АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ
АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ
НАЦІОНАЛЬНИЙ НАУКОВИЙ ЦЕНТР
“ІНСТИТУТ КАРДІОЛОГІЇ ІМЕНІ АКАДЕМІКА М.Д.СТРАЖЕСКА“
МАЙКО ОЛЕНА В’ЯЧЕСЛАВІВНА
УДК: 615.262.1:547.96:616.12-008.46:616.127
РОЛЬ ПРОЗАПАЛЬНИХ ЦИТОКІНІВ (TNF-a, IL-6) ТА CRP У РОЗВИТКУ І ПРОГРЕСУВАННІ СЕРЦЕВОЇ НЕДОСТАТНОСТІ ТА ЇХ ЗВ’ЯЗОК ІЗ СТРУКТУРНО-ФУНКЦІОНАЛБНИМ СТАНОМ МІОКАРДА
14.01.11-кардіологія
АВТОРЕФЕРАТ
Дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Київ – 2006
Дисертацією є рукопис
Робота виконана у Вінницькому національному медичному університеті імені М.І.Пирогова
Науковий керівник:доктор медичних наук, професор Сєркова Валентина Костянтинівна,
Вінницький національний медичний університет
МОЗ України, професор кафедри факультетської терапії.
Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор
Воронов Леонід Георгієвич,
Національний науковий центр “Інститут кардіології імені академіка
М.Д.Стражеска“ АМН України, завідуючий відділу серцевої недостатності;
доктор медичних наук, Корж Олексій Миколайович,
Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗУкраїни, завідуючийкафедри загальної практики та сімейної медицини.
Провідна установа: Національний медичний університет імені О.О.Богомольця МОЗ України,
м.Київ,кафедра факультетської терапії №2.
Захист відбудеться “ 30 “січня 2007 року о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.26.616.01 при Національному науковому центрі “Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска“ АМН України,за адресою: 03680, м. Київ, вул.. Народного ополчення, 5
З дисертацієюможнаознайомитися в бібліотеці Національного наукового центуі “Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска“ АМН України
( 03680, м. Київ, вул.. Народного ополчення, 5)
Автореферат розісланий “ 25 “ грудня 2006 року
Учений секретар
Спеціалізованої вченої ради Деяк С.І.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Хронічна серцева недостатність (ХСН) є однією з провідних причин смертності від кардіоваскулярних захворювань. Її поширеність, яка складає у загальній популяції від 1,5 до 2,0 % [Шарошина И. А. и соавт., 2003], неухильно зростає, набуваючи характер епідемії. Середня тривалість середньоважкої ХСН рідко перевищує 5 років [Березин А.Е., 2004]. У зв’язку з цим великого значення набуває вивчення факторів, які визначають особливості перебігу ХСН, розвиток декомпенсації та ризик несприятливих наслідків та обумовлюють прогноз виживання пацієнта у кожному конкретному випадку [Воронков Л.Г., 2001; Яновский Г.В. и соавт., 2004].
Не дивлячись на всю переконливість сучасної нейрогуморальної| теорії, протягом останніх років з’являється все більше клінічних фактів, які неможливо пояснити тільки підвищеною активністю нейрогормонів. Оскільки головна причина і рушійна сила ХСН – це вплив надлишку нейрогормонів, то блокада їх дії (за допомогою інгібіторів ангіотензинперетворюючого| ферменту (ІАПФ|), повинна призвести до 100% позитивного клінічного результату, а в реальному житті ІАПФ| дозволяють досягнути зниження ризику смерті хворих на ХСН| в середньому лише на 23% [Carg., et al.,1995]. Відсутність 100% клінічного ефекту нейрогуморальних| модуляторів і поступове зникнення ефекту ІАПФ| після кількох місяців терапії мають декілька пояснень [Скворцов А.А. и соавт., 2000], одним з яких може бути те, що разом з нейрогормонами, центральну роль в патогенезі захворювання відіграють ще якісь інші (зокрема, імунні) механізми, причетність яких до ХСН| і обумовлює “неповну компетентність” нейрогуморальної |теорії. Серед взаємозв’язаних компонентів імунної системи, які задіяні в патогенезі ХСН|, головними є прозапальні цитокіни [Беленков Ю. Н. и соавт., 2000], зокрема фактор некрозу пухлини альфа (TNF-|), інтерлейкін 1 (IL-1) і інтерлейкін 6 (IL-6).
| Механізм реалізації гемодинамічного| і клінічного впливу прозапальних цитокінів| при серцевій недостатності до теперішнього часу не ясний і є предметом спеціальних досліджень [Визир В.А., Березин А.Е., 2000]. “
Цитокінова” модель патогенезу ХСН| передбачає можливість ефективного впливу на перебіг захворювання за допомогою нових класів лікарських препаратів – інгібіторів синтезу TNF-| (пентоксифілліна|а) або інгібіторів активності TNF-| (веснаринона)|. Водночас, існують експериментальні дані, які свідчать про те, що класичні засоби лікування ХСН|, до яких в першу чергу належать ІАПФ|, своєму успіху в значній мірі можуть бути зобов’язані здатності позитивно впливати на імунну систему організму [Беленков Ю. Н. и соавт., 2000]. Тісний зв’язок імунних запальних реакцій з активністю РААС і САС| визначає доцільність детальних клінічних випробувань блокаторів| цих систем у хворих із підвищеним рівнем цитокінів| у плазмі крові. Проте, дослідження, присвячені впливу ІАПФ| і -АБ| на рівень прозапальних цитокінів|, нечисленні і грунтуються, як правило, на невеликому клінічному матеріалі.
Таким чином, роль прозапальних цитокінів| у прогресуванні ХСН| в клініці вивчена недостатньо. Не виявлений взаємозв’язок прозапальних цитокінів з іншими показниками запалення та з структурно-функціональними і електрофізіологічними параметрами міокарду. Не уточнений вплив лікарських препаратів, які застосовуються для лікування ХСН| в клінічних умовах, на рівень прозапальних цитокінів|. Потребує подальшого вивчення вплив на перебіг і прогноз захворювання інгібіторів синтезу прозапальних цитокінів, зокрема пентоксифілліна|.
Зв’язок роботи| з науковими| програмами|, планами, темами. Робота є фрагментом наукової теми “Порушення вазорегулюючої функції ендотелію і показників гемодинаміки та їх корекція у хворих| із захворюваннями| серцево-судинної системи|” (№ державної реєстрації 0103 V005288), яка розробляється на кафедрі факультетської терапії Вінницького національного медичного| університету ім. М.І.Пирогова. Автор є співвиконавцем теми.
Мета і задачі дослідження|. Визначення клінічного значення рівнів прозапальних цитокінів (TNF-, IL-6) та CRP шляхом їх співставлення із структурно-функціональними, електрофізіологічними показниками міокарда, процесами ліпопероксидації та можливість їх фармакологічної корекції у хворих з ХСН.
1. Вивчити рівень основних прозапальних цитокінів (TNF - , IL -6) та CRP у хворих з ХСН в залежності від її етіології (ІХС, ДКМП), ступеня вираженості та співставити їх із показниками систолічної і діастолічної функції лівого шлуночка і структурно-функціональними показниками лівого шлуночка.
2. Провести співставлення рівня прозапальних цитокінів і CRP із критерієм негомогенності процесів реполяризації міокарду – дисперсією інтервала Q-T та основними показниками процесів ліпопероксидації.
3. На підставі створення математичної регресійної моделі оцінити значимість підвищених рівнів прозапальних цитокінів, CRP та структурно-функціональних показників міокарда для оцінки ступеня важкості ХСН та в якості потенційних опосередкованих маркерів прогресування і прогнозу ХСН.
4. Оцінити вплив еналаприла малеата та його поєднання з карведилолом на фоні комплексної терапії ХСН на клінічний стан хворих, рівень прозапальних цитокінів і CRP, структурно-функціональні, електрофізіологічні показники міокарда та основні показники процесів ліпопероксидації.
5. Вивчити доцільність додавання до стандартної комплексної терапії ХСН (ІАПФ, -АB) у хворих із підвищеними рівнями прозапальних цитокінів інгібітора синтезу TNF- пентоксифілліна.
Об’єкт дослідження: прозапальні цитокіни (TNF-?| , IL-6) та CRP у хворих із ХСН різної етіології.| | | | |
Предмет дослідження: взаємозв'язок прозапальних цитокінів (TNF-?| , IL -6 та CRP)| із |структурно-функціональними показниками міокарда та антицитокіновий ефект еналаприла малеата та карведилола у хворих із хронічною серцевою недостатністю різного генезу.
Методи дослідження: загальноклінічне дослідження, ехокардіографія і доплерехокардіографія, електрокардіографія з оцінкою дисперсії інтервалу Q-T; імунологічні і біохімічні методи: визначення рівня прозапальних цитокінів|: інтерлейкіна-6, TNF-|, рівня СRP, первинних і вторинних продуктів вільнорадикального| окислення ліпідів.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше проведено вивчення рівня прозапальних цитокінів (TNF-?| і інтерлейкіна-6) та CRP| у хворих з ХСН в залежності від етіології процесу (ІХС та ДКМП) і ступеня вираженості серцевої недостатності; встановлено, що наростання ступеня ХСН|, збільшення її функціонального класу асоціювалося із збільшенням експресії прозапальних цитокінів|, проте, при одному і тому ж функціональному класі ХСН,| рівень TNF-|, і IL-6 в плазмі крові був достовірно вище у хворих на ДКМП.|
Проведено співставлення вмісту прозапальних цитокінів| з показниками систолічної та діастолічної функції лівого шлуночку, характером ремоделювання| серця; виявлено, що збільшення вмісту прозапальних цитокінів| у міру наростання важкості серцевої недостатності корелює з показниками систолічної та діастолічної функції лівого шлуночку.
Показано, що наростання змін коригованого інтервалу Q-T, дисперсії інтервалу Q-T і Q-Tс у міру збільшення вираженості серцевої недостатності дозволяють використовувати дисперсію інтервалу Q-T як непрямий маркер важкості стану і прогнозу хворих з цією патологією.
Встановлено, що еналаприла малеат і карведилол володіють певним антицитокіновим ефектом, проте не ліквідують повністю ознаки імунної активації, що асоціюється із підвищенням титра TNF-, IL-6 та CRP, які зберігаються. Виявлено більш виражений антицитокіновий ефект карведилола у порівнянні із еналаприла малеатом, що, в певній мірі, пов’язано з його більш значною антиоксидантною активністю.
Визначено, що додавання в комплексну (із включенням ІАПФ та - АБ) терапію хворих хронічною серцевою недостатністю пентоксифілліну| підвищує ефективність лікування, сприяє покращенню гемодинамічних| показників і зниженню плазмового рівня TNF-|, інтерлейкіна-6 і С-реактивного протеїну.
Практичне значення одержаних результатів.| одержаних результатів
Продемонстровано доцільність вивчення рівня прозапальних цитокінів (TNF-?| і інтерлейкіна-6) та CRP| | для уточнення патогенетичних механізмів серцевої недостатності, які переважають у конкретного хворого, оцінки важкості серцевої недостатності, її прогнозу і вибору відповідної терапії. Встановлена значимість широко доступного в клінічній практиці визначення фактичної і коригованої дисперсії інтервалу Q-T, як непрямого критерію прогнозу хворих з хронічною серцевою недостатністю. Показана доцільність включення пентоксифілліна| в комплексну терапію хворих з серцевою недостатністю, у яких відмічено підвищення рівня прозапальних цитокінів, не дивлячись на застосування еналаприла малеата та карведилола, що підтверджується рішенням від 08.11.2006 про видачу деклараційного патента України на корисну модель“Спосіб лікування хворих з хронічною серцевою недостатністю та підвищеними рівнями прозапальних цитокінів (TNF-, IL-6) та CRP крові” по заявці № u 200608988.|
Впровадження результатів дослідження в практику. Реалізацією дослідження являється використання| методів визначення| прозапальних цитокінів (TNF-, IL-6) та|| кількісного визначення СRP, встановлення| взаємозв‘язку між показниками| імунозапальної| реакції та параметрами гемодинаміки при обстеженні хворих| на серцеву недостатність|, які знаходяться| на стаціонарному лікуванні в кардіологічному відділенні Вінницької обласної клінічної лікарні ім. М.І. Пирогова.
Дані про роль імунного запалення в розвитку| і прогресуванні серцевої недостатності, її взаємозв‘язок з показниками| ліпопероксидації|, електричною гетерогенністю міокарда і параметрами, що характеризують систолічну та діастолічну функцію лівого шлуночка|, використовуються| при читанні лекцій з факультетської і госпітальної терапії у Вінницькому національному медичному| університеті ім. М.І.Пирогова.
Рекомендації за результатами роботи| впроваджені в практику обстеження| хворих| на серцеву недостатність у | кардіологічному і ревматологічному відділеннях Вінницької обласної клінічної лікарні ім. М. І. Пирогова, у Вінницькому обласному диспансері протирадіаційного захисту населення, в Українському державному науково-дослідному інституті реабілітації інвалідів у місті Вінниця.
Особистий внесок| здобувача|. Дисертація є особистою науковою працею автора, в якій самостійно проаналізована наукова | література та патентна| інформація з теми дослідження, проведений підбір тематичних| хворих|. Проведене дослідження гемодинамічних параметрів серцево-судинної системи| у хворих| з серцевою недостатністю за допомогою| ехокардіографії і показників електричної гетерогенності міокарду за даними електрокардіограм. Самостійно оцінено результати| дослідження показників рівня прозапальних цитокінів та CRP| плазми крові|. Автором особисто дана статистична| інтерпретація отриманих| результатів, написані всі розділи дисертації, сформульовані висновки| і запропоновані практичні рекомендації, забезпечено| їх впровадження| в клінічну практику і відображення в опублікованих роботах.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційного дослідження доповідались і обговорювались на VII національному конгресі кардіологів України (м. Дніпропетровськ, 21-24 вересня 2004 р.), на Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю “Сучасні методи діагностики та лікування в клініці внутрішніх хвороб“ (м. Вінниця, 5-6 лютого 2004 р.),| | || |на засіданнях обласних товариств терапевтів та кардіологів.
Дисертація апробована| на спільному засіданні кафедр факультетської терапії, пропедевтики внутрішніх хвороб, терапії медичного факультету № 2, госпітальної терапії № 1 і № 2, поліклінічної терапії і фармакології з курсом клінічної фармакології Вінницького національного медичного| університету ім. М.І.Пирогова 28 березня 2006 р.
Публікації. За матеріалами дисертаційного дослідження опубліковано 8 робіт, в тому числі 6 статей у виданнях|, рекомендованих| ВАК| України, 2 тези в матеріалах конференцій та з’їзду.
Об’єм та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена українською мовою на 183 сторінках машинописного тексту і складається із вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів дослідження, 4 розділів власних досліджень, аналізу і обговорення одержаних результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій та списку використаної літератури, який містить 333 джерела, з них 139 - кирилицею, та 194 - латиною. Робота ілюстрована 44 таблицями та 26 рисунків.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Клінічна характеристика пацієнтів і методологія дослідження. У відповідності до завдань і мети дослідження було обстежено 114 хворих з хронічною серцевою недостатністю (73 чоловіки та 41 жінка) II – III ФК за класифікацією NYHA (New York Heart Association), у тому числі 72 хворих на ІХС, серед яких у 31 хворих була ІХС + АГ та у 41 – ІХС без АГ і 42 хворих на ДКМП, у віці від 25 до 64 років. Середній вік обстежених склав 46,37±5,6 років. Контрольну групу склали 30 здорових осіб, тотожних за віком і статтю з групами хворих. Функціональний клас серцевої недостатності (ХСН) оцінювали у відповідності до класифікації Нью-Йоркської асоціації серця (NYHA). Вираженість ХСН визначали на основі клінічних симптомів ХСН, оцінки якості життя за допомогою спеціалізованого Міннесотського опитувальника “Життя хворих із серцевою недостатністю”(MLHFQ) (Rector T.S, Kubo S.H, Cohn J.N.,1987) та толерантності до фізичного навантаження за дистанцією шестихвилинної ходи (Бєлєнков Ю.Н., Мареев В.Ю., 2000). У відповідності до рекомендацій NYHA для ФК-0 характерна дистанція >551 м, для ФК-I- 426-550 м, для ФК-II-301-425 м, для ФК-III-151-300м, для ФК-IV- менше 150м.
До дослідження не включались хворі на інфаркт міокарда давниною менше, ніж півроку, хворі з гемодинамічно значимими клапанними вадами серця, пацієнти з постійною формою або частими пароксизмами фібриляції передсердь, активними запальними захворюваннями, гострим порушенням мозкового кровообігу (менше, ніж піврічної давнини), системною артеріальною гіпертензією середнього та важкого ступеня, синдромом слабкості синусового вузлу чи AV-блокадою II-III ступеню, синусовою брадикардією, вираженою патологією з боку легенів, нирок, печінки, цукровим діабетом, онкологічними, інфекційними і ендокринними захворюваннями.
Рівень прозапальних цитокінів: TNF-? і IL-6 – визначали методом імуноферментного аналізу з використанням реактивів фірми “Diaclone”, Франція. Вміст CRP визначали імуноферментним методом з використанням стандартного набору фірми “Diagnostic Automation Inc.”, США. Середній рівень ФНО-? в контрольній групі дорівнював 4,47±2,3 пг/мл (1,1-6,7 пг/мл), інтерлейкіна-6 - 4,91±2,7 пг/мл ( 2,1-7,0 пг/мл), CRP - 1,38±0,52 мкг/мл (0,34-3,1 мкг/мл).
Вміст в плазмі первинних продуктів ліпопероксидації - ацилгідропероксидів ліпідів (АГП) - визначали по виміру оптичної щільності на спектрофотометрі (довжина хвилі 232 нм) розведеного 5 % розчином хлорида натрію осаду, отриманого після видалення супернатанта (Гаврилов В.Б., Мишкорудная М.И., 1983) та виражали їх концентрацію в одиницях екстинкції на мл плазми крові (ЕКСТ 232*2,5). Концентрацію в плазмі крові вторинного і більш хімічно стійкого продукту пероксидації - малонового диальдегіду (МДА) визначали по його реакції в кислому середовищі з 2-тіобарбітуровою кислотою [Стальная И.Д., Гаришвили Т.Г.,1977]. При додаванні в інкубаційну суміш аскорбінової кислоти по реакції з 2-тіобарбітуровою кислотою визначали аскорбатзалежне перекисне окислення ліпідів (АЗПОЛ). Для уточнення співвідношення активності ліпопероксидації і забезпеченості організму антиоксидантами визначався рівень перекисного гемоліза еритроцитів (перекисної резистентності еритроцитів) [Воскресенский О.Н.,1982].
Всім хворим проводилась реєстрація ЕКГ в 12-ти стандартних відведеннях на апараті ЮКАРД- 200 (Росія - Україна) та рентгенографія грудної порожнини. Хворим на стабільну та прогресуючу стенокардію для верифікації діагнозу ІХС проводилось добове моніторування ЕКГ [Дабровскі А. та співавт., 2000; Сohn P.P. et al, 1987].
Ехокардіографічне дослідження проводилось згідно із стандартною методикою на апараті SIM 7000 “Challenge” датчиком 3,0 мГц до та після 12 тижнів лікування. Визначались: товщина міжшлуночкової перетинки (ТМШП), товщина задньої стінки лівого шлуночку (ТЗСЛШ) в систолу та діастолу; кінцевий систолічний та діастолічний розміри лівого шлуночку (КДР та КСР ЛШ); кінцевий систолічний та діастолічний об’єми лівого шлуночка (КСО та КДО ЛШ) за формулою L. Teihholz; для визначення ММЛШ користувалися формулою Penn Convention: ММЛШPenn.=1,04*[(КДР+ТЗД+ТМД)3 _ КДР3]-13,6 відповідно до якої критерієм ГЛШ вважали ІММЛШ в межах більше 116 г/м2 для чоловіків та 104 г/м2 для жінок. Виділяли також хворих із дилатацією порожнини ЛШ, коли індекс КДР, тобто співвідношення КДР до площі поверхні тіла, перевищує 3,1 см/м2 для чоловіків та 3,2 см/м2 для жінок; розраховувались показники систолічної функції ЛШ: ударний об’єм (УО) = КДО – КСО; фракція викиду (ФВ) = УО / КДО100%; індекси КДО, КСО та індекс маси міокарду ЛШ (ІММ). Для визначення характеру і вираженості ремоделювання ЛШ, окрім критеріїв гіпертрофії і дилатації лівого шлуночка визначали відносну товщину стінки ЛШ (ВТС), індекс сферичності міокарда і величину систолічного міокардіального стресу. ВТС розраховували за формулою: (ТМШП+ТЗС)/КДР ЛШ. Піковий систолічний міокардіальний стрес визначали за данними ехокардіографічного дослідження з використанням сферичної моделі. Усі виміри проводили не менше ніж в п’яти серцевих циклах.
Діастолічну функцію ЛШ визначали за допомогою доплерехокардіографії за показниками трансмітрального кровотоку (ТМК). В залежності від характеристик показників ТМК хворого відносили до одного з чотирьох типів заповнення ЛШ: нормального, “гіпертрофічного”, характерного для зниженої релаксації ЛШ при нормальному тиску в лівому передсерді, “псевдонормального”, характерного для підвищеного як тиску в ЛП, так і діастолічної жорсткості ЛШ, які відображають стадійність діастолічних порушень при прогресуванні ХСН, або до “рестриктивного”, що характеризує більшу ступінь ураження міокарду лівого шлуночка. Ці типи відображають стадійність діастолічних порушень при прогресуванні ХСН.
Аналіз показників ЕКГ-дослідження, окрім загальноприйнятої оцінки, додатково передбачав визначення та оцінку критерія негомогенності процесів реполяризації міокарду - дисперсії інтервалу Q-T- різницю між максимальним та мінімальним значенням тривалості інтервалу Q-T у 12 – ти стандартних відведеннях ЕКГ (мс). Коригований інтервал Q-T(мс) розраховували за формулою Базетта: Q-Tc= Q-T/R-R.
Відповідно до поставлених завдань обстеження проводилось в динаміці: при надходженні до стаціонару та продовжували 3 місяці від початку лікування в амбулаторних умовах. Розподіл хворих у групи з різними варіантами лікування проводився методом простої рандомізації. Відповідні схеми лікування були схвалені рішенням комітету з біоетики Вінницького національного медичного університету ім. М.І.Пирогова. До першої групи увійшли 34 хворих на ХСН, які приймали ІАПФ еналаприла малеат (“Енап”, компанії КРКА, Словенія), а також, за показами, дігоксин і діуретики та, з тих чи інших причин (непереносимість препарату у вигляді клінічно маніфестованого бронхообструктивного синдрому, виникнення різкої брадикардії <55 уд/хв, систолічного АТ<90 мм рт ст), не отримували ?-адреноблокатори . До другої групи - 36 хворих на ХСН, які отримували ?-адреноблокатор III покоління карведилол (“Коріол”, компанії КРКА, Словенія) в поєднанні з еналаприла м. та з діуретиками та у 14 хворих - з дігоксином. Критеріями ефективності лікування були самопочуття хворих, індекс якості життя, динаміка переносимості фізичного навантаження за даними тесту 6-хвилинної ходи, зміни показників центральної і периферичної гемодинаміки і ремоделювання серця, результати біохімічних досліджень. Враховували переносимість препарату, появу побічних явищ, наявність протипоказань. У зв’язку із недостатньою ефективністю і підвищеним рівнем прозапальних цитокінів, який зберігався після трьох місяців лікування, 23 хворим, які отримували еналаприл та карведилол, було додатково призначено пентоксифіллін (“Агапурин/ретард“,фірма Slovakofarma, Словацька Республіка). Спостереження за цими пацієнтами було подовжено на 2 місяці.
Усі розрахунки здійснювали на персональному комп’ютері SАMSUNG Sync Master 765 MB за допомогою табличної програми розрахунку даних Exell-2000 та програми статистичної обробки Statistica-6 for Windows.
Результати дослідження. Встановлено, що у 42,8% хворих з ХСН мало місце підвищення рівня TNF-? , у 46,75 % - IL -6; у 53,2 % - рівня СRP . Виявлено, що у хворих з ХСН, яка обумовлена ДКМП, частіше, ніж при ІХС, спостерігалося підвищення рівня прозапальних цитокінів (TNF-?: 55,2 % проти 35,4 %; IL-6 : 58,6 % проти 39,6 %), тоді як рівень СRР був частіше підвищеним у хворих на ІХС (56,25 % проти 48,3 %). Це може бути пов’язано з тим, що активність СRP у хворих на ІХС асоціюють не тільки з наявністю ХСН, але й з активацією атеросклеротичного процесу. Прогресування ХСН, відображене у збільшенні її функціонального класу, асоціювалося із збільшенням експресії прозапальних цитокінів, проте, при одному і тому ж функціональному класі ХСН рівень TNF-? та IL-6 в плазмі був достовірно (p<0,05) вищим у хворих на ДКМП. Ці відмінності були найбільш вираженими у хворих з III ФК ХСН (TNF-? : 66,7 % проти 41,2 %; IL-6: 71,4% проти 50,0% відповідно), що, ймовірно, пояснюється більшою дифузністю ураження міокарда у хворих на ДКМП, тобто збільшенням кількості уражених кардіоміоцитів, що беруть участь у виробленні прозапальних цитокінів (таблиця 1).
Таблиця 1
Вміст TNF- та інтерлейкіна-6 у плазмі хворих з однаковою важкістю ХСН
в залежності від етіології процесу
Показники | Хворі на ІХС (n=48) | Хворі ДКМП (n=29)
ФК-ІІ (n=14) | ФК-ІІІ (n=34) | ФК-ІІ (n=8) | ФК-ІІІ (n=21)
M±m | ?% | M±m | ?% | M±m | ?% | M±m | ?%
TNF-?, пг/мл | 8,5±2,2 | 90,2 | 14,6±2,4 | 226,6 | 13,3±2,5* | 197,5 | 22,9±1,8* | 412,3
IL-6, пг/мл | 9,4±1,8 | 91,4 | 14,7±2,5 | 199,4 | 12,8±2,9* | 161,2 | 19,4±2,2* | 295,1
Примітка: 1.достовірність розходжень показників між групами хворих на ІХС та на ДКМП з однаковою важкістю ХСН. 2.% - ступінь зміни показників у хворих у порівнянні із подібними у здорових.
Частота і ступінь підвищення плазмового рівня CRP також наростали по мірі прогресування ХСН, проте, підвищення вмісту СРП у плазмі, як і збільшення рівня прозапальних цитокінів, мало місце і у хворих з початковими проявами цього синдрому – з ФК-II ХСН, причому, частота збільшення СРП у плазмі хворих цієї групи перевищувала частоту гіперекспресії TNF- та IL-6, що вивчалися (40,9 % проти 22,7 % та 18,2 %). Аналіз вмісту CRP в залежності від ФК ХСН встановив зростання показника у хворих на ІХС, порівняно із хворими на ДКМП, яке було більш вираженим при ФК II (20,72 % проти 6,29 %), отже, при прогресуванні ХСН більше значення має не етіологія процесу, а загальні механізми виникнення синдрому.
Виявлено, що у всіх групах переважав ексцентричний тип ремоделювання. Концентричні варіанти ремоделювання серця були виявлені у хворих із ХСН, яка зумовлена ІХС, переважно при поєднанні ІХС з АГ (22,58 %). При аналізі варіантів ЕГЛШ в залежності від ступеня вираженості ГЛШ та дилатації ЛШ було відмічено, що у хворих з ДКМП частіше (54,76 %), ніж у хворих на ІХС з АГ (22,58 %) зустрічалась помірна ступінь ГЛШ та значно частіше спостерігали його виражену гіпертрофію (45,24 % проти 25,81 %). Проте вираженість відмінностей зменшувалась при співставленні цих варіантів ремоделювання серця у хворих на ДКМП та ІХС без АГ (помірна ГЛШ: 54,76 % проти 43,90 %, виражена ГЛШ: 45,24 % проти 43,90 %).У хворих на ДКМП, у порівнянні із хворими на ІХС, частіше відмічали ЕГЛШ з вираженою та помірною дилатацією, найбільш вираженими ці зміни були при поєднанні ІХС з АГ (57,14 % проти 22,58 % та 42,86 % проти 25,81 % відповідно). ЕГЛШ гіпертрофія ЛШ переважала не залежно від ступеня важкості ХСН, проте, по мірі прогресування ХСН, у хворих з ХСН ФК III, у порівнянні із групою хворих із ФК II, вона частіше поєднувалася із вираженою дилатацією (63,24 % проти 24,44 %).
Нами встановлено, що із наростанням ступеня важкості ХСН, етіологічні розходження величин структурно-функціональних показників міокарда нівелюються. Якщо у хворих з ІІ ФК існували деякі розходження у величинах параметрів кардіогемодинаміки в залежності від етіології процесу: більш виражений ступінь зниження ФВ (35,22 % у хворих на ДКМП проти 30,9 % у хворих на ІХС) і ВТС (13,16 % проти 2,63 %) та збільшення КСР (65,3 % проти 44,0 %), КДР (39,0 % проти 25,7 %), ІКСО (229,2 % проти 139,3 %), ІКД (119,6 % проти 66,4 %) відповідно, то при ФК III ці розходження ставали менш вираженими і зберігалися лише для ІКДО (143,7 % у хворих на ДКМП проти 92,8 % у хворих на ІХС).
В усіх обстежених хворих величина ФВ не перевищувала 55 %. Зниження систолічної функції серця при ФВ менше 45 % мало місце у 89 хворих (78,1%). У 25 хворих при наявності клінічних ознак ХСН відзначене відносне збереження систолічної функції ЛШ (ФВ у межах 45-55%). ХСН у цих хворих, ймовірно, обумовлена порушенням діастолічного розслаблення лівого шлуночка, що виявлялось переважно у хворих на ІХС. Виявлено, що у хворих на ДКМП виражене порушення систолічної функції (ФВ ? 45 %) зустрічалося частіше, ніж у хворих на ІХС (р < 0,05). У хворих на ІХС у поєднанні із м’якою АГ встановлено найбільшу частоту спостережень із відносно збереженою систолічною функцією ( ФВ = 45 - 55%). Діастолічну дисфункцію визначали у 83 хворих (72,8%) з синусовим ритмом, у частини пацієнтів з фібриляцією передсердь ДДФ не визначали. Виділення типів порушення діастолічної функції ЛШ проводили у відповідності до рекомендацій Європейської робочої групи та Національного наукового центра “Інститут кардіології імені академіка М.Д.Стражеска”АМН України. У більшості хворих діастолічна дисфункція була за гіпертрофічним типом – типом порушення розслаблення (40 хворих – 49,12 % від загальної кількості обстежених хворих. У 36 хворих (43,3 %) було виявлено рестриктивний тип та у 7 (8,43 %) – псевдонормальний.
У хворих з ДКМП переважав рестриктивний тип ДДФ (58,34 %), у той час як у хворих з ІХС у поєднанні з АГ рестриктивний тип ДДФ ЛШ спостерігали у 33,3 % , а у хворих на ІХС без АГ – у 44,12 % спостережень. У той же час ДДФ ЛШ за типом порушення розслаблення (гіпертрофічним) була відмічена у 59,26 % хворих на ІХС у поєднанні із АГ, у 51,22 % хворого з ІХС без АГ та у 36,36 % хворих на ДКМП. Встановлено збільшення частоти рестриктивного типу ДДЛШ із зростанням ФК ХСН, незалежно від етіології процеса.
Вивчення показників біоелектричної активності серця у хворих з ХСН в залежності від її етіології виявило подовження тривалості коригованого інтервалу Q-Tс у хворих на ДКМП (11,34 %) та на ІХС (5,58 %) у порівнянні із контрольною групою здорових осіб та достовірне (p< 0,05) збільшення показників дисперсії інтервала Q-T (85,7 % проти 66,24 %) та дисперсії коригованого інтервала Q-T (72,37 % проти 62,75 %). При вивченні зазначених показників в залежності від вираженості ХСН було встановлено достовірне (p<0,05) їх збільшення по мірі прогресування ХСН. Зниження насосної функції ЛШ і зменшення фракції викиду ЛШ супроводжувалося подовженням інтервала Q-T та збільшенням дисперсії інтервала Q-T і Q-Tс., яке було достовірним у хворих із ФВ<45 %.
При оцінці взаємозв’язку рівня прозапальних цитокінів з критеріями функціонального стану серця встановлено, що збільшення вмісту TNF-? супроводжувалося достовірним зростанням частоти найбільш несприятливої геометричної моделі серця – ексцентричної гіпертрофії з вираженою дилатацією (84,6 %), що свідчило про негативну роль цього цитокіна у процесі ремоделювання серця. Негативний інотропний вплив TNF-? проявлявся більш вираженим зниженням фракції викиду (21,44 %), збільшенням ІКСО (44,06 %) і особливо ІКДО (23,24 %), збільшенням діаметру лівого передсердя (10,12 %) в групі хворих з підвищеним вмістом TNF-? на відміну від групи з нормальним вмістом цього цитокіна. Паралельно у групі хворих із підвищеним вмістом TNF- збільшувався ІММЛШ (31,95 %) та зменшувалася ВТС (8,57 %).
Встановлено достатньо виражений зворотний взаємозв’язок між рівнем TNF-? і ФВ ЛШ (r = - 0,62, p<0,01) і прямий зв’язок рівня TNF-? з ІКДО, ІКСО, діаметром лівого передсердя (r = 0,55, 0,43, 0,48, відповідно, p<0,01). Зв’язок між показниками гіпертрофії ЛШ та рівнем TNF-? був менш вираженим (для ІММЛШ r = 0,29 та для ТЗС ЛШ r = 0,28, p<0,05). Характер кореляційних зв’язків може свідчити про негативний вплив TNF-? на структурно-функціональні показники ЛШ. Взаємозв’язки між рівнем TNF-? і в меншій мірі IL-6 і СРП з показниками функціонального стану міокарду наростали по мірі збільшення ступеня важкості ХСН, особливо з величиною КДО та ФВ лівого шлуночку.
Вивчення впливу TNF-? на діастолічну функцію ЛШ раніше не проводилося. В нашому дослідженні встановлено, що у хворих з підвищеним рівнем TNF-?, на відміну від групи без такого підвищення, переважав рестриктивний, більш несприятливий тип діастолічної дисфункції (50,00 % проти 40,62 %) .
З метою виявлення предикторів несприятливого перебігу серцевої недостатності та її прогресування нами створена регресійна модель, для побудови якої було використано 36 клінічних, лабораторних і інструментальних показників. Шляхом покрокового додавання показників в порядку зменшення їх предикторної здатності була отримана модель, що включає 6 незалежних факторів прогнозу перебігу ХСН: збільшення рівня TNF-?, зменшення ФВ лівого шлуночку, збільшення КДР, збільшення вмісту інтерлейкіна-6, збільшення дисперсії Q-T, підвищення рівня С-реактивного протеїну (рисунок 1).
Відповідно до отриманих даних побудовано наступну функцію:
Де xj, j= – відповідний фактор впливу на ступінь серцевої недостатності;
y – функція відгуку, що характеризує ступінь серцевої недостатності.
Невідомі коефіцієнти bj, j= знаходили методом найменших квадратів. Розрахунки виконували в середовищі електронних таблиць Excel за допомогою надбудови “Пошук розв’язку”.
Рис.1. Залежність показника вираженості ХСН від рівнів
С-реактивного протеїну і ТНФ-?.
Примітка: Аргументи – x1 та x6 (x1 – Рівень ТНФ-?, x6- CRP) є незмінними.
Найбільш значимими для прогнозу виявили: величина ФВ ЛШ та рівні TNF-? та CRP. Показники чутливості, специфічності і точності цієї моделі склали відповідно 79,5, 84,3 і 85,4 %. При проведенні дискримінантного аналізу було показано, що при використанні в регресійній моделі перерахованих предикторів, хворі з ХСН можуть бути віднесені до групи несприятливого або сприятливого прогнозу з вірогідністю 85,4 %.
Виходячи із зв’язку оксидативного стресу з процесами апоптозу і активацією синтезу прозапальних цитокінів, відміченою в експериментальних дослідженнях, ми проаналізували показники ліпопероксидації – рівень ацилгідропероксидів, дієнових кон’югат, МДА, аскорбатзалежного ПОЛ та інтегрального показника перекисного-антиперекисного балансу – перекисного гемолізу еритроцитів залежно від рівня TNF-?. Відмічено, що підвищення рівня TNF-? супроводжувалося інтенсифікацією процесів ліпопероксидації, про що свідчила також наявність кореляційного зв’язку між рівнем TNF-? та ПГЕ (r = 0,57; p<0,01), а також - МДА (r = 0,35; p<0,05). Взаємозв’язок рівня IL-6 з показниками ліпопероксидації був менш вираженим, хоча і достовірним.
Таким чином, збільшення вмісту прозапальних цитокінів у крові хворих з серцевою недостатністю і інтенсифікація процесів вільнорадикального окислення ліпідів, обумовлюючи активацію апоптозу кардіоміоцитів, сприяють виникненню дезадаптаційного ремоделювання лівого шлуночка, електричної нестабільності міокарду і прогресуванню серцевої недостатності, що визначає необхідність враховувати при призначенні лікування наявність або відсутність антицитокінових і антиоксидантних властивостей препарату.
Порівняльна оцінка результатів проведеного протягом трьох місяців лікування виявила (рисунок 2), що зниження показників, які характеризують імунозапальну реакцію, було найбільш вираженим у хворих другої групи (63,21 %, 75,74 %, 81,96 % проти 49,95 %, 60,40 %, 62,25 % у пацієнтів першої групи).
Рис. 2 . Ступінь зміни рівня прозапальних цитокінів та СRP
під впливом лікування.
Примітка: * - достовірність різниці між показниками 1 та 2 груп.
Нами встановлено, що поєднане використання в терапії хворих з ХСН еналаприла м. і карведилола, у порівнянні з терапією із включенням еналаприла м., сприяло суттєвому зниженню TNF-, IL-6, CRP, яке було найбільш вираженим у пацієнтів із ФК III ХСН (70,24 %, 81,34 %, 75,16 % проти 47,94 %, 50,53 %, 58,47 % ).
Вивчення геометричних моделей серця після тримісячної терапії продемонструвало зменшення частоти вираженої ексцентричної гіпертрофії ЛШ (7,71 %) в першій групі пацієнтів та достовірне зменшення (18,76 %) кількості хворих з вираженою дилатацією. Більш суттєвими були зміни геометрії серця в другій групі хворих, де достовірно зменшилась кількість хворих на ексцентричну ГЛШ з вираженою дилатацією ЛШ (23,53 %) та відповідно збільшилась кількість хворих з помірною дилатацією (28,57 %). При аналізі змін основних структурно-функціональних показників міокарда встановлено, що під впливом терапії в першій групі мало місце помірне (на 8,71 %) збільшення ФВ, зниження ІКДО (на 7,01 %); діаметр ЛП зменшувався на 4,62 %. Товщина стінок ЛШ істотно не мінялася, відзначалася тенденція до зменшення пікового систолічного стресу (на 9,68 %) та індексу сферичності (на 5,48 %). У другій групі спрямованість змін була аналогічною, спостерігалась виражена тенденція до регресу ГЛШ із зменшенням ІММЛШ на 11,05 % (р<0,05), зменшився ІКДО (на 11,54 %), діаметр лівого передсердя (на 9,91 %), збільшилась фракція викиду ЛШ (на 14,58 %). Це сприяло зменшенню індексу сферичності серця (на 9,46 % ) та зниженню пікового систолічного стресу (на 15,5 %).
Використання нейрогуморальних модуляторів сприяло покращенню показників ПОЛ (АГП, ДКон, МДА, АЗПОЛ, ПГЕ) з найбільш вираженою позитивною динамікою у пацієнтів другої групи (26,62 %, 37,55 %, 31,80 %, 31,16 %, 44,56 % проти 16,06 %, 24,12 %, 17,06 %, 22,03 %, 29,56 % у пацієнтів першої групи). Вплив лікування на електрофізіологічні показники міокарда виявив зменшення дисперсії інтервала Q-T та дисперсії коригованого інтервала Q-Tc, яке було найбільш вираженим у пацієнтів другої групи (20,67 %, 15,42 % проти 14,99 %, 11,97 % у пацієнтів першої групи).
Додавання пентоксифілліна до комплексної терапії із включенням еналаприла м. та карведилола сприяло покращенню стану хворих, хоча і не супроводжувалося більш вираженим зниженням структурно – функціональних показників міокарда, проте спостерігалося значне збільшення фракції викиду (6,18 % проти 2,37 %), що поєднувалося із зниженням рівня TNF-?, IL-6 і С-реактивного протеїну (35,9 %, 34,2 %, 45,8 % проти 15,2 %, 7,5 %, 19,2 %). Це дає підставу вважати, що застосування модулятора імунної активацйії пентоксифілліна у пацієнтів з ХСН підвищує ефективність лікування.
Додавання до комплексної терапії ХСН пентоксифілліна сприяло зменшенню активності процесів ліпопероксидації, про що свідчило більш виражене, ніж при тримісячному застосуванні еналаприла з карведилолом, зниження вмісту в крові рівня показників ПОЛ (АГП, ДКон, МДА, АЗПОЛ, ПГЕ) відповідно на 23,84 %, 30,04 %, 24,17 %, 26,27 %, 41,69 % проти 16,06 %, 20,0 %, 17,17 %, 21,6 %, 29,56 %.
ВИСНОВКИ
У дисертаційній роботі подано теоретичне узагальнення та вирішено наукове завдання, яке полягає у визначенні клінічної значимості змін TNF-, IL-6 та CRP у хворих з ХСН різної етіології шляхом їх співставлення з структурно-функціональними,| електрофізіологічними показниками міокарда, процесами ліпопероксидації та оцінці можливості корекції імунозапальних порушень. Встановлено, що підвищені рівні прозапальних цитокінів та CRP у плазмі хворих з ХСН є непрямими маркерами прогресування захворювання і виявлено, що ІАПФ еналаприла малеат та ?-АБ карведилол не лише здійснюють позитивний вплив на показники гемодинаміки, але і сприяють зниженню рівня прозапальних цитокінів та CRP у плазмі. Обгрунтовано доцільність диференційованого підходу до застосування інгібітору синтеза TNF- пентоксифілліна до комплексної терапії ХСН із включенням еналаприла малеата та карведилола. Встановлено, що антицитокіновий ефект лікування хворих з ХСН підвищується при включенні до комплексної терапії інгібітора синтезу TNF-?-пентоксифілліна.
1. Наростання ступеня ХСН, збільшення її функціонального класу асоціюється із збільшенням експресії прозапальних цитокінів, проте, при одному і тому ж функціональному класі ХСН рівень TNF- та IL-6 у плазмі крові був достовірно вище у хворих на ДКМП, перевищуючи аналогічні показники у хворих на ІХС відповідно на 56,47% та 36,17 % при ІІ функціональному класі, і на 56,85% та 31,97 % - при ІІІ функціональному класі ХСН.
2. Підвищення вмісту прозапальних цитокінів, первинних та вторинних продуктів ПОЛ у хворих з ХСН супроводжується погіршенням процесів реполяризації міокарда, які характеризуються значним збільшенням дисперсії інтервалу Q-T.
3. Роль етіологічного фактора у розвитку ремоделювання серця та його дисфункції є, в значній мірі, визначальною лише на початкових стадіях ХСН (при ФК II); при більш вираженій ХСН (ФК III) значення етіологічного фактора нівелюється і ступінь змін структурно-функціональних показників міокарда визначається її важкістю. Зміна геометрії серця у хворих з ХСН, що обумовлена ДКМП, супроводжується перевагою дилатації над гіпертрофією міокарда.
4. Поєднання підвищених рівнів прозапальних цитокінів та CRP у хворих із фіксованим функціональним класом ХСН є потенційним непрямим маркером прогнозу ХСН, що підтверджується математичною регресійною моделлю, яка включає 6 незалежних факторів : рівні TNF-, ФВ ЛШ, КДР ЛШ, IL-6, дисперсію інтервалу Q-T, рівень СRP плазми.
5. Комплексна терапія
