МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ім. О.О. Богомольця

МАРЧУК НАТАЛІЯ ЮРІЇВНА

УДК: 618.14-005.1-053.6-092:612.015.3/.8.

ГОРМОНАЛЬНО-МЕТАБОЛІЧНІ ПОРУШЕННЯ У ДІВЧАТ-ПІДЛІТКІВ З ЮВЕНІЛЬНИМИ МАТКОВИМИ КРОВОТЕЧАМИ ТА ЇХ КОРЕКЦІЯ

14.01.01 – акушерство і гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі акушерства і гінекології № 1 Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького МОЗ України

Наукові керівники: доктор медичних наук, професор

Беседін Віктор Миколайович,

Львівський національний медичний

університет ім. Данила Галицького МОЗ України,

завідувач кафедри акушерства та гінекології № 1

доктор медичних наук, професор

Сергієнко Олександр Олексійович

Львівський національний медичний

університет ім. Данила Галицького МОЗ України,

завідувач кафедри ендокринології

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Жук Світлана Іванівна,

Українська військова медична академія

МОЗ України, професор кафедри хірургії

доктор медичних наук, професор кафедри

клінічної імунології, алергології та ендокринології,

заслужений лікар України

Паньків Володимир Іванович

Буковинська державна медична академія МОЗ України,

головний спеціаліст МОЗ з ендокринології

Провідна установа: Національна медична академія післядипломної освіти

ім. П.Л. Шупика, МОЗ України,

м. Київ, кафедра акушерства, гінекології і перинатології

Захист відбудеться "29" червня 2006 р. о 13 год. 30 хв. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.003.03 при Національному медичному університеті ім. О.О. Богомольця МОЗ України (01601, м. Київ, бульвар Шевченка, 17).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця МОЗ України (04057, м. Київ, вул. Зоологічна, 3).

Автореферат розіслано "29" травня 2006 р

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук Вітовський Я.М.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Проблема збереження репродукційного здоров’я впродовж багатьох років не втрачає своєї актуальності. На сьогодні в Україні, коли спостерігається від’ємний приріст населення, збільшення кількості безплідних шлюбів, ця проблема постає ще більш гостро.

Витоки формування репродукційного здоров’я знаходяться у дитячому і підлітковому віці. Сучасні наукові концепції формування і розвитку періоду статевого дозрівання, у якому встановлюються та активно взаємодіють нейрогуморальні механізми, які регулюють майбутній репродукційний потенціал доводять, що саме пубертат є тим критичним періодом, коли можлива не тільки рання діагностика, але й нерідко успішна корекція різних патологічних станів жіночої статевої системи в їх початкових проявах.

Особливе місце при цьому займають стани, які пов’язані із патологічно зміненими взаємовідношеннями гіпоталамо-гіпофізно-яєчникових зв’язків, що призводять до виникнення ЮМК – найтяжчого порушення менструальної функції. Згідно наказу МОЗ України №582 від 15.12.2003 року „Про затвердження клінічних протоколів з акушерської та гінекологічної допомоги” ЮМК за шифром МКХ-10 ?92 визначаються як дисфункційні маткові кровотечі у періоді статевого дозрівання (з менархе до 18-ти річного віку).

У популяції дівчат-підлітків частота розладів менструального циклу за типом ЮМК становить від 15,0% [Кобозева Н.В., Кротин, П.П., 1998, Жук С.І., 1998, Дикушина Е.А., 1996] до 32,0% [Корнилова А.И., Рубина Л.А., 1995]. За даними Українського НДІ ОЗДП хворі на ЮМК становлять 46,0% від усіх госпіталізованих у відділення дитячої гінекології.

Ця патологія може призводити до значної крововтрати, вираженої анемії, тривалої втрати працездатності, а у майбутньому стати причиною стійкого порушення менструальної та репродукційної функції жінки.

До сьогодні залишаються остаточно не з’ясованими питання патогенезу, діагностики та лікування ЮМК. При цій патології досить детально вивчено естрогенну та прогестеронову активність яєчників, стан гонадотропної функції аденогіпофіза. Проте, літературні джерела про вміст гонадотропних гормонів у хворих на ЮМК досить суперечливі, так само, як і відомості про те, що переважає частіше, персистенція чи атрезія фолікулів. Це багато у чому пояснює, що незважаючи на достатньо широке вивчення гормональних змін при ЮМК і до сьогодні немає єдиної думки щодо механізмів їх виникнення та прогресування.

Подальшого опрацювання вимагають питання вибору терапії та обсягу профілактичних заходів при ЮМК. Із метою гемостазу в підлітковому віці найчастіше застосовують гормональні препарати: КОК та гестагени. У період становлення менструальної функції застосування гормонального гемостазу повинно бути максимально обмеженим, тому що є небезпека вилучення функції власних ендокринних залоз з розвитком так званого синдрому гіпергальмування гонадотропної функції аденогіпофіза [Кобозева Н.В., Кротин П.Н., 1981, Коколина В.Ф., Ильенко Л.И., 1998, Петербургская В.Ф., 1994]. Гормональні контрацептиви порушують функцію й інших ендокринних залоз (щитоподібної, підшлункової залози та надниркових залоз) [Резников А.Г., 1996, Кулаков В.И., Серов В.Н., 1999], негативно впливають на реологічні та коагуляційні властивості крові [Баркаган З.С., Момот А.П., 1999]. Гормональна терапія КОК повинна бути вилучена у випадках низького росту (менше 150,0 см), надлишкової маси тіла, органічних уражень серцево-судинної системи, нирок, печінки та системи гемостазу.

Всі інші широко відомі методи лікування носять симптоматичний характер і дають тимчасовий ефект. Дотепер не опрацьована патогенетично обґрунтована терапія ЮМК, яка призвела б до стійкого відновлення менструальної функції та запобігала би рецидивам хвороби.

Відомо, що найчастішою причиною порушення ендокринної функції у дівчат-підлітків є надлишкова продукція андрогенів. Є наявний взаємозв’язок між гіперандрогенією та гіперінсулінемією. Оскільки інсулін та інсуліноподібні фактори росту in vitro можуть стимулювати секрецію андрогенів стромальними клітинами і тека-клітинами яєчників, то ановуляція, полікістозні зміни яєчників, гіперандрогенія, яку виявляють у хворих на ЮМК пов’язані з порушенням секреції інсуліну, проте це питання практично не вивчалося в Україні. З’ясування взаємозв’язку і взаємовпливу гіперандрогенії та гіперінсулінемії на підставі вивчення гормональних змін й функціонального стану ?-клітин підшлункової залози дасть змогу по-новому підійти до розуміння механізму виникнення ЮМК та опрацювання їх патогенетичної корекції.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є фрагментом планової науково-дослідницької роботи кафедри акушерства та гінекології №1 Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького „Обмін металопротеїнів, стан перекисного окислення ліпідів та фетоплацентного комплексу при ускладненому перебігу вагітності (анемії вагітних) (номер державної реєстрації 0199U003673).

Мета дослідження: з’ясувати взаємозв’язок між гіперандрогенією і гіперінсулінемією у хворих на ЮМК і на цій основі випрацювати нові критерії діагностики та лікування дівчат-підлітків із указаною патологією.

Задачі дослідження:

1. Вивчити стан гормональної ланки у дівчат-підлітків з розладами менструального циклу за типом ЮМК на підставі визначення концентрацій гормонів аденогіпофіза: ФСГ, ЛГ, АКТГ, Прл, ТТГ; гормонів щитоподібної залози: Т4 та Т3; гормонів надниркових залоз: К, ДГЕА-С та яєчників: Е1, Е2, П, Т у крові.

2. Дослідити показники інсулінової резистентності, стан першої та другої фаз секреції інсуліну, а також загальної секреційної відповіді з допомогою аналізу вмісту глюкози, інсуліну, С-пептиду натще та в процесі проведення СГТТ і визначити критерії діагностики гіперінсулінемії у хворих на ЮМК.

3. Дослідити показники окремих ланок системи гемостазу у хворих на ЮМК.

4. Провести ретроспективний аналіз перебігу антенатального і пубертатного періодів у хворих на ЮМК та виявити чинники, які сприяють появі захворювання.

5. Проаналізувати особливості соматостатевого розвитку дівчат з ЮМК на етапах їх статевого дозрівання.

6. Вивчити можливість використання препарату Хумодару Р у лікуванні ЮМК, обґрунтувати його доцільність та випрацювати підходи і схему застосування.

Об’єкт дослідження – діагностика і лікування ЮМК.

Предмет дослідження – функціональний стан гіпоталамо-гіпофізно-яєчникової системи, щитоподібної залози, ?-клітин підшлункової залози та стан системи гемостазу при ЮМК.

Методи дослідження – клініко-анамнестичний (анамнез, огляд, антропометричне та гінекологічне дослідження) радіоімунний та імунорадіо-метричний (визначення показників гормонів у крові), інструментальний (УЗД щитоподібної залози, матки і придатків з допплерографією судин), статистичний.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше на підставі комплексних клінічних, радіоімунних та імунорадіометричних гормональних досліджень і біофізичних статистичних методів визначено метаболічні та гормональні порушення, які сприяють у хворих на ЮМК формуванню інсулінової резистентності, що може бути підставою розвитку інсуліноопосередкованої гіперандрогенемії.

Вперше вивчено особливості міжгормональних відношень у системі гіпофіз-щитоподібна залоза-надниркові залози-яєчники з урахуванням функціонального стану ?-клітин підшлункової залози та встановлено, що метаболічні порушення у періоді статевого дозрівання пов’язані з гіперінсулінемією і свідчать про зміни метаболізму андрогенів у яєчниках.

Вперше проаналізовано зміни концентрації ІРІ крові у базальних умовах і при проведенні адекватних навантажувальних проб в динаміці у хворих з нормальним та підвищеним ІМТ та показано, що у хворих, в яких ЮМК виявлені з менархе базальний рівень ІРІ знижений, а концентрація С-пептиду – підвищена; у пацієнтів, в яких ЮМК виникли на тлі регулярного менструального циклу впродовж 2-3 років від початку менархе - базальна концентрація ІРІ підвищена, рівень С-пептиду – знижений.

Вперше показано, що хворі на гіперінсулінемію мали вищий зріст за сигмальними відхиленнями, а під час аналізу соматостатевого розвитку гіперінсулінемія передувала збільшенню маси тіла.

Вперше проведено факторний аналіз гормональних показників у хворих на ЮМК, внаслідок якого встановлено два некорелюючі між собою фактори: фактор 1 – позитивно корелює з масою тіла та ІМТ, а також з величинами ІРІ та ІПФР-1 і негативно - з величинами С-пептиду та СЗГ; фактор 2 – позитивно корелює з ростом хворих та негативно з величинами ЛГ і ДГЕА-С.

Вперше опрацьовано та впроваджено спосіб метаболічної корекції ЮМК, із використанням інсуліну Хумодару Р у поєднанні з гіпертонічним розчином глюкози, що дозволило зменшити вияви порушення чутливості до інсуліну, знизити рівень яєчникових андрогенів та сприяти встановленню овуляційного менструального циклу.

Практичне значення одержаних результатів. Із практичної точки зору, отримані результати передовсім важливі як підтвердження ролі комплексу взаємообумовлених гормональних і метаболічних порушень як чинника ризику розвитку патології репродукційної системи і стимулу для своєчасного використання відповідних превентивних заходів у дівчат-підлітків з порушеною толерантністю до глюкози.

Опрацьовано для практичної охорони здоров’я, апробований та застосований на практиці, науково обґрунтований метод метаболічної корекції ЮМК у дівчат-підлітків, а також систему їх поетапної диспансеризації.

Одержані результати про підвищення базального рівня С-пептиду, інсуліну в крові при виконанні СГТТ на тлі нормоглікемії та зниження чутливості тканин до інсуліну, незалежно від показників ІМТ, дають підстави вважати, що у хворих на ЮМК незалежно від маси тіла може формуватися синдром інсулінової резистентності, який лежить в основі інсуліноопосередкованої гіперандрогенемії і призводить до розвитку порушень менструального циклу та репродукційної функції (полікістоз яєчників, ендокринне безпліддя, гіперпластичні процеси в ендометрії). Отримана інформація може бути корисною для проведення своєчасної корекції метаболічних порушень і як наслідок – збереження функції репродукційної системи.

Виявлене явище, коли гіперінсулінемія випереджає збільшення маси тіла може бути інформаційним для застосування своєчасних заходів, спрямованих на профілактику ожиріння у дівчат-підлітків.

Отримані результати про вищий рівень інсуліну у дівчат-підлітків з ЮМК дають підстави виділити їх у групу ризику за серцево-судинною патологією, цукровим діабетом 2-го типу в дорослому віці, а зважаючи на гормональний статус, спостерігати їх як групу ризику з порушенням регуляції менструального циклу, ендокринного безпліддя, гіперпластичних процесів ендометрію. Отримана інформація може знайти застосування у практичній діяльності ендокринологів, педіатрів та дитячих гінекологів.

Основні положення дисертації прийнято до практичного застосування у гінекологічному відділенні Львівської обласної клінічної лікарні, ендокринологічному відділенні Львівського обласного ендокринологічного диспансеру, використовуються у навчальному процесі кафедри акушерства та гінекології №1 ЛНМУ ім. Данила Галицького, кафедри ендокринології ЛНМУ ім. Данила Галицького.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто на основі аналізу літератури було визначено напрямок, мету і задачі дослідження. Самостійно проведено загально-клінічні дослідження, систематизацію, статистичне обчислення, аналіз та узагальнення отриманих результатів, обґрунтування наукових досліджень і висновків, підготовку наукових матеріалів до публікації та до виступів на конференціях, написання дисертації. Автор брала особисту участь у впровадженні результатів у практичну медицину.

Апробація результатів дисертації. За матеріалами роботи викладено та обговорено 12 доповідей: на 2 міжнародному конгресі „Менопауза та репродуктивне здоров’я жінки” (Тернопіль, 2003), науково-практичній конференції „Фундаментальні питання експериментальної та клінічної ендокринології” (Четверті Данилевські читання) (Харків, 2005); засіданні кафедри акушерства та гінекології №1 ЛМНУ ім. Данила Галицького (Львів, 2003); засіданні кафедри ендокринології ЛМНУ ім. Данила Галицького (Львів, 2003); засіданні Вченої Ради ЛМНУ ім. Данила Галицького (Львів, 2003); на засіданні ПК „Здоров’я матері та дитини” (Львів, 2003); ПК „Ендокринологія” АМН та МОЗ України (Київ, 2004), міжнародному конгресі „Новини року в акушерстві та гінекології” (Тернопіль, 2005).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 20 наукових праць: у наукових виданнях, перелік яких затверджено ВАК України (статей: в спеціалізованих журналах 13; в збірниках наукових праць, із них самостійних 12), 7 в матеріалах та тезах з’їздів, конференцій, симпозіумів (із них самостійних 5). Матеріали дисертації використано при приготуванні інформаційного листа „Метод корекції гормонально-метаболічних порушень у хворих з ожирінням та розладами менструального циклу в періоді статевого дозрівання” (№ 176-2004; співавтор д.мед.н., проф. Сергієнко О.О.); у матеріалах авторських свідоцтв: 1. „Особливості функціонального стану ?-клітин підшлункової залози та основні клініко-лабораторні критерії гіперінсулінемії у хворих з ювенільними матковими кровотечами” (№10953 від 09.09.2004 року; співавтор д.мед.н., проф. Сергієнко О.О.); 2. „Особливості ендокринного статусу хворих з ювенільними матковими кровотечами (№11474 від 08.11.2004 року; співавтор д.мед.н., проф. Беседін В.М.); у матеріалах патенту „Спосіб корекції розладів менструального циклу за типом ювенільних маткових кровотеч у дівчат-підлітків (№ 4449 від 17.01. 2005 року; співавтори: д.мед.н., проф. Сергієнко О.О., д.мед.н., проф. Беседін В.М.).

Структура і обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 195 сторінках машинописного тексту і містить: вступ, огляд літератури, результати власних досліджень, висновки, практичні рекомендації, список використаних джерел (181 робіт вітчизняних і російськомовних авторів і 109 робіт іноземних авторів), містить 17 таблиць, 19 рисунків і 4 фотознімки.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Загальна характеристика обстежених та методи дослідження. Ми обстежили 75 дівчат, віком від 12 до 18 років, із них 60 дівчат-підлітків хворіли на розлад менструального циклу за типом ЮМК і були поділені на дві групи у залежності від часу появи ЮМК: до 1-ої групи залучено 36 дівчат, у яких порушення менструального циклу спостерігалися з менархе; до 2-ої групи ввійшло 24 дівчини, у яких ЮМК почалися на тлі регулярного менструального циклу впродовж 2-3 років. Контрольну групу утворило 15 практично здорових дівчат віком від 12 до 18 років, відібраних в середніх навчальних закладах під час диспансеризації.

Критеріями відбору були: відсутність відхилень у фізичному та статевому розвитку, виявів ендокринних порушень і хронічних соматичних захворювань, не обтяжений сімейний анамнез пухлинами, гіперпластичними процесами різної локалізації та ендокринопатіями, з регулярним менструальним циклом від початку менархе.

Проведено комплексну оцінку фізичного та статевого розвитку. Визначено ріст, масу тіла, ІМТ, зіставлення розмірів тіла з метою визначення ступеня гармонійності розвитку [Вельтищев Ю.Е., 2000, Кравченко М.К., 1996].

Оцінку статевого розвитку дівчат основної групи проводили на основі визначення стадії розвитку вторинних статевих ознак з огляду на характер менструальної функції [Крупко-Большова Ю.А., 1965].

Функціональний стан гіпоталамо-гіпофізно-яєчникової системи та щитоподібної залози вивчали з допомогою РІА та ІРМА методів із використанням стандартних наборів фірм: IMMUNOTECH (Прага, Чеська республіка), наборів РИА та ИРМА республіки Беларусь, Cea-Ire-Sorin (Франція). Вивчали рівні гормонів аденогіпофіза: ФСГ, ЛГ, Прл, АКТГ, ТТГ; гормонів надниркових залоз: К, ДГЕА-С та яєчників: Е1, Е2, П, Т. Проведено визначення ІПФР-1 та СЗГ у крові. У хворих на ЮМК рівні гормонів визначали перед початком лікування, після його завершення та через 3-4 місяці після лікування, в обстежуваних контрольної групи – на 5-7 день менструального циклу.

Функціональний стан щитоподібної залози вивчали шляхом визначення рівнів гормонів: Т3 та Т4 у плазмі крові. Проводили об’єктивне дослідження щитоподібної залози (огляд, пальпацію) та УЗД (вимірювали довжину, ширину, передньо-задній розмір правої і лівої частки та перешийка), оцінювали структуру щитоподібної залози, її обсяг та відношення обсягу до маси тіла (О/М). Дівчата контрольної групи обстежені в стадії ранньої, середньої і пізньої проліферації та секреції. Хворі 1-ої та 2-ої груп - під час кровотечі і після гемостазу (протягом 1-го місяця).

У залежності від лікування хворі на ЮМК були розподілені на 3 групи: групу ЮМКІ становило 30 дівчат-підлітків, які отримували метаболічну корекцію на тлі симптоматичної консервативної терапії; у групу ЮМКК залучено 20 хворих, які отримували з метою гемостазу симптоматичну консервативну терапію, що передбачала застосування гемостатичної, антианемічної, фіто- та вітамінотерапії; в групу ЮМКг ввійшло 10 хворих, які отримували гормональний гемостаз КОК за загальноприйнятою схемою.

Групу хворих ЮМКІ поділено на дві підгрупи у залежності від показників ІМТ: підгрупу ЮМКІ? становило 19 хворих з фізіологічною масою тіла (ІМТ 19,9±0,45 кг/м?), у підгрупу ЮМКІ? ввійшло 11 хворих з надлишковою масою тіла (ІМТ 31,3±0,62 кг/м?).

Концентрацію глюкози, ІРІ у крові визначали натще і при проведенні СГТТ з навантаженням 75 г глюкози. Визначення рівня глюкози проводили глюкозооксидазним методом. Обчисляли індекси, які характеризують ступінь інсулінової резистентності, стан першої та другої фаз секрецій інсуліну, а також загальної секреційної відповіді [Паньків В.І., 1998, Cederholt J., Wibell L., 1990, De Fronzo R., 2001].

Стан системи гемостазу вивчали за показниками коагулограми, загальну фібринолітичну активність крові – за спонтанним фібринолізом [Баркаган З.С., Момот А.П., 1999, Комаров Ф.И., 1998]. Оцінювали кількісні та якісні показники тромбоцитів периферійної крові.

Із загально-клінічних методів дослідження проводили ректоабдомінальне (або піхвове) дослідження, УЗД внутрішніх статевих органів, загальні аналізи крові та сечі, визначення біохімічних показників. Характеристику менструального циклу оцінювали за базальною температурою, яку визначали в ранкові години.

За результатами лабораторних обстежень складали карту індивідуального спостереження з метою створення груп високого ризику виникнення ЮМК.

Проаналізовано 50 архівних історій хвороб пацієнток, які перебували на стаціонарному лікуванні у гінекологічному відділенні Львівської обласної клінічної лікарні з розладом менструального циклу за типом ЮМК за період 1997-2001 роки. Вивчали результати анамнестичного обстеження, аналізували перебіг хвороби, ефективність лікування, а також діагнози, які найчастіше поєднувалися з ЮМК. У 40 жінок проведено вивчення репродукційної функції.

Обчислення одержаних результатів проводили з використанням пакета прикладних програм математичної статистики і містили обчислення критерію Стьюдента, критерію Манна-Уітні, кореляційний, дисперсійний, кластерний та факторний аналіз. Описові статистики обчисляли за формулами середнього значення, стандартного відхилення, стандартної похибки у кожній групі обстежуваних.

У показниках віку, росту та віку менархе отримані результати наводили у вигляді M±SD(?), у всіх інших показниках - M±SE. Для порівняння показників між групами використовували t-тест для незалежних варіантів, в тесті з попарно пов’язаними варіантами середню різницю обчисляли за формулою:

і=n

Х= ? ( Хі1-Хі2)/n; всі інші показники – як в тесті з незалежними варіантами.

І=1

Захворюваність та соматичну патологію, а також діагнози, які найчастіше поєднувалися з ЮМК під час аналізу архівних історій хвороб вивчали за моментом кореляції.

Результати досліджень та їх обговорення. Ми встановили, що ЮМК розвиваються у дівчат з обтяженим анамнезом внаслідок перенесеної інфекційної патології (71,8%), супровідної соматичної патології (84,0%), особливостей перебігу антенатального періоду (73,4%) та обтяженої спадковості (80,0%).

Фізіологія становлення менструальної функції у дівчат підлітків тісно пов’язана з їх загальним фізичним розвитком. У результаті проведених наших досліджень, встановлено, що найбільш поширеними у хворих на ЮМК були інтерсексуальний морфотип (41,7% та 58,3%), інфантильна будова тіла (16,7% і 4,2%), випереджуючий норму морфотип (8,3% і 16,7 %) та нормоскелія (33,4% і 20,8%).

Виражені порушення виявлених пропорцій тіла вказаних морфотипів, при оглядах дівчат-підлітків повинні розглядатися як показання до консультації дитячого гінеколога.

У здорових дівчат-підлітків з оптимальними ріст/маса показниками фізіологічний період становлення менструальної функції становив від 12 до 24 місяців після появи першої менструації.

Вивчення, в обстежуваних хворих, часу появи менархе та інтервалу від менархе до становлення регулярних овуляційних циклів, виявило більш раннє менархе у дівчат з надлишковою масою тіла і більш пізнє – з недостатньою масою тіла.

Тому дівчат з вираженими відхиленнями ріст/маса показниками від оптимальних слід виділити у групу ризику виникнення порушень менструальної функції.

Ми вивчили функціональний стан ?-клітин підшлункової залози на підставі визначення концентрації інсуліну, С-пептиду у крові хворих на ЮМК як в базальних умовах, так і при проведенні навантажувальних проб – СГТТ з навантаженням 75,0 г глюкози перед і після проведеного лікування.

Ми встановили, що у хворих 1-ої групи базальний рівень ІРІ був нижчим ніж у контролі (р<0,02), а концентрація С-пептиду перевищувала аналогічний показник у здорових осіб (р<0,05). У хворих 2-ої групи констатовано вірогідне підвищення базальної концентрації інсуліну у відношенні до показників контрольної групи дівчат (р<0,02) та зниження рівня С-пептиду (р<0,02) (табл. 1).

Використання коефіцієнта сполученості (якісний кореляційний аналіз) для аналізу отриманих результатів базального рівня ІРІ та ІМТ у хворих 2-ої групи, показало первинність гіперінсулінемії у відношенні до підвищення маси тіла.

Гіперінсулінемія – одне із порушень у гормональному статусі хворих на ЮМК, що відбувається на тлі інших гормональних відхилень [Марчук Н.Ю., Беседін В.М., 2004], зокрема, у дівчат-підлітків, в яких ЮМК виникли з менархе (1-ша група) на початковому етапі формування менструальної функції наявний прихований гіперінсулінізм з порушенням процесу синтезу інсуліну, не винятково, через наявність його генетичного дефекту та незрілість центральних регулювальних механізмів, що виявляється зміною співвідношення ЛГ та ФСГ з переважанням ЛГ. Концентрація ЛГ у хворих 1-ої групи значно перевищувала цей показник у контрольній групі (р<0,02), а вміст ФСГ був зниженим у порівнянні з контролем (р<0,02).

Таблиця 1

Рівні інсуліну, С-пептиду у обстежуваних групах дівчат

Досліджувані

показники | Контрольна

група

(n=15) | 1 група

(n=36) | 2 група

(n=24)

ІРІ, (мкОД/мл) | 9,8±1,0 | 3,5±0,4** | 20,3±1,8**

С-пептид, (пмоль/л) | 1057,3±68,2 | 2148,8±143,6* | 1001,2±122,4**

ІПФР-1, (нг/мл) | 452,6±24,3 | 372,6±41,6** | 605,4±62,5**

ІМТ, (кг/м?) | 19,3±0,1 | 19,6±0,2* | 26,9±1,0**

r 1 | -0,06 | 0,70

r 2 | 0,12 | 0,55

Примітки:

1. *- р?0,05 вірогідність результатів у відношенні до показників контрольної групи;

2. **- р<0,02 вірогідність результатів у відношенні до показників контрольної групи;

3. r1 – кореляція інсуліну з ІМТ;

4. r2 – кореляція інсуліну з ІПФР-1.

Під впливом надлишку ЛГ посилюється синтез Е2 в яєчниках, що призводить до стану гіперестрогенії при недостатньому виробленні П (недостатність функції жовтого тіла). Рівень Е2 у хворих 1-ої групи був підвищеним у порівнянні з контрольною групою (р<0,02), а концентрація П – зниженою (р<0,02) (табл. 2).

Порушуються процеси фолікулогенеза: росту і розвитку фолікулів у яєчнику та чутливості гонад до ЛГ. Внаслідок цих патологічних змін можливим є розвиток склерополікістозної дегенерації яєчників. При цьому ЮМК протікають за типом атрезії фолікула і неповноцінності жовтого тіла.

У хворих, в яких ЮМК виникають на тлі регулярного менструального циклу впродовж 2-3 років характерним є збільшення екстрагландулярного утворення Е1 із андрогенів і виражені обмінно-ендокринні порушення: розвиток явного гіперінсулінізму та інсулінової резистентності.

Інсулін стимулює утворення ІПФР-1, рівень якого у хворих 2-ої групи значно перевищує цей показник у контролі (р<0,02). Зростання концентрації ІПФР-1 посилює синтез андрогенів у тека-клітинах та інтерстиційній тканині яєчників, внаслідок того зростає рівень Т, що призводить до поступової елімінації естроген- і прогестеронсинтезувальних гранульозних клітин, які прогресивно замінюються андрогенпродукційною тканиною (тека-клітини, строма). Збільшення кількості циркулюючого Е1 в плазмі крові стимулює тонічну секрецію ЛГ та пригнічує його циклічну секрецію, що відтак стимулює подальшу секрецію андрогенів тека-клітинами яєчників, та створює „хибне” коло.

Таблиця 2

Досліджувані гормональні показники у обстежуваних групах дівчат

Досліджувані

показники | Контрольна група

(n=15) | 1 група

(n=36) | 2 група

(n=24)

ФСГ, (МО/л) | 4,6±0,6 | 1,9±0,2* | 2,3±0,2**

ЛГ, (МО/л) | 4,3±0,2 | 10,8±1,8** | 2,1±0,21**

Прл, (нг/мл) | 7,9±0,9 | 7,4 ± 0,21 | 13,6 ± 0,62**

АКТГ, (пмоль/л) | 5,3±0,6 | 5,8 ± 0,3 | 5,9 ± 0,31

Е1, (пг/мл) | 18,6±0,5 | 21,4±0,7* | 72,5±2,9**

Е2, (нмоль/л) | 0,45±0,05 | 1,9±0,7** | 0,28±0,06*

П, (нмоль/л) | 2,5±0,2 | 0,8±0,1** | 0,86 ± 0,15**

Т, (нмоль/л) | 1,2±0,1 | 4,4±0,3** | 2,6±0,1*

К, (нмоль/л) | 304,0±19,8 | 734,0 ± 33,6* | 730,0 ± 31,0*

ДГЕА-С, (пмоль/л) | 5,9±0,3 | 4,1±0,3** | 3,6±0,38*

СЗГ, (нмоль/л) | 92,5±2,2 | 63,0±2,5** | 74,9±2,3**

Примітки:

1. * - p?0,05 вірогідність у відношенні до показників контрольної групи;

2. ** - p<0,02 вірогідність у відношенні до показників контрольної групи.

Кровотечі виникають після тривалої аменореї і переходять у безперервні мазкі кров’янисті виділення, які зникають з початком нового циклу (після появи і розвитку нового фолікула).

Виявлені відмінності в ендокринному статусі хворих на ЮМК у залежності від часу їх появи, можна трактувати як два різні механізми розвитку ЮМК, симптоми яких залежать від преморбідного фону і тривалості захворювання.

Цілком можливо, що надлишок 5?-відновлених андрогенів, який характерний для періоду пубертату є пусковим фактором у розвитку порушень менструальної функції (рис. 1).

Транзитна гіперандрогенія, яка супроводжується дисфункційними порушеннями у системі гіпоталамус-гіпофіз-органи мішені, в умовах гіперінсулінемії та інсулінової резистентності, у зв’язку з посиленням ефектів інсуліну, призводить до підвищеного утворення яєчникових андрогенів. Підвищений рівень підтримує порушення цирхорального ритму виділення гонадотропін-рилізинг-гормону та спричиняє дисфункцію секреції гонадо-тропних гормонів і типові зміни в яєчниках.

Ми вивчили показники, які характеризують функціональний стан щитоподібної залози у хворих на ЮМК. Встановлено, що для більшості хворих на ЮМК (85,7%) відсутні циклічні варіювання рівнів гормонів ТТГ та Т4, які притаманні для здорових дівчат-підлітків. Одночасно з порушенням секреції ТТГ у хворих 1-ої та 2-ої груп виявлено зниження концентрації гормонів щитоподібної залози, так званий „гіпофізарний гіпотиреоз” без клінічних виявів, на що слід вважати при лікуванні цієї групи хворих і профілактики їх кровотечі.

Проведені наші дослідження системи зсідання крові показали, що у хворих на ЮМК наявні вторинні порушення окремих показників зсідальної та протизсідальної систем крові, які супроводжують ЮМК та обтяжують їх клінічний перебіг. Відбувається одночасне підвищення активності тромбоцитної ланки гемостазу і явища гіпокоагуляції. Привертає увагу наявність вірогідно нижчого рівня фібриногену у хворих 1-ої групи, а у хворих 2-ої групи більш висока його концентрація, ймовірно, внаслідок пригнічення фібринолізу. Встановлено також відмінності показників гематокриту та кількістості тромбоцитів у хворих 1-ої та 2-ої груп. Можна припустити, що зміни у системі коагуляції можуть бути спричинені також підвищенням рівня інсуліну в крові, а отже і підвищенням вмісту інгібітора активатора плазміногена-?.

Ми виявили зниження периферійної чутливості до інсуліну та дисфункцію ?-клітин у хворих на ЮМК (за показниками індексів інсулінової резистентності, інсулінової чутливості, функції ?-клітин та індексів інсулінової відповіді), причому збільшення показників ІМТ супроводжувалося переважанням інсулінової резистентності, а при їх фізіологічних значеннях – вияви дисфункції ?-клітин були спричинені не тільки зниженою чутливістю до інсуліну, але й недостатніми їх секреційними можливостями.

Тому запропонована нами медикаментна корекція гіперінсулінемії, спрямована на підвищення чутливості периферійних тканин до інсуліну у хворих на ЮМК одночасно сприяла покращанню тимчасових та кількісних показників секреції інсуліну, зниженню інтегральної продукції гормону під час стимуляції глюкозою; покращанню показників метаболізму андрогенів: зниженню рівня Т, з одночасним підвищенням концентрації СЗГ, що дозволило знизити кількість рецидивів захворювання та сприяти відновленню менструальної функції.

Загальна ефективність терапії на підставі рекомендованих МОЗ України (наказ №582 від 15.12.03 р.) критеріїв оцінки результатів лікування у хворих групи ЮМКІ становила 93,3%, у хворих групи ЮМКк – 75,0% та у хворих групи ЮМКг становила 70,0%

Зважаючи на ендокриннозалежний характер порушень у хворих на ЮМК не слід очікувати негайного позитивного ефекту від одноразово проведеного лікування. Тому, ми погоджуємося з думкою низки авторів [Венцковский Б..М., Богатырева Р..В., Вовк И.Б., 1998, Куликова Л.Ф., Тучкина И.А., 1998] щодо необхідності створення комплексної поетапної реабілітації дівчат-підлітків з ЮМК. До опрацьованої авторами системи реабілітаційних заходів ми пропонуємо залучити обстеження функціонального стану ?-клітин підшлункової залози на предмет виявлення гіперінсулінемії та інсулінової резистентності з подальшою обов’язковою медикаментною їх корекцією, що сприяло б нормалізації ендокринних порушень, зниженню рівня яєчникових андрогенів та встановленню овуляційного менструального циклу.

Оскільки, гормональна дисфункція пубертатного періоду аж ніяк не завжди зникає у репродукційному віці, а часто прогресує, ми прослідкували репродукційну функцію жінок, які знаходилися на стаціонарному лікуванні з приводу ЮМК. Вагітність наступила у перші 2 роки регулярного статевого життя в 9 (22,5%) жінок. У 18 (45,0%) жінок з початком статевого життя виникла клініка гіпоменструального синдрому, в 6 (33,4%) із них – гіпоменструальний синдром був різко вираженим. У 9 (22,5%) обстежуваних гіпоменструальний синдром супроводжувався явищами вірилізації. Синдром полікістозних яєчників виявлено у 9 (22,5%) обстежених жінок, гіперплазію та гіперфункцію кори надниркових залоз – в 2 (5,0%) жінок, патологію щитоподібної залози у 2 (5%) жінок.

Проведене наше дослідження показує необхідність диспансерного спостереження і своєчасного лікування підлітків з ЮМК, що дозволить запобігти у майбутньому порушенням репродукційної та менструальної функцій.

ВИСНОВКИ

1. На підставі клінічних, гормональних та біохімічних досліджень встановлено взаємозв’язок між гіперандрогенією і гіперінсулінемією у хворих на ЮМК і на цій основі випрацьовано нові критерії діагностики та лікування дівчат-підлітків із цією патологією.

2. Виявлено зниження периферійної чутливості до інсуліну та дисфункцію ?-клітин у хворих з ЮМК (за показниками індексів інсулінової резистентності, інсулінової чутливості, функції ?-клітин та індексів інсулінової відповіді), причому збільшення показників ІМТ супроводжується переважанням інсулінової резистентності, а при їх фізіологічних значеннях – вияви дисфункції ?-клітин спричинені не тільки зниженою чутливістю до інсуліну, але й недостатніми їх секреційними можливостями.

3. Виявлені відмінності у гормональному статусі хворих на ЮМК у залежності від часу їх появи: у дівчат-підлітків, в яких ЮМК виникли з менархе наявний прихований гіперінсулінізм та незрілість центральних регулювальних механізмів, які обумовлюють порушення процесу фолікулогенезу і розвиток склерополікістозної дегенерації яєчників, а ЮМК протікають за типом атрезії фолікула та неповноцінності жовтого тіла; у хворих, при виникненні ЮМК на тлі регулярного менструального циклу, характерним є збільшення екстрагландулярного утворення Е1 з андрогенів і розвиток явного гіперінсулінізму та інсулінової резистентності; кровотечі виникають після тривалої аменореї і припиняються з початком нового циклу (після появи і розвитку нового фолікула).

4. Встановлено, що факторами ризику виникнення ЮМК у обстежуваних хворих є: перенесена інфекційна патологія (71,8%), супровідна соматична патологія (84,0%), особливості перебігу антенатального періоду (73,4%) та обтяжена спадковість (80,0%).

5. Виявлено найбільше поширені морфотипи у хворих на ЮМК: інтерсексуальний (41,7% та 58,3%), інфантильний (16,7% і 4,2%), випереджуючий норму (8,3% і 16,7%) та нормоскелія (33,4% і 20,8%).

6. Встановлено, що у 85,7% хворих на ЮМК відсутні фізіологічні варіювання рівнів гормонів ТТГ та Т4. Одночасно, з порушенням секреції ТТГ виявлено зниження концентрації гормонів щитоподібної залози на тлі відсутності клінічних виявів її дисфункції.

7. Виявлені зміни як у судинно-тромбоцитній (підвищення її активності) так й у коагуляційній (підвищення ретракції кров’яного згустка, загальної фібринолітичної активності та активованого часу рекальцифікації) ланках гемостазу, що можуть свідчити про наявність у хворих на ЮМК хронічного ДВЗ-синдрому.

8. Медикаментна корекція гормонально-метаболічних порушень з використанням препарату Хумодару Р у хворих на ЮМК сприяла покращанню тимчасових та кількісних показників секреції інсуліну, зниженню інтегральної продукції гормону під час стимуляції глюкозою; покращанню показників метаболізму андрогенів: зниженню рівня Т, з одночасним підвищенням концентрації СЗГ, що дозволило підвищити ефективність лікування ЮМК до 93,3%, знизити кількість рецидивів захворювання та сприяти відновленню менструальної функції.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. З огляду на ендокриннозалежний характер порушень менструальної функції для вирішення поставлених завдань та з метою зниження частоти ЮМК у хворих доцільно провести формування груп ризику хворих на ЮМК на підставі опрацьованої карти індивідуального спостереження за дівчинкою-підлітком-дівчиною-жінкою. Заповнення цієї карти повинно починатися з пологового будинку. Факторами ризику порушень менструальної функції у дівчат слід вважати:

· Патологічний перебіг антенатального періоду (невиношування вагітності, фетоплацентна недостатність, слабість пологової діяльності, гестаційний діабет у матері, або порушення толерантності до глюкози, великий плід, серцево-судинна патологія у матері).

· Обтяжену спадковість (у родичів І-ІІ ступеня споріднення – ожиріння, цукровий діабет 2 типу, ендокринне безпліддя, порушення менструального циклу, пухлини яєчників і матки).

· Перенесені інфекційні захворювання вірусної і/або бактерійної етіології (краснуха, вітряна віспа, хронічний тонзиліт). Якщо інфекційний індекс досягає 4 і більше, ризик розвитку патології слід констатувати як високий.

· Порушення пропорцій тіла та показників росту, маси тіла, ІМТ.

· Порушення фізіологічного періоду становлення менструальної функції (раннє або пізнє менархе).

2. Дівчатам, які залучені до групи високого ризику на етапі дільничого лікаря-педіатра проводити наступні заходи:

· Профілактику та лікування дитячих інфекцій та супровідної екстрагенітальної патології.

· Диспансеризацію лікарем підліткового кабінету, дитячим гінекологом, підлітковим гінекологом.

· Санітарно-просвітню роботу (навчити системному веденню менструального календаря, навчити використанню контрацепції).

· Своєчасну діагностику та лікування захворювань статевої системи.

· Первинну профілактику порушень менструальної функції (впорядкування режиму дня та харчування, боротьба зі шкідливими звичками, адекватні фізичні навантаження, вітамінотерапія протягом зимових та весняних місяців, психотерапія).

3. Лікувальні заходи при ЮМК повинні включати два етапи:

?-етап

Фонове обстеження:

· Загальне клінічне (у тому числі визначення росту, маси тіла, ІМТ, рівня статевого дозрівання за ступенем розвитку вторинних статевих ознак) загальний стан (із урахуванням гемодинамічних показників: пульс, артеріальний тиск) і гінекологічне обстеження.

· УЗД органів малого тазу.

· Гормональне дослідження (вивчення рівня гонадотропних та статевих гормонів у плазмі крові, кольпоцитограма).

· Лабораторне дослідження (клінічний аналіз крові загальний, включаючи визначення початку та закінчення кровотечі, її тривалості, кількості еритроцитів, гемоглобіну, гематокриту, тромбоцитів; біохімічний аналіз крові з визначенням сироваткового заліза; коагулограма).

· ІРІ, С-пептид, глюкоза і в процесі СГТТ.

· Консультація профільних спеціалістів (педіатра, ендокринолога, невролога, гематолога).

Лікування:

· Базисна терапія: метаболічна корекція ЮМК з використанням Хумодару Р за опрацьованим нашим методом на тлі симптоматичної консервативної терапії.

· Корекція (або лікування) супровідної екстрагенітальної патології.

?? – етап (контрольне обстеження після проведеного лікування)

· Загальне клінічне і гінекологічне обстеження.

· УЗД органів малого таза.

· Гормональне дослідження.

· ІРІ, С-пептид, глюкоза натще і в процесі СГТТ.

4. Дівчат, які терплять на ЮМК спостерігати як групу ризику з порушенням регуляції менструального циклу, ендокринного безпліддя, гіперпластичних процесів ендометрію.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Беседін В.М., Сергієнко О.О., Марчук Н.Ю. Гіпофізарно-яєчникові взаємовідношення у хворих з пубертатними матковими кровотечами // Матеріали пленуму асоціації ендокринологів України, присвяченої 25-річчю каф. ендокринології ЛНМУ. – Львів. – 22-23 травня 2003. - С.15. (Автором самостійно проведено планування дослідження, пошук літератури за темою, оцінку динаміки результатів гормонального дослідження, узагальнення отриманих результатів та оформлення матеріалів).

2. Беседін В.М., Сергієнко О.О., Марчук Н.Ю. Характер секреції інсуліну і толерантність до глюкози у дівчаток-підлітків з розладами менструального циклу по типу ювенільних маткових кровотеч // Матеріали пленуму асоціації ендокринологів України, присвяченої 25-річчю кафедри ендокринології ЛНМУ. - Львів. – 22-23 травня 2003. - С. 15. (Автор самостійно провела планування дослідження, пошук літератури за темою, оцінку гормональних показників та узагальнення отриманих результатів).

3. Беседін В.М., Сергієнко О.О., Марчук Н.Ю. Функціональний стан ?-клітин підшлункової залози у дівчаток-підлітків з розладами менструального циклу по типу ювенільних маткових кровотеч // Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія. - 2003. - №3(4). - С. 48-50. (Автор самостійно виконала пошук літератури за темою, сформувала дві групи хворих на ЮМК, здійснила оцінку функціонального стану ?-клітин підшлункової залози, статистичну обробку та узагальнення отриманих результатів).

4. Марчук Н.Ю. Патологія молочних залоз у дівчат-підлітків при порушеннях менструального циклу по типу ювенільних маткових кровотеч // Матеріали науково-практичної конференції ”Сучасні напрямки розвитку ендокринології (Треті Данилевські читання)”. – Харків. – 26-27 лютого 2004. - С. 118-119.

5. Марчук Н.Ю., Сергієнко О.О. Функціональний стан щитоподібної залози у хворих з ювенільними матковими кровотечами // Матеріали науково-практичної конференції ”Сучасні напрямки розвитку ендокринології (Треті Данилевські читання)”. – Харків. – 26-27 лютого 2004. - С.119.

6. Марчук Н.Ю. Особливості тиреотропної функції аденогіпофіза у хворих з ювенільними матковими кровотечами // Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія. - 2004. - №2(7). - С. 65-68.

7. Марчук Н.Ю., Сергієнко О.О. Стан щитоподібної та молочних залоз у хворих з порушеннями менструального циклу за типом ювенільних маткових кровотеч // Проблеми ендокринної патології. - 2004. - №4. - С. 45-48.

8. Особливості ендокринного статусу хворих з ювенільними матковими кровотечами: Свідоцтво про реєстрацію авторського права на твір №11474, / Марчук Н.Ю., Беседін В.М.; Заявл. 08.11.04; Опубл. 15.02.05. Офіційний бюл.; №6. – С. 416.

9. Особливості функціонального стану ?-клітин підшлункової залози та основні клініко-лабораторні критерії гіперінсулінемії у хворих з ювенільними матковими кровотечами: Свідоцтво про реєстрацію авторського права на твір №10953; Україна / Марчук Н.Ю., Сергієнко О.О.; Заявлено 09.09.04; Опубл. 15.02.05. Офіційний бюл.; №6. – С. 225.

10. Патент 4449 Україна. МПК 7 А61К38/26. Спосіб корекції розладів менструального циклу за типом ювенільних маткових кровотеч у дівчат-підлітків / Н.Ю Марчук, В.М. Беседін, О.О. Сергієнко. - №20040503575; Заявл. 13.05.04;