Академія медичних наук України

Інститут епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л. В. Громашевського

Панасюк Олена Леонідівна

УДК 616.9.578.825.1:615.38/39+613.165.6

ЕТІОПАТОГЕНЕТИЧНА ТЕРАПІЯ
ГЕРПЕСВІРУСНОЇ ІНФЕКЦІЇ
ІЗ ЗАСТОСУВАННЯМ ПРОТЕФЛАЗИДУ
ТА УЛЬТРАФІОЛЕТОВОГО ОПРОМІНЮВАННЯ КРОВІ

14.01.13 — інфекційні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Київ — 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті епідеміології та інфекційних хвороб
ім. Л. В. Громашевського АМН України.

Науковий керівник:

доктор медичних наук, старший науковий співробітник, Заслужений лікар України Матяш Віктор Іванович, головний лікар клініки Інституту епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л. В. Громашевського АМН України.

Офіційні опоненти:

1. Доктор медичних наук, професор Гебеш Василь Васильович,
завідувач кафедри інфекційних хвороб КМАПО ім. П. Л. Шупика.

2. Доктор медичних наук, професор, Заслужений діяч науки і техніки
Дикий Богдан Миколайович, Івано-Франківський державний
медичний університет, завідувач кафедри інфекційних хвороб.

Провідна установа:
Харківський державний медичний університет МОЗ України,
кафедра інфекційних хвороб.

Захист відбудеться 26 травня 2006 року об 11:00 на засіданні Спеціалізованої
вченої ради Д 26.614.01 в Інституті епідеміології та інфекційних хвороб
ім. Л. В. Грома-шевського АМН України за адресою:
01015, м. Київ, вул. Січневого Повстання, 23.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту епідеміології
та інфекційних хвороб ім. Л. В. Громашевського АМН України за адресою:
03038, м. Київ, вул. Миколи Амосова, 5.

Автореферат розіслано 25 квітня 2006 року.

Вчений секретар Спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук В. В. Кононенко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. У сучасній інфектології ГВІ Список скорочень наведено в кінці автореферату. посідають одне з чільних місць. За даними ВООЗ 65–90% населення Землі інфіковано одним або кількома типами ГВ. У 30–50% інфікованих протягом перших 2–3 років виникають рецидиви захворювання, а на хронічну ГВІ страж-да-ють в різних країнах 2–12% людей (Баринский И.Ф., 1994; Деконенко Е.В., 2002, 2004; Lipkin W. I., 1997). Щороку надходить інформація про нові клінічні “маски” ГВІ та роль різних типів ГВ в розвитку онкологічних, судинних, гематологічних, аутоімунних, нервових захворювань (Исаков В.А., Борисова В.В., 1999; Youd P., Main J., 2003; Kandolf R., 2004; Ibrahim A. I., Obeid M. T., 2005). Проте багато питань щодо соматичних, неврологічних проявів, гемостазіологічних та імунологічних порушень під час підгострого і хронічного перебігу ГВІ, як і раніше залишаються недостатньо вивченими.

За останні десятиліття наголошується на зростанні захворюваності на ГВІ (Чиркин В.В., 1999; Долгих М.С., 2000; Драник Г.Н., 2003). Особливу стурбованість викликає зростання ГВ уражень НС у імунокомпетентних пацієнтів (Марычев И.Л. и др., 2002; Кононенко В.В. и др., 2003; Руденко А.А., Муравская Л.В. и др., 2003; Ярош О.О., 2003), що вирізняються тяжкістю перебігу, високою летальністю й інвалідизацією пацієнтів (Потас И.И., 2000; Dennett C. et al., 1997). У цих випадках прогноз хвороби залежить в основному від своєчасності діагностики і лікування. Проте терапія ГВІ, незважаючи на велику кількість хімічних противірусних й імунобіологічних препаратів недосконала, оскільки не гарантує звільнення організму від вірусу і не запобігає розвиткові рецидивів (Хахалин Л.Н., 1995; Дзюблик И. В., 2004; Chakrabarty A., 2004 Gupta R. et all, 2004).

Пошук нових противірусних препаратів і методів патогенетичної терапії триває. На нашу думку, підвищити ефективність лікування ГВІ можливо за допомогою вітчизняного противірусного препарату “Протефлазид” (№Р.02.01/02777) і УФОК, завдяки їх проти-вірусним, інтерфероногенним, імуномодуляторним, органопротекторним властивостям (Атаманюк В.П., Вовк А.Д., и др., 2002; Рыбалко С.Л. и др., 2002; Карандашов В.И. и др., 2004).

Подальше поглиблене вивчення етіологічних, клінічних, імунологічних особ-ли--востей ГВІ і терапевтичної ефективності ПТ і УФОК, може сприяти створенню ефективних схем лікування, що може призвести до підвищення якості ліку-вання, зниження його вартості, зменшення частоти залишкових явищ і рецидивів захворювання.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалась в рамках НДР Інституту епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л. В. Громашевського АМН України “Вивчення патогенетичних механізмів і шляхів фармакологічної корекції уражень центральної і периферичної нервової системи гер--песвірусної етіології” (номер держреєстрації — 015U000016) у відділеннях інтенсивної терапії, детоксикації і нейроінфекції.

Мета дослідження: Створити схему етіопатогенетичної терапії ГВІ (типів I, IV, V і їх асоціацій) на основі застосування протефлазиду та УФОК.

Завдання дослідження:

1. Провести аналіз і визначити особливості патогенезу і клінічного перебігу моно- і асоційованої ГВІ.

2. Дослідити терапевтичну, імуномодуляторну, інтерфероногенну ефективність проте-флазиду у пацієнтів з ГВІ.

3. Вивчити терапевтичну ефективність УФОК у пацієнтів з ГВІ.

4. Дослідити ефективність комплексної терапії протефлазидом і УФОК у пацієнтів з ГВІ.

5. Створити моно- і комплексні методи етіопатогенетичної терапії для різних клінічних форм ГВІ.

Об'єкт дослідження: пацієнти з ГВІ; біологічні субстрати (кров, сироватка крові, СМР).

Предмет дослідження: етіологія, патогенез, клінічні прояви ГВІ; клінічна і імунологічна ефективність моно- і комплексної етіопатогенетичної терапії ГВІ ПТ з використанням УФОК.

Методи дослідження: загальні клінічні і лабораторні; спеціальні імунологічні, імунобіологічні (ІФА); молекулярно-біологічні (ПЛР); визначення рівня б-, г-ІФ в динаміці; інструментальні методи (МРТ головного і спинного мозку); статистичні.

Наукова новизна результатів дослідження. Встановлено, що в сучасній етіологічній структурі ГВІ провідну роль відіграють різні асоціації ГВ (59,8%), частота виявлення яких зі збільшенням тривалості хвороби зростає (до 64,0%). До асоціацій входять віруси, що мають різну чутливість до противірусних препаратів. Це утруднює вибір схеми терапії.

Визначено особливості соматичної патології, імунологічних і гемостазіо-ло-гіч-них порушень у пацієнтів з моно- і асоційованою ГВІ.

Вперше вивчений вплив ПТ на клінічний перебіг, імунологічну реактивність і динаміку індукції інтерферону у пацієнтів з ГВІ. Доведено, що ПТ зменшує токсич-ність і підвищує ефективність противірусної терапії. Встановлено взаємозв'язок дина-міки інтерфероноконверсії з термінами позитивної клінічної динаміки.

Розроблені показання і схеми прийому ПТ з протирецидивною метою. Доведено, що тривале застосування ПТ в період реконвалесценції безпечне і знижує в 1,9 раза частоту вірус “+” і в 1,3 раза — вірус “–” рецидивів.

Оцінена терапевтична й імуномодулююча ефективність УФОК у пацієнтів з ГВІ. Обґрунтована доцільність використання УФОК у схемах комплексної терапії ГВІ.

Вперше дана порівняльна оцінка ефективності комплексних схем терапії, що базуються на різних комбінаціях ПТ, УФОК і АНПП. Доведено, що терапевтично найефективнішою є схема, яка базується на комбінації ПТ, УФОК і АНПП.

Практичне значення отриманих результатів. Аналіз анамнестичних, вірусологічних, неврологічних, соматичних досліджень дозволили виявити системність ураження організму внаслідок ГВІ. Усім пацієнтам з ГВІ рекомендоване комплексне обстеження, зокрема з дослідженням імунного статусу і гемостазіологічних показників.

Запропонований двоетапний курс лікування пацієнтів з ГВІ (основний і протирецидивний) з диференційованим підходом до вибору схеми етіопатогенетичної терапії і обґрунтована необхідність диспансерного спостереження за тими, що перехворіли.

Розроблені показання для призначення ПТ в монотерапії, в поєднанні з УФОК і в комплексній терапії з УФОК і АНПП. Доведена можливість зниження дози АНПП на 20% за рахунок комплексної етіопатогенетичної дії ПТ і УФОК.

Впровадження результатів досліджень. Результати роботи були впроваджені в лікувально-діагностичний процес у відділен-нях інтенсивної терапії, детоксикації і нейроінфекції ІЕІХ ім. Л. В. Громашевського АМН України. За матеріалами дисертації Український центр наукової інформації і патентно-ліцензійної роботи МОЗ України видав інформаційний лист “Методика використання препарату “Протефлазид” в лікуванні хворих з герпесвірусною інфекцією” (№42-2004).

Особистий внесок здобувача. Автор самостійно проводила планування дослідження, інформаційний і патентний пошук, аналіз наукової літератури. Встановила мету і завдання дослідження. Особисто проводила клінічний підбір пацієнтів, динамічне спостереження і лікування хворих на ГВІ, маніпуляції УФОК, збирала біологічний матеріал для клінічних, імунологічних і вірусологічних досліджень. Самостійно провела статистичну обробку матеріалу, аналіз і узагальнення отриманих результатів.

Апробація результатів роботи. Матеріали роботи викладені і обговорені на науково-практичній конференції “Актуальні питання інфектології” (м. Київ, 2003), міжнародній науково-практичної конференції “Актуальні проблеми госпітальної медицини” (м. Севастополь, 2004), засіданні Київського міського і обласного товариств інфекціоністів (м. Київ, 2004), науково-практичній конференції, присвяченій 250-річчю головного військового клінічного госпіталю (м. Київ, 2005).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 13 робіт, 4 з них — статті в журналах, рекомендованих ВАК України для публікації матеріалів дисертаційних досліджень.

Об'єм і структура дисертації. Дисертація викладена на 180 сторінках і складається зі вступу, огляду літератури, 6 розділів власних досліджень, аналізу і обговорення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку літератури (235 джерел, 85 з них — зарубіжні) і додатку з описом п'яти клінічних спостережень.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Об'єкт і методи дослідження. Наведено результати обстеження і лікування 236 пацієнтів з ГВІ (157 (66,5%) жінок і 79 (33,5%) чоловіків) віком 18–66 років (середній вік — 34,6±12 років). Діагноз визначався на підставі анамнезу, об'єктивного обстеження, результатів вірусологічних (ПЛР, ІФА), інструментальних методів дослідження (КТ і МРТ головного і спинного мозку) і формулювався за класифікацією ГВ уражень НС, запропонованою в методрекомендаціях “Герпетический энцефалит у взрослых (клиника, диагностика, лечение)” Кононенко В. В., 2003 р. У 139 (58,9±3,2)% хворих діагностовано АЕ, у 43 (18,2±2,5)% — РЕМ, у 43 (18,2±2,5)% — ЕМПР, у 11 (4,7±1,4)% — МЕ.

До гострих належали випадки з тривалістю хвороби до 3 міс., до підгострих —3–6 міс., до хронічних — понад 6 міс. (Возианова Ж.И., 2000; Сорокина М.Н., 2004). У 131 (55,5±3,2)% пацієнта спостерігався хронічний перебіг з рецидивами, у 76 (32,2±3,1)% — підгострий, у 29 (12,3±2,1)% — гострий. У більшості (75,4±2,8)% пацієнтів захворювання було середньої тяжкості, у 58 (24,6±2,8)% — тяжке.

Для досягнення мети і вирішення поставлених задач було вивчено 5 схем етіопатогенетичної терапії, для чого всі пацієнти за спеціальними критеріями були розділені на відповідні групи: I група — 36 осіб (отримували ПТ); II група — 37 осіб (отримували АНПП+ПТ); III група — 44 особи (отримували ПТ+УФОК); IV група — 42 особи (отримували АНПП+ПТ+УФОК); V група порівняння — 77 осіб (отримували АНПП). Групи за статевими (ч2 Пірсона=0,86; МП ч2=0,86) і віковими (медіанний тест=0,055) ознаками статистично не відрізнялися (P>0,05). До всіх груп входили пацієнти як з асоційованою, так і з моновірусною ГВІ, що дозволяло їх розглядати як порівнювані за етіологічним чинником (P>0,05).

ПТ в I, II, III, IV групах призначався по 10 крапель тричі на день, через годину після їди протягом всього періоду стаціонарного лікування (1–2 міс.).

УФОК здійснювали апаратом “Ізольда” МД-73М, фракційним способом за стандартною методикою (Карандашов В. И., 1997), в об'ємі 1–2 мл/кг маси пацієнта, з частотою 2–3 рази на тиждень, курс — 10–15 сеансів.

У II, IV і V групах, залежно від етіологічного чинника, використовували ацикловір (АЦ) або ганцикловір (ГЦ). У II і IV групах добова доза АНПП була на 20% менша ніж у V групі, де АЦ вводили внутрішньовенно крапельно по 25–30 мг/кг маси тіла протягом 10–14 днів, ГЦ — 10 мг/кг, 10–14 днів. Додатково в V групі за показаннями призначалися специфічні імуноглобуліни з підвищеним титром антитіл проти HSV, CMV, EBV або препарати б2-інтерферону. Як базисна терапія, в усіх групах застосовувались судинні, гормональні, нестероїдні протизапальні, протинабрякові, антиоксидантні й вітамінні препарати.

Ефективність терапії оцінювали за динамікою зникнення патологічних симптомів, частотою залишкових явищ, динамікою ДНК-не-га-ти-вації та сероконверсії антитіл, лабораторних, імунологічних показників і характеру НЯ в групах. На момент закінчення терапії зникнення всіх патологічних симптомів оцінювали як відмінний результат, їх зменшення на 75% — як добрий результат, на 50% — задовільний, на 25% — незначний, а збереження всіх симптомів — як відсутність терапевтичного ефекту.

Етіологія захворювання визначалась за фрагментами ДНК і/або специфічних IgM до антигенів семи типів ГВ (HSV1, HSV2, CMV, EBV, VZV HHV6, HHV8) у СМР і сироватці крові методами ПЛР і ІФА. Діагностичним також вважали виявлення в СМР підвищених титрів IgG до ГВ (>1:20), за наявності відповідних клінічних проявів.

Усім пацієнтам проводилось комплексне клінічне, лабораторне (загальноклінічне, гемостазіологічне, біохімічне дослідження крові, загальноклінічне дослідження СМР) Загальноклінічні дослідження виконані у клініко-діагностичній лабораторії інституту за загальновизнаними методиками (атестат акредитації №ПТ–0377/04 від 20.12.2004, зав. лабораторією — Заслужений лікар України Василен-ко Л. Г.). Спеціальні методи дослідження (ПЛР, ІФА) проводились у лабораторії “Укра-їнського діагностичного центру” (ліцензія МОЗ України 30028-ЮР) і “ДНК-лабораторії” (ліцензія МОЗ України АБ №121189), лабораторії молекулярної біохімії (атестат акредитації №ПТ-0355/01, зав. лабораторією д.м.н. Васильєва І. Г.) та у відділі нейроімунології (атестат держстандарту №ПТ-0354/01, зав. лабораторією проф. Лисяний М. І.) Інституту нейрохірургії ім. А. П. Ромоданова АМН України за стандартними методиками. й інструментальне (МРТ головного і спинного мозку) обстеження, реєструвалися також усі НЯ терапії.

Дослідження клітинного і гуморального імунітету проведено у 93 пацієнтів двічі: до і після курсу терапії (через 3–4 тижні). Імунологічні дослідження виконувались у відділі нейроімунології Інституту нейрохірургії ім. акад. А. П. Ромоданова АМН України (атестат держстандарту №ПТ-0354/01, зав. лабораторією д.м.н. проф. Лисяний М.І.) Імунологічне дослідження включало визначення CD3, CD20, CD4, CD8 і CD16 методом імунофлюоресцентної мікроскопії з моноклональними антитілами (“Клоноспектр”, Росія). Функціональну активність імунних клітин оцінювали за показниками проліферативної активності лімфоцитів у РБТЛ з різними мітогенами, за цитотоксичною активністю мононуклеарів (спонтанною й антитілозалежною), фагоцитарною активністю нейтрофілів (HCT-тест). Рівень ЦІК визначався методом селективної преципітації комплексів антиген—антитіло з 3,5% розчином поліетиленгліколю, рівень аутоімунних реакцій до нейроспецифічних антигенів (ЗБМ, NSE) — методом ІФА.

Активність ІФ в сироватці крові на тлі прийому ПТ досліджували у 17 пацієнтів до прийому препарату, в 1-й, на 3-й, 7-й, 14-й, 21-й, 30-й, 40-й дні й через 6 міс. безперервного прийому препарату Визначення активності ІФН проводилось у лабораторії контролю якості імунобіологічних препаратів інституту (зав. лабораторією д.м.н. Рибалко С. Л.). за методикою пригнічення цитопатичної дії вірусу везикулярного стоматиту в культурі клітин МДВК. Типіювання ІФ проводили за маркером кислотостійкості.

Статистична обробка даних проводилася за допомогою комп'ютерної програми “Statistica”. Залежно від завдання дослідження і типу даних були застосовані статистичні методи описової статистики, точний критерій Фішера, критерії Манна-Уїтні, Колмогорова-Смирнова, Валда–Волфовіца, ч2, Вілкоксона, ANOVA за Краскелом-Уолісом, медіанний тест, ANOVA за Фрідменом, кореляційний аналіз Спірмена.

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ І ЇХ Обговорення

За даними анамнезу встановлено, що тривалість хвороби (від моменту появи перших симптомів до надходження пацієнтів в стаціонар) варіювала від кількох днів до 20 років (в середньому 3,5 року). Тривалість до 1 року спостерігалася в 70 (29,7%) випадках, до 5 років — в 114 (48,3%), до 10 років — в 43 (18,2%), до 15 років — в 7 (3,0%), понад 15 років — у 2 (0,8%). Найчастіше гостро виникав і важко минав ГВ МЕ (у 63,6±15,2%) (|r|=0,43; р=0,01). У пацієнтів з РЕМ (48,8±7,7)% і ЕМПР (55,8±7,7)% переважав хронічний прогредієнтний перебіг захворювання, а середня тривалість хвороби складала 3,8±0,7 року.

Ознаки реплікації одного типу ГВ були виявлені у 95 (40,3%) пацієнтів (HSV1/2 — у 19,5%, EBV — у 13,1%, і CMV — 8,1%), мал. 1.

Мал. 1. Частота (%) виявлення різних типів герпесвірусів.

У 141 (59,7%) хворого визначались асоціації ГВ, серед яких переважали три: HSV+CMV (22,9%), HSV+CMV+EBV (15,3%), HSV+EBV (8,1%). До асоціацій входили віруси з різною чутливістю до АНПП, що утруднювало вибір етіотропного препарату. У пацієнтів з гострим початком захворювання однаково часто зустрічались випадки моно- (51,7±9,4)% і асоційованої ГВІ (48,3±9,4)%. У пацієнтів з хронічним перебігом недуги частота виявлення асоційованої ГВІ була вдвічі вища (64,9±4,2)% ніж моновірусної (35,1±4,2)% (|r|= –0,12; р=0,05).

У 136 (57,6±3,2)% пацієнтів результати одночасного тестування крові й СМР не співпадали ні за серологічним профілем, ні за типом етіопатогену. Так, ДНК ГВ методом ПЛР були виявлені у 55 (23,3±2,8)% пацієнтів (у 29 (12,3±2,1)% випадках — в крові, в 26 (11,0±2,0)% — в СМР). Специфічні IgM методом ІФА були виявлені у 128 (54,2±3,3)% хворих (у 125 (53,0±3,3)% випадках в крові і в 3 (1,3±0,7)% — в СМР). Специфічні IgM і ДНК ГВ в крові визначалися на тлі високого рівня IgG, що свідчило про реактивацію ГВІ, яка персистувала. Підвищені титри (>1:20) специфічних IgG в СМР визначалися в 116 (49,2±3,3)% випадках, з них в 53-х (22,5±2,7)% — до кількох типів ГВ. Найчастіше (45,5±4,2)% у СМР виявлялися ознаки реплікативної активності HSV. Дещо рідше виявлялися маркери реплікації CMV (28,3±3,8)%, EBV (15,9±3,0)%, HHV6 (7,6±2,2)% і HHV8 (2,8±1,4), що узгоджується з даними інших авторів (Руден-ко О. А. і співавт., 2004). Значного кореляційного зв'язку між етіологічним чинником і характером перебігу захворювання (|r| = –0,02; р=0,79) не виявлено, але помічено, що найчастіше захворювання було тяжким: у випадку моновірусної інфекції — у пацієнтів з HSV1/2 (26,1±6,6)% і CMV (31,6±11,0)%, а у випадку асоційованої інфекції — у пацієнтів з HSV+CMV+EBV (30,6±7,8)% і HSV+CMV (18,5±5,3)% етіологією.

Клінічні прояви ГВІ відрізнялися варіабельністю і системністю. Разом з симптомами ураження НС у пацієнтів спостерігався помірно виражений синдром інтоксикації і ознаки ураження внутрішніх органів. Найчастіше виявлялись астенічний (100%), цефалгічний (97,9±0,9)% синдроми, патологічні симптоми з боку черепних нервів (75,4±2,8)%, психічні (72,0±2,9)%, ліквородинамічні (58,5±3,2)%, чутливі (53,8±3,3)%, вегетативні (77,1±2,7)% порушення, субфебрильна лихоманка (81,4±2,5)%, лімфаденопатія (94,9±1,4)%, патологія ССС (60,2±3,2)%, помірне збільшення розмірів печінки (59,8±3,2)% і диспептичний синдром (41,5±3,2)%.

Виявлена помірна кореляція (|r|=0,35; р=0,04) між певною неврологічною симптоматикою, клінічною формою і етіологічним чинником. Так, у пацієнтів з HSV-нейроінфекцією домінували на початку хвороби загальномозковий (97,8±2,2%), психопатологічний (76,1±6,4%) і менінгеальний (23,9±6,4%) симптоми, стовбурові порушення (13,0±5,0%), а в період реконвалесценції — когнітивні (50,0±7,5%), рухові (45,7±7,4%) і чутливі (60,9±7,3%) порушення. У пацієнтів з CMV-інфекцією — цереброастенічний синдром (84,2±8,6%), рухові порушення (79,0±9,6)% і епілептиподібний синдром (10,5±7,2%). У пацієнтів з EBV-інфекцією домінували ліквородинамічні (58,1±9,0%) і рухові порушення (54,8±9,1%), симптоми ураження мозочка (58,1±9,0%).

У генезі вісцеральної патології у пацієнтів з моновірусною інфекцією провідну роль грали EBV і CMV (P<0,05), з асоційованою інфекцією — HSV+CMV+EBV (P<0,05). Так, у пацієнтів з активною CMV-інфекцією частіше, порівняно з HSV1/2- і EBV-інфекціями, спостерігалися патологічні зміни ССС (79,0±9,6)% і лімфаденопатія (100%). Для активної EBV-інфекції — лихоманка (87,1±6,1)%, артралгії (51,6±9,1)%, збільшення печінки (64,5±8,7)% і селезінки (22,6±7,6)%. Для пацієнтів з HSV+EBV етіологією — лімфаденопатія (100%), збільшення печінки (89,5±7,2)%, селезінки (26,3±10,4)% і патологія з боку ССС (73,7±10,4)%. З подовженням часу хвороби у пацієнтів зменшувався прояв синдрому інтоксикації, нормалізовувалась температура тіла, але погіршувалася і ставала стійкою вісцеральна патологія.

Підтвердженням системності ураження внаслідок ГВІ були зміни в гемостазіологічних показниках: зниження рівня протромбінового індексу (P>0,05), скорочення часу згортання крові (P<0,05), підвищення рівня фібриногену на 15% (P>0,05) і поява продуктів паракоагуляції (P<0,05), що можна розглядати як непрямі ознаки синдрому гіперкоагуляції. Ці порушення, як і симптоми вісцеральної патології, найчастіше (P<0,05) реєструвалися у пацієнтів з тяжким перебігом хвороби з CMV, EBV HSV+CMV і HSV+CMV+EBV етіологією.

В імунологічних показниках крові усіх пацієнтів виявлено зменшення кількості СD16 на 17% (P<0,05), зниження індукованої фагоцитарної активності нейтрофілів на 20% на тлі незначного (на 10%) підвищення максимального рівня лімфоцитів (P>0,05). На тлі функціональної недостатності клітинної ланки імунітету спостерігався розвиток нейроаутоімунних порушень з підвищенням більш ніж вдвічі спонтанної проліферації лімфоцитів у РБТЛ (P<0,05), рівня ЦІК, сенсибілізації нейтрофілів до альбуміну, до ЗБМ (P<0,05). У пацієнтів з РЕМ і ЕМПР, з CMV- і EBV-етіологією показники нейроаутоімунних реакцій були найвищими (P<0,05) і поєднувалися з дисбалансом клітинної ланки імунітету: підвищенням CD3 на 30%, CD20 — на 30%, з одночасним зниженням кількості NK-клітин на 15% (P<0,05).

Оцінка клінічної динаміки на тлі терапії показала, що в III групі, порівняно з I і V (PI,III<0,05), спостерігався швидший (в середньому на 2 дні) регрес загальномозкового, психопатологічного синдромів, рухових і сенсорних порушень, більш ніж на 3 дні раніше (PI,III,V<0,05) — нівеляція соматичних порушень і вегетативної дисфункції. У I і V групах регрес основної сомато-неврологічної симптоматики спостерігався переважно на 8–9 день лікування (PI,V>0,05), мал. 2.

Мал. 2. Тривалість клінічної симптоматики у пацієнтів з герпесвірусною інфекцією залежно від схеми терапії.

До I і III груп входили пацієнти переважно з ДНК-негативними результатами обстеження на ГВ, з підгострим або хронічним з рецидивами, середньотяжким перебігом без тенденції до швидкого прогресування. На тлі терапії в I, III групах добрий клінічний ефект був досягнутий в 44,4±8,4% і 47,7±7,6%, відповідно, переважно серед пацієнтів з АЕ і РЕМ. Задовільний результат частіше спостерігався у пацієнтів I групи (55,6±8,4)% (PI,III<0,05) і в групі порівняння (70,1±5,3)% (PI,V<0,05).

НЯ терапії в I групі спостерігалися в 11,1±5,3% хворих у вигляді диспептичного синдрому, в III групі — у 15,9±5,6% (посилення вегетативної дисфункції у 11,4±4,8%, диспептичний синдром — у 9,1±4,4%, явища фотодерматозу — у 4,6±3,2% хворих). У V групі НЯ були у 47 (61,0±5,6)% пацієнтів, їхній спектр був ширшим: диспептичний синдром — у 29,5±4,5% пацієнтів, свербіння і сухість шкіри — у 13,0±3,9%, реактивне збільшення печінки — у 16,9±4,3%, транзиторний цитолітичний, нефротичний синдроми — у 16,9±4,3%.

На мал. 3 показано частоту реєстрації залишкових явищ після лікування.

Мал. 3. Частота реєстрації резидуальних симптомів після лікування.

Як видно на мал. 3, в III групі в 2–3 рази рідше, порівняно з I і V групами (P<0,05), реєструвалися рухові порушення (13,6%), мозочкові розлади (9,1%), загальномозкова (63,6%) і психопатологічна симптоматика (18,2%), що пов'язано, на нашу думку, з антиоксидантною, реокоригуючою, протизапальною, метаболічною, органопротекторною дією УФОК. У пацієнтів I групи рідше, ніж у V, реєструвалася резидуальна психопатологічна симптоматика (22,2% і 39% відповідно) і мозочкові розлади (13,9% і 39% відповідно), що можна пов'язати з церебропротекторними властивостями ПТ.

По закінченню терапії в гемостазіологічних показниках I, III групи, в порівнянні з V, спостерігалась позитивна динаміка: нормалізація часу рекальцифікації й фібринолітичної активності плазми, зменшення вмісту фібриногену і продуктів паракоагуляції в крові (PI,V<0,05; PIII,V<0,05), що свідчило про стабілізацію прокоагулянтної і фібринолітичної активності системи гемостазу.

В інтерфероновому статусі у пацієнтів з ГВІ до початку терапії активність б-ІФ не перевищувала 14 од/мл (Р<0,05). Після першого прийому ПТ активність б-ІФ зростала до 26 од/мл. Надалі, з 2-ої по 9-у добу прийому препарату відбувалося зрушення активності ІФ у бік г-ІФ (Р<0,05), максимальний титр якого (112 од/мл) визначався на 3-й день лікування. З 10-ої доби і до кінця дослідження (40-й день) у пацієнтів знову спостерігалося стабільне помірне домінування індукції б-ІФ (у титрі 23–45 од/мл). Час інтерфероноконверсії співпадав з термінами настання позитивної клінічної динаміки (у I і III групах в середньому на 8±2,64 доби). На нашу думку, такий 7-денний період підвищення активності г-ІФ з подальшим підвищенням б-ІФ сприяв корекції імунологічних порушень, пригніченню реплікації вірусів і стабілізації гомеостазу. За умови щоденного прийому препарату не було виявлено пригнічення активності б- і г-ІФ, що свідчило про відсутність рефрактерності імунотропних клітин до індукції інферферону ПТ.

В імунологічних показниках пацієнтів I групи на тлі монотерапії ПТ спостерігалося підвищення кількості CD16 на 17% (PI,V<0,05), функціональної активності мононуклеарів на 20%, нейтрофілів на 10% (PI,V<0,05), що можна розцінювати і як наслідок дії г-ІФ на імунні клітини організму.

У III групі імуномодулюючий ефект терапії був значнішим (РI,V<0,05; РIII,V<0,05): загальна кількість CD20 зростала на 10%, CD16 — на 28%, що свідчило про початкові етапи корекції обох ланок імунітету. У функціональних показниках клітинного імунітету виявлене підвищення спонтанної цитотоксичної активності мононуклеарів (на 30%) (PI,III<0,05; РIII,V<0,05) і фагоцитарної активності нейтрофілів (на 6%). Істотніше в даній групі знижувалась аутоантиген-(ЗБМ)-індукована проліферація лімфоцитів у РБТЛ (на 38% проти 13% в I і V групах) і сенсибілізації нейтрофілів до альбуміну, що було особливо важливо для пацієнтів з явищами демієлінізації.

Загальним в імунному статусі пацієнтів усіх груп після лікування було зниження показників нейроаутоімунних реакцій. Але, не зважаючи на цю тенденцію, рівень ЦІК, показники сенсибілізації лімфоцитів до нейроспецифічних білків, рівень антитіл до ЗБМ після лікування все ж таки перевищували (на 10–20%) нормальні значення (РI,III,V>0,05), що можна розцінювати як схильність, яка зберігається, до відновлення нейроаутоімунного процесу і як показання для протирецидивної терапії.

Сероконверсія специфічних IgM на IgG зареєстрована у пацієнтів I і III групи, в середньому на 2±0,8 міс. лікування, що на 2 тижні пізніше, ніж в групі порівняння (1,5±0,7 міс.) (Р>0,05), але не перевищувало терміни природної сероконверсії. Отже, за певних умов можливе проведення етіопатогенетичної терапії ГВІ без застосування АНПП. Кращий клінічний та імуномодуляторний ефект за цих обставин спостерігається на тлі комбінованої терапії ПТ і УФОК.

Комплексна терапія ПТ+УФОК+АНПП була застосована в II і IV групах (пацієнти переважно з важким, середньотяжким, прогредієнтним і ускладненим перебігом хвороби). У даних групах, незважаючи на зниження добової дози АНПП на 20%, у більшої частини хворих були зареєстровані добрий і задовільний терапевтичні ефекти. Добрий найчастіше (у 66,7±7,4% хворих) — в IV групі, в II і V групах — частіше задовільний (46,0±8,3% і 70,1±5,3%, відповідно).

Ступінь і послідовність корекції неврологічних порушень у пацієнтів були схожі (мал. 2), але в IV групі на 2–3 дні раніше (PII,V<0,05; PIV,V<0,05), ніж в II і V, спостерігався регрес рухових (6±4,6 день), мозочкових розладів (7±4,0), вегетативних (6±4,7) і ліквородинамічних порушень (7±4,7 день), на 3 дні раніше (PII,IV<0,05) — нівеліювання кардіалгічного (5±3,7 день) і диспептичного (6±2,5 день) синдромів. Загалом стабільна позитивна динаміка в соматоневрологічних статусах пацієнтів II і IV груп на тлі терапії спостерігалася на 8–9 день лікування, тоді як в V групі на 11±6,2 день (РII,IV,V<0,05).

При порівнянні частоти резидуальних явищ (рис 3.), встановлено, що в II і IV групах в 1,5–2 рази рідше, в порівнянні з V групою, зустрічалися такі залишкові явища як цефалгія (64,9% і 54,7% проти 81,8%) (РII,V<0,05; PIV,V<0,05), розлад функції мозочка (21,6 і 16,7% проти 39%) (РII,V<0,05; PIV,V<0,05; РII,V>0,05). У пацієнтів IV групи в 1,5 раза рідше, порівняно з іншими групами, спостерігається резидуальний психопатологічний синдром (тільки у 21,4%) (PIV,V<0,05) і лихоманка (2,4%) (PIV,V<0,05).

У лабораторних показниках пацієнтів II і IV групи на тлі терапії, на відміну від V (PII,IV,V<0,05), відмічена позитивна динаміка: помірне підвищення вмісту тромбоцитів на 11%, нормалізація показників згортання крові, фібринолітичної активності, фібриногену і ретракції кров'яного згустка, що свідчило про відновлення адгезивно-агрегаційних властивостей крові.

НЯ на тлі терапії в II групі спостерігалися у 19 (51,4±8,3)% пацієнтів, в IV — тільки у 8 (21,6±6,9)% хворих (РII,IV; II,V<0,05). Зменшення НЯ в II і IV групах, порівняно з V, ймовірно пов'язане з антиоксидантними і дезінтоксикаційними властивостями ПТ і УФОК, які сприяють зменшенню токсичного впливу АНПП.

ДНК-негативація ГВ по закінченню курсу терапії відмічена в усіх пацієнтів. Сероконверсія специфічних IgM в II групі відбувалася в середньому протягом 1,9±0,86 міс., в IV — протягом 1,7±0,83 міс., в групі порівняння — раніше, за 1,5±0,7 місяця (РII,V<0,05, PIV,V<0,05).

Усі пацієнти після завершення першого етапу терапії і виписки зі стаціонару перебували під спостереженням протягом 2 років. Ускладнений період реконвалесценції спостерігався у 115 (48,7±3,3)% пацієнтів, з них у 90 (78,3±3,9)% — зафіксована зміна неврологічного або соматичного статусу, без відновлення реплікативної активності вірусів (вірус “–” рецидив). У 25 (21,7±3,9)% пацієнтів виявлено відновлення реплікативної активності ГВ на тлі зміни об'єктивного статусу (вірус “+” рецидив). В усіх пацієнтів в період рецидивів спостерігалось домінування загальномозкового синдрому (87,8±3,8)%, рідше посилювалися рухові (47,3±5,8)%, чутливі (43,2±5,8)% і мозочкові (36,5±5,6)% розлади.

Вірус “+” і “–” рецидиви частіше реєструвалися: 1) у жінок (61,3±8,9% і 74,44±4,62 %, відповідно); 2) в осіб з анамнестичними клініко-вірусологічними реци-ди-вами (76,0±8,7)% (|r|=0,14; р=0,02); 3) у пацієнтів, яким раніше проводилася терапія АЦ (61,3±6,2)% (|r|=0,13; р=0,04). Вік пацієнтів (|r|=0,02; р=0,71), характер, тривалість, тяжкість перебігу хвороби (|r|=0,1; р=0,12), етіологічний чинник (|r|= –0,01; р=0,87), на частоту рецидивів не впливали.

Вивчення протирецидивної ефективності різних схем терапії (I–V груп) показало тенденцію (Р>0,05) до збільшення частоти вірус “+” рецидивів і скорочення міжрецидивного періоду (до 3±0,7 місяців) у пацієнтів I (13,9 ±5,9)%, III (9,1±4,4)%, V (15,6±4,2)% груп. У пацієнтів IV групи, навпаки, вірус “+” рецидиви відмічено тільки в 4,7±3,3% випадків. Частота виникнення вірус “–” рецидивів у пацієнтів становила 28–42% (Р>0,05). Вірус “+” рецидиви з однаковою частотою (P>0,05) зустрічалися серед пацієнтів з моно- і асоційованою ГВІ. У випадках з попередньою асоційованою ГВІ, у 12 (85,7±9,7)% хворих спостерігалося відновлення реплікації одного з типів ГВ, найчастіше — CMV (55,6±17,6)%.

Вивчення протирецидивної активності ПТ було проведено у пацієнтів I, II, III, IV групи (159 осіб), які продовжили прийом ПТ в період реконвалесценції від 6 до 12 місяців. Частота вірус “+” рецидивів у них була в 1,9 раза (P<0,05), а вірус “–” рецидивів в 1,3 раза (P>0,05) меншою, ніж у групі без ПТ. Дослідження рівня ІФ на 6-му місяці безперервного прийому ПТ виявило стабільне переважання б-ІФ (у титрі 48 од/мл), що може бути підтвердженням протирецидивного механізму дії ПТ. У період рецидиву в групі, де призначався ПТ ускладених і тяжких форм хвороби не було. Стабілізація стану в цій групі спостерігалася на 7±2,5 день, а у решти хворих — на 10±3,5 день лікування (Р<0,05).

Таким чином, на підставі проведених досліджень було досягнуто кінцевої мета: вивчені сучасні клініко-етіологічні та імунологічні особливості ГВІ; розроблені схеми етіопатогенетичної тепапії ГВІ, що базуються на застосуванні ПТ і УФОК; дана порівняльна характеристика їхньої ефективності, з урахуванням якої можливий диференційований підхід у виборі противірусної терапії; обгрунтована необхідність диспансерного спостереження за реконвалесцентами і проведення протирецидивної терапії ПТ.

ВИСНОВКИ

У дисертації узагальнені теоретичні і практичні дані про етіопатогенетичні і клінічні особливості герпесвірусної інфекції. Робота містить нове вирішення актуальної наукової задачі — підвищення ефективності лікування і запобігання рецидивуванню герпесвірусної інфекції шляхом проведення двоетапної етіопатогенетичної терапії із застосуванням протефлазиду і ультрафіолетового опромінювання крові як в моно-, так і в комплексній терапії з ациклічними нуклеозидними противірусними препаратами.

1. У сучасній етіологічній стуктурі герпесвірусної інфекції переважають асоціації герпесвірусів (59,3±3,2)%, які частіше зустрічаються у хворих з хронічним перебігом хвороби. Домінують поєднання вірусів з різною чутливістю до ациклічних нуклеозидних противірусних препаратів (HSV+CMV — 22,9% HSV+CMV+EBV — 15,3% HSV+EBV — 8,1%), що утруднює вибір етіотропного лікування. Моногерпесвірусна інфекція зустрічається у 40,7±3,2% хворих, переважно з гострим початком хвороби (у 19,5% — HSV1/2, 13,1% — EBV і 8,1% — CMV).

2. Ураження організму при герпесвірусній інфекції має системний характер. У генезі нейроінфекційної патології провідну роль грає HSV, вісцеральної патології і гемостазіологічних порушень — EBV і CMV. У структурі патологічних проявів найчастіше мають місце астенічний (100)%, цефалгічний (97,9±1,0)% синдроми, недостатність функції черепних нервів (75,4±2,8)%, психічні (72,0±2,9)%, ліквородинамічні (58,5±3,2)%, чутливі (53,8±3,3)%, і вегетативні (77,1±2,7)% порушення, лімфаденопатія (94,9±1,4)%, лихоманка (81,4±2,5)% і помірне збільшення печінки (59,8±3,2)%.

3. У пацієнтів з герпесвірусною інфекцією спостерігається порушення клітинної і гуморальної ланки імунітету: зниження кількості NK-клітин, пригнічення активності мононуклеарів і нейтрофілів, на тлі підвищення більш ніж удвічі, порівняно з нормою, кількості імунних комплексів, що циркулюють, та аутоантитіл до основного білка мієліну і показників сенсибілізації лімфоцитів до нейроспецифічних білків.

4. Протефлазид в монотерапії середньотяжких і неускладнених форм герпесвірусної інфекції має помірну клініко-імунологічну ефективність, що характеризується регресом сомато-неврологічної симптоматики на 8±2,6 день лікування; сероконвер-сією специфічних противірусних антитіл на 2,0±0,8 міс. лікування; підвищенням кількості NK-клітин на 17%, функціональної активності мононуклеарів на 20%, нейтрофілів на 10% і зниженням вираженості нейроаутоімунних реакцій в 1,5 раза. Небажані явища на тлі застосування протефлазиду спостерігаються у 11% хворих.

5. Динаміка індукції інтерфероноутворення на тлі прийому протефлазиду характеризується переважанням спочатку активності г-інтерферону, з подальшим підвищенням б-інтерферону. За умови щоденного вживання препарату пригнічення активності б- і г-ІФ не спостерігається, що свідчить про відсутність рефрактерності імунотропних клітин до індукції ІФ.

6. Застосування ультрафіолетового опромінювання крові в комплексній терапії герпесвірусної інфекції патогенетично обґрунтоване і сприяє підвищенню її ефективності, що характеризується швидшим регресом загальномозкового, психопатологічного, гастралгічного, кардіалгічного синдромів і вегетативної дисфункції, корекцією гемостазіологічних порушень. УФОК володіє значною імуномодуляторною дією, яка проявляється підвищенням вмісту NK-клітин на 28%, спонтанної цитотоксичності мононуклеарів на 30%, і зниженням активності нейроаутоімунних реакцій більш ніж на 50% від їх первинного рівня.

7. Найефективнішим серед вивчених схем комплексної терапії важкого і ускладненого перебігу герпесвірусної інфекції є комплексне застосування протефлазиду з ультафіолетовим опромінюванням крові і ациклічними нуклеозидними противірусними препаратами. На тлі даної терапії гарний терапевтичний ефект виявлено у 66,67±7,4% хворих, швидше спостерігається регрес основної сомато-невро-ло-гіч-ної симптоматики і гемокоагуляційних порушень, в 1,5 раза рідше виявляються резидуальні синдроми і небажані явища терапії.

8. У 48,7% реконвалесцентів після лікування, що застосовувалося нами, спостерігалися рецидиви, які тільки в (21,7±3,9)% випадків супроводжувалися відновленням реплікативної активності вірусів. Застосування протефлазиду в період реконвалесценції дозволяє зменшити частоту повторних клініко-вірусологічних (вірус “+”) рецидивів в 1,9 раза, клінічних (вірус “–”) рецидивів — в 1,3 раза, а також зменшити тяжкість перебігу хвороби і прискорити досягнення терапевтичного ефекту під час повторної терапії рецидиву.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Пацієнтам з підозрою на герпесвірусну інфекцію рекомендується дослідження кількох біологічних середовищ одночасно (СМР, кров, слина, сеча) і комплексне клініко-лабораторне обстеження, з метою своєчасного виявлення вірусіндукованих соматичних порушень. У пацієнтів з ураженням нервової системи дослідження СМР, імунологічних і гемостазіологічних показників крові є обов'язковим.

2. Терапія пацієнтів з герпесвірусною інфекцією повинна мати 2 етапи: перший (1–2 міс.) — основний курс етіопатогенетичної терапії, другий — тривала (6–12 міс.) протирецидивна терапія протефлазидом.

3. Протефлазид в монотерапії (по 30 крапель на добу протягом 2-х місяців) допустимо застосовувати у пацієнтів: 1) з легким або середньотяжким перебігом без ознак швидкого прогресування хвороби; 2) з ДНК-негативними формами (виявлення тільки діагностичних титрів IgM і IgG в крові) герпесвірусної інфекції; 3) з домінуванням в клініці моносиндрому; 4) з важкою субкомпенсованою супутньою патологією; 5) з наявністю в анамнезі важких алергічних реакцій на хімічні противірусні препарати.

4. Ультрафіолетове опромінювання крові (об'ємом 1–2 мл/кг, кратністю 2–3 рази на тиждень, курсом 10–15 сеансів) в терапії герпесвірусної інфекції рекомендовано застосовувати як в поєднанні з протефлазидом, так і в комплексній терапії (протефлазид+УФОК+ациклічні нуклеозидні противірусні препарати). Особливо показане проведення даної маніпуляції пацієнтам із загальномозковою, психопатологічною симптоматикою, ліквородинамічними порушеннями, соматичною патологією, з вираженими гемокоагуляційними й імунологічними порушеннями.

5. Комплексна терапія з використанням протефлазиду, УФОК і ациклічних нуклеозидних противірусних препаратів є найбільш ефективною і універсальною, що дозволяє рекомендувати її в лікуванні важких ускладнених хронічних форм з рецидивами, викликаних як асоційованою, так і моногерпесвірусною інфекцією. Включення протефлазиду і УФОК до комплексних схем терапії дозволяє зменшити курсову дозу ациклічних нуклеозидних препаратів як мінімум на 20%.

6. Протефлазид рекомендовано призначати з протирецидивною метою:

а) пацієнтам, що відповідають хоча б одному з нижче наведених критеріїв, протягом року (спочатку 3 рази на день: перші 6 міс. — по 10 крапель, потім по 8 крапель — 3 міс., надалі по 5 крапель — 2 міс.; і протягом останнього місяця — один раз на день по 5 крапель):—

наявність CMV і/або EBV інфекції;—

наявність асоційованої герпесвірусної інфекції;—

тривалість хвороби більше 3-х років;—

наявність важкого або хронічного перебігу з рецидивами захворювання (частота рецидивів більше 2-х на рік).

б) пацієнтам, у яких не було вище перерахованих ознак — протягом 6 міс. (спочатку 3 рази на день: перші 3 міс. — по 10 крапель, потім 1 міс. — по 8 крапель, 1 міс. — по 5 крапель; і останній місяць — один раз на день по 5 крапель).

7. Усім пацієнтам з герпесвірусною інфекцією з явищами ураження нервової системи рекомендовано 2-річне диспансерне одночасне спостереження інфекціоніста і невропатолога, з регулярними (протягом першого року — кожні 3 місяці) соматоневрологічним, вірусологічним та імунологічним обстеженнями, з метою своєчасного виявлення рецидиву захворювання і проведення противірусної терапії.

СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Матяш В.И., Гошко Е.Л. Клинические особенности герпесвирусных поражений нервной системы // Сучасні інфекції. — 2005. — №2. — С. 31–37.

Дисертантом особисто проведено обстеження пацієнтів з ГВІ, узагальнення і