МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

Донецький Державний медичний університет ІМ. М. Горького

науково-дослідний інститут медичних проблем сім’ї

МЕЛЬНІКОВ ОЛЕКСАНДР ЮРІЙОВИЧ

УДК 618.514-005.1-002.3-08

ПРОГНОЗУВАННЯ ВИНИКНЕННЯ

ГНІЙНО-ЗАПАЛЬНИХ УСКЛАДНЕНЬ ТА ЇХ ПРОФІЛАКТИКА У ПОРОДІЛЬ З

ПАТОЛОГІЧНОЮ КРОВОВТРАТОЮ

ПІД ЧАС ПОЛОГІВ

14.01.01 – акушерство та гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Донецьк – 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Донецькому державному медичному університеті

ім. М. Горького МОЗ України.

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор

ДЬОМІНА ТЕТЯНА МИКОЛАЇВНА

професор кафедри акушерства, гінекології та перинатології ФПО Донецького державного медичного університету ім. М. Горького МОЗ України

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор

РЕЗНІЧЕНКО ГАЛИНА ІВАНІВНА

професор кафедри акушерства та гінекології Запорізької медичної академії післядипломної освіти МОЗ України

Заслужений діяч науки і техніки України, доктор медичних наук, професор

ЗЕЛІНСЬКИЙ ОЛЕКСАНДР ОЛЕКСІЙОВИЧ

завідувач кафедри акушерства та гінекології № 2 Одеського державного медичного університету МОЗ України

Провідна установа:

Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України,

кафедра акушерства та гінекології № 1, м. Дніпропетровськ

Захист дисертації відбудеться "__24_" ___січня_ 2007 р. о _14_ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 11.600.03 при Науково-дослідному інституті медичних проблем сім’ї Донецького державного медичного університету ім. М. Горького МОЗ України (83114, м. Донецьк, пр. Панфілова, 3).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Донецького державного медичного університету ім. М. Горького МОЗ України (83003, м. Донецьк, пр. Ілліча, 16).

Автореферат розісланий "_21_" _грудня___ 2006 року

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук, доцент А.В. Чуриліна

ЗАГАЛЬНА| ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ|

Актуальність теми. Незважаючи на досягнуті сучасною наукою успіхи в пи-таннях асептики й антисептики, а також антибіотикопрофілактики післяпологової та післяопераційної інфекції, частка цих ускладнень залишається досить високою та займає 1–2-е місця в структурі материнської захворюваності та 3–4-е місця в струк-турі материнської смертності (Г.К. Степанківська та співавт., 2000; J. Moodley, 2003). При наявності різних акушерських й екстрагенітальних патологій частота роз-витку післяпологових гнійно-запальних ускладнень (ГЗУ) може досягати 26 % після пологів через природні пологові шляхи та 50-95 % після розродження шляхом опе-рації кесаревого розтину (В.М. Сєров і співавт., 1997; В.І. Кулаков і співавт., 2000; Я.М. Кремінський, 2003; V.C. Reid et al., 2001).

Особливе місце серед цих факторів займають кровотечі під час вагітності, поло-гів і в післяпологовому періоді. Прояв пильної уваги до патологічної крововтрати під час пологів пов'язаний з тим, що це ускладнення також є однією з провідних причин материнської захворюваності та смертності. У структурі материнської смертності частка акушерських кровотеч складає 20-25 %, як конкуруюча причина зустрічається в 42 %, як фонова – у 78 % (В.І. Кулаков і співавт., 1998; S. Visva-Lingam et al., 2002). Не менше значення має патологічна крововтрата під час пологів і для материнської захворюваності. Найчастішими наслідками стають залізодефіцитні анемії, ГЗУ, ен-докринні порушення (П.М. Баскаков і співавт., 1998; Л.Ф. Терраб, 1999; Ю.П. Вдовиченко та співавт., 2003).

Дані літератури свідчать, що патологічна крововтрата накладає свій відбиток на стан імунної системи (С.М. Сергієнко, 1999; N.P. Singh et al., 2003). Гемоциркулятор-ні та гіпоксичні порушення розвиваються у породіль не тільки при масивній крово-втраті, яка супроводжується геморагічним шоком, але і при крововтраті об'ємом по-над 0,5 % маси тіла (О.О. Гудима, А.М. Громова, 2003). При цьому формується від-носний супресорний варіант вторинного імунодефіциту.

Одним з перспективних напрямків вивчення патогенезу розвитку ГЗУ на тлі па-тологічної крововтрати під час пологів є також пошук ендогенних факторів, які при-зводять до розвитку системної запальної відповіді та реалізації післяпологової ін-фекції в умовах розвиненої імуносупресії. Таким фактором може бути ендотоксин (Ет) грамнегативних бактерій. Його роль пускового агента синдрому системної за-пальної відповіді (ССЗВ) підтверджена численними дослідженнями. Крім того, літе-ратурні джерела містять дані про участь Ет у розвитку акушерської патології – пре-еклампсії, гострої внутрішньоутробної гіпоксії плода та ін. (В.М. Сєров, 1995; Н.М. Лакуста, 2000).

На сьогоднішній день недостатньо вивчені цитокіновий статус і його роль у роз-витку запалення на тлі патологічної крововтрати. Відсутні дані про Ет грамнегатив-ної мікрофлори: визначення його рівня при патологічній крововтраті в акушерстві, взаємозв'язку з об'ємом крововтрати та прозапальними цитокінами, його значення в розвитку ГЗУ у породіль. Залишається також актуальним пошук нових методів про-гнозування та профілактики даної патології на етапі доклінічної реалізації після-пологової інфекції, чому і присвячене наше дослідження.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація ви-конана відповідно до плану НДР кафедри акушерства, гінекології та перинатології Донецького державного медичного університету ім. М. Горького: “Розробити та впровадити комплекс заходів, спрямованих на зниження частоти післяпологових ус-кладнень, перинатальної захворюваності та смертності у вагітних з наявністю ін-фекції” (№ держреєстрації 0102U006769, МК 03.06.08).

Мета дослідження: зниження частоти виникнення ГЗУ у породіль з патоло-гічною крововтратою під час пологів шляхом розробки та впровадження науково об-ґрунтованого комплексу прогностичних і лікувально-профілактичних заходів.

Задачі дослідження.

1.

2.

3.

4.

5.

6.

Об’єкт дослідження – породіллі з патологічною крововтратою під час пологів.

Предмет дослідження – частота розвитку ГЗУ у породіль з патологічною кро-вовтратою під час пологів; рівень Ет грамнегативних бактерій у сироватці крові й імунний статус породіль з патологічною крововтратою під час пологів; залежність ризику розвитку ГЗУ у породіль від об'єму крововтрати, рівня Ет грамнегативних бактерій у сироватці крові та імунного статусу.

Методи дослідження – загальноклінічні, імунологічні, визначення рівня Ет грамнегативних бактерій у сироватці крові, статистичний аналіз.

Наукова новизна отриманих результатів. На підставі ретроспективного ана-лізу доповнені дані про те, що найбільш частими причинами патологічної крово-втрати в акушерстві є гіпотонічні кровотечі (48,1±4,4%), відшарування нормально розташованої плаценти (49,6±4,4 %); при цьому частота розвитку ГЗУ досягає 33,3±4,2 %.

Вперше на підставі статистичного аналізу, ретро- та проспективного досліджен-ня історій пологів визначені фактори, що найбільшою мірою впливають на ризик розвитку ГЗУ у породіль з патологічною крововтратою під час пологів.

Вперше побудована математична модель прогнозування ризику розвитку ГЗУ у породіль з патологічною крововтратою під час пологів з використанням нейромере-жевого моделювання та доведена її адекватність.

Вперше підтверджена істотна роль транслокації Ет грамнегативних бактерій у судинне русло в патогенезі післяпологових ГЗУ у породіль з патологічною крово-втратою під час пологів, і на цій підставі в схему лікування та профілактики ГЗУ запропоновано включити препарати, які перешкоджають транслокації Ет з кишечнику в системний кровотік і мають сорбційну здатність.

Вперше визначено рівень Ет грамнегативних бактерій у сироватці крові поро-діль з патологічною крововтратою під час пологів у динаміці післяпологового пері-оду, вивчено його взаємозв'язок зі зміною вмісту TNF-б у сироватці крові.

Доповнено дані про участь прозапальних і протизапальних цитокінів у розвитку післяпологових ГЗУ в даної категорії пацієнток.

Вперше розроблений науково обґрунтований комплекс лікувально-профілак-тичних заходів, спрямований на зниження частоти розвитку ГЗУ у породіль з пато-логічною крововтратою під час пологів та обумовлений виявленими особливостями патогенезу.

Доведено зниження частоти розвитку ГЗУ на тлі патологічної крововтрати у породіль, включених до групи високого ризику за результатами прогнозування, завдяки впровадженню запропонованих лікувально-профілактичних заходів.

Практичне значення отриманих результатів. Розроблений і впроваджений в практичну медицину спосіб прогнозування ГЗУ у породіль з патологічною крово-втратою під час пологів, який грунтується на підрахунку прогностичного кое-фіцієнта за допомогою запропонованої математичної моделі з використанням дос-тупних клініко-лабораторних показників.

Розроблено комплекс лікувально-профілактичних заходів, заснований на отри-маних результатах імунологічних і клінічних досліджень, який включає препарати для корекції імунного та інтерферонового статусу і дозволяє знизити частоту розвит-ку ГЗУ у породіль з патологічною крововтратою під час пологів.

Запропонована система прогнозування та профілактики ГЗУ може бути вико-ристана в акушерських стаціонарах районних, міських й обласних лікарень. Вона бу-ла впроваджена в пологових відділеннях лікарень м. Донецька та Донецької області, використовується в педагогічному процесі на кафедрі акушерства, гінекології та пе-ринатології ФПО Донецького державного медичного університету ім. М. Горького.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом проаналізовано наукову літературу та патентну інформацію щодо проблеми розвитку ГЗУ у жінок з патологічною кро-вовтратою під час пологів. Розроблено спеціальну анкету, згідно з якою заанкетовані результати обстежень кожної з 230 породіль з патологічною крововтратою під час пологів. Автором особисто проведені клінічне обстеження хворих, статистична об-робка й аналіз отриманих результатів дослідження, написані всі розділи дисертації, розроблений та впроваджений новий спосіб профілактики ГЗУ й оцінена його ефек-тивність, а також сформульовані науково-практичні висновки та рекомендації, забез-печене їхнє впровадження в практику охорони здоров'я та публікація у наукових ви-даннях.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи представлені й обговорені на Всеукраїнській конференції з міжнародним представ-ництвом “Критичні стани: патогенез, діагностика, сучасні методи лікування” (Запоріжжя, 2005), науково-практичному семінарі “Нові медичні технології в акушерстві, гінекології та перинатології” (Москва, 2005), ХII з'їзді акушерів-гінекологів України (Донецьк, 2006), спільному засіданні Вченої ради НДІ медичних проблем сім'ї та кафедри акушерства, гінекології та перинатології ФПО ДонДМУ (Донецьк, 2006); на засіданнях асоціації акушерів-гінекологів Донецької області (Донецьк, 2005).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 7 наукових робіт: 5 статей у жур-налах і збірниках, рекомендованих ВАК України, 1 тези, отримано 1 деклараційний патент України на корисну модель “Спосіб ранньої діагностики розвитку гнійно-запальних ускладнень у породіль” № 16140 від 17.07.2006.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена російською мовою на 135 сторінках і складається зі вступу, огляду літератури, чотирьох розділів власних досліджень, аналізу й обговорення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Текстова частина викладена на 117 сто-рінках. Літературний покажчик включає 168 джерел, з яких 125 – вітчизняні, 43 – іноземні. Роботу ілюстровано 28 таблицями та 13 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Обстежено 230 породіль з патологічною крововтратою під час пологів. На 1 етапі нами було проведено ретроспективний ана-ліз перебігу післяпологового періоду у 129 породіль з різним об'ємом крововтрати, що дало можливість виявити частоту розвитку та структуру ГЗУ.

Результати обстеження даної групи хворих стали основою для побудови матема-тичної моделі прогнозування ризику розвитку ГЗУ у породіль з патологічною крово-втратою під час пологів, яку здійснювали шляхом нейромережевого моделювання з використанням програми Statistica Neural Networks (StatSoft), для вибору оптималь-ного порогу класифікації використовувався метод побудови кривих операційних ха-рактеристик – ROC процедура (C.E. Mets, H.B. Kronman, 1980). Оцінку якості про-гнозування проводили шляхом розрахунку чутливості та специфічності моделі. Для оцінки адекватності моделі проводили порівняння її прогностичної здатності на нав-чальній та тестовій множині.

На 2 етапі було проведено проспективне обстеження 101 породіллі з патологіч-ною крововтратою під час пологів з обчислюванням прогностичного коефіцієнта та розподілом на групи високого та низького ризику щодо розвитку ГЗУ. Всі обстежені нами породіллі знаходилися у клінічних лікарнях м. Донецька.

На 3 етапі було виконано поглиблене обстеження породіль з патологічною кро-вовтратою під час пологів для уточнення особливостей патогенезу розвитку ГЗУ: ви-значали вміст Ет грамнегативних бактерій, прозапальних (TNF-б, г-INF) і протиза-пальних цитокінів (IL-4), імуноглобулінів (А, М, G) у сироватці крові пацієнток. Контрольну групу склали 30 породіль з фізіологічним перебігом пологів і післяполо-гового періоду.

На 4 етапі було розроблено та впроваджено комплекс лікувально-профілак-тичних заходів, спрямованих на зниження частоти розвитку ГЗУ у породіль з патоло-гічною крововтратою під час пологів. Послідовність й обсяг терапії визначали в залежності від результату підрахунку прогностичного коефіцієнта.

На 5 етапі проведено оцінку ефективності запропонованого лікувально-профі-лактичного комплексу.

Обстеження пацієнток було здійснено за наступною програмою:

Вивчення анамнестичних і катамнестичних даних виконували на основі розроб-лених карт обстеження пацієнток, які містили інформацію про екстрагенітальну патологію, урогенітальні інфекції, патологію геніталій, перебіг даної вагітності, пологів і післяпологового періоду.

Клініко-лабораторні дослідження включали: біохімічний аналіз крові (загаль-ний білок, концентрація сечовини, креатиніну, білірубіну, рівень глюкози в сироватці крові); коагулограму (протромбіновий індекс, вміст фібриногену, активований част-ковий тромбопластиновий час, тромбіновий час, вміст розчинних фібрин-мономер-них комплексів). У периферичній крові загальноприйнятими методами визначали вміст гемоглобіну, еритроцитів, тромбоцитів, лейкоцитів. За допомогою світлооптич-ної техніки в мазку крові обчислювали лейкограму й оцінювали якісні та кількісні цитоморфологічні зміни лейкоцитів. Отримані результати перераховували в абсо-лютні значення для оцінки лейкограми та відносні – для оцінки цитоморфологічних змін.

Крововтрату обчислювали з використанням методу Moore за формулою:

КВ = ОЦК(н) (Ht(н) – Ht(ф)) / Ht(н), де

КВ - крововтрата; ОЦК(н) – нормальний ОЦК; Ht(н) – гематокрит в нормі (у жінок - 42); Ht(ф) – гематокрит фактичний, визначений після зупинки кровотечі та стабілізації гемодинаміки.

Лейкоцитарний індекс інтоксикації обчислювали за формулою Хіміч у модифі-кації Костюченка:

ЛІІ = 0,1 Л Н / (100 - Н)

де Л – число лейкоцитів (109 /л); Н – сумарний вміст нейтрофілів (%).

Стан цитокінового гомеостазу оцінювали за допомогою визначення концен-трації туморнекротичного фактору (TNF-б), г-інтерферону (г-INF) та інтерлейкіну-4 (IL-4). Для визначення концентрації цитокінів застосовували метод імунофермент-ного аналізу, використовували готові набори реагентів виробництва ТОВ “Протеїно-вий контур” (Санкт-Петербург). Вказані дослідження виконували у 1-шу та 3-ю добу післяпологового періоду.

Вміст імуноглобулінів класів G, М й А в сироватці крові обстежених жінок визначали за Manchini у 1-шу та 3-ю добу післяпологового періоду.

Визначення вмісту Ет грамнегативних бактерій у сироватці крові пацієнток про-водили за допомогою ЛАЛ-тесту за методикою Уразаєва та співавт. (1992). Для по-становки реакції використовували ЛАЛ-реагент “Limusate” виробництва компанії HaemaChem (США) та спеціальний лабораторний посуд, що не містить Ет, вироб-ництва компанії “Cape Cod” (США). Це дослідження виконували у 1-шу та 2-гу добу післяпологового періоду.

Всі отримані дані клініко-лабораторних досліджень проаналізовані з викорис-танням статистичних методів.

Вірогідність розходжень середніх значень у двох вибірках оцінювали за допо-могою критерія Ст'юдента (нормальний закон розподілу) або критерія Вілкоксона (закон розподілу відрізняється від нормального). При порівнянні частоти прояву якісних ознак для двох вибірок використовували метод кутового перетворення Фішера. Для оцінки середнього значення застосовували метод побудови 95% вірогідних інтервалів (ВІ).

При порівнянні 3-х і більше вибірок між собою були використані методи мно-жинних порівнянь. У випадку, коли закон розподілу не відрізнявся від нормального, використовували метод множинних порівнянь Шеффе, який на відміну від методів дисперсійного аналізу дозволяє не тільки виявити вірогідність відмінності, але і про-вести парні порівняння вибірок між собою. У випадку порівняння якісних ознак застосовували методи аналізу таблиць спряженості виду kхm, у цьому випадку для перевірки використовували критерій 2. В усіх випадках вірогідними вважали від-мінності при р<0,05.

Статистичну обробку здійснювали з використанням спеціалізованого програм-ного забезпечення Statistica (StatSoft Inc., 1999) і Medstat (Лях Ю.Є., Гур'янов В.Г., 2005).

Результати дослідження та обговорення. На 1 етапі обстежено 129 породіль з патологічною крововтратою під час пологів: вивчено їхній анамнез, екстрагеніталь-ну патологію, проведено клінічний аналіз перебігу вагітності, пологів і післяполого-вого періоду. Частота розвитку ГЗУ за даними катамнезу склала 33,3±4,2 %. Вона трохи менша, ніж у роботах Я.М. Кремінського (2003), який також досліджував час-тоту розвитку ГЗУ у породіль з патологічною крововтратою під час пологів.

Причинами патологічної крововтрати були: гіпотонія матки у ранньому післяпо-логовому періоді – у 62 випадках (48,1±4,4 %), передчасне відшарування нормально розташованої плаценти – у 64 випадках (49,6±4,4 %), передлежання плаценти – у 3 випадках (2,3±1,3 %). Одержані результати відповідають наведеним у роботах Г.К. Степанківської й О.Г. Михайленка (2000), Г.М. Савельєвої та співавт.(2000), Г.І. Гера-симовича (2004).

Усі пацієнтки були розділені на дві групи за критерієм наявності ГЗУ в післяпо-логовому періоді. В основну групу ввійшли 43 породіллі, у яких перебіг післяполо-гового періоду ускладнився розвитком ГЗУ. У групу порівняння було включено 86 породіль без післяпологових ГЗУ.

Порівнювані групи породіль з патологічною крововтратою під час пологів були репрезентативні за віком, гінекологічним і соматичним анамнезом, особливостями перебігу вагітності, тривалістю гестації, перебігом пологів, тактикою розродження та причинами крововтрати. У той же час об'єм крововтрати у породіль основної гру-пи був більшим, ніж у групі порівняння (р<0,05), частота виконання радикальних операцій в основній групі досягала 20,9±6,2 %, а в групі порівняння - 3,5±2,0 % (р<0,05). Зниження рівня гемоглобіну під час пологів також було більш виразним у породіль основної групи (р<0,05).

У післяпологовому періоді у породіль основної групи частіше відзначалося під-вищення температури понад 37,0 єС. Найбільша різниця в кількості пацієнток з під-вищеною температурою виявлена у 1-шу та 2-гу добу після пологів: 72,0±6,8 і 58,1±7,5 % в основній групі та 44,2±5,4 й 18,6±4,2 % у групі порівняння відповідно (р<0,005 і р<0,001).

Знайдені відмінності і в застосуванні препаратів крові в програмі інтенсивної терапії після пологів: трансфузію еритроцитарної маси проведено 18 пацієнткам основної групи (41,9±7,5 %) й 11 пацієнткам групи порівняння (12,8±3,6 %) (р<0,05).

На підставі даних, що отримані під час обстеження цих груп пацієнток, за допо-могою методу нейромережевого моделювання були виділені ознаки, найбільшою мі-рою пов'язані з ризиком розвитку ГЗУ у породіль з патологічною крововтратою під час пологів, і побудована математична модель прогнозування цього ризику.

Отримана модель описується рівнянням:

Pr = 0,00043X1 + 0,183X2 + 0,470X3 – 0,0269X4 + 1,01X5 – 0,03X6 + 0,122,

де Pr – прогностичний коефіцієнт; X1 – об’єм перелитої еритроцитарної маси (мл); X2 – температура тіла в першу добу після пологів; X3 – температура тіла на другу добу після пологів (0 у випадку, коли температура нижча за 37 єС й 1 – при підви-щеній температурі); X4 – показник рівня гемоглобіну на третю добу післяпологового періоду (г/л); X5 – кількість еритроцитів у периферичній крові на третю добу після-пологового періоду (1012/л); X6 – вміст лімфоцитів у периферичній крові на третю добу післяпологового періоду (%).

Чутливість моделі склала 86,4 % (ВІ 74,4–95,0 %), специфічність – 85,7 % (ВІ 66,7–97,5 %).

За допомогою побудови математичної моделі нами були вирішені відразу 2 задачі: розроблено спосіб прогнозування ГЗУ та виявлено фактори, які найбільшою мірою впливають на ризик розвитку післяпологової інфекції у жінок з патологічною крововтратою під час пологів.

Трансфузія донорської еритроцитарної маси підвищує ризик розвитку ГЗУ, негативно впливаючи на стан клітинного та гуморального імунітету. Це узгоджується з даними С.В. Чермних (1998), Л.В. Ванько та співавт. (1999), В.І. Кулакова та співавт. (2000). Їхні дослідження свідчать про розвиток вираженого пригнічення імунітету під час переливання донорської еритроцитарної маси та донорської плазми.

Дані закордонних авторів N. Blumberg at. аl (1988), T. Wobbes at al.(1989), C.K. Mezrow at al. (1992), які досліджували проблему імунологічних порушень під час трансфузії препаратів алогенної та аутологічної крові хірургічним хворим, також вказують на розвиток імуносупресії та підвищення частоти розвитку ГЗУ у пацієнтів, яким переливали донорську кров.

Відповідно до отриманих нами даних, найбільший ризик розвитку ГЗУ виникає при підвищенні температури тіла вище за 37,0 єС саме у 1-шу та 2-гу добу післяпо-логового періоду. Підвищення температури на 3-ю та 4-ту добу частіше пов'язане з лактацією, а на 5-ту добу та пізніше - варто вважати ознакою післяпологової інфекції.

Дати адекватну оцінку системній запальній відповіді у породіль з патологічною крововтратою під час пологів найчастіше досить важко. Якщо використовувати кла-сичні симптоми в редакції Bone et al. (1992), то тахікардія та тахіпное можуть бути не тільки ознаками ССЗВ, але і наслідком неадекватно проведеної інтенсивної тера-пії чи відображати тяжкість перенесеної крововтрати. Стан периферичної крові (оцінка кількості лейкоцитів і змін у лейкограмі) також буде знаходитися під впливом перенесеної крововтрати та проведеної медикаментозної терапії. Тому температура тіла у 1-шу і 2-гу добу післяпологового періоду є практично єдиним відносно стабільним чинником, який може сигналізувати про запуск ССЗВ.

Об'єм крововтрати та ступінь післяпологової анемії, безумовно, впливають на частоту розвитку ГЗУ, що підтверджується роботами Л.І. Романчук (1998), Р.І. Шаліної та співавт. (2003). Наші дослідження також свідчать, що зниження вмісту гемоглобіну та еритроцитів у периферичній крові підвищують ризик розвитку ГЗУ.

Парадоксальним, на перший погляд, виглядає той факт, що в запропонованому математичному рівнянні підвищений вміст еритроцитів у периферичній крові збіль-шує ризик розвитку ГЗУ. Однак варто враховувати, що рівняння включає 2 перемінні – рівень гемоглобіну та кількість еритроцитів, які характеризують, по суті, той са-мий параметр гомеостазу. За проведеними нами розрахунками, коефіцієнт кореляції між ними дорівнює r = +0,98. Тому ці параметри варто розглядати разом – як харак-теристику впливу крововтрати на ризик розвитку ГЗУ в післяпологовому періоді.

Вміст лімфоцитів у периферичній крові в загальному вигляді відображає стан лімфоцитарної ланки імунної системи. Сучасні дослідження показують, що акушер-ська патологічна крововтрата супроводжується вторинною імуносупресією, пропор-ційною об'єму крововтрати. Переважно уражається субпопуляція Т-клітин, особливо Т-хелпери (СD4+). Тому зниження відносної кількості лімфоцитів в аналізі перифе-ричної крові можна розглядати як непряму ознаку вторинної імуносупресії. Збіль-шення кількості лімфоцитів у периферичній крові сприяє зниженню ризику розвитку ГЗУ в післяпологовому періоді у породіль з патологічною крововтратою під час пологів.

Оцінка змін в аналізі крові на 3-ю добу також виправдана. Використання ре-зервних можливостей організму у відповідь на крововтрату, централізація крово-обігу та порушення мікроциркуляції, інтенсивна інфузійна терапія та трансфузія препаратів крові дуже істотно впливають на результат аналізу периферичної крові. Тому остаточний перерозподіл рідини, мікроелементів та формених елементів крові відбувається тільки на 2-3-ю добу після крововтрати. Таким чином, зміни в аналізі периферичної крові на 3-ю добу найбільш адекватні. Про це свідчать також дані В.І. Кулакова та співавт. (2001).

Перевагою побудованої нами моделі є, насамперед, доступність використання її в лікувальних установах будь-якого рівня. Запропоноване рівняння не містить складних математичних дій. Усі необхідні перемінні лікар акушерського стаціонару може одержати за допомогою звичайної термометрії у 1-шу та 2-гу добу післяпо-логового періоду, клінічного аналізу крові з підрахунком лейкоцитарної формули на 3-ю добу післяпологового періоду й обліку об’єму перелитої еритроцитарної маси.

Для розробки методу профілактики виникнення ГЗУ у породіль з патологічною крововтратою під час пологів нам необхідно було провести ряд досліджень, спрямо-ваних на уточнення деяких ланок патогенезу реалізації післяпологової інфекції у да-ної категорії пацієнток.

Враховуючи достатню вивченість морфологічних змін у лімфоцитарній системі імунітету при патологічній крововтраті під час пологів, ми спробували приділити увагу оцінці цитокінового статусу у цієї групи пацієнток.

Як відомо, існують ключові групи цитокінів, які підвищують або знижують захисні можливості організму в боротьбі з інфекцією. До першої можна віднести г-INF, IL-12, IL-18, до другої – IL-4, IL-5, IL-10. Зазначені групи цитокінів визначають напрямок диференціювання Т-хелперів відповідно у Th1- і Th2-клітини. Важливе значення має також визначення таких прозапальних цитокінів, як TNF-б, IL-1, IL-6, IL-8, від дій яких залежить інтенсивність розвитку запального процесу.

Найважливішими маркерами диференціювання Т-хелперів на субпопуляції Th1 та Th2 є г-INF і IL-4 відповідно. Це і визначило наш вибір у дослідженні цитокінів. З прозапальних цитокінів, які впливають на інтенсивність розвитку запального проце-су, був обраний TNF-б як найбільш універсальний, з одного боку, і як перший цито-кін, рівень якого підвищується у відповідь на введення екзогенного Ет в організм, з іншого боку.

Крім того, вирішено було визначити вміст Ig A, M і G у сироватці крові поро-діль з патологічною крововтратою під час пологів як показник напруженості гумо-рального імунітету.

Для цього нами вперше визначався рівень Ет грамнегативних бактерій у сироватці крові породіль з патологічною крововтратою під час пологів (табл. 1).

Встановлено, що у породіль з ГЗУ на тлі патологічної крововтрати під час поло-гів у 1-у добу післяпологового періоду визначається підвищений вміст Ет грамнега-тивних бактерій у сироватці крові, який багаторазово перевищує фізіологічну норму (р<0,05). У породіль з високим ризиком розвитку ГЗУ в 1-у добу після пологів також відзначається ендотоксинемія, яка значно перевищує фізіологічну норму (р<0,05). На 2-у добу післяпологового періоду концентрація Ет грамнегативних бактерій у зазначених групах знижується та не має статистично значимих розходжень з контро-лем. Це підтверджує його значення як пускового фактора розвитку ГЗУ у породіль з патологічною крововтратою під час пологів.

Таблиця 1

Вміст Ет грамнегативних бактерій (пкг/мл) у сироватці крові породіль з патологічною крововтратою під час пологів (M±m)

Час дослідження | Породіллі з ГЗУ (n=13) | Породіллі без ГЗУ (n=29) | Контрольна група (n=10)

1-а доба | 8,07±1,75 *;** | 3,72±0,69 | 2,4±0,84

2-а доба | 3,92±1,53 | 1,55±0,381 | 1,8±0,43

Примітки:

*- розходження достовірні у порівнянні з контрольною групою при р<0,05;

** - розходження достовірні з групою порівняння при р<0,05;

1 - розходження достовірні з показником у 1-шу добу після пологів при р<0,05.

Під час дослідження цитокінового гомеостазу встановлено, що у породіль з ГЗУ на тлі патологічної крововтрати під час пологів у 1-шу добу післяпологового періоду визначався підвищений вміст TNF-б, який перевищував аналогічні показники у породіль без ГЗУ та у контрольній групі. На 3-ю добу відзначалася тенденція до зростання TNF-б у групі породіль з ГЗУ, у той час як у породіль без ГЗУ й у контрольній групі його концентрація знижувалася. У породіль з високим і низьким ризиками розвитку ГЗУ за результатами прогнозування не було статистично значущих розходжень між собою. Однак у породіль з високим ризиком ГЗУ відзначалися ті ж тенденції зміни вмісту TNF-б, що й у групі породіль з ГЗУ – зростання концентрації на 3-ю добу після пологів, статистично значуща різниця з контролем (табл.2).

Отримані нами результати збігаються з літературними даними Т.Є. Бєлокри-ницької та Ю.А. Вітковського (1999), які свідчать, що зростання рівня TNF-б завжди супроводжує запальні реакції та реєструється ще на доклінічному етапі.

Зміни вмісту г-INF і IL-4 проявляли однакові тенденції в усіх групах. Статис-тично значущих розходжень між групами та з контролем не виявлено. Найбільшими були зміни даних цитокінів у групі породіль з ГЗУ на тлі патологічної крововтрати під час пологів.

Таблиця 2

Вміст TNF-б, IL-4, г-INF (пкг/мл) у сироватці крові породіль з патологічною крововтратою під час пологів (М±m)

Показник | Породіллі з ГЗУ (n=13) | Породіллі без ГЗУ (n=29) | Контрольна група (n=30)

TNF-б на 1-шу добу після пологів | 165,2±34,73 *;1 | 61,93±14,04 *;1 | 26,3±1,45

TNF-б на 3-ю добу після пологів | 207,6±42,14 *;1 | 40,22±12,22 1 | 19,7±1,15

IL-4 на 1-шу добу після пологів | 12,76±10,33 | 16,52±7,97 | 10,48±3,24

IL-4 на 3-ю добу після пологів | 5,74±2,68 | 8,60±4,06 | 9,13±2,39

г-INF на 1-шу добу після пологів | 27,20±3,35 | 28,39±2,62 | 26,19±2,11

г-INF на 3-ю добу після пологів | 24,19±2,10 | 25,56±2,15 | 25,84±1,72

Примітки:

* - розходження достовірні у порівнянні з контрольною групою при р<0,05;

1 - розходження достовірні з групою порівняння при р<0,05

Розходження у вмісті Ig A, M і G між групами обстежених породіль були незначні. У порівнянні з контролем на 1-шу добу після пологів виявлені статистично значущі розходження у вмісті Ig G у всіх групах та Ig M у породіль з високим ризиком розвитку ГЗУ (табл. 3).

Наявні в літературі дані С.М. Сергієнка (1999) про рівень імуноглобулінів свід-чать про їхнє зниження у породіль з патологічною крововтратою під час пологів. У той же час при трансфузії препаратів крові багато дослідників відзначали деяку напруженість гуморального імунітету за рахунок збільшення вмісту Ig A і G, на що вказують роботи С.В. Чермних (1998), Л.В. Ванько та співавт. (1999). За нашими да-ними переливання препаратів крові при патологічній крововтраті під час пологів проводилося у 65,9–72,3 % випадків. Таким чином, отримані нами дані не супере-чать наявним літературним джерелам: підвищений вміст Ig A і G у 1-3-ю добу після-пологового періоду пов'язаний з трансфузією препаратів крові більшій частині обстежених породіль.

У порівнянні з контролем найбільші зміни рівня Ig М відзначалися у породіль з високим ризиком розвитку ГЗУ і великим об'ємом крововтрати.

У той же час при дослідженні рівнів Ig A, М і G у породіль з ГЗУ Я.М. Кремін-ський і С.М. Сергієнко (2000) фіксували зниження рівня всіх зазначених імуноглобу-лінів. Це дало нам підставу рекомендувати призначення препаратів людського імуно-глобуліну в комплексі лікувально-профілактичних заходів тільки породіллям з висо-ким ризиком розвитку ГЗУ, починаючи з 3-ї доби післяпологового періоду.

Таблиця 3

Вміст Ig A, M і G (г/л) у сироватці крові породіль з патологічною крововтратою під час пологів (М±m)

Показник | Породіллі з ГЗУ (n=13) | Породіллі без ГЗУ (n=29) | Контрольна група (n=30)

Ig A на 1-шу добу після пологів | 1,89±0,19 | 1,98±0,12 | 1,85±0,08

Ig A на 3-ю добу після пологів | 1,79±0,24 | 1,88±0,15 | 1,82±0,06

Ig M на 1-шу добу після пологів | 1,50±0,10* | 1,43±0,10* | 1,75±0,05

Ig M на 3-ю добу після пологів | 1,40±0,12 | 1,46±0,11 | 1,62±0,06

Ig G на 1-шу добу після пологів | 9,74±1,03* | 11,88±0,83* | 6,72±0,37

Ig G на 3-ю добу після пологів | 9,73±1,21 | 11,33±0,98 | 9,31±0,36

Примітка: * - розходження достовірні у порівнянні з контрольною групою при р<0,05.

Таким чином, проведені дослідження дозволили нам запропонувати наступну концепцію розвитку ГЗУ на тлі патологічної крововтрати (рис.). Набутий в резуль-таті крововтрати дефіцит ОЦК призводить до гіпоксії кишкової стінки та підвищен-ня її проникності. Це, у свою чергу, сприяє підвищенню концентрації Ет грамнега-тивних бактерій у судинному руслі. Захоплення Ет клітинами макрофагальної систе-ми запускає цитокіновий каскад. Високий вміст TNF-б на тлі зниження концентрації г-INF і IL-4 призводить до розвитку системної запальної відповіді та реалізації ГЗУ у породіль з патологічною крововтратою під час пологів.

Дана концепція дала можливість розробити комплекс лікувально-профілактич-них заходів, який застосовували у породіль з патологічною крововтратою під час по-логів. В основу диференційованого підходу до проведення цих заходів було покладе-но математичне прогнозування ризику розвитку ГЗУ за допомогою запропонованої нами моделі. Розрахунок прогностичного коефіцієнта проводили на 3-ю добу після-пологового періоду. При значенні коефіцієнта менше 0,355 прогнозували низький ризик розвитку ГЗУ, а при значенні коефіцієнта 0,355 і більше – високий ризик.

Рис. Патогенез развитку ГЗУ при патологічній крововтраті під час пологів.

На 1-шу добу після пологів для нейтралізації Ет грамнегативних бактерій всім породіллям з патологічною крововтратою під час пологів призначали препарати лак-тулози в дозі 30-60 мл на добу. Таку терапію застосовували протягом 3-5 діб (трива-лість лікування визначали індивідуально в залежності від стану пацієнток і наявнос-ті супутньої патології). Вибір препаратів лактулози виконували за їхньою здатністю відновлювати моторику кишечника, адсорбувати на своїй поверхні токсичні продук-ти, у тому числі Ет грамнегативних бактерій. Деконтамінація кишечнику антибіоти-ками, за наявними даними, дозволяє знизити рівень Ет, але не впливає на частоту розвитку ССЗВ (А.М. Manster et al., 1993).

На 3-ю добу післяпологового періоду проводили прогнозування ризику розвит-ку ГЗУ за допомогою запропонованої математичної моделі. За результатами прогно-зування виділили групи високого та низького ризику з розвитку ГЗУ.

Породіллям групи високого ризику з розвитку ГЗУ на тлі патологічної крово-втрати під час пологів з 3-ї доби післяпологового періоду проводили корекцію імун-ного статусу препаратами людського імуноглобуліну (25-50 мл інтравенозного іму-ноглобуліну на 150 мл фізіологічного розчину внутрішньовенно 1 раз у 2 доби № 3) й інтерферону (віферон по 1,5 млн ОД ректально – 5-7 діб).

Всього за запропонованою схемою було проліковано 101 породіллю з патологіч-ною крововтратою під час пологів – вони склали I групу. До II групи увійшли 129 породіль з патологічною крововтратою під час пологів, які були обстежені на попередньому етапі та отримали традиційну терапію. У кожній групі виділені підгрупи з високим і низьким ризиком розвитку ГЗУ за результатами прогнозування (табл. 4).

Таблиця 4

Частота розвитку ГЗУ у породіль з патологічною крововтратою під час пологів після проведення лікувально-профілактичних заходів за різними методиками

Показник | Група I (n = 101) | Група II (n = 129)

Підгрупа

I-А (n = 44) | Підгрупа

I-Б (n = 57) | Підгрупа

II-А (n = 60) | Підгрупа

II-Б (n = 69)

Ризик розвитку ГЗУ

Високий | Низький | Високий | Низький

n | % (Р±р) | n | % (Р±р) | n | % (Р±р) | n | % (Р±р)

Частота реалі-зації післяполо-гової інфекції | 10 | 22,7±6,3* | 6 | 10,5±4,1 | 34 | 56,7±6,4* | 9 | 13,0±4,7

16 (15,8±3,6%)* | 43 (33,3±4,2%)*

Примітка: * - розходження між відповідними групами достовірні при р<0,01.

Аналіз результатів катамнезу, проведений через 6 тижнів після пологів, показав, що в результаті застосування лікувально-профілактичних заходів частота реалізації післяпологової інфекції знизилася з 33,3 % (ВІ 25,4–41,8 %) до 15,8 % (ВІ 9,3–23,8 %). Ризик розвитку ГЗУ знизився у 2,1 (ВІ 1,3–3,5) рази (р=0,004).

Найбільш виразного ефекту досягли у породіль з високим ризиком розвитку ГЗУ (підгрупа I-А): частота реалізації післяпологової інфекції знизилася з 56,7 % (ВІ 43,8–69,1 %) до 22,7 % (ВІ 11,4–36,5 %), тобто в 2,5 рази (ВІ 1,4–4,5) (р=0,001).

ВИСНОВКИ

В дисертації наведено теоретичне узагальнення та запропоновано нове вирі-шення наукового завдання щодо зниження частоти розвитку гнійно-запальних ускладнень у породіль з патологічною крововтратою під час пологів шляхом прогно-зування ризику розвитку цієї групи ускладнень за допомогою запропонованої мате-матичної моделі, вивчення показників імунологічного гомеостазу, рівня ендотокси-нів грамнегативної мікрофлори у сироватці крові породіль й удосконалення ліку-вально-профілактичних заходів для цієї групи пацієнток.

1. Встановлено, що патологічна крововтрата під час вагітності та пологів у 33,3±4,2 % випадків призводить до розвитку гнійно-запальних ускладнень. При цьому найчастішими причинами її є відшарування нормально розташованої плаценти (49,6±4,4 %) та гіпотонія матки в ранньому післяпологовому періоді (48,1±4,4 %).

2. Виявлено, що домінуючими негативними факторами, які визначають ризик роз-витку гнійно-запальних ускладнень в післяпологовому періоді у породіль з пато-логічною крововтратою під час пологів, є переливання донорської еритроцитар-ної маси, зниження вмісту гемоглобіну та еритроцитів у післяпологовому періоді, лімфоцитопенія, підвищення температури тіла понад 37,0 єС у 1-шу та 2-гу добу після пологів.

3. Доведено, що у породіль з гнійно-запальними ускладненнями на тлі патологічної крововтрати під час пологів відзначається підвищений вміст ендотоксинів грам-негативних бактерій у сироватці крові на 1-шу добу післяпологового періоду (8,077±1,75 пкг/мл) у порівнянні з породіллями без гнійно-запальних ускладнень (3,724±0,69 пкг/мл) і з фізіологічною нормою (2,4±0,84 пкг/мл) в аналогічний період (р<0,05).

4. Встановлено, що у породіль з гнійно-запальними ускладненнями на тлі патологіч-ної крововтрати під час пологів концентрація TNF-б з 1-ї доби післяпологового періоду (165,2±34,73 пкг/мл) перевищує аналогічний показник у породіль без гнійно-запальних ускладнень на тлі патологічної крововтрати (61,93±14,04 пкг/мл) і фізіологічну норму (26,3±1,45 пкг/мл) (р<0,05) і має тенденцію до підви-щення на 3-ю добу післяпологового періоду в порівнянні з вихідним рівнем (207,6±42,14 пкг/мл), у той час як у породіль без гнійно-запальних ускладнень спостерігається зниження аналогічного показника (40,22±12,22 пкг/мл). Вміст IL - 4 і г-INF має тенденцію до зниження, більш виражену в групі породіль з гній-но-запальними ускладненнями. Рівень імуноглобулінів А, М і G у досліджений період вірогідно не змінюється.

5. Побудована нейромережева математична модель прогнозування ризику розвитку гнійно-запальних ускладнень у породіль з патологічною крововтратою. Чутли-вість запропонованої моделі складає 86,4 % (ВІ 74,4–95,0 %), специфічність - 85,7 % (ВІ 66,7–95,5 %). Використання цієї моделі дає можливість диференційовано підходити до послідовності й обсягу проведення лікувально-профілактичних заходів у залежності від прогнозованого ступеня ризику розвитку гнійно-запаль-них ускладнень.

6. Встановлено, що проведення розроблених профілактичних заходів на основі про-гнозування з використанням математичної моделі у породіль з патологічною кро-вовтратою під час пологів дозволяє знизити частоту розвитку гнійно-запальних ускладнень з 33,3 % (ВІ 25,4–41,8 %) до 15,8 %