АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ХІРУРГІЇ ТА ТРАНСПЛАНТОЛОГІЇ

МАЛИК Сергій Васильович

УДК 616.36 – 008.5 – 089 : 616.36 – 004.67

КОМПЛЕКСНЕ ЛІКУВАННЯ ОБТУРАЦІЙНОЇ ЖОВТЯНИЦІ З УРАХУВАННЯМ РЕАБІЛІТАЦІЙНИХ МОЖЛИВОСТЕЙ ОРГАНІВ ГЕПАТОПАНКРЕАТОБІЛІАРНОЇ ЗОНИ

(експериментально-клінічне дослідження)

14.01.03 – хірургія

Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ – 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Українській медичній стоматологічній академії МОЗ України, м.Полтава

Науковий консультант:

доктор медичних наук, професор НИЧИТАЙЛО Михайло Юхимович,
професор кафедри хірургії та трансплантології Національної медичної академії післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика МОЗ України

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук СКУМС Анатолій Васильович,
провідний науковий співробітник відділу лапароскопічної хірургії та холелітіазу Інституту хірургії та трансплантології АМН України, м.Київ

доктор медичних наук, професор СКИБА Володимир Вікторович,
завідувач кафедри хірургічних хвороб Київського медичного інституту Української асоціації народної медицини

доктор медичних наук, професор СИПЛИВИЙ Василь Олексійович,
завідувач кафедри загальної хірургії №2 Харківського державного медичного університету МОЗ України

Провідна установа:

Національний медичний університет ім.О.О.Богомольця МОЗ України, кафедра загальної хірургії №2 з курсом військово-польової хірургії, м.Київ

Захист відбудеться 12.10.2006 р. о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.561.01 в Інституті хірургії та трансплантології АМН України (03680, м.Київ, вул. Героїв Севастополя, 30).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту хірургії та трансплантології АМН України (03680, м.Київ, вул. Героїв Севастополя, 30).

Автореферат розісланий 11.09. 2006 р.

Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради Д 26.561.01
доктор медичних наук О.М.Литвиненко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Проблема захворювань органів гепатопанкреатобіліарної зони (ГПБЗ) на сьогодні набула не тільки медичної, а і соціальної значимості, що тісно пов’язано з прогресуючим зростанням кількісного та якісного складу цих хворих, зі старінням населення, гіпокінезією, аліментарним чинником, недостатньою профілактикою захворювань шлунково-кишкового тракту, малозадовільною своєчасністю їх виявлення та необґрунтованим лікуванням (А.А.Шалимов та співавт., 1993; В.А.Вишневский та співавт., 1996; М.Ю.Ничитайло та співавт., 2004; А.Г.Бебуришвили та співавт., 2005; B.S.Irving, 1990; P.Amouyal та співавт., 1994; D.B.Jones та співавт., 1996; J.J.Bergman та співавт., 2000; V.Hotineanu та співавт., 2005).

Обтураційна жовтяниця як ускладнення патологічних станів печінки, магістральних жовчовивідних шляхів та підшлункової залози становить собою надзвичайно актуальну проблему клінічної медицини, і хірургії, зокрема, у зв’язку з тим, що частота її виникнення при захворюваннях органів ГПБЗ складає близько 30% і має тенденцію до подальшого збільшення, а оперативні втручання з приводу непрохідності жовчних протоків складають 32,4% всіх операцій на жовчовивідних шляхах (М.Ю.Ничитайло та співавт., 1998; О.В.Малоштан, 2003; M.T.Carriga та співавт., 1995; V.Hotineanu, 2005).

Непрохідність жовчних протоків з подальшим виникненням жовтяниці найчастіше є ускладненням холедохолітіазу, що спостерігається у 14 – 22% хворих з жовчокам’яною хворобою, і частка якого у виникненні непрохідності становить 55 – 68%, рідше запальних захворювань магістральних жовчовивідних шляхів без холелітіазу, а також позапротокових захворювань, що становить від 4 до 20% від усієї кількості хворих з обтураційною жовтяницею (А.А.Шалимов та співавт., 1997; О.О.Підмурняк, 2001; А.С.Ермолов та співавт., 2004; А.А.Шалимов та співавт., 2004).

За умов обтураційної жовтяниці гепатоцити та печінкові частки як структурна одиниця тканини печінки, зазнають значних функціональних змін з наступним порушенням обмінних процесів, а в подальшому і морфологічних змін на тканинному, клітинному та субклітинному рівнях з послідовним переходом від запальних до некротичних, що тісно пов’язано з розвитком біліарної гіпертензії, порушенням активності внутрішньоклітинних ферментних систем, збільшенням концентрації жовчних кислот та білірубіну в крові (А.С.Логинов та співавт., 1985; В.П.Андрющенко та співавт., 1998; М.В.Міщенко, 2004; М.А.Дудченко, 2005; J.H.Lefkowitch, 2004).

Збільшення концентрації білірубіну в крові сприяє пригніченню цілої низки обмінних процесів, процесів фосфорилювання та біологічного окислення. Наявність біліарної гіпертензії викликає значні розлади на мікроциркуляторному рівні. Довготривалий холестаз обумовлює секреторне виснаження печінки, руйнування структурних елементів гепатоцитів з подальшим розростанням сполучної тканини та розвитком біліарного цирозу печінки, що в цілому і обумовлює клінічну симптоматику печінкової недостатності та смерті, тому патогенетично обумовлена корекція порушень обмінних процесів при даній патології має надзвичайно велике значення (И.А.Криворучко та співавт., 2000; М.Ю.Ничитайло та співавт., 2005; O.Karakoyunlar та співавт., 1999; R.Higuchi та співавт., 2005).

Хворі на обтураційну жовтяницю насамперед потребують хірургічної корекції, направленої на відновлення прохідності жовчовивідних шляхів (А.І.Бабік, 2001; Т.А.Джаркенов та співавт., 2004; O.Al-Taie, 2004]. Разом з тим, не менш важливу роль у лікуванні відіграє період підготовки хворих до оперативного втручання, а також раціональне ведення післяопераційного періоду, що досить часто має дискусійний характер та не береться в розрахунок, не дивлячись на те, що післяопераційний період після ліквідації непрохідності жовчних шляхів перебігає важко на фоні вираженої інтоксикації та нерідко виникаючої печінково-ниркової недостатності, а післяопераційна летальність при обтураційній жовтяниці коливається від 10 до 12% при частоті післяопераційних ускладнень 15–20% (П.В.Гарелік та співавт., 1994; О.Г.Грінцов та співавт., 2001; О.П.Жученко, 2005; M.Simadibrata, 2004; M.Pitiakoudis, 2004). В останні роки, не дивлячись на постійне поліпшення матеріально-технічного забезпечення та удосконалення кадрового складу, значно збільшилась кількість повторних реконструктивних оперативних втручань, що пов’язано з раніше допущеними технічними та тактичними помилками, залишаються малозадовільними результати лікування, що пов’язується з пролонгацією передопераційного періоду та неправильним вибором оперативного засобу, необгрунтованою медикаментозною терапією (В.В.Виноградов та співавт., 1977; Э.И.Гальперин та співавт., 1987; А.А.Шалимов та співавт., 1993; М.Ю.Ничитайло та співавт., 2004; О.Е.Бобров та співавт., 2005; O.Al-Taie, 2004; V.Hotineanu та співавт., 2005).

Залишається маловивченим питання стану змін інтрамурального нервового апарату органів ГПБЗ при обтураційній жовтяниці та після усунення холестазу, а також ролі його в розвитку функціонально-морфологічних змін при обтураційній жовтяниці. За даними В.С.Шевченка (1986) структурні та функціональні розлади в органах ГПБЗ значною мірою пов’язані зі змінами інтрамурального нервового апарату цих органів на тлі обтураційної жовтяниці, що має патогенетичне значення в подальшому розвитку різноманітних ускладнень, нерідко небезпечних для життя хворого.

Таким чином, питання покращення результатів лікування хворих з обтураційною жовтяницею шляхом з’ясування функціонально-морфологічних закономірностей, зокрема, з боку інтрамурального нервового апарату, для визначення оптимальної патогенетично обгрунтованої тактики обстеження та комплексного лікування і були нами взяті за основу подальшого вивчення та визначили мету роботи.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до тематичного плану НДР Української медичної стоматологічної академії (м.Полтава) по темі “Запальні і незапальні захворювання органів і систем людини, що формуються під впливом екологічних, стресових, імунних, метаболічних та інфекційних факторів” (номер державної реєстрації 0198U000134).

Мета дослідження. Метою дослідження є покращення результатів хірургічного лікування хворих з обтураційною жовтяницею на підставі визначення оптимального патогенетично обгрунтованого обсягу передопераційної підготовки, вибору хірургічної тактики та раціонального ведення післяопераційного періоду з урахуванням клінічного перебігу захворювання у співставленні з функціонально-морфологічним станом органів ГПБЗ та їх реабілітаційними можливостями.

Відповідно до мети були визначені задачі дослідження:

1. В умовах експерименту створити модель обтураційної жовтяниці у собак з наступним відновленням пасажу жовчі в різні строки.

2. Дослідити характер порушень обмінних процесів, морфологічний стан та особливості змін інтрамурального нервового апарату органів ГПБЗ при обтураційній жовтяниці в експерименті, визначити їх залежність від тривалості процесу та динаміку реабілітації.

3. На підставі отриманих результатів експериментальних досліджень визначити роль виявлених змін в патогенезі розвитку обтураційної жовтяниці та після усунення непрохідності жовчних шляхів, визначити загальні принципи діагностично-лікувальної тактики.

4. З’ясувати особливості клінічного перебігу обтураційної жовтяниці з урахуванням віку хворих, генезу жовтяниці, її тривалості, наявності супутніх захворювань та ускладнень.

5. Визначити зв’язок клінічного перебігу з характером функціональних та морфологічних порушень при обтураційній жовтяниці та усуненні холестазу.

6. Удосконалити та апробувати засоби хірургічного лікування хворих на обтураційну жовтяницю в залежності від її тривалості та структурних змін інтрамурального нервового апарату органів ГПБЗ.

7. Розробити і обгрунтувати програму комплексного обстеження та лікування хворих з обтураційною жовтяницею, що включає патогенетично обумовлену передопераційну підготовку, оптимальний вибір хірургічної тактики та раціональне ведення післяопераційного періоду.

8. Довести ефективність запропонованої програми шляхом порівняльного аналізу результатів комплексного лікування.

Об’єкт дослідження: хворі з обтураційною жовтяницею, собаки з моделлю обтураційної жовтяниці.

Предмет дослідження: результати хірургічного лікування хворих з обтураційною жовтяницею, експериментальна обтураційна жовтяниця у собак, функціонально-морфологічний стан печінки, магістральних жовчних шляхів, підшлункової залози при обтураційній жовтяниці та після усунення непрохідності жовчних шляхів.

Методи дослідження: загальноклінічні, біохімічні, гістологічні, ультразвукові, рентгенологічні, ендоскопічні, статистичні.

Наукова новизна. В роботі вперше одержано дані про стан інтрамурального нервового апарату органів ГПБЗ за умов обтураційної жовтяниці різної тривалості та при ліквідації непрохідності жовчовивідних шляхів, визначено послідовні фази цих змін: реактивну, дистрофічну, дегенеративно-некротичну.

Доведено розвиток тимчасової гіпераферентації потоку нервових імпульсів через печінкове сплетіння при задавнених термінах захворювання та у ранньому післяопераційному періоді, що значною мірою може впливати на поглиблення проявів печінкової недостатності.

На основі отриманих відомостей про стан інтрамурального нервового апарату органів ГПБЗ визначено роль його в розвитку порушень при обтураційній жовтяниці, яка заключається у впливі на структурні елементи з подальшим поглибленням функціональних та морфологічних змін.

Визначено вплив з боку інтрамурального нервового апарату на подальшу реабілітацію органів ГПБЗ, яка обумовлюється фазністю змін та випливаючим з них станом оборотності порушення інервації щодо паренхиматозно-стромальних елементів печінки та магістральних жовчовивідних шляхів.

Отримано та систематизовано дані про стан пошкодження структурно-функціональних елементів органів ГПБЗ при обтураційній жовтяниці, що дозволило обгрунтувати обсяг необхідної інтенсивної терапії, як методу корекції чисельних функціональних розладів.

Вперше досліджено та інтерпретовано зміни ключових ферментів обмінних ланок при обтураційній жовтяниці та подальшій реабілітації.

Дістало подальший розвиток вивчення функціонально-морфологічних розладів з боку органів ГПБЗ та їх взаємозв’язку поміж собою при обтураційній жовтяниці та її усуненні, що надало змогу виробити і обгрунтувати принципи комплексного хірургічного лікування даної патології.

Практична цінність. Обгрунтовано необхідність активної хірургічної тактики при обтураційній жовтяниці з проведенням оперативного втручання у максимально можливий короткий строк після госпіталізації.

Звернуто увагу на важливість передопераційної підготовки та ведення післяопераційного періоду у хворих з обтураційною жовтяницею з урахуванням взаємозв’язку структурних та функціональних змін органів ГПБЗ, тривалості холестазу, віку, супутніх захворювань.

Розроблено і впроваджено в клінічну практику програму комплексного обстеження та лікування хворих з обтураційною жовтяницею непухлинного генезу, що включає оптимальний патогенетично обгрунтований обсяг передопераційної підготовки, хірургічної тактики та ведення післяопераційного періоду.

Визначено оптимальний обсяг діагностичних обстежень при захворюваннях органів ГПБЗ, ускладнених обтураційною жовтяницею.

Розроблено тактику лікування хворих в залежності від тривалості жовтяниці з розподілом на три групи.

Удосконалено методики хірургічного лікування обтураційної жовтяниці з урахуванням нейрогістологічних змін.

Розроблено, апробовано та впроваджено в клінічну практику схему оперативних втручань на дистальному відділі загального жовчного протоку та великому сосочку дванадцятипалої кишки (ВСДК) з урахуванням анатомічних особливостей інервації.

Встановлено роль гепато- та нейропротективних препаратів у комплексному лікуванні обтураційної жовтяниці.

Результати досліджень впроваджені в роботу хірургічних відділень 1-ої, 2-ої міських, центральної районної, обласної клінічних лікарень м. Полтави, а також використовуються в педагогічному процесі на кафедрах топографічної анатомії та оперативної хірургії, хірургічних хвороб, факультетської та госпітальної хірургії Української медичної стоматологічної академії.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом персонально складено програму досліджень, проведено аналіз літературних даних, патентно-інформаційний пошук, визначено і сформульовано мету, завдання, основні теоретичні і практичні напрямки роботи, самостійно виконано експериментальний розділ роботи, набір клінічного матеріалу. Брав безпосередню участь в обстеженні, визначенні лікувальної тактики та хірургічному лікуванні у 61,4% хворих з обтураційною жовтяницею. Самостійно провів аналіз і інтерпретацію отриманих результатів дослідження, статистичних даних, сформулював висновки і практичні рекомендації. Теоретична концепція удосконалених методик лікування, на які одержані патенти України на винахід, їх практичне втілення належать особисто автору. У випадках співавторства в наукових працях головна ідея належала здобувачу.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідалися і обговорювалися на: підсумкових науково-практичних конференціях Української медичної стоматологічної академії і Полтавського обласного товариства хірургів (2001, 2002, 2003, 2004, 2005); Всеукраїнській науковій конференції за міжнародною участю “Актуальні проблеми відновлювальної хірургії” (Запоріжжя, 2001); ХХ з’їзді хірургів України (2002); науково-практичній конференції “Нове в хірургії і трансплантології” (Київ, 2003); науково-практичній конференції “Вклад молодих вчених в медичну науку” (Харків, 2003); науково-практичній конференції “Лікування гриж. Хірургічна інфекція м’яких тканин” (Київ, 2003); Всеукраїнській науковій конференції за міжнародною участю “Нове в хірургії ХХІ століття” (Київ, 2003); науково-практичній конференції з міжнародною участю “Сепсис: патогенез, діагностика і терапія” (Харків, 2004); Міжнародній науково-практичній конференції “Актуальні питання торакальної та абдомінальної хірургії” (Алушта, 2004); Міжнародній науково-практичній конференції хірургів “Современные вопросы диагностики и хирургического лечения острых заболеваний органов брюшной полости”, присвяченій 200-річчю Харківського державного медичного університету (Харків, 2004); Всеукраїнській хірургічній науково-практичній конференції “Другі Скліфосовські читання” (Полтава, 2006) .

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 29 наукових праць, із них 23 статті у провідних фахових журналах; 6 – у матеріалах і збірниках тез наукових конференцій. За темою дисертації отримано 2 патенти України на винахід.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 324 сторінках машинописного тексту і складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів досліджень, трьох розділів результатів клінічних та експериментальних досліджень, обговорення підсумків та узагальнення результатів власних досліджень, висновків. Список використаних джерел містить 346 посилань. Роботу ілюстровано 61 таблицею та 33 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Експериментальний розділ. З метою об’єктивної оцінки змін в органах ГПБЗ при відсутності медикаментозної терапії в умовах експерименту на безпородних собаках створено модель обтураційної жовтяниці шляхом перев’язки загального жовчного протоку з наступним відновленням пасажу жовчі в різні терміни в динаміці. До досліду залучено 37 безпородних собак вагою від 15 до 25 кг, з яких контрольну групу склали 5 собак, останні 32 були розподілені на 4 групи по 8 собак в кожній. У 3 собак з кожної дослідної групи додатково створено модель гострого холециститу за методикою В.С.Шевченка (1982). Розподіл на групи здійснено за термінами усунення холестазу: 1 група – 3 доби, 2 група – 7 діб, 3 група – 14 діб, 4 група – 21 доба. Дослідні тварини знаходилися в однакових умовах утримання з витриманням карантину на протязі 10 діб відповідно до етики правил “Європейської конвенції щодо захисту хребтових тварин, які використовуються в експерименті та інших наукових цілях” (1990), також згідно правил Токійської декларації Всесвітньої медичної асоціації та Міжнародних рекомендацій з проведення медико-біологічних досліджень. Тварини на протязі десяти діб витримувалися в карантинних умовах, до початку досліду здійснювався нагляд за фізичним станом тварин, проводилось їх загальне обстеження, а також взяття крові для загальних та біохімічних досліджень.

Суть моделі гострого холециститу: після проведення загальноприйнятої передопераційної підготовки та загального знечулення за допомогою внутрішньовенного введення гексеналу із розрахунку 0,1 гр сухої речовини на кг маси в умовах операційної з використанням косопоперечного розрізу в правому підребер’ї пошарово розтинали тканини передньої черевної стінки. Після експозиції виконували крайову біопсію тканини печінки для морфологічних досліджень розміром 0,5 х 1 см з наступним проведенням гемостазу та ушиттям дефекту “П”–подібними кетгутовими вузловими швами. На дно жовчного міхура накладали дві трималки та поміж ними кисетний шов. Голкою великого діаметру між трималками в ділянці кисетного шва здійснювали пункцію жовчного міхура, в просвіт його через голку вводили завись 2 млрд мікробних тіл добової агарової культури стафілококу штаму-209 на фізіологічному розчині хлориду натрію зі стерильним річковим піском. Ділянку пункції перитонізували кисетним швом. З метою створення холестазу в жовчному міхуреві міхурову протоку перев’язували кетгутом. Рану передньої черевної стінки пошарово окремими вузловими швами зашивали наглухо.

Пасаж жовчі у собак відновлювали в різні строки шляхом зняття лігатури з резекцією перев’язаного сегменту та постановки Т-подібного дренажа у 12 собак, накладанням холедохоеюноанастомозу у 20 собак, при цьому собакам зі створеною додатково моделлю гострого холециститу виконувалася холецистектомія. У собак з пролонгованими термінами холестазу (3 і 4 група) над лігатурою в холедох проводили силіконову трубку діаметром 3–4 мм, яка виводилася назовні, і за допомогою якої періодично здійснювався скид жовчі для запобігання передчасного виникнення гострої печінкової біліарної недостатності. При повторній операції у цих тварин накладався холедохоеюноанастомоз на прихованому дренажі. Дослідні тварини послідовно виводилися з експерименту у такі терміни: на 3, 7, 14, 21 добу після повторного втручання.

Дослідним тваринам під час створення моделі та повторної операції, на 3, 7, 14 та 21 добу проводили комплекс клініко-лабораторних досліджень крові з подальшим виведенням з експерименту у зазначені терміни для вивчення структурних та нейроморфологічних змін в органах ГПБЗ. Собакам контрольної групи виконували лише лапаротомію з наступною біопсією тканини печінки, стінки жовчного міхура та підшлункової залози, взяттям крові для лабораторних та біохімічних досліджень. Всім собакам проводили дослідження загальної формули крові, протеїнограми турбідиметричним методом, білірубіну уніфікованим колориметричним діазометодом Йєндрашика, визначали активність аланінамінотрансферази (АлТ), аспартатамінотрансферази (АсТ) за методом Райтмана-Френкеля, сорбітолдегідрогенази (СДГ), лугової фосфатази (ЛФ) за методом Боданського, лактатдегідрогенази (ЛДГ) за допомогою біохімічних тестів фірми Boehringer (Німеччина), малатдегідрогенази (МДГ) за методикою H.Bergweyer, транскетолази (ТК) за методикою F.H.Bruns, ?-глутамілтранспептидази (?-ГТП) оптимізованим оптичним тестом, загальні ліпіди визначали за допомогою сульфофосфованілінової реакції, холестерин за методом Калька, фосфоліпіди за методом Фіске, ?- та ?-ліпопротеїди методом електрофорезу на папері, концентрацію глюкози глюкозооксидазним методом, глікоген крові та печінки за методикою Шабадаша, рест-азот, сечовину уреазним методом за Berthelot, амілазу крові за методом Каравея, загальний аналіз сечі. З метою вивчення згортання крові визначали час згортання крові за Lee та White, толерантність плазми до гепаріна за Sigg, протромбіновий індекс за методом Квіка, фібриноген за методом Рутберга.

Морфологічні дослідження залучали макроскопічне вивчення органів ГПБЗ з подальшим вивченням біопсованого матеріалу з останніх. Після загальноприйнятої підготовки біопсованого матеріалу здійснювали гістологічне вивчення, запобігаючи до фарбування гематоксилін-еозином за Малорі, пікрофуксином за ван Гізон, суданом ІІІ; гістохімічні дослідження проводили з використанням методик Браше, Фельгена, реакції ШІК. З метою визначення кислої фосфатази здійснювали інкубацію в середовищі Гоморі. Частина тканин промивалася 12% розчином нейтрального формаліну з наступним зануренням в цей розчин на термін від одного до дванадцяти місяців, в подальшому підлягаючи обробці з використанням імпрегнації азотнокислим сріблом за Більшовським-Грос-Лаврентьєвим.

З метою електронномікроскопічного дослідження використані методики Holt, Hicks (1961). Ультратонкі зрізи перед переглядом контрастувалися свинцем за Reynolds (1963).

Отримані результати експериментальних досліджень в подальшому враховувалися при оцінці клінічного перебігу обтураційної жовтяниці у хворих та з’ясуванні реабілітаційних можливостей органів ГПБЗ за умов відсутності медикаментозної терапії в динаміці.

Клінічний розділ. Проведено вивчення 255 хворих з обтураційною жовтяницею непухлинного походження, а саме: І група з 163 хворих з обтураційною жовтяницею внаслідок холелітіазу; ІІ група з 64 хворих з обтураційною жовтяницею внаслідок запальних захворювань магістральних жовчних шляхів; до ІІІ групи віднесено 28 хворих з позапротоковими захворюваннями (біліарний та хронічний панкреатит). Вік хворих коливався від 26 до 89 років, жінок було 191 (74,9%), чоловіків – 64 (25,1%) (таблиця 1).

Таблиця 1

Розподіл хворих з обтураційною жовтяницею за статтю та віком

Стать | Вік (роки)

20-29 | 30-44 | 45-59 | 60-74 | 75-89

Жінки | 25 | 29 | 43 | 58 | 36

Чоловіки | 7 | 12 | 24 | 15 | 6

Всього | 32 | 41 | 67 | 73 | 42

Контролем слугувала група з 20 хворих з неускладненими формами гриж передньої черевної стінки для порівняння даних лабораторних досліджень, а також група з 10 осіб, померлих внаслідок травм та захворювань, не пов’язаних з “печінковою патологією” для порівняння даних морфологічних досліджень.

За тривалістю жовтяниці до 14 діб спостерігали 141 хворого, пізніше 14 діб – 114. Переважна більшість хворих мала багаторічний анамнез захворювання з частими нападами жовчних кольок, які періодично закінчувалися жовтяницями.

З метою дослідження та оцінки результатів лікування обтураційної жовтяниці хворі були розподілені на дві групи зі схожими вихідними показниками. Дослідну групу склали 123 хворих, у яких застосовано комплексне лікування згідно запропонованих удосконалених методик з патогенетичним обгрунтуванням передопераційної підготовки та раціонального ведення післяопераційного періоду, що складає програму комплексного обстеження та лікування. Групу порівняння склали 132 хворих, які лікувалися згідно традиційних загальноприйнятих методик. 54 хворим дослідної групи з тривалістю жовтяниці більше 14 діб виконувалося двомоментне оперативне втручання: на першому етапі декомпресія жовчовивідної системи, на другому ліквідація чинника жовтяниці.

В комплексному лікуванні хворих дослідної групи з обтураційною жовтяницею використано ряд удосконалених методик, по результатам яких отримано державні патенти України на винахід, і в розробці яких автор приймав безпосередню участь.

В роботі використано клінічну класифікацію холециститу за О.О.Шалімовим (1993). За класифікацію непрохідності жовчних шляхів нами прийнято класифікацію О.О.Шалімова та співавт. (1993).

Клініко-біохімічні дослідження крові та сечі в клініці були ідентичними обсягу досліджень в експерименті, за винятком електрокардіографії (ЕКГ), ультразвукового дослідження (УЗД), фіброгастродуоденоскопії (ФГДС), ендоскопічної ретроградної панкреатохолангіографії (ЕРХПГ), черезшкірної черезпечінкової холангіографії (ЧЧХГ). Більшість тематичних хворих консультувалася терапевтом, невропатологом, іншими суміжними спеціалістами. Дослідження здійснювали до операції, на 3, 7 та 14 добу після операції, при виписці та вибірково через півроку після операції.

Інтраопераційно проводили макроскопічне вивчення органів ГПБЗ з біопсією краю печінки та всіх відділів жовчного міхура після холецистектомії, а також ділянки загального жовчного протоку з вивченням за методиками, ідентичними експериментальним.

На цьому матеріалі проводилося вивчення впливу комплексного лікування на можливості подальшої реабілітації функціонально-морфологічних змін органів ГПБЗ, що надавало змогу здійснювати об’єктивну оцінку та патогенетичну доцільність лікування при різних варіантах обтураційної жовтяниці.

Статистична обробка отриманих результатів досліджень здійснювалася шляхом використання дисперсійного аналізу та оцінки різних середніх у випадках пов’язаних поміж собою даних з визначенням імовірності різниці за Стюдентом, а також багатофакторного кореляційно-регресійного аналізу для вивчення вірогідності впливу тих чи інших факторів на результати лікування і визначення тісноти зв’язку якісних ознак.

Результати дослідження. Експериментальний розділ. Клінічна картина обтураційної жовтяниці, що розвивалася з першої доби моделі, супроводжувалася певними змінами лабораторних та біохімічних показників. В першу чергу страждала пігментна функція печінки, про що свідчило різке зростання показників білірубіну в сироватці крові в прямій залежності від вираженості запального процесу (від 35,9±3,7 до 340,6±19,2 мкмоль/л, P<0,001). З усуненням холестазу спостерігалося зниження вмісту білірубіну, наближуючись до показників норми. Отже, показники вмісту білірубіну та його якісної реакції є чітким індикатором характеристики стану пігментної функції печінки.

Виражених змін набувала протеїнсинтетична функція печінки. Спостерігалася схильність до зниження вмісту загального білка, інтенсивність якого знаходилася в залежності від загального стану, вираженості інтоксикації, тривалості запального процесу та холестазу. Особливо чіткою ця закономірність була у собак 4 групи, досягаючи 57,6±1,8 г/л при нормі 70,09 ± 2,23 г/л (P<0,05). В групах дослідних собак, де якнайраніше усувався запрограмований холестаз, це зниження не було таким чітким. Гіпоальбумінемія спостерігалася у всіх дослідних групах, але досить помітною вона була у собак 4 групи. Відбувалося зростання з боку показників ?2-глобулінів, тоді як показники ?-фракцій були відносно стабільними, окрім 3 і 4 групи.

У більшості дослідних груп рівень цукру незначно знижувався до нижньої межі норми в певній залежності від показників рівня глікогену крові та тканини печінки. Якщо у здорових тварин рівень глікогену крові та тканини печінки відповідно складав 28,92,6 мг/л та 0,660,09 ммоль/л, то у дослідних тварин він значно знижувався, особливо у тварин 4 групи (відповідно 14,41,2 мг/л та 0,220,03 ммоль/л, P<0,002). Ці зміни пов’язані з посиленням нервової та м’язової діяльності, активізацією вуглеводного обміну в тканинах і свідчать про компенсаторно-пристосувальну реакцію організму до незвичних умов існування.

Наявність запального процесу сприяє активізації ТК, яка забезпечує ключову реакцію пентозофосфатного циклу. Отримані дані про активність ТК свідчили про значне підвищення у всіх групах, особливо в перші три доби післяопераційного періоду та у тварин 4 групи (від 83,83,2 до 106,22,2 мкмоль/год·л, P<0,001). За нашою думкою цьому значно сприяли операційна травма, наявність запального процесу та холестазу на тлі гіпоксії печінки, що обумовлювало зниження активності тіаміну. За цих умов чітко відтворювався стан тіамінової незабезпеченості, що має діагностичне та прогностичне значення при лікуванні обтураційної жовтяниці.

Досить чіткою була залежність активності МДГ від наявності холестазу. Якщо в нормі рівень активності ферменту складав в сироватці та тканині печінки відповідно 1,29±0,18 мкмоль/с·л та 608,6±24,3 од/мг, то у дослідних тварин відбувалася чітка гіперферментемія, особливо у собак 4 групи (відповідно 3,9±0,36 мкмоль/с·л, 860,2±29,4 од/мг, P<0,001). При усуненні запального процесу та холестазу активність МДГ зменшувалася.

Поряд з цим відмічено підвищення активності ЛДГ в сироватці крові на третю добу у всіх груп, що свідчило про активізацію процесів гліколізу.

Рівень органоспецифічного ферменту СДГ у собак контрольної групи складав 0,02±0,002 ммоль/год·л, у собак І групи досягав 0,068±0,003 ммоль/год·л (P<0,001). Чим тривалішою була обтураційна жовтяниця і запальний процес, тим більшою була активність цього ферменту, дорівнюючи у тварин 4 групи 0,097±0,003 ммоль/год·л (P<0,001). Нормалізація активності СДГ відбувалася досить повільно, що підтверджувало сповільнену реабілітацію функціональних та структурних змін в органах ГПБЗ при обтураційній жовтяниці в залежності від тривалості. Цей тест об’єктивно відтворює функціональні та морфологічні зміни в названих органах при обтураційній жовтяниці, що має діагностичне та прогностичне значення.

Структурні зміни в підшлунковій залозі мали дистрофічний характер на тлі мікроциркуляторних розладів кровообігу у вигляді стазу та престазу і супроводжувалися функціональними порушеннями у вигляді значного підвищення активності ?-амілази. Якщо в нормі у контрольної групи вона дорівнювала 6,8±1,3 мг/с·л, то у собак І групи ця активність дорівнювала 10,6±0,97 мг/с·л, досягаючи 14,13±0,61 мг/с·л у собак 4 групи (P<0,05). Ці дані надають можливість зрозуміти розвиток деструктивних процесів в підшлунковій залозі при обтураційній жовтяниці, коли при чіткій симптоматиці підвищена активність цього ферменту має діагностичне та прогностичне значення. Активність ліпази в нормі дорівнювала 15,6±2,8 мкмоль/г·л, тоді як у собак І групи склала 23,1±1,62 мкмоль/г·л (P<0,05). Підвищення спостерігалося тривалий час, що свідчило про порушення ферментативної активності в паренхимі печінки та залучення підшлункової залози в співдружнє ушкодження при обтураційній жовтяниці.

Отже, проведені нами дослідження в умовах експериментальної обтураційної жовтяниці свідчили про суттєві функціональні порушення з боку органів ГПБЗ. Ці розлади знаходилися в прямій залежності від інтенсивності та тривалості запального процесу і жовтяниці. При своєчасному усуненні джерела запального процесу та жовтяниці у собак 1 та 2 груп спостерігалося відновлення функції пошкоджених органів.

Морфологічні зміни у переважній більшості залежали від характеру та тривалості жовтяниці і запального процесу. З боку печінки виявлялися структурні зміни, притаманні дистрофічним чи запальним процесам. Зустрічалася дискомплексація гепатоцитів зі зруйнованими структурами значної кількості часток, розширенням просторів Діссе та накопиченням в них гомогенних рожевих еозинофільних мас білка і гемолізованих еритроцитів, гепатоцити були з ознаками зернястої, гідропічної чи жирової дистрофії. Спостерігалися проліферація зірчастих ендотеліоцитів, в окремих часточках поодинокі центролобулярні некрози з явищами запалення у вигляді продуктивних, рідше – дифузних запальних інфільтратів, з переважанням лімфоїдних, гістіоцитарних елементів, поодиноких лейкоцитів. Розлад кровообігу як постійний компонент реактивних змін виявлявся повнокрів’ям вен з прилеглими синусоїдами в окремих часточках. В ділянках запальних інфільтратів за ходою портальних трактів визначалося повнокрів’я зі зміненими елементами епітелію жовчних протоків. Досить постійними були внутрішньоклітинні холестази в часточках, наявність жовчних тромбів, що свідчило про розлад клітинної екскреції жовчі та жовчовиділення. Гістохімічні показники активності окремих ферментів свідчили про значне порушення жовчовидільної функції печінки. Так, ферментний малюнок активності кислої фосфатази губив рівномірність, ще значніше порушувався малюнок ЛФ та аденозинтрифосфатази (АТФ). В окремих ділянках активність ЛФ та АТФ були значно знижені.

Зміни інтрамурального нервового апарату як печінки, так і жовчних протоків у собак 1 та 2 груп мали переважно реактивний характер. У собак 3 групи вони відповідали дистрофічним змінам і при термінах жовтяниці більше 14 діб мали явища деструкції нервових провідників. Більшість елементів інтрамуральної нервової системи при нетривалих термінах формували начебто "сполучене" поле, де поруч з незміненими нервовими структурами постійно зустрічалися дистрофічно змінені, переважно м’якотні нервові волокна. Сполучення явищ дисхромії, нерівномірного потовщення та фрагментації вісьових циліндрів було закономірним для претермінальних нервових закінчень.

В окремих спостереженнях у перших двох груп виявлялися укрупнені, гіперімпрегновані терміналі, що сполучалися з вихлястістю претермінальних волокон, які як і варикозні потовщення за ходою вісьових циліндрів можуть оцінюватися як зміни реактивно-регенераторного метаморфозу. При цьому активність АТФ була постійно високою.

При вивченні підшлункової залози на висоті моделі звертала на себе увагу наявність осередкових дистрофічних змін епітеліальних клітин ацинусів на тлі дисциркуляторних розладів, особливо в системі мікроциркуляторного русла. Кровеносні капіляри часточок повнокровні, спостерігалися крововиливи пердіапедезного характеру. Постійними були набряк та розлади лімфообігу. На 3 добу після усунення холестазу спостерігалася поверхнева ушкодженість паренхими, незначний набряк панкреатичних острівків, досить помітними були зміни мікроциркуляторного русла – звихлястість артеріол та зменшення ділянок анастомозування з капілярами паренхими. На кінець 7 доби намічалася схильність до обмеження та стабілізації альтеративних змін в паренхимі підшлункової залози. Зменшувався набряк міжчасточкової сполучної тканини, клітини панкреатичних острівців були з ознаками гідропічної дистрофії. Капіляри мали широкий прозір, багато з них були заповнені еритроцитами, в окремих з них спостерігалося явище мікроклазматозу. Перикапілярні простори були розширеними, контакти поміж ендотеліоцитами порушені.

Більша частина нервових волокон залози була нерівномірно набряклою з явищами варикозитету та дисхромії. При цьому вісьові циліндри і, особливо, тонкі претермінальні волокна, були не тільки з напливами нейроплазми, вакуолізацією, а і фрагментовані. У складі нервових кабельних систем, поруч з малозміненими, переважно безм’якотними волокнами, зустрічалися м’якотні волокна з ознаками подразнення, рідше – деструкції. Мієлінова оболонка цих м’якотних волокон була нерівномірно аргирофільною. Таким чином, сполучення запального процесу у міжчасточковій сполучній тканині та дистрофічні зміни переважно в ацінарному епітелії перебігали на тлі дисциркуляторних розладів, супроводжуючи пошкодження інтрамурального нервового апарату.

Отримані результати змін інтрамурального нервового апарату органів ГПБЗ надали змогу розцінити його як складну сполучну систему, в якій існують взаємообумовлені причинно-наслідкові зв’язки. Пусковим механізмом в цій системі є зміни нервового апарату жовчного міхура та магістральних жовчовивідних шляхів з наступним впливом через печінкове сплетіння та розладом кровообігу, метаболізму, тими структурними змінами, які можуть бути розцінені як супутній ангіохоліт, гепатит, панкреатит.

На 3 та 7 добу після повторної операції відбувалося закономірне зниження клітинно-запальної інфільтрації за ходою портальних трактів печінки, хоча вони і залишалися дещо набряклими, розширеними, з помірним повнокрів’ям судин. Структурна організація часточок відновлювалася і лише в окремих з них зберігалася нечітко виражена дистрофія гепатоцитів білкового чи гідропічного характеру. Значна частина гепатоцитів була просвітленою, з вакуолізацією цитоплазми та ядерних компонентів. Поруч зі схильністю до поновлення структурних змін спостерігалося відновлення пігментутворювальної та пігментвидільної функції, відбувалося поновлення вуглеводного обміну і синтезу глікогена. Звичайними ставали вміст і співвідношення кислих та нейтральних глікозоаміногліканів в гепатоцитах, в компонентах сполучної тканини та стінках судин.

В більш подавнені терміни досліду виявлялися регенеруючі форми і структури гепатоцитів з притаманним феноменом дво- та багатоядерності, гіперхроматозом. Електронномікроскопічно спостерігалося збільшення сітки гранулярного ретикулума, укрупнення та збільшення пов’язаних та вільних рибосом і полісом, збільшення кількості мітохондрій. АТФ-азна активність внутрішньоклітинних мембран гепатоцитів інтенсифікувалася. В окремих гепатоцитах були явища внутрішньоклітинної регенерації в сполученні з білковою дистрофією.

Досить поліморфними були зміни інтрамурального нервового апарату печінки. Поруч з масою незмінених нервових волокон зустрічалися волокна з явищами подразнення, дисхромії на тлі нерівномірного потовщення вісьових циліндрів, напливами нейроплазми, що залежало від тривалості моделі жовтяниці. В м’якотних оболонках виявлялися зони з розширеннями перехватів Ранв’є та змінених насічок Шмідта-Лангермана. Окремі волокна, найчастіше претерміналі, були фрагментованими.

Інтрамуральна нервова система магістральних жовчовивідних протоків у більшості була представлена двома нервовими сплетіннями, за ходою яких виявлялося багато нервових гангліїв та поодиноких мультиполярних, біполярних, псевдоуніполярних та уніполярних нервових клітин. Від нервового сплетіння м’язового шару в напрямку до епітелія та гладком’язових елементів розгалуджувалися кабельні нервові системи, окремі м’якотні та безм’якотні нервові провідники. Нервові вузли характеризувалися поліморфізмом, багатоклітинністю, разом з тим переважали гіперімпрегновані деформовані тіла нейронів з нерівномірними потовщеннями та гіперімпрегнованими паростками. Ядра цих нейронів досить часто було важко виділити, або ж вони були гіпохромними. В окремих спостереженнях зміни нейронів відбувалися по типу рівномірного набухання, гіперімпрегнації, осередкової вакуолізації нейроплазми, дисхромії. Погано контуруючі ядра, як правило, мали знижений вміст хроматину. Їх паростки були потовщеними, розволокненими, дещо скороченими, звихлястими. У окремих нейроцитів спостерігалися широкі пластичні вирости різної форми та розміру. Поряд з описаною зміною нервових клітин були і перехідні форми. Незначна частина нейроцитів гангліїв була інтактною. Сателіти гангліїв, а також клітини шванівського синтицію нерідко проліферували.

Нерідко за ходою нервових сплетінь у складі кабельної системи зустрічалися як реактивно-дистрофічні зміни нервових провідників, так і інтактні. Реактивні зміни були більш чіткішими в термінальних відділах рецепторів та безм’якотних нервових волокнах, переважно спостерігаючись при тривалості жовтяниці до 7 діб.

Порівнюючи отримані дані по інтрамуральному нервовому апарату загального жовчного протока, слід зазначити, що мала місце наявність виражених змін інтрамурального нервового апарату, особливо в зонах їх нервово-клітинного апарату та термінальних структур, які виникали поза наявності запального процесу. Явища нейросекреції, "кугель"-феномену, проліферації ядер шванівського синтиція були закономірними.

Зміни в паренхимі підшлункової залози після усунення холестазу на 7 – 14 добу характеризувалися кількісним зменшенням дистрофічно змінених паренхиматозних клітин, набряком міжчасточкової сполучної тканини на тлі відновлення кровообігу та повного відновлення будови залози. Нерідко спостерігалися інтактні часточки паренхими залозистих клітин. Разом з тим, виявлені зміни нервових волокон, особливо термінальних та претермінальних відділів рецепторних апаратів, напливи нейроплазми, варикозності свідчили про наявність реактивних змін в них.

Отже, отримані результати морфологічних досліджень свідчили про зменшення запальних та дистрофічних змін в органах ГПБЗ з усуненням джерела запального процесу та холестазу пропорційно від тривалості жовтяниці. Ці зміни відповідали результатам лабораторних та біохімічних досліджень, відтворюючих функціональний стан. В інтрамуральному нервовому апараті зазначених органів спостерігалися не тільки деструктивні, дегенеративно-некротичні зміни при тривалості більш ніж 14 діб, а і дистрофічні та реактивні зміни при нетривалій моделі від 7 до 14 діб. При цьому вони мали нерівномірний характер і відрізнялися поліморфізмом морфологічних ознак з перевагою явищ репарації. Вищезазначене надає підстави вважати, що при обтураційній жовтяниці відбуваються морфологічні зміни у всіх відділах інтрамурального нервового апарату органів ГПБЗ, які доцільно розподіляти на три фази: реактивну, дистрофічну, дегенеративно-некротичну. Ці зміни виникають внаслідок холемії та загальної інтоксикації організму тварин і можуть бути наслідком рефлекторних реакцій рецепторів з боку жовчного міхура та магістральних жовчовивідних шляхів з утворенням в подальшому “порочного кола” внаслідок патологічної нервової імпульсації через печінкове сплетіння з розвитком синдрому взаємного обтяжнення.

Клінічний розділ. Серед етіологічних чинників обтураційної жовтяниці холелітіаз був у 163 хворих, запальні процеси в органах ГПБЗ (стенозуючий папіліт) у 64 та позапротокові захворювання (хронічний, біліарний панкреатит) у 28 хворих. Супутні захворювання виявлено у 70,4% (81) хворих, старших за 59 років (серед них захворювання серцево-судинної системи виявлено у 63% (51), дихальної – у 9,8% (8), травної – у 20,9% (17), ендокринної системи у 6,3% (5). Вперше вважали себе хворими 23 хворих, останні ж 232 хворіли холециститом, жовчнокам’яною хворобою та іншими від 1 до 15 років. Жовтяниця вперше виникла у 29 хворих, у останніх 226 була багаторазовою. 86 хворих було переведено в хірургічну клініку з інфекційних відділень після зняття діагнозу вірусного гепатиту. Оперативне лікування пропонувалося 192 хворим, 130 (67,7%) серед яких від останнього відмовлялися.

Обтураційна жовтяниця тривалістю до 14 діб спостерігалася у 141 хворого (55,3%), серед яких жінок було 109, чоловіків – 32 віком від 26 до 89 років. У віці, старшому за 60 років був 81 хворий (57,4%). Гострий початок виникнення жовтяниці відмічено у 128 (90,7%) госпіталізованих в клініку хворих, з них доставлені у стаціонар бригадою швидкої допомоги за екстреними показаннями 85 хворих (66,4%). Основною причиною жовтяниці серед цих хворих був холедохолітіаз у 89 хворих, стенозуючий