АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ КАРДІОЛОГІЇ ім. акад. М.Д. СТРАЖЕСКА

Макієнко Наталія Володимирівна

УДК: 616. 12-008.313.2-085:615.22

Клінічна ефективність аміодарону та його

комбінацій з метопрололом або карведилолом

в терапії пацієнтів з постійною

фібриляцією передсердь

14.01.11 – кардіологія

Автореферат

дисертації на здобуття вченого ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2006

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Харківському національному університеті імені

В.Н. Каразіна Міністерства освіти та науки України, м. Харків

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Яблучанський Микола Іванович, Харківський національний університет імені В.Н. Каразіна Міністерства освіти та науки України, завідувач кафедри внутрішніх хвороб факультету фундаментальної медицини

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Сичов Олег Сергійович, Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України, завідуючий відділом аритмій серця

доктор медичних наук, Лішневська Вікторія Юріївна, Інститут геронтології АМН України, провідний науковий співробітник відділу клінічної фізіології та патології внутрішніх органів

Провідна установа:

Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, кафедра госпітальної терапії №1 та профпатології (м.Дніпропетровськ)

Захист відбудеться “_18__” _квітня____ 2006 р. о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.616.01 при Інституті кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України (03680, м. Київ, вул. Народного ополчення, 5)

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України (03680, м. Київ, вул. Народного ополчення, 5)

Автореферат розіслано “_27___”__лютого _____2006 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Деяк С.І.

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Фібриляція передсердь (ФП) є найпоширенішим серед усіх аритмій порушенням ритму [Кушаковский М.С., 1999; Fuster V., 2001; Сичов О.С, 2003; Дзяк Г.В., 2004]. Частота виявлення ФП в популяції складає більше 0,4 % та з віком неухильно прогресує [Fuster V., 2001; Лишневская В.Ю, 2000; Коркушко О.В, 2000]. Наявність ФП асоціюється не лише із зниженням якості життя пацієнтів [Luderitz B., 2000], зменшенням або втратою працездатності, але й підвищенням ризику серцево-судинних ускладнень та смерті, збільшенням вартості медичного обслуговування [Jean-Yves Le Heuzey, 2004]. Значно переважає серед трьох форм ФП постійна, яка більшою мірою сприяє декомпенсації основного захворювання [Hynes B.J., 2003; Folkeringa J.R., 2004], вимагає збільшення витрат на госпіталізацію [Mortara А., 2000; Stewart S., 2004] та потребує постійного удосконалення терапевтичних заходів [Кушаковский М.С.,1999; Сичов О.С, 2003; Markides V., 2003; Дзяк Г.В., 2004].

Незважаючи на існуючі схеми терапії для контролю частоти серцевих скорочень (ЧСС) [Кушаковкий М.С., 1999; Коркушко О.В.,2000; Сичов О.С, 2003; Markides V., 2003], актуальним залишається пошук більш ефективних лікарських засобів та їх комбінацій у терапії постійної ФП. Дані [Tse H.F., 2001] показують, що в більшості випадків для контролю ЧСС необхідно використовувати комбінації тих або інших антиаритмічних препаратів (ААП), але при цьому не враховуються клінічні ознаки основного захворювання. У зв'язку із поширенням інтересу до ААП II та III класу [Kochiadakis G.E., 2000; Fung J.W., 2002; Vincent Thijs., 2004] реальною альтернативою глікозидам та антагоністам кальція можуть бути аміодарон та бета-адреноблокатори (БАБ) або їх комбінація. Не дивлячись на той факт, що аміодарон для контролю ЧСС при ФП розглядається як препарат резерву, у випадках високого ризику раптової смерті його рекомендують призначати на тривалі терміни [, 1999; Сичов О.С, 2003]. У публікаціях [Tse HF, 2001; Brian Olshansky, 2005] вказується на переваги контролю ЧСС низькими дозами аміодарону при постійній ФП у порівнянні з дигоксином.

У доступній літературі знайдено незначну кількість повідомлень, присвячених можливості призначення аміодарону та його комбінацій з метопрололом чи карведилолом у довгостроковій терапії пацієнтів з постійною ФП. Індивідуалізація терапії пацієнтів з ФП аміодароном та вказаними його комбінаціями вимагає ретельного розгляду результатів їх клінічного вживання, перш за все, з урахуванням сукупності гендерних і вікових чинників, якості життя пацієнтів, типу реакцій загальної потужності спектру варіабельності серцевого ритму (ВСР) в гострій фармакологічній пробі (ГФП), початкового функціонального класу хронічної серцевої недостатності (ХСН) та ін.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана відповідно до теми науково-дослідницької роботи факультету фундаментальної медицини Харківського національного університету імені В.Н. Каразіна “Функціональні проби та інтерпретація дослідження варіабельності серцевого ритму” (номер державної реєстрації 0100U003327), яка входить у координаційний план пріоритетних напрямів наукових досліджень, затверджений Міністерством освіти і науки України.

Мета і задачі дослідження. Підвищення ефективності довгострокової терапії постійної ФП аміодароном та його комбінаціями з метопрололом або карведилолом в контролі ЧСС на основі встановлення її взаємозв’язків зі статтю, віком та якістю життя пацієнтів, типом реакцій загальної потужності спектру ВСР в ГФП й початковим функціональним класом ХСН.

1. Дати оцінку ефективності довгострокової терапії аміодароном та його комбінаціями з метопрололом або карведилолом для контролю ЧСС у пацієнтів з постійною формою ФП з урахуванням результатів добового моніторування ЕКГ.

2. Провести порівняльний аналіз ефективності терапії постійної ФП аміодароном та його комбінаціями з метопрололом або карведилолом у контролі ЧСС в залежності від сукупності клінічних ознак, таких як стать та вік пацієнтів; початковий рівень загального індексу якості життя, тип реакції загальної потужності спектру ВСР у гострій фармакологічній пробі з аміодароном та початкового функціонального класу хронічної серцевої недостатності пацієнтів.

3. Розробити загальні рекомендації по прогнозуванню ефективного контролю ЧСС у пацієнтів з постійною ФП аміодароном та його комбінаціями з метопрололом або карведилолом.

Об'єкт дослідження: постійна ФП на тлі ішемічної хвороби серця (ІХС) та артеріальної гіпертензії (АГ).

Предмет дослідження: ЧСС, якість життя, розмір лівого передсердя (ЛП), фракція викиду лівого шлуночка (ФВ ЛШ), артеріальний тиск (АТ), загальна потужність спектру ВСР, функціональний клас (ФК) ХСН, показники амбулаторного моніторування (АМ) електрокардіографії (ЕКГ).

Методи дослідження: загальноклінічний огляд, оцінка якості життя, контроль АТ, ЕКГ, ВСР, АМ ЕКГ, ультразвукове дослідження серця, статистичні методи.

Наукова новизна одержаних результатів. Показано ефективність контролю ЧСС у довгостроковій терапії постійної ФП аміодароном та його комбінаціями з метопрололом або карведилолом у пацієнтів з ІХС та АГ. Встановлені критерії призначення монотерапії постійної ФП аміодароном та його комбінування з метопрололом або карведилолом. Визначена значущість чинників статі, віку та якості життя пацієнтів, рівня та реакцій загальної потужності спектру ВСР в ГФП з аміодароном, функціонального класу ХСН у плануванні й контролі ЧСС аміодароном та його комбінаціями з метопрололом або карведилолом при постійній ФП. Побудовані рівняння розмежувальних функцій для прогнозування ефективного контролю ЧСС аміодароном та його комбінаціями з метопрололом або карведилолом у пацієнтів з постійною ФП.

Практичне значення одержаних результатів. Визначені критерії призначення монотерапії аміодароном та його комбінаціями з метопрололом або карведилолом у довгостроковому контролі ЧСС у пацієнтів з постійною ФП на тлі ІХС та АГ. Монотерапія аміодароном при постійній ФП може призначатися особам чоловічої статі та літнього віку з підвищеною якістю життя (ЗІЯЖ?108), функціональним класом ХСН не вище ІІ, підвищенням загальної потужності спектру ВСР в ГФП з аміодароном; при АГ не вище помірного ступеня та ІХС із стенокардією напруги не вище II ФК. Аміодарон необхідно комбінувати з метопрололом або карведилолом при постійній ФП у осіб жіночої статі, у зрілому віці, при більш низькій якості життя (ЗІЯЖ?108), зниженій загальній потужності ВСР у ГФП з аміодароном, ФК ХСН вище II, важкого ступеня АГ та ІХС із стенокардією напруги III ФК.

Для прогнозування та планування ефективного контролю ЧСС аміодароном та його комбінаціями з метопрололом або карведилолом у кожного пацієнта з постійною ФП з урахуванням виділення значущих початкових клінічних ознак й показників ВСР рекомендується використовувати побудову рівнянь розмежувальних функцій.

Впровадження результатів дослідження в практику. Результати дослідження впроваджені й використовуються в лікувальних установах міста Харкова: ГЛПУ “Центральна клінічна лікарня „Укрзалізниці””, військовому шпиталі, районній поліклініці №6 Московського району; об'єднанні швидкої медичної допомоги м. Дніпропетровська, а також розглядається як учбовий матеріал на кафедрі внутрішніх хвороб факультету фундаментальної медицини Харківського національного університету імені В.Н. Каразіна.

Автор дисертаційної роботи є співавтором двох декларативних патентів України (№66993, №66994).

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійним науковим дослідженням. Особистий внесок дисертанта в наукову роботу полягав у визначенні актуальності роботи, виборі та формулюванні мети й завдань дослідження. Автор самостійно провела пошук й аналіз літературних джерел. Дисертантом самостійно виконані первинні клінічні й інструментальні дослідження (ЕКГ, запис та аналіз ВСР, АМ ЕКГ), проведена курація пацієнтів на етапах терапії. Самостійно була сформована, проаналізована і статистично оброблена база даних. Формування висновків і рекомендацій роботи написані спільно з науковим керівником. Брала активну участь в оформленні матеріалів роботи у вигляді статей, тез наукових доповідей, у підготовці наукового матеріалу до друку. Претендентом написаний і повністю оформлений текст дисертаційної роботи.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації викладені та обговорені на I міжнародній конференції “Анализ вариабельности ритма сердца в клинической практике” (Київ, 24-25.10.2002), міжнародному симпозіумі “Вариабельность сердечного ритма: от дерзких идей до самых практичных приложений” (Харків, 17-18.04.2003), Атеросклероз і ішемічна хвороба серця: сучасний стан проблеми. Артеріальна гіпертензія як фактор ризику ІХС; профілактика ускладнень” (Київ, 24-26.09.2003), конгресі асоціації кардіологів стран СНД “Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии” (Санкт-Петербург, 18-20.09.2003), науково-практичній школі-семінарі Проблеми кардіології” (Харків, 30-31.10.2003), VI міжнародному слов’янському конгресі по електростимуляції та клінічній електрофізіології серця (Санкт-Петербург, 5-7.02.2004), науково-практичному семінарі “Діагностика та контроль лікування аритмій і ішемії міокарда: у чому допоможе Холтеровський моніторинг?” (Київ, 10.03.2004), всеукраїнській науково-практичній конференції „Терапевтичні читання пам’яті академіка Л.Т. Малої” (Харків, 20-21.05.2004), III міжнародній конференції молодих вчених “Актуальные вопросы неотложной и восстановительной медицины” (Ялта, 12-14.10.2004), X конгресі світової федерації українських лікарських товариств (СФУЛТ) (Чернівці, 26-28.08.2004), науково-практичній конференції “Терапевтичні читання: алгоритми сучасної діагностики та лікування внутрішніх хвороб”, присвяченій пам’яті академіка Л.Т. Малої (Харків, 21-22.04.2005), на I–ому Всеросійському з’їзді аритмологів (Москва,16-18.06.2005), на VII міжнародному слав’янському конгресі по електростимуляції та клінічній електрофізіології серця (Санкт-Петербург, 9-11.02.2006). На конкурсі молодих вчених, який проводився на всеукраїнській научково-практичній конференції „Терапевтичні читання пам’яті академіка Л.Т. Малої” (Харків, 20-21.05.2004), автор за виступ з результатами своїх досліджень, нагороджена II премією.

Апробація дисертації відбулася на сумісному засіданні кафедри внутрішніх хвороб і Вченої ради факультету фундаментальної медицини Харківського національного університету імені В.Н. Каразіна (01.06.2005).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 24 наукові роботи, в тому числі 12 журнальних статей (з них у спеціалізованих виданнях, рекомендованих ВАК України - 10) та 10 тез симпозіумів, пленумів, конгресів, конференцій, шкіл-семінарів. Одержано два декларативні патенти України (№66993, №66994).

Структура і об'єм дисертації. Матеріали дисертації виконані на 202 сторінках друкарського тексту, ілюстровані 23 таблицями, 20 малюнками і складаються зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів дослідження, аналізу результатів власних спостережень у вигляді трьох розділів, обговорення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку використаної літератури (15 сторінок) і доповнень (56 сторінок). Бібліографічний перелік містить 155 літературних публікацій, з них 70 робіт кирилицею і 85 – латиницею.

Основний зміст роботи

Клінічна характеристика пацієнтів і методологія дослідження

Спостерігали 131 пацієнта з постійною формою ФП. Критеріями включення в дослідження була постійна ФП, що протікала на тлі ІХС із стабільною стенокардією напруги II-III функціональних класів (ФК) або її безбольовою формою, м'якого, помірного та важкого ступенів АГ II стадії, II-III функціональних класів ХСН, I-IIA стадій, а також з додатковими порушеннями ритму (шлуночкові екстрасистоли, бігемінія, пробіжки шлуночкових тахікардій). У дослідження не включалися пацієнти з ІХС із стабільною стенокардією напруги IV ФК, АГ вище за II стадію, гострим коронарним синдромом, з клапанними вадами, ХСН вище II А стадій та III ФК, пацієнти з брадісистолічною формою ФП і синдромом тахи-брадікардії, імплантованими кардіостимуляторами, порушенням атріовентрикулярної провідності (брадикардії, паузи), ендокринними порушеннями, загостреннями хронічних захворювань, нирковою та печінковою недостатністю, з гострим порушенням мозкового кровообігу або його наслідками.

До групи нагляду увійшли 80 чоловіків та 51 жінка у віці від 45 до 75 років (626,4 років у чоловіків і 67±8,2 років – у жінок). Давність ФП – від чотирьох місяців до 24 років (89,1 років). У 16 (12%) з 131 пацієнта аритмологічний анамнез склав від 4-х місяців до 1 року та терапія, яка проводилась раніше (електроімпульсна або фармакологічна конверсія ритму), була неефективною, у зв’язку з чим ФП прийняла постійну форму. У 115 (88%) пацієнтів давність постійної ФП була від року і більш.

В усіх обстежених мала місце тахікардитична форма постійної ФП. У 111 пацієнтів із числа обстежених ФП протікала на тлі АГ, при цьому м'який ступінь виявлений у 26 з них (23%), помірний - у 47 (42%) і важкий – у 25 (23%). У 96 виявлена ІХС із стабільною стенокардією напруги (31 пацієнт (32%) з II ФК і 28 пацієнтів (29%) з III ФК), з безбольовою формою - 34 пацієнти (35%). У 76 (58%) з обстежених спостерігалося поєднання даних нозологій. У всіх обстежених діагностована ХСН II-III ФК (II ФК – у 52 (40%) та III ФК – у 78 пацієнтів (60%)) за класифікацією Нью-Йоркської Асоціації серця (NYHA) й I - II А стадій (I стадії – у 52 (40%) і II А стадії – у 78 пацієнтів (60%)) за класифікацією Стражеска М.Д. - Василенко В.Х. (робоча класифікація Українського наукового суспільства кардіологів 2001) [Серцево-судинні захворювання, 2002]. Збережена систолічна функція лівого шлуночка (ЛШ) з фракцією викиду (ФВ,%) більше 40% спостерігалася у 111 (85%) пацієнтів,

а у 20 (15%) з 131 – його дисфункція з ФВ?40% [Серцево-судинні захворювання, 2002].

Усім пацієнтам був проведений комплекс клініко-лабораторно-інструментальних досліджень вранці натще по одному протоколу. Оцінювали якість життя (ЯЖ), проводили вимірювання АТ, електрокардіографію (ЕКГ) та ВСР, АМ ЕКГ, ультразвукове дослідження серця. Усі використані прилади сертифіковані та пройшли метрологічний контроль. ЯЖ кожного пацієнта оцінювали за допомогою шкали Ferrans&Power – кардіологічна версія III, визначаючи загальний індекс ЯЖ (ЗЇЯЖ). Контроль АТ здійснювався методом Короткова згідно із рекомендаціями [2003 European Society Hypertension; Сіренко Ю.М., 2002]. ЕКГ проводили в 12 стандартних відведеннях. ВСР визначали з використанням комп'ютерної діагностичної системи “CardioLab2000”. Для аналізу ВСР реєстрували ЕКГ у другому стандартному відведенні з обробкою середніх 5 хвилин 7-хвилинного моніторного запису ЕКГ у II стандартному відведенні. АМ ЕКГ було проведено за допомогою трьохканальних рекодерів з подальшим комп'ютерним аналізом ЕКГ, ВСР та використанням “CardioSens” ХАЇ-МЕДІКА (Україна). Визначали показники: середня ЧСС (уд/хв) вдень та вночі, циркадний індекс (ЦІ), максимальна та мінімальна ЧСС (уд/хв), максимальна та мінімальна часова ЧСС (уд/хв); кількість тахікардій, сумарна кількість поодиноких шлуночкових екстрасистол (ШЕ) та складних ШЕ, спарених ШЕ та пробіжок ШТ. Методом ехокардіографії на апаратах “SIM 5000 plus” (Italia) и “Radmir” TI Model 628А Харківського НДІ “Радіоприлад” визначали: товщину задньої стінки лівого шлуночка в діастолу (ТЗСЛШд, мм), товщину міжшлуночкової перетинки в діастолу (ТМШПд, мм), кінцеводіастолічний (КДР, мм) та кінцевосистолічний (КСР, мм) розміри лівого шлуночка (ЛШ), кінцевосистолічний (КСО ЛШ, мл) та кінцеводіастолічний (КДО ЛШ, мл) об'єми ЛШ, фракцію викиду ЛШ (ФВ ЛШ,%), розмір лівого передсердя (ЛП, мм).

Клініко-анамнестичні дані, ЯЖ, лабораторні та інструментальні дослідження проводили повторно через один місяць та один рік терапії.

Критеріями ефективності терапії постійної ФП були контроль ЧСС, підвищення ЯЖ кожного пацієнта, зниження ФК ХСН, поліпшення гемодинамічних показників, зміна показників ВСР, покращення показників АМ ЕКГ.

Для контролю ЧСС у пацієнтам з постійною ФП призначали аміодарон (“Кордарон", фірма Sanofi-Aventis, Франція) та його комбінацію з метопрололом (“Корвитол”, фірма BERLIN-CHEMIE, Германія) або карведилолом (“Кориол”, фірма KRKA, Словенія). Терапія постійної ФП аміодароном (А) та його комбінаціями з метопрололом (А+М) або карведилолом (А+К) без розвитку побічних ефектів і фатальних ускладнень була ефективною у 110 пацієнтів (84%) (таблиця 1). Саме у цих пацієнтів вивчені результати довгострокової терапії цими препаратами та їх комбінаціями без побічних ефектів з її сторони та ускладнень захворювань. У 19 пацієнтів (14,5%) розвинулися побічні ефекти терапії аміодароном та його комбінаціями з метопрололом або карведилолом, тому вони були переведені на прийом препаратів інших груп (антагоністи кальцію, дигоксин та бета-адреноблокатори). У 2 пацієнтів (1,5%) було відновлено синусовий ритм, який утримувався протягом року.

Пацієнти одержували аміодарон у дозі 600 мг/добу впродовж одного тижня. У разі відсутності зменшення клінічних симптомів (контроль ЧСС, зниження АТ, зменшення симптомів ХСН) пацієнтам додатково призначали метопролол у початковій дозі 6,25 мг двічі на добу із збільшенням дози кожні 5 днів на 6,25 мг/добу або карведилол у початковій дозі 3,125 мг двічі на добу із збільшенням дози кожні 5-7 днів на 3,125 мг/добу. До кінця першого місяця терапії доза аміодарону склала (378±36 мг/добу), метопрололу - 59±14 мг/добу або карведилолу - 36±11 мг/добу. До року терапії доза аміодарону зменшилася до 288±27 мг/добу, а дози метопрололу та карведилолу збільшилися, відповідно до 78±11 мг/добу та 46±9 мг/добу.

Таблиця 1

Клінічна характеристика порівняльних груп

пацієнтів з постійною формою ФП до терапії (M±sd; n (%))

Показники | Групи пацієнтів

А (n=35) | А+М (n=35) | А+К (n=40)

Вік, роки | 64±7,6 | 61±9,0 | 64±6,4 | Давність ФП, років | 3,9±4,6 | 6,01 ±6,4 | 6,21 ±5,9 | Стать | Чоловіки | 23(66) | 20(57) | 25(63) | Жінки | 12(34) | 15 (43) | 15 (37) | Сту-

пінь АГ | М'який | 9 (26)18 (23) | 6 (15) | Помірний | 10 (29) | 16 (46) | 17 (43) | Важкий | 4 (11) | 7 (20) | 10 (25)1

ІХС | Стенокардія напруги, ФК | II | 10 (29) | 8 (13) | 10(25) | III | 7 (20) | 10 (29)16 (15)

Безбольова форма | 8 (23) | 9 (26) | 14 (35)1 | ХСН, стадія | I | 20(57)113 (37) | 14(35) | IIA | 15(43) | 22(63) | 26(65)1 | ХСН, ФК | II | 20(57)113 (37) | 14(35) | III | 15(43) | 22(63) | 26(65)1 | Примітка: 1 - р < 0,05 – порівняння між групами до терапії

Усім призначалася антитромботична (похідне кумарину – варфарин (43 пацієнта (39%) в початковій дозі 5 мг/добу до досягнення терапевтичного рівня під контролем протромбінового індексу по Квіку або МНВ) або антиагрегантна терапія (ацетилсаліцилову кислоту (67 пацієнтів (61%) в дозі 100-325 мг/добу); еналаприла малеат (2,5-20 мг/добу), гідрохлортіазид (12,5-25 мг/добу). 21 пацієнту (19%) з ІХС (за показаннями) з метою антиангінальної терапії призначали ізосорбіда динитрат (20 - 40 мг/добу).

Для вирішення поставлених задач пацієнти з постійною ФП класифіковані на фармакотерапевтичні та клінічні групи. Виділяли наступні фармакотерапевтичні групи пацієнтів: А - пацієнти, що одержували аміодарон (35 пацієнтів), група А+М - пацієнти, що одержували аміодарон в комбінації з метопрололом (35 пацієнтів), група А+К - пацієнти, що одержували аміодарон з карведилолом (40 пацієнтів). Розподіляли наступні клінічні групи пацієнтів: за статевою ознакою (чоловіки і жінки), за віком (зрілий вік (від 36 до 60 років), літній вік (від 61 до 75 років)), залежно від початкового рівня ЗІЯЖ (ЗІЯЖ<108 балів та ЗІЯЖ>108 балів), за типом реакції загальної потужності (ТР, мс2) спектру ВСР (позитивна - підвищення ТР, негативна – зниження ТР) у гострій фармакологічній пробі (ГФП) з аміодароном, залежно від функціонального класу ХСН (з II та III). Залежно від терапії, що проводилась, кожна клінічна група пацієнтів підрозділялася додатково на підгрупи: підгрупа А - пацієнти, що одержували аміодарон, підгрупа А+М - пацієнти, що одержували аміодарон в комбінації з метопрололом, підгрупа А+К - пацієнти, що одержували аміодарон з карведилолом.

Отримані результати оброблялися після формування баз даних в Excel. Статистичні процедури проводилися за допомогою програм “Excel”, “Mathcad 2001 profession”, “STATISTICA for Windows. Release 6.0”. Використовувалися параметричні (математичне очікування – М, стандартне відхилення - sd) та непараметричні критерії. Вірогідність відмінностей між групами та підгрупами пацієнтів оцінювалися за допомогою непараметричної статистики – T-критерія Вілкоксона та Q-критерія Розенбаума [Сенетлиев Д.А,1968; Лапач С.Н., 2000]. З метою прогнозування ефективного контролю ЧСС аміодароном та його комбінаціями з метопрололом або карведилолом проведений дискримінантний аналіз з визначенням критерію Фішера [Сенетлиев Д.А,1968; Лапач С.Н., 2000] з побудовою рівнянь розмежувальних функцій для кожної з груп пацієнтів за сукупностю клінічних ознак та показників ВСР.

Результати дослідження показали високу ефективність контролю ЧСС у довгостроковій терапії постійної ФП аміодароном та його комбінаціями з метопрололом або карведилолом. Аміодарон та його комбінації з метопрололом або карведилолом за одержаними даними були ефективно застосовані у 85,5% пацієнтів без розвитку побічних ефектів й ускладнень захворювання. У 1,5% із цих обстежених був відновлений синусовий ритм з переходом у персистуючу форму ФП, при цьому пацієнти продовжували прийом аміодарону або його комбінацій з БАБ в підтримуючих дозах. У 14,5% пацієнтів спостерігалися нефатальні побічні ефекти протягом перших трьох місяців, які піддавалися регресу при переході на прийом інших груп препаратів.

Прийнята схема терапії у пацієнтів з постійною ФП зумовила у кожному конкретному випадку призначення монотерапії аміодароном при більш легкому перебігу захворювання або його комбінаціями з метопрололом чи карведилолом - при важкому. Саме тому в групі пацієнтів, які одержували аміодарон, при меншому аритмологічному анамнезі ФП, вона більш часто протікала на тлі АГ м'якого й помірного ступенів, ІХС із стенокардією напруги II ФК. За цими ж обставинами в групах пацієнтів, у яких досліджували комбінації аміодарону з метопрололом або карведилолом, ФП мала більшу тривалість, протікала в першому випадку на тлі АГ з рівним співвідношенням випадків м'якого й помірного ступенів, ІХС із стенокардією напруги III ФК і безбольовою формою, а в другому - на тлі помірного й важкого ступенів АГ, ІХС із стенокардією напруги II ФК та безбольовою формою (таблиця 2). До терапії ЗІЯЖ виявився меншим у групах пацієнтів, що одержували аміодарон (р>0,05), та його комбінацію з карведилолом (р>0,05), й більшим у групі комбінування аміодарону з метопрололом. Початковий рівень ФК ХСН був більш низьким у групі пацієнтів, які одержували аміодарон (р>0,05), та більш високим при комбінуванні аміодарону з метопрололом або карведилолом. Розмір ЛП у групах нагляду пацієнтів достовірно не розрізнявся до початку терапії. ФВ ЛШ була більш вищою в групі пацієнтів, які приймали аміодарон (р<0,05), і більш низькою в двох інших. Більш низькі початкові значення САТ і ДАТ відзначено в групі пацієнтів, які одержували аміодарон та більш вищі - при комбінуванні аміодарону з метопрололом або карведилолом за рахунок переважання в них більшої кількості пацієнтів з помірним та важким ступенями АГ. До терапії ЧСС була меншою (р<0,05) в групах пацієнтів, які одержували аміодарон та його комбінацію з метопрололом в порівнянні із такою при комбінуванні з карведилолом. Початкові значення ТР спектру ВСР виявилися більш вищими (р<0,05) в групі пацієнтів, що одержували монотерапію аміодароном в порівнянні з двома іншими.

У процесі терапії відзначено достовірне зростання ЗІЯЖ в усіх трьох групах, причому ступінь його підвищення був недостовірно значно вищим при комбінуванні аміодарону з карведилолом. Зниження ФК ХСН в групах відбувалося однаково ефективно (р<0,05), однак ступінь його зниження був більшим при комбінуванні аміодарону з карведилолом. На тлі терапії в спостережуваних групах відбувалося статистично незначуще зменшення розміру ЛП та підвищення ФВ ЛШ. Відзначено стабілізацію САТ і ДАТ (р<0,05) в усіх групах, але більшою мірою при комбінуванні аміодарону з карведилолом. Незважаючи на це, у пацієнтів, що одержували аміодарон з метопрололом, значення САТ залишалися більш високими (р>0,05). Контроль ЧСС досягнутий в усіх групах (р<0,01) до еусистолічної форми ФП, при більшому ступені зниження в групах комбінування аміодарону з БАБ. У ході терапії відзначено підвищення показників ТР спектру ВСР у групах пацієнтів, що одержували аміодарон та його комбінацію з карведилолом (р>0,05), та зниження при комбінуванні аміодарону з метопрололом (р<0,05). Ступінь підвищення ТР спектру ВСР за підсумками терапії вищий у групі пацієнтів, які отримували аміодарон з карведилолом (р<0,05).

Таблиця 2

Клініко-гемодинамічні показники у пацієнтів з постійною ФП

порівняльних груп на етапах терапії (M±sd)

Показ-

ники

Групи пацієнтівА | А+М | А+К | до

терапії | 1 місяць | 1

рік | до

терапії | 1 місяць | 1

рік | до

терапії | 1 місяць | 1

рік | ЗЇЯЖ, бали | 107

±9 | 1142

±10 | 1203 |

1111

±11 | 1172

±9 | 1233

±7 | 110

±12 | 118 3

±8 | 126 3

±6 | ФК ХСН,

усл ед | 2,5

±0,5 | 2,0

±0,6 | 1,92

±0,5 | 2,71

±0,5 | 2,12

±0,5 | 2,02

±0,5 | 2,7

±0,3 | 2,02

±0,3 | 1,92

±0,4 | ЛП, мм | 40

±4 | 40

±2 | 39

±4 | 41

±6 | 40

±6 | 39

±7 | 39

±5 | 38

±4 | 37

±8 | ФВ, % | 54*

±9 | 54

±6 | 56

±5 | 52

±11 | 54 |

57

±10 | 49

±10 | 53

±9 | 56

±7 | САТ,

мм рт ст | 147

±17 | 133

±14 | 131

±15 | 1581

±9 | 1372

±11 | 135

±11 | 155

±16 | 1342

±16 | 133

±16 | ДАТ,

мм рт ст | 95

±11 | 79

±9 | 81

±2 | 100

±12 | 862

±5 | 83

±7 | 1051

±8 | 852

±8 | 83

±4 | ЧСС, уд/хв | 94

±19 | 773

±9 | 782

±8 | 106

±23 | 813

±8 | 79

±4 | 1071

±26 | 793

±7 | 77

±5 | ТР

(Є10-2),

мс224,91

±17,4 | 25,6

±18,7 | 27,.92

,8 | 20,7

±18,8 | 29,02

,1 | 26,5

±18,4 | 14,4

±8,5 | 23,72

,5 | 24,82

,6 | Примітка: 1 - р < 0,05 порівняння між групами до терапії, 2 - р<0,05 – порівняння між групами на фоні терапії, 3- р<0,01 – порівняння між групами на фоні терапії

Досить цікаві результати АМ ЕКГ на тлі довгострокової терапії постійної ФП аміодароном та його комбінаціями з метопрололом або карведилолом. У групі пацієнтів, що одержували аміодарон, виявлені початково менші середня денна й нічна ЧСС, циркадний індекс (ЦІ), кількість тахікардій і бігеміній, шлуночкових екстрасистол (ШЕ) в порівнянні з пацієнтами груп, які лікувалися його комбінацією з метопрололом або карведилолом. Початково достовірно більша кількість тахікардій спостерігалась у групі при комбінуванні аміодарону з карведилолом, а менша кількість ШЕ й бігеміній була в групі пацієнтів, що одержували аміодарон, та достовірно більша при комбінуванні аміодарону з метопрололом. Дослідження показало присутність відмінностей в початкових значеннях просторово-часових і спектральних характеристик ВСР. SDNN був меншим в групах пацієнтів, яким призначали аміодарон та його комбінацію з карведилолом, великим - при комбінуванні аміодарону з метопрололом.

До терапії значення RMSDD, pNN50 істотно не відрізнялися серед спостережуваних груп. Початково менші значення ТР спектру ВСР відмічено у пацієнтів, які одержували аміодарон (р<0,05), і великі - при комбінуванні аміодарону з карведилолом, при цьому структура потужностей домен характеризувалась переважанням високочастотної компоненти в усіх трьох групах.

У процесі терапії відмічалось зниження (р<0,05) середньої денної та нічної ЧСС в усіх трьох групах пацієнтів: у групі, що одержували аміодарон на 25% і 22%, при комбінуванні аміодарону з метопрололом – на 37% і 31% та з карведилолом – на 42% і 31%. ЦІ у спостережуваних пацієнтів з постійною ФП мав такі ж показники, як і при синусовому ритмі. Водноночас спостерігалось зменшення (р<0,05) кількості тахікардій в усіх групах спостережуваних пацієнтів, при цьому більше (р<0,05) за ступенем в групі комбінування аміодарону з карведилолом (на 89%). Зменшення (р<0,05) кількості ШЕ й бігеміній спостерігалося в трьох групах, при цьому більше у пацієнтів, що одержували терапію аміодароном з метопрололом (на 91% і 20%). В ході терапії зростання SDNN (р<0,05) відбувалося в усіх порівнюваних групах з найбільшим за ступенем його значенням у пацієнтів, що одержували монотерапію аміодароном. RMSDD, pNN50 підвищувалися при монотерапії аміодароном та його комбінуванні з карведилолом, залишаючись незмінними у пацієнтів, що одержували комбінацію аміодарону та метопрололу.

За результатами терапії відзначено більше зростання ТР спектру ВСР (р<0,05) у групах пацієнтів, що одержували монотерапію аміодароном та його комбінацію з карведилолом, тоді як при комбінуванні аміодарону з метопрололом вона істотно не змінювалася.

З підвищенням ТР спектру ВСР в перебігу терапії спостерігалось і збільшення складових її домен. Структура потужностей домен в ТР спектру ВСР відрізнялася більш високим внеском високочастотної компоненти (р<0,05), як і до терапії. Диференційний підхід у довгостроковій терапії постійної ФП аміодароном та його комбінаціями з метопрололом або карведилолом дозволив досягти стабільного підвищення ЯЖ пацієнтів, зниження ФК ХСН, зменшення кількості тахікардій, бігеміній, ШЕ та епізодів шлуночкових тахікардій при ефективному контролі ЧСС. Монотерапія амідароном була ефективна у 22%-45% пацієнтів, а комбінування його з метопрололом або карведилолом - у 55%-78% пацієнтів.

Встановлено значення гендерних і вікових відмінностей, початкових ЗЇЯЖ, типу реакції ТР ВСР в ГФП з аміодароном й ФК ХСН в ефективності терапії постійної ФП аміодароном та його комбінаціями з метопрололом чи карведилолом.

Результати терапії постійної ФП цими препаратами показали досягнення однаково високого рівня ЯЖ (р<0,01), зниження ФК ХСН (р<0,05) і контролю ЧСС (р<0,01) при початково великих значеннях першого у чоловіків, другого і третього – у жінок. Стабілізацію САТ і ДАТ вдалося досягти в обох групах пацієнтів, при цьому у жінок спостерігалися більш високі значення САТ (р>0,05). Одержані результати вимагали комбінування аміодарону з метопрололом чи карведилолом у 65% випадків у осіб чоловічої та в 74% випадків – жіночої статі.

Підвищення ЗЇЯЖ (р<0,01) і зниження ФК ХСН (р<0,05) в порівнюваних вікових категоріях з постійною ФП досягали однакових рівнів, не залежно від початкових великих значень першого в групі зрілого віку та другого – у літніх. Досягнення однакової стабілізації САТ і ДАТ відбувалося в усіх обстежених (р<0,05) при початково високих їх значеннях у групі літніх. Контроль ЧСС, забезпечений в обох вікових категоріях (р<0,01) при початково більшій у пацієнтів зрілого віку, вимагав комбінування аміодарону з метопрололом чи карведилолом, що необхідно було в 73% випадків у перших і в 64% - в інших.

Незалежно від розподілу груп з низьким і високим рівнями ЗЇЯЖ у пацієнтів з постійною ФП (р<0,01) на етапах терапії спостерігалось його зростання та зниження ФК ХСН в обох групах (р<0,05) практично до однакових значень з більш високими результатами в другій групі (р<0,05) при початково більшому рівні другого в групі з низьким ЗЇЯЖ і меншому – з високим ЗЇЯЖ. Нормалізація САТ, ДАТ на етапах терапії спостерігалася в обох порівнюваних групах пацієнтів (р<0,05), проте в групі з низьким ЗЇЯЖ їх значення залишалися більш високими. Досягнення еусистолії ЧСС забезпечувалося однаково ефективно (р<0,01), при тому, що початково більша ЧСС відповідала пацієнтам з більшою ЗЇЯЖ, а початково менша - із низькою ЗЇЯЖ, що вимагало комбінування аміодарону з метопрололом або карведилолом у 73% випадків у пацієнтів з більш низькою і в 62% випадків - з більш високою якістю життя.

Результати терапії постійної ФП аміодароном та його комбінацією з БАБ показали зростання ЗЇЯЖ (р<0,01) і зниження ФК ХСН (р<0,05) в групах з різною реакцією ТР ВСР у ГФП з аміодароном практично до однакових значень при початково меншій першої у пацієнтів з негативною її реакцією і другого – у пацієнтів з позитивною її реакцією. Стабілізації САТ і ДАТ вдалося досягти в обох порівнюваних групах пацієнтів практично до однакових рівнів (р>0,05), при початково більш високих їх значеннях в групі з негативною реакцією ТР ефективно (р<0,01) із збереженням реакцій на ортостаз (р<0,05), при тому, що початкова ЧСС була меншою у пацієнтів з позитивною реакцією ТР ВСР і більшою - у пацієнтів з негативною ТР ВСР (р<0,05). Забезпечення однакових рівнів ЗЇЯЖ, ФК ХСН та контроль ЧСС із збереженням частотоадаптивних реакцій в ортостазі вимагало комбінування аміодарону з метопрололом або карведилолом у пацієнтів з позитивною реакцією ТР спектру ВСР в ГФП з аміодароном в 55% і у пацієнтів з її негативною реакцією - в 78% випадків при більшому зниженні ФК ХСН у перших.

Зростання ЗЇЯЖ (р<0,01) і зниження ФК ХСН (р<0,05) у групах з II і з III ФК ХСН у пацієнтів з постійною ФП сходився практично до однакових рівнів, незважаючи на початково більшу ЯЖ в першому випадку і ФК ХСН – в другому. Нормалізації САТ і ДАТ вдалося досягти в обох групах (р<0,05), проте в групі з III ФК вони були дещо вищими за таких з II ФК ХСН (р>0,05). Перехід ЧСС в еусистолічну форму досягався в обох групах пацієнтів (р<0,01), при тому, що початково більш високі її значення були в групі з III ФК (р<0,05) і низькі – в групі з II ФК ХСН. У цілому в групах пацієнтів з II і з III ФК ХСН поліпшення даних показників досягалося за рахунок комбінування аміодарону з метопрололом або карведилолом в 57% випадків у перших і в 76% випадків – в інших. Порівняння підгруп виявило більш результативні показники відносно підвищення ЗЇЯЖ, зниження ФК ХСН, ЧСС, підвищення ТР ВСР з використанням комбінування аміодарону з БАБ, ніж при його монотерапії.

Дані дискримінантного аналізу груп пацієнтів з постійною ФП залежно від початкових показників ФП дозволили виділити достовірно (р<0,05) значущі параметри для побудови розмежувальних функцій, за допомогою яких було можливе прогнозування й планування контролю ЧСС аміодароном та його комбінаціями з метопрололом або карведилолом при постійній її формі у кожного нового пацієнта (таблиця 3).

Коефіцієнти рівнянь для ЧСС відмінні від нуля в усіх трьох рівняннях, для інших показників - в одному або двох рівняннях з трьох.

Подальші значення коефіцієнтів зустрічаються лише в одному або двох випадках з трьох. Найістотніші значення коефіцієнта для ЧСС виявилися в групі А+М, для ФК ХСН – в А+М, для ЛП – в А, для давності ФП – в А+К, для ЗЇЯЖ - в А+К і для ТР ВСР – у групі А.

Рівняння розмежувальних функцій в загальному вигляді для груп А, А+М і А+К: , де Кi – значення дискримінантної функції, bij – коефіцієнти рівнянь лінійної регресії розмежувальних функцій.

Таблиця 3

Коефіцієнти рівнянь розмежувальних функцій для прогнозування ефективного контролю ЧСС у пацієнтів з постійною ФП

Групи паці-

єнтів | Коефіцієнти рівнянь лінійної регресії

розмежувальних функцій

b1

(ЧСС) | b2

(ФК ХСН) | b3

(ЛП) | b4

(давні-

сть ФП) | b5 (ЗЇЯЖ) | b6

(ДАТ) | b7

(ТР)

А | -1,3

х10-5– | 9,6

х10-3–– | 1,0

х10-5 | -2,1

х10-6

А+М | -1,1

х10-2 | 2,8х10-2 | -3,2

х10-3 | -1,0х10-3– | __–

А+К | -7,9

х10-3–– | -5,4х10-3 | -4,5

х10- 4– | 7,5

х10-7

Рівняння розмежувальних функцій в розгорненому вигляді:

а) рівняння для групи пацієнтів А:

К1 = - 1,3х 10-5· ЧСС + 9,6 х10-3 · ЛП+ 1,0 х10-5 · ДАТ - 2,1х10-6 · ТР

б) рівняння для групи пацієнтів А+М:

K2 = - 1,1х10-2 · ЧСС+ 2,8х10-2 · ФК - 3,2х10-3 · ЛП - 1,0х10-3 · (давність ФП)

в) рівняння для групи пацієнтів А+К:

K3 = - 7,9х10-3 ·ЧСС -5,4х10-3· (давність ФП) - 4,5х10- 4 · ЗЇЯЖ + 7,5х10-7 · ТР

де ЧСС – частота серцевих скорочень, ФК ХСН – функціональний клас ХСН, ЛП – розмір лівого передсердя, ЗЇЯЖ – загальний індекс якості життя, ДАТ – діастолічний АТ, ТР – загальна потужність спектру ВСР. Коефіцієнти в розмежувальних рівняннях поставлені в порядку їх зменшення.

При побудові розмежувальних функцій найвагомішими параметрами, що впливають на рівняння розмежувальних функцій, були ЧСС (бере участь в усіх рівняннях), ЛП, давність ФП, ТР (невеликий внесок), а якнайменше – ФК ХСН, ЗЇЯЖ, ДАТ (в двох з трьох рівнянь відсутні).

У цілому в проведеному дослідженні доведена ефективність контролю ЧСС у довгостроковій терапії постійної ФП аміодароном та його комбінаціями з метопрололом або карведилолом у