Інститут педіатрії, акушерства та гінекології

Академії медичних наук України

МОКРИК ОЛЕКСАНДРА МИКОЛАЇВНА

УДК 618.36+616-053.1:612.625.31:614.876

Гормональне забезпечення системи

мати-плацента-плід та корекція його порушень у вагітних, радіаційно опромінених в дитячому віці

14.01.01 Акушерство та гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

ДАШКЕВИЧ ВАЛЕНТИНА ЄВДОКИМІВНА

Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (м.Київ), завідувач акушерського відділення

екстрагенітальної патології вагітних

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор, член-кореспондент НАН і АМН України Степанківська Галина Костянтинівна, Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця МОЗ України (м.Київ), професор кафедри акушерства та гінекології № 1

доктор медичних наук, професор,

леуш станіслав Сергійович, Національна медична академія післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика МОЗ України (м.Київ), професор кафедри акушерства та гінекології № 1

Провідна установа: Харківський державний медичний університет МОЗ України, кафедра акушерства та гінекології № 1

Захист дисертації відбудеться “27”червня 2006 року о 13-00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.553.01 по захисту дисертацій на здобуття наукового ступеня доктора наук за спеціальностями “Педіатрія”, “Акушерство та гінекологія” при Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м. Київ, вул. Мануїльського, 8).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м. Київ, вул. Мануїльського, 8).

Автореферат розісланий “19” травня 2006 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Л.В.Квашніна

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Аварія на Чорнобильській АЕС 26 квітня 1986 р. негативно вплинула на здоров’я населення країни в цілому і завдала відчутного удару по репродуктивному здоров’ю жінок, яке за багатьма показниками погіршується або не має тенденції до поліпшення (О.М.Лук'янова та співавт., 2000; Л.І.Іванюта, А.Є.Дубчак, 2000; Н.Л.Жилка, Т.К.Іркіна, В.Стешенко, 2001). І саме цей вплив буде відчуватися ще довгі роки, що пов’язано з настанням фертильного віку у жінок, які зазнали радіоактивного опромінення в дитячому або підлітковому віці. Порушення в репродуктивній системі можуть виникати, починаючи з утробного розвитку, критичними є періоди статевого дозрівання, становлення менструальної функції і самої вагітності, у процесі якої визначається здоров’я майбутньої дитини (І.Б.Вовк, 1997; М.В.Федорова, В.І.Краснопольський, А.М.Лягинская, 1997; Т.Г.Романенко, 2001; В.Є.Дашкевич, 2003, 2005).

Незважаючи на досягнення наукових розробок відносно вивчення наслідків катастрофи на здоров’я вагітних жінок та народжених у них дітей, які дозволили зробити певні висновки про негативний вплив гострої та пролонгованої дії радіаційного опромінення на організм вагітної та плода, багато питань цієї складної проблеми до цього часу залишаються ще невивченими (Ю.Г.Антипкін, 2004).

Особливу тривогу викликає стан здоров'я вагітних жінок, які в період статевого дозрівання знаходились в зоні аварії і отримали на щитовидну залозу певні дози радіаційного навантаження. Опромінення в пре- та пубертатному віці може призводити до порушень становлення репродуктивної функції, яка забезпечується гармонійним зв'язком системи гіпоталамус-гіпофіз-яєчники-матка. Крім того прояв негативних наслідків може настати не зразу після опромінення, а через дуже тривалий період уявного благополуччя. Період прояву негативної реакції на опромінення у вигляді тієї чи іншої патології триває декілька десятків років, а інколи проявляється в майбутніх поколіннях (Д.М.Гродзинський, 2003). Необхідно зазначити, що потомство, яке народилось через значний період часу після опромінення матері, страждає більше, у них найчастіше зустрічаються вроджені вади розвитку, пухлини, мертвонароджуваність (О.О.Бобильова, 1998; Е.А.Богданова, 2000; Л.П.Арабська, С.І.Толкач, 2003). В зв'язку з зростанням частоти перинатальної патології, актуальним є вивчення функції фетоплацентарного комплексу, гормонам якого належить провідна роль у розвитку вагітності, в забезпеченні життєдіяльності плода, розробка додаткових критеріїв для прогнозу перебігу вагітності та пологів, оцінки стану плода і новонародженого у даного контингенту вагітних. Практично відсутні дані щодо концентрації естріолу, прогестерону і плацентарного лактогену в артеріальній та венозній крові плода у таких жінок, які б підтвердили участь плода в метаболізмі гормонів.

Тому, подальшої наукової розробки потребує питання по вивченню репродуктивного здоров'я у вагітних жінок, які на момент аварії на ЧАЕС були дітьми та отримали дозу опромінення щитовидної залози в середньому 1,628 Гр і зараз знаходяться в дітородному віці.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота тісно пов’язана з планами науково-дослідних робіт Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України та є фрагментом теми, затвердженої на основі наказу Міністерства з питань надзвичайних ситуацій: „Науково обґрунтувати та розробити систему спостереження за станом репродуктивної функції жінок, опромінених в дитячому віці та розробити комплекс оздоровчих заходів щодо покращання стану здоров’я їх дітей” (№ державної реєстрації 01.99U004108, ОЧ 19.00.20.00.01.99).

Мета дослідження - знизити частоту акушерських та перинатальних ускладнень у вагітних, радіаційно опромінених в дитячому віці, шляхом розробки сучасних технологій прогнозування, діагностики і удосконалення лікувально-профілактичних заходів на основі вивчення гормонального статусу материнського-плодового комплексу.

Задачі дослідження:

1.

2.

3.

4.

5.

6.

Об’єкт дослідження – перебіг вагітності і пологів у жінок, які були радіаційно опромінені в дитячому віці, стан плода та новонародженого.

Предмет дослідження – тиреоїдний гомеостаз, гормональна функція фетоплацентарного комплексу, морфологія та імуногістохімія плаценти, біофізичний профіль плода.

Методи дослідження – клінічні, інструментальні, морфологічні, імуногістохімічні, ендокринологічні, математично-статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. На основі проведених комплексних досліджень дана об’єктивна оцінка стану здоров’я вагітних, радіаційно опромінених в дитячому віці, визначена частота, структура і основні причини акушерських і перинатальних ускладнень, ступінь їх тяжкості і характер перебігу, в залежності від дози накопичення радіонуклідів і віку, в якому знаходилась жінка під час аварії. Вперше у таких вагітних вивчено та оцінено гормональне забезпечення системи мати-плацента-плід та виявлені зв’язки між тяжкістю порушень ендокринної функції фетоплацентарного комплексу, тиреоїдним гомеостазом і частотою розвитку ускладнень вагітності і пологів, порушень стану плода і новонародженого, що стало теоретичним підгрунтям нового напрямку ефективних лікувальних заходів. Обґрунтовано і розроблено патогенетично обумовлені варіанти корекції гормональних порушень материнсько-плодового комплексу у вагітних, які були евакуйовані із зони аварії на Чорнобильській АЕС в дитячому віці, показана їх ефективність.

Практичне значення отриманих результатів. Визначено фактори ризику розвитку акушерських і перинатальних ускладнень. Розроблено додаткові критерії для прогнозу перебігу вагітності, пологів, оцінки стану плода у жінок, радіаційно опромінених в дитячому віці. Створено алгоритм обстеження даного контингенту вагітних. Розроблено диференційований комплекс лікувально-профілактичних заходів в залежності від характеру ендокринних порушень материнсько-плодового комплексу, що сприяє зниженню акушерських і перинатальних ускладнень.

Результати досліджень впроваджено в практику роботи акушерських клінік Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, м. Києва, родопомічних закладів Київської, Чернівецької, Запорізької та Чернігівської областей.

Матеріали дисертації та наукові розробки включено до програми курсів інформації та стажування при Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України.

Особистий внесок здобувача. Особисто автором вибрано напрямок досліджень, проведено аналіз наукової літератури за темою дисертації. Комплексно обстежено 150 вагітних радіаційно опромінених в дитячому віці та 50 здорових жінок з умовно „чистих” територій. Забезпечено визначення груп вагітних для дослідження гормональної функції системи мати-плацента-плід.

Всі лабораторні та інструментальні методи дослідження виконані автором та за його участю. Особисто проведено аналіз та узагальнення отриманих результатів, сформульовано усі положення та висновки роботи. Науково обґрунтовано практичні рекомендації. Підготовлено до друку наукові праці, виступи.

Апробація роботи. Матеріали дисертації представлені на II та III з’їзді студентів та молодих вчених (Тернопіль, 1998-1999; Київ, 1999), науково-практичних конференціях (Ужгород, 2000; Тернопіль, 2001; Вінниця, 2003), на наукових конференціях молодих вчених Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (2003,2004), ХVII конгресі Європейської Асоціації акушерів-гінекологів (Прага, 2002).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 8 наукових праць, з яких 3 статті у журналах, 1 – у збірнику наукових праць, 3 – тези доповідей на конференціях, конгресах; 1 свідоцтво про реєстрацію авторського права на твір № 9950 „Імунологічний паспорт новонародженого – групи радіаційного ризику”.

Структура і об'єм роботи. Дисертація викладена на 156 сторінках тексту, складається з вступу, огляду літератури, п'яти розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження. висновків та практичних рекомендацій. Робота ілюстрована 13 рисунками та 12 таблицями, що займають 21 сторінку. Список літератури містить 296 джерел і займає 32 сторінки.

Основний зміст роботи

Матеріали та методи дослідження. Для вирішення поставлених в роботі завдань проведено клініко-статистичний аналіз перебігу вагітності, пологів, стану плода та новонародженого у 1017 жінок, які були евакуйовані із зони Чорнобильської аварії в пре- та пубертатному віці за даними науково-клінічного реєстру, створеного в Інституті ПАГ АМН України з перших днів аварії. Комплексно в динаміці вагітності обстежено 150 вагітних, які в дитячому віці були евакуйовані із зони Чорнобильської аварії (85 – у віці 8-10 років і 65 – у віці 11-14 років). Вони склали основну групу обстежуваних (доза опромінення щитовидної залози (ЩЗ) за даними індивідуальної тиреодозиметричної паспортизації – від 26,3 до 78 сГр). Групу порівняння склали 50 жінок аналогічного віку, які проживають в умовно "чистих" районах.

При проведенні обстеження вагітних старанно вивчався акушерський та гінекологічний анамнези, наявність екстрагенітальних захворювань, що мають хронічний перебіг, проводилось клініко-лабораторне та інструментальне обстеження. Оцінка стану фетоплацентарного комплексу (ФПК) була дана за допомогою УЗД і кардіотокографії. Проводилось морфологічне дослідження плаценти. Всі показники вивчались в динаміці вагітності, до і після лікування.

Для оцінки гормонального стану материнсько-плодового комплексу проведено дослідження екскреції естріолу в сечі за методом I.Ittrich в модифікації С.Д.Булієнко та співавт (1979), а також концентрації прогестерону (П), плацентарного лактогену (ПЛ), естрадіолу (Е2), естріолу (Е3) в крові вагітних і пуповинній крові (окремо в артерії і вені) та кортизолу. Дослідження проводились радіоімунологічним методом з використанням стандартних тест-систем виробництва "ХОП ІБОХ АНБ" (Білорусь). Аналіз кольпоцитограм за методом Шорра. Тиреотропний гормон гіпофізу (ТТГ), тироксин (Т4) і трийодтиронін (Т3) – радіоімунологічним методом за допомогою стандартних наборів.

Проводили морфологічні і ультразвукові дослідження плаценти. Плаценту для дослідження брали відразу після її виділення або хірургічного втручання. Всі субстрати для імуногістохімічних реакцій готували безпосередньо перед дослідженням. Для дослідження плаценти використовували звичайні морфологічні методи забарвлення (гематоксилін - еозин і пікрофуксин по ван-Гізону). Підготовку тканини до електронної мікроскопії проводили за загальноприйнятою методикою Coulfild (1957), Palade (1962) префіксації 3 % розчином глютаральдегіда на фосфатному буфері (з рН - 7,4), фіксації 2 % розчином осмієвої кислоти, забуференої фосфатним буфером до рН - 7,4; проводка через спирти, концентрація яких підвищується і ацетон, заливка в епон - 812, аралдіт, суміш аралдіта з епоном. Для того, щоб вибрати необхідну для дослідження ділянку, готували напівтонкий зріз (товщина 1 мк) на ультрамікротомі LКВ, фарбували і вивчали в світловому мікроскопі. Зрізи для електронної мікроскопії товщиною 500-800 А° контрастували за методом Reynolds (1963) уранілацетатом і гідроокисом свинцю.

Дослідження проводили в лабораторії ендокринології (керівник: д.м.н. З.Б.Хомінська) і лабораторії патологічної морфології (керівник: д.м.н., професор Т.Д.Задорожна).

Для оцінки стану та характеру серцевої діяльності плода проводили кардіотокографічне дослідження (КТГ) з використанням нестресового тесту на біомоніторі "ВМТ 9141" фірми RFT. При аналізі КТГ визначали такі параметри, як: базальна частота серцевих скорочень, довжина стабільного ритму, віріабельність серцевих скорочень, тимчасові зміни їх частоти (акцелерації та децелерації), які дозволяють достовірно оцінити стан серцево-судинної системи плода. Отримані дані кардіотокограм оцінювали за шкалою W. Fisher (1976).

Комплексна оцінка основних параметрів біофізичного профілю плода (БПП) проводилась за методом A.M.Vintzeleos (1983) на апараті "Aloca-SSD-2000" (Японія).

Аналіз перебігу вагітності, пологів та післяпологового періоду у жінок, евакуйованих із зони Чорнобильської катастрофи в дитячому віці, було проведено з урахуванням стану матері і плода; віку, в якому вагітна була евакуйована з регіона аварії на ЧАЕС; гормональних змін в системі материнсько-плодового комплексу.

Стан новонароджених оцінювали за даними клінічного обстеження одразу після народження (на 1-ій та 5-ій хвилині) за 10 бальною шкалою Апгар, даними фізичного розвитку та особливостями перебігу раннього неонатального періоду.

Усі цифрові дані обробляли методами варіаційної статистики, прийнятими в біології та медицині, з використанням критеріїв Ст'юдента і Фішера, кореляційного аналізу за допомогою стандартних і спеціалізованих комп'ютерних програм.

Результати власних досліджень та їх обговорення. Проведений клініко-статистичний аналіз у 1017 жінок, евакуйованих в дитячому віці із зони Чорнобильської аварії в перші 3 дні показав, що незважаючи на відмінності дозового навантаження серед клінічних проявів переважали: гіпохромна анемія (39,8 %), хвороби органів шлунково-кишкового тракту (35,8 %), щитовидної залози (17,3 %), захворювання органів дихання (21,4 %), що пов'язано з пригніченням системи імунітету. Слід зазначити, що серед вагітних, евакуйованих із зони Чорнобильської аварії у віці 8-10 років, середня доза опромінення щитовидної залози у яких склала 2,3 Гр, фактично не було жодної, у якої б не було соматичних захворювань, при цьому відмічалось їх поєднання. На порушення становлення репродуктивної функції в пре- та пубертатному віці у даного контингенту вагітних суттєво впливала доза радіаційного навантаження на щитовидну залозу. У 14,4 % евакуйованих із зони аварії у віці 8-10 років і у 13,8 % - у віці 11-14 років відмічено більш пізню, ніж у загальній популяції появу менархе, що розцінювалось як затримка статевого розвитку.

Проведений аналіз виявив високу частоту акушерських і перинатальних ускладнень. Найчастішим ускладненням була загроза переривання вагітності (32,1 проти 8,0 % у здорових, p < 0,05) та прееклампсія (25,7 і 4,0 % відповідно, p < 0,05). Наявність високої частоти залізодефіцитної анемії (39,8 %) впливає на частоту затримки росту плода (25,9 проти 4,0 %, p < 0,05) і гіпоксії плода (21,5 і 4,0 % відповідно, p < 0,05). Звертає на себе увагу і висока частота ускладнень в пологах: аномалії пологової діяльності (20,9 проти 6,0 %, p < 0,05), асфіксія новонародженого (21,7 і 6,0 % відповідно, p < 0,05). Важливо зазначити, що частота як акушерських, так і перинатальних ускладнень, знаходиться в прямій залежності від віку евакуації із зони аварії і дози навантаження на ЩЗ.

У даного контингенту вагітних виникають суттєві порушення гормональних взаємовідносин материнсько-плодового комплексу (табл. 1).

Так, рівень естрадіолу (Е2) в ранні терміни вагітності майже не відрізняється від відповідних показників групи порівняння, а з 33 тижня вагітності темпи приросту гормону сповільнюються і його концентрація дещо нижча контрольних величин, що свідчить про пригнічення естрадіолпродукуючої функції ФПК протягом вагітності на тлі накопичення ЩЗ радіоактивного йоду в дитячому віці. Відомо, що естрадіол є продукт ФПК і величина його синтезу характеризує функціональний стан плаценти, наднирників плода з можливим в подальшому зниженні процесів ароматизації в плаценті і в меншій мірі стану матері. Так як, наступного підвищення рівня Е2 по відношенню до групи контролю не виявлено, то таке явище дає право прогнозувати ризик розвитку плацентарної недостатності.

Рівень естріолу (Е3) дещо знижений у всі терміни вагітності в порівнянні з групою контролю.

Середні показники вмісту прогестерону у жінок, евакуйованих із зони аварії в дитячому віці в першому триместрі вагітності достовірно не відрізняються від показників групи порівняння, але індивідуальний аналіз результатів виявив, що у більшості жінок в ранні терміни вагітності мала місце тенденція до зниження рівня гормону (43,23,3 і 48,64,1 нмоль/л відповідно). В другому та третьому триместрах вагітності концентрація П значно нижча показників групи контролю. В деяких випадках на 33-36 тиж. спостерігається деяке сповільнення темпів приросту гормону (196,77,1 нмоль/л) і так залишається майже до пологів.

Як відомо прогестерон виробляється головним чином плацентою, концентрація якого залежить від функціональної її активності та відіграє велику роль в збереженні та розвитку вагітності. Виходячи з цього отримані дані слід розглядати як доказ пригнічення гестагенної активності плаценти у даного контингенту жінок після 33 тижня вагітності

Синтез білкового гормону плацентарного лактогену – маркера функціонального стану плаценти і плода, який займає в гормональній регуляції одну із головних позицій, значно нижчий в порівнянні з показниками групи контролю, особливо у другому та третьому триместрах вагітності (див.табл.1).

У 35 % жінок його приріст на 37-40 тижні майже не помітний, що свідчить про дисфункцію плаценти, про її недостатність. Дані отримані при дослідженні ПЛ аналогічні таким для прогестерону. Вказані кількісні зміни вмісту фетоплацентарних гормонів у крові можуть свідчити про напруженість біосинтетичних процесів у плаценті, як прояв дезорганізації гормонального гомеостазу у цих вагітних. Зниження ендокринної активності плаценти, можливо, є результатом розвитку в плаценті дистрофічних процесів та перевага їх над компенсаторно-пристосовними, що потребує проведення коригуючої терапії.

По всій імовірності, на функціональну діяльність плаценти безпосередній вплив чинять ті зміни в організмі матері, які були до настання вагітності, можливо доза навантаження на щитовидну залозу, що отримала жінка в дитячому віці, а зараз впливає на формування плаценти.

Визначення рівня кортизолу у крові свідчить про напруженість глюкокортикоїдної функції наднирників у жінок, які були опромінені в дитячому віці. В першій і другій половині вагітності вміст кортизолу в крові достовірно перевищує аналогічний показник в крові здорових жінок. Нейроендокринні механізми адаптації у даного контингенту жінок репрезентовані стійким напруженням стрес-реалізуючої ланки, що проявляється стабільним підвищенням рівня кортизолу в крові жінок, незалежно від характеру патології. Постійне напруження стрес-реалізуючої ланки нейроендокринної адаптації вагітних, представляється не тільки небезпечним щодо можливого її передчасного виснаження як у матері, так і у плода, але під час вагітності може бути додатковим фактором підвищеної скоротливої діяльності матки (загрози переривання).

Проведені кольпоцитологічні дослідження в динаміці вагітності підтверджують отримані результати гормонального дослідження.

Найбільша кількість патологічних типів піхвових мазків (атрофічні та регресивні) у таких жінок реєструвались після 30 тижня вагітності (32-35 тиждень), що свідчить про недостатню прогестеронову стимуляцію органа-мішені. Такі показники, як процент поверхневих клітин, індекс каріопікнозу та еозинофілії, змінювались паралельно і відхилялись від нормальних в середньому на 22-25 %, тобто загроза переривання вагітності у таких жінок виникає навіть при середньому і навіть помірному ступені прогестеронової недостатності.

Наші дослідження показали також порушення ендокринної функції системи мати-плацента-плід у даного контингенту вагітних в залежності від тяжкості ускладнень. Так, концентрація ПЛ при затримці росту плода складає 88,54,4 проти 128,33,6 нмоль/л, порівнюючи з показниками крові вагітних, що народили дітей без ознак гіпотрофії.

Виявлений нами низький рівень плацентарного лактогену в крові вагітної може сприяти обмеженому надходженню глюкози до плода, що в свою чергу, знижує забезпечення енергетичних затрат, що використовуються при синтезі білка в організмі плода. Останнє разом і призводить до затримки його росту. Нами виявлена пряма кореляційна залежність між рівнем ПЛ і масою плода (r=0,69, p<0,05). Функціональна незрілість органів і систем плода, в тому числі і кори наднирників, обумовлює також більш низький рівень естрадіолу у матері.

Нами виявлена прогностична цінність плацентарного лактогену і естрогенів у вагітних, опромінених радіаційно в дитячому віці і при внутрішньоутробній гіпоксії плода. Так, при народженні дітей з оцінкою за шкалою Апгар 5-7 балів рівень плацентарного лактогену в крові даного контингенту жінок в останні тижні вагітності складає 91,14,4 нмоль/л, а при 8-10 балах – 156,25,1 нмоль/л (p<0,05).

При загрозі переривання вагітності найбільше діагностичне значення має співвідношення концентрації естрадіолу і прогестерону – деяке підвищення естрадіолу (з 32,11,8 до 40,63,7 нмоль/л) при стабільному рівні прогестерону 202,89,2 нмоль/л, особливо в ІІ та ІІІ-му триместрах вагітності. Низькі величини цього співвідношення вказують на дефіцит прогестерону або відносне переважання естрадіолу, що в ранні терміни вагітності припускає розвиток плацентарної недостатності. Отримані дані свідчать, що у цих жінок загроза переривання вагітності супроводжується вираженими гормональними порушеннями. Це проявляється змінами рівня білкових і стероїдних гормонів в крові, які зберігаються аж до пологів, не дивлячись на відсутність клінічних симптомів.

Ступінь гормональних порушень залежить від віку, в якому знаходилась дівчинка на момент аварії. Можна гадати, що саме порушення періоду препубертату сприяє більш значним проявам плацентарної недостатності.

Проведені дослідження гормонів пуповинної крові показали, що концентрація плацентарного лактогену надто низька в порівнянні з материнською концентрацією гормону (рис.1).

Залежності вмісту цього гормону в крові артерії і вени пуповини від віку, в якому була опромінена жінка виявити не вдалося. Однак, при зниженні рівня плацентарного лактогену в крові, яка притікає і відтікає від плода, встановлена наявність артеріо-венозної різниці 5,10,3 нмоль/л при препубертатному віці і до 4,20,5 нмоль/л при пубертатному.

Наші дослідження також показали, що при народженні дітей в стані асфіксії легкого ступеня артеріо-венозна різниця для ПЛ складає 2,20,4 нмоль/л, що достовірно менше, ніж при оцінці новонароджених у 8-10 балів за шкалою Апгар (3,80,5 нмоль/л). Виходячи з цього, можна передбачити, що плоду при радіаційному опроміненні матері в дитячому віці для свого нормального розвитку необхідна більша кількість плацентарного лактогену.

Звертає на себе увагу також відмінність артеріо-венозної різниці для плацентарного лактогену і естрадіолу при консервативному і оперативному (кесарів розтин) розродженні (рис. 2). При фізіологічних пологах різниця концентрації цих гормонів в крові артерії і вени пуповини в 2 рази вища, ніж при оперативному розродженні. Можна думати, що саме підвищена утилізація плацентарного лактогену й забезпечує задовільний стан плода при пологах через природні пологові шляхи, так як пологи, будучи фізіологічним актом, є стресовим фактором як для матері, так і для плода. Це викликає напруження функції наднирників, відбувається ряд нейроендокринних реакцій, які забезпечують стійкість плода під час пологів.

З іншої сторони, протягом пологів відбуваються зміни в біосинтезі і утилізації стероїдів. Збільшення використання естрадіолу при консервативному розродженні, ймовірно, і є наслідком цього процесу

Співставляючи вміст прогестерону в крові роділлі і окремо в крові артерії і вени пуповини, нами встановлено збільшення концентрації цього гормону в крові плода (див.рис.1). У всіх випадках рівень прогестерону в крові, яка притікає до плода, значно вище ніж в тій, яка відтікає (392,014,5 і 131,011,3 нмоль/л, p<0,05).

Таким чином, отримані результати показали, що розподіл прогестерону в системі мати-плацента-плід відрізняється від такого, як для плацентарного лактогену так і естрадіолу. Більш висока концентрація гормону в крові, яка притікає до плода, ніж в периферичній крові матері і чітка артеріо-венозна різниця свідчать про певну роль прогестерону для плода і про його можливі метаболічні перетворення в організмі плода.

Підводячи підсумок отриманим даним, можна заключити, що у вагітних, радіаційно опромінених в дитячому віці, має місце порушення гормональної функції фетоплацентарної системи. Виявлені зміни в значному ступені обумовлені віком, в якому була опромінена жінка і отримала значне навантаження на щитовидну залозу.

Виявлена залежність між рівнем гормонів в крові даного контингенту жінок і цілим рядом ускладнень вагітності і пологів в комплексі з даними клінічних і інструментальних методів дослідження, може бути використана для прогнозу перебігу вагітності, оцінки різних порушень стану плода і проведення лікувально-профілактичних заходів при ускладненнях з боку матері і плода.

З репродуктивною функцією жінки тісно пов'язана і функція щитовидної залози. У вагітних основної групи і групи порівняння у першому триместрі вагітності рівень ТТГ суттєво не різнився між собою і склав в середньому 1,520,12 мМО/л (контрольна група) і 1,390,2 мМО/л (основна група) – табл. 2.

Підвищення концентрацій Т3 і Т4 у жінок можливо, відображає адаптивні особливості їх ендокринної системи. При цьому рівень ТТГ дещо перевищує верхні припустимі значення. Подібні зміни у обстежених жінок можуть бути обумовлені порушеннями метаболічного характеру, діючими через центральні механізми регуляції. Не дивлячись на те, що протягом вагітності спостерігається деяке фізіологічне напруження функції щитовидної залози, явище дистереозу, що відмічено нами у жінок основної групи, може сприяти виникненню патології ЩЗ після пологів. Опромінення в дитячому віці відіграють важливу роль не тільки у розвитку функціональних порушень щитовидної залози, але і в формуванні тиреопатологіїї (гіпотиреоз та інше).

При вивченні міжгормональних взаємовідносин виявлена сполученість функціонування систем гіпофіз-щитовидна залоза і ФПК. У першій половині вагітності у жінок групи порівняння не виявлено ні одного достовірного зв'язку між гормонами, що свідчить про відносну їх автономність.

При зниженні функції фетоплацентарної системи нами встановлена тенденція до більш низьких показників функції щитовидної залози. Ця тенденція більш виражена при співставленні показників ФПК у жінок з низькими показниками рівнів тиреоідних гормонів. Заслуговують на увагу результати кореляційного аналізу зв'язків між гормонами ФПК та щитовидної залози. Так, в більш пізньому терміні вагітності (32-35 тижнів) між вмістом естрадіолу і ТТГ, а також між ТТГ і ПЛ існує тісний зворотний зв'язок (відповідно r=-0,747, p<0,01 і r=-0,694, p<0,001). Це свідчить, що гормони фетоплацентарного комплексу і, перш за все, естрогени впливають на гіпофізарно-тиреоїдний комплекс матері. У жінок з високою гормональною активністю фетоплацентарної системи спостерігається тенденція і до підвищення рівнів гормонів щитовидної залози.

Таким чином, отримані дані зазначають збереження механізмів саморегуляції в системі гіпофіз-щитовидна залоза та утворення тісних зв'язків між ФПК і ЩЗ у жінок основної та контрольної групи. Слід відзначити, що у жінок, евакуйованих із зони аварії в дитячому віці нормальний розвиток дитини забезпечується надзвичайно високим рівнем метаболічної функції ФПК, що пред'являє високі вимоги до трофічного забезпечення плаценти.

При морфологічному дослідженні плацент у 70,0 % виявлено порушення кровообігу вогнищевого характеру у вигляді крововиливів в децидуальну оболонку, розширення її судин; повнокрів'я судин ворсинок хоріона. Крім розладів кровообігу в плацентах цієї групи спостерігаються проліферативні процеси у стромі ворсин (40,0 %). В 30,0 % спостережень синцитій мав дошарову будову, що вказує на незрілість структур плацентарного бар'єру.

У 15,0 % досліджених плацент відмічається хронічна плацентарна недостатність з елементами незрілості плацентарної тканини. При цьому спостерігається порушення синхронності розвитку сполучної тканини та капілярного компоненту строми, що підтверджується наявністю в незрілих ворсинах стромальних канальців з клітинами Кащенко-Гофбауера.

Базуючись на аналізі даних, отриманих в ході досліджень, розроблено комплекс лікувально-профілактичних заходів, в який включено: продукти лікувального харчування, препарати радіопротекторної дії – пектини, альгінати, фітотрави, ентеросорбенти; антиоксиданти – кверцетин; корекцію гормональних порушень проводили утрожестаном.

Ефективність терапії вивчено у 52 вагітних, евакуйованих із зони аварії в дитячому віці. Група порівняння – 18 жінок, які отримували традиційне лікування ускладнень вагітності (Посібник "Особливості перебігу вагітності, родів, стану новонароджених та проявів соматичної психоневрологічної патології у дітей, які зазнали радіаційного впливу внаслідок Чорнобильської катастрофи", Київ, 1997).

Аналіз отриманих даних показав, що комплексна терапія, яка розроблена з урахуванням змін гормональної функції ФПК, виявляє виражений сприятливий вплив на організм вагітної і плода. У 72,0 % вагітних відмічається виражений коригуючий ефект терапії на фетоплацентарний комплекс. Наочним підтвердженням такої ефективності є показники гормонів.

Так, вміст прогестерону і плацентарного лактогену збільшився майже в 2 рази (p<0,05), естрогенів – в 1,5 рази (p<0,05), що уявляється надто важливим, оскільки під їх впливом відбувається адаптативна перебудова обміну речовин, яка необхідна для плода. Підвищення важливої ролі порушень гормональної функції фетоплацентарного комплексу в механізмах розвитку плацентарної недостатності, проявами якої є затримка росту плода та гіпоксія, підтверджується результатами кореляційного аналізу зв'язку між рівнем плацентарного лактогену і масою при народженні (r=0,69, p<0,05), а також рівня естріолу і гіпоксією плода (r=0,78, p<0,05). Підвищився рівень екскреції естріолу з сечею до 72,8+7,8 мкмоль/добу в ІІ групі вагітних, які були евакуйовані із зони Чорнобильської аварії у віці 11-14 років, та до 70,4+6,3 мкмоль/добу у жінок І групи (8-10 років) в порівнянні з показником вагітних контрольної групи – 60,81,8 мкмоль/добу. Зменшилась кількість кольпоцитограм естрогенного і атрофічного типів, що відображає коригуючий вплив терапії.

Комплекс лікувальних заходів нормалізує морфологію плаценти, зменшуючи кількість патологічних проявів в судинах, зменшується гіпоксія тканин, що сприятливо впливає на перебіг вагітності і стан плода. Комплексна терапія забезпечує більшу стійкість плода до гіпоксії внаслідок підвищення ефективності компенсаторно-пристосовних реакцій з боку матково-плацентарного кровообігу, про що свідчать дані біофізичного профілю плода (підвищення сумарної оцінки, рухової активності та дихальних рухів плода).

Позитивно впливає комплексна терапія на подальший перебіг вагітності і пологів. Частота акушерських та перинатальних ускладнень помітно нижча, ніж у жінок після традиційного лікування. При цьому частота анемії зменшилася в 2,1 рази (31,0 проти 64,3 % в групі порівняння, p<0,05), загроза переривання вагітності відмічена у 9,5 % жінок (відповідно 32,1 %, p<0,05), гіпотрофія плода не мала місце взагалі (в групі порівняння – 6,01 %). Зменшилась кількість аномалій пологової діяльності (17,0 проти 23,08 %). Значно меншою була і частота асфіксії новонародженого (7,1 проти 32,3 %, p<0,05). Перинатальних втрат не було.

Висока ефективність розробленого комплексу лікувально-профілактичних заходів для вагітних, радіаційно опромінених в дитячому віці, спрямованого перш за все на попередження розвитку перинатальної патології, дозволяє рекомендувати його для впровадження в практику охорони здоров’я.

Висновки

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення актуальної наукової задачі – патогенетичне обгрунтування та розробка комплексу лікувально-профілактичних заходів, що істотно поліпшують перебіг вагітності та стан плода у жінок, радіаційно опромінених в дитячому віці, завдяки корекції гормонального статусу материнсько-плодового комплексу.

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

Практичні рекомендації

1.

2.

СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

Анотація

Мокрик О.М. Гормональне забезпечення системи мати-плацента-плід та корекція його порушень у вагітних радіаційно опромінених в дитячому віці. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.01 – акушерство та гінекологія – Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України. Київ, 2006.

Робота присвячена питанням профілактики та лікування акушерських і перинатальних ускладнень у вагітних радіаційно опромінених в пре- та пубертатному віці в зв'язку з аварією на Чорнобильській АЕС на основі вивчення гормональної функції системи мати-плацента-плід та їх зв'язку з радіаційним навантаженням на щитовидну залозу та віком жінки, в якому вона була евакуйована із зони аварії. Встановлено істотні порушення гормонального статусу материнсько-плодового комплексу (зниження рівня естрогенів, прогестерону, плацентарного лактогену) та тиреоїдна дисфункція, поява регресивних та атрофічних типів кольпоцитологічних мазків. Визначені гормональні, ультразвукові, морфометричні критерії у патогенезі ускладнень вагітності, патології плода та