Ф., Воронцова А.Л., Галахін К.О., Ковальчук Е.М., Логінова Є.О., Кудрявець Ю.Й. Комплексне органозберігаюче лікування церві кальних інтраепітеліальних неоплазій та початкового раку шийки матки у молодих пацієнток: Методичні рекомендації.-Київ,-2004.-23с. (Особистий внесок дисертанта: аналіз наукової літератури, збір клінічного матеріалу, проведення обстеження та лікування хворих, аналіз результатів лікування, інтерпретація кольпоскопічних знімків, написання та підготовка методичних рекомендацій до друку.)

14. Воробйова Л.І., Вінницька А.Б., Югрінов О.Г., Галахін К.О., Лигирда Н.Ф., Турчак О.В., Іванкова В.С., Свінцицький В.С., Каюк В.Г.,Неспрядько С.В. Диференційований підхід до лікування раку шийки матки першої стадії: Методичні рекомендації. – Київ,–2003. –10 с.(Особистий внесок дисертанта: написання розділу про лікування хворих на рак шийки матки стадії 0 та ІА1.)

АНОТАЦІЯ

Лигирда Н.Ф. Обґрунтування комплексного органозберігаючого лікування цервікальних інтраепітеліальних неоплазій та початкового раку шийки матки у пацієнток молодого віку.- Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.07. – онкологія. – Інститут онкології АМН України, Київ, 2006.

Робота присвячена питанням підвищення ефективності діагностики та лікування хворих на ЦІН та ПРШМ. На основі ретроспективного аналізу медичної документації встановлені недоліки діагностики та причини неефективного лікування хворих з патологією епітелію ШМ. Вивчено особливості анамнестичних даних, соціального та сімейного статусу пацієнток з ЦІН та ПРШМ. Розроблено алгоритм діагностичного обстеження, який складається з декількох етапів та включає клінічну (кольпоскопічну), морфологічну та етіологічну діагностику відповідно до виявлених особливостей клінічного перебігу ЦІН та ПРШМ. Розроблено методи комплексного диференційованого лікування хворих на ЦІН та ПРШМ з включенням у терапевтичні схеми вітчизняного препарату 2b-інтерферон (Лаферобіону) та 5-фторурацилу. Доведено доцільність та ефективність застосування диференційованого підходу до діагностики і лікування ЦІН І–ІІІ та ПРШМ та обґрунтовано можливість його проведення в амбулаторних умовах.

Ключові слова: цервікальні інтраепітеліальні неоплазії, початковий рак шийки матки, вірус папіломи людини, інтерферон, 5-фторурацил.

АННОТАЦИЯ

Лигирда Н.Ф. Обоснование комплексного органосохраняющего лечения цервикальных интраэпителиальных неоплазий и начального рака шейки матки у пациенток молодого возраста. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук