Інститут епідеміології та інфекційних хвороб

ім. Л.В. Громашевського АМН України

ПРИШЛЯК ОЛЕКСАНДРА ЯРОСЛАВІВНА

УДК 616.986.7+616.441-008.61+616.441-008.64+616.379-008.64+613.816

Перебіг лептоспірозу

у хворих із супутньою патологією ТА ПРИНЦИПИ ЛІКУВАННЯ

14.01.13 - Інфекційні хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ - 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Івано-Франківському державному медичному університеті

Науковий консультант:

- заслужений діяч науки і техніки України, доктор медичних наук, професор Дикий Б.М., завідувач кафедри інфекційних хвороб і епідеміології Івано-Франківського державного медичного університету.

Офіційні опоненти:

- заслужений діяч науки і техніки України, доктор медичних наук, професор Андрейчин Михайло Антонович, завідуювач кафедри інфекцій-них хвороб і епідеміології Тернопільського державного медичного університету ім. І.Я. Горбачевського МОЗ України

- доктор медичних наук, професор Нікітін Євген Васильович, професор кафедри інфекційних хвороб Одеського державного медичного університету МОЗ України

- доктор медичних наук, професор Лучицький Євген Васильович, завідувач відділенням клінічної андрології Інституту ендокринології та обміну речовин імені В.П. Комісаренка МОЗ України

Провідна установа: Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького МОЗ України.

Захист відбудеться 21.09.2006 р. о 13-30 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.614.01 при Інституті епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України (01015, м. Київ, вул. Січневого повстання, 23).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Інституту епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України (03038, м. Київ, вул. Миколи Амосова, 5).

Автореферат розісланий 17.08.2006 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук В.І. Матяш

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Лептоспіроз - одне з найпоширеніших і найважчих інфекційних хвороб людини, тісно пов’язаних із навколишніми умовами її існування (В.В. Лебедев, 1999; В.І. Матяш, 2000; J. Vinetz, 2001; E.Nikitin, М. Andreychyn, 2004; Б.М. Дикий та співавт., 2005). Спалахи хвороби набули значного поширення в різних регіонах Земної кулі (R.Farr, 1995; C.Y.Ersin at al., 1998). Україна, її західний регіон, Івано-Франківська область за своїми клімато-географічними особливостями належать до територій з високою поширеністю лептоспірозу (Н.А. Васильєва, 2002; О.П. Сельнікова та співавт., 2002; .Б.М. Дикий та співавт., 2005). Висока смертність, тривале зниження якості життя, економічні та соціальні збитки спричинили підвищення уваги до лептоспірозу як до важливої медико-соціальної проблеми (В.В. Гебеш, 1998; Ж.І. Возіанова, 2000, 2002; М.А. Андрейчин, Н.А. Васильєва, 2004). В Івано-Франківській області у підвищенні захворюваності на лептоспіроз відіграли значну роль зміни природних умов регіону: створення “теплої” Бурштинської водойми, непродумані меліоративні роботи. Інтенсивне заселення гризунами берегів річок і водоймищ створило природний резервуар лептоспір у Снятинському, Рогатинському, Галицькому, Коломийському районах (О.П. Кіріяк, Л.І. Мурзова, 2000; Г.П. Гаморак і співавт., 2004; Б.М. Дикий і співавт., 2005).

Часто лептоспіроз перебігає на фоні супутньої патології. Особливості клінічного перебігу лептоспірозу в поєднанні з іншими захворюваннями вивчені недостатньо і стосуються лептоспірозної інфекції у ВІЛ-інфікованих, у хворих із гострими калькульозними холециститами, панкреатитами, транзиторною НВs-антигенемією, аспергільозом, алкоголізмом, а також у вагітних (B. Collins et al., 1983; И.С. Марков и соавт., 1984; C. Edwards et al., 1991; E. Neves et al., 1994; Ю.Н. Анисимова, В.И. Матяш, 2000).

Захворювання неоднозначно проявляється у різних хворих (М.Г. Авдеева, 1997; Н.А. Васильєва, 2003; Л.И. Жукова, Г.В. Мельник, 2004). Ступінь ураження життєво важливих органів - печінки, нирок, тяжкість синдрому ендогенної інтоксикації залежать від серотипу та патогенності збудника, але не менш важливими при цьому є вияви реактивності організму людини (L. Smythe, 1999; Ю.А. Барштейн, М.А. Андрейчин, 2000; В.І. Матяш, 2000; А.В. Калинин, 2001).

Наявність у хворого на лептоспіроз фонових захворювань, особливо цукрового діабету, уражень щитоподібної залози, може суттєвим чином впливати на прояви і наслідки інфекційної хвороби (А.В. Щербак, 1989; П.М. Боднар та співавт., 1995). Зараження лептоспірами людини з наявною хронічною алкогольною інтоксикацією прогностично передбачає суттєве зниження її можливостей адекватно реагувати на збудник інфекційного захворювання (Л.Л. Аверьянова и соавт.,1979; Ю.В. Первова, 2004).

Як відомо, патологія щитоподібної залози для Прикарпаття є важливою проблемою, оскільки цей регіон – ендемічний за зобом (В.І. Паньків, 2001).

Враховуючи тісні функціональні взаємні зв’язки між печінкою і щитоподібною залозою (S. Itoh et al., 1986; А.А. Маковійчук, 2004), що полягають у підтримці гормонального гомеостазу, регуляції різних сторін енергетичного та пластичного обмінів (В.А. Олейник и соавт., 1988; D. Cooper, 2001), можна припустити взаємний вплив лептоспірозу і патології щитоподібної залози.

Кількість хворих на цукровий діабет у світі неухильно зростає, збільшуючись на 5-7 % щорічно (М.И. Балаболкин, 2000; G. Taton, 2001). За останні 10 років поширення цукрового діабету в Україні підвищилась більш ніж у 1,5 разу. Економічні і соціальні збитки, обумовлені цим захворюванням в силу його поширеності та інвалідизуючих наслідків, величезні (А.С. Ефимов, 1989; М.И. Балаболкин, 2000; L. De Grot et al., 2001).

Сумними є статистичні дані, які стверджують, що в Україні зареєстровано більше 2 млн. хворих на хронічний алкоголізм ІІ-ІІІ стадій, але, ймовірно, можна припустити, що справжня їх кількість ще більша (А.А. Кириченко, 1981; О.Й. Бакалюк, 2003; Д.И. Шустов, 2004). Саме тому лікарі різних спеціалізацій досить часто в практичній діяльності мають справу з хворими, що зловживають алкоголем. Багаточисельними дослідженнями доведено, що алкоголь порушує функції всіх органів і систем організму (Л.П. Воробьев, 1987; А.А. Шевченко, 2001; Ф.И. Белялов, 2004).

Можливість несприятливого перебігу лептоспірозу, що комбінується із супутньою патологією, тенденція до рецидивування викликають необхідність корекції загальноприйнятих підходів до терапії цієї групи хворих.

Таким чином, комплексне дослідження хворих на лептоспіроз із супутньою патологією, яке базується на зіставленні клінічних даних із показниками інтоксикаційного синдрому, перекисного окислення ліпідів та антиоксидантного захисту, імунного статусу, функції печінки, нирок з використанням диференційованої терапії має теоретичне і практичне значення й обгрунтовує актуальність виконання даної дисертаційної роботи.

Мета роботи : підвищити ефективність комплексного диференційова-ного лікування хворих на лептоспіроз із супутніми гіпертиреозом, гіпоти-реозом, цукровим діабетом, хронічним алкоголізмом та розробити критерії ранньої діагностики і прогнозу перебігу цієї поєднаної патології на основі вивчення клінічних і патогенетичних особливостей лептоспірозу на тлі вказаної фонової патології.

Основні завдання роботи :

1. Вивчити клініко-лабораторні особливості перебігу лептоспірозу на тлі патології щитоподібної залози, цукрового діабету, хронічного алкоголізму.

2. Дослідити показники інтоксикаційного синдрому, перекисного окислення ліпідів, цитокіновий профіль, стан біоценозу кишечника у хворих на лептоспіроз у поєднанні зі супутньою патологією.

3. Вивчити та узагальнити електроміографічні зміни нервово-м’язового апарату у хворих на лептоспіроз із супутньою патологією.

4. Визначити фактори ризику розвитку тяжких форм лептоспірозу, ускладнень, рецидивів, наслідків на тлі супутніх патологічних станів.

5. Розробити та рекомендувати для практичного застосування диференційоване лікування хворих, залежно від фонової патології.

Об’єкт дослідження. Клініко-патогенетичні особливості перебігу лептоспірозу на фоні супутніх гіпертиреозу, гіпотиреозу, цукрового діабету, та хронічного алкоголізму.

Предмет дослідження. Хворі на лептоспіроз із вказаними супутніми станами та оцінка ефективності їх лікування.

Методи досліджень. Загальноприйняті епідеміологічні, клінічні та лаботаторні методи обстеження хворих на лептоспіроз, а також імунологічні, бактеріологічні та інструментальні методи дослідження.

Наукова новизна одержаних результатів. Визначено клінічні особливості та патогенетичні зміни у хворих на лептоспіроз із супутніми гіпертиреозом, гіпотиреозом, цукровим діабетом, хронічним алкоголізмом. Обгрунтовано погляд на лептоспіроз із вкзаною фоновою патологією як на патологічний стан, перебіг якого визначається характером супутньої патологіі, але відрізняється окремими ланками патогенегичних механізмів, у звязку з чим перебігу лептоспірозу притаманні певні клініко-лабораторні відмінності. Доведено, що при поєднаному перебігу лептоспірозу з гіпертиреозом, є взаємообтяжений інтоксикаційно-дисгормональний синдром. Виявлений вираженіший обтяжувальний вплив патологіі щитоподібної залози при гіпертиреозі на перебіг лептоспірозу, що проявляється збільшенням числа пацієнтів із середньотяжким і тяжким перебігом хвороби, тривалим зворотним розвитком патологічного процесу, рецидивами. Показано, що перебіг лептоспірозу на фоні гіпотиреозу відзначається вираженішим холестатичним синдромом із рівномірним розподілом хворих за тяжкістю та відсутністю рецидивів лептоспірозу. Встановлено, що причиною тяжчого перебігу лептоспірозу на тлі цукрового діабету є глибші зміни з боку печінки та нирок, вираженіша інтоксикація, високий і нестабільний рівень цукру в сироватці крові, зміни в системі ПОЛ/АОС, дисбактеріоз кишечника. Обґрунтована необхідність інсулінотерапії хворих на лептоспіроз із цукровим діабетом впродовж стаціонарного лікування та в періоді реконвалесценції. Клінічно виявлено та підтверджено даними електроміографічного дослідження у хворих на лептоспіроз наявність міастенії та міопатичних змін, вираженіших у пацієнтів із супутнім цукровим діабетом. Встановлено, що для перебігу лептоспірозу на тлі хронічної алкогольної інтоксикації активуються процеси перекисного окислення ліпідів із посиленням гепатоцелюлярної недостатності. Обґрунтована необхідність диференційованого лікування в комплексі з базисною терапією хворих на лептоспіроз із супутнім гіпертиреозом глутаргіном, із гіпотиреозом – уролесаном, із цукровим діабетом – уролесаном і синглетно-кисневою терапією, із хронічним алкоголізмом – глутаргіном і синглетно-кисневою терапією. Показаний позитивний вплив лікувальної корекції дисбактеріозу у хворих на лептоспіроз із супутньою патологією активованими формами пробіотиків.

Практичне значення одержаних результатів. Практична цінність роботи полягає в тому, що запропонований комплекс клініко-біохімічних та інструментальних досліджень, дозволив виявити особливості перебігу лептоспірозу у хворих із супутніми гіпертиреозом, гіпотиреозом, цукровим діабетом та хронічним алкоголізмом. Застосування в комплексній терапії хворих на лептоспіроз із супутніми гіпертиреозом глутаргіну, із гіпотиреозом – уролесану, із цукровим діабетом – уролесану і синглетно-кисневої терапії, із хронічним алкоголізмом – глутаргіну і синглетно-кисневої терапії є доцільним і обгрунтованим. Використання в комплексі із базисною терапією глутаргіну у хворих на лептоспіроз сприяє швидшій нормалізації показників інтоксикації та регресії проявів печінкової і ниркової недостатностей. Ефективність уролесану позначається на швидшій нормалізації клініко-лабораторних показників холестазу. Застосування синглетно-кисневої терапії прискорює нормалізацію змін у системі перекисного окислення ліпідів і антиоксидантного захисту.

Важливим внеском до практичної діяльності є розробка лікувальної корекції дисбактеріозу у хворих на лептоспіроз із супутньою патологією активованими формами пробіотиків.

Важливим є також, розкриття невідомих раніше змін у нервово-м’язовій провідності у хворих на лептоспіроз і виявлення вираженішого міопато-міастенічного синдрому у хворих на лептоспіроз із супутнім цукровим діабетом.

За матеріалами дисертації видано інформаційний лист "Використання глутаргіну в комплексному лікуванні хворих на іктерогеморагічний лептоспіроз" (Київ, 2004, №186).

Отримано деклараційний патент на винахід "Спосіб лікування кишкового дисбактеріозу активованими формами пробіотиків" (Київ, 2002, №50267А).

Основні матеріали і положення роботи впроваджено в інфекційних стаціонарах та відділеннях районних лікарень Івано-Франківської області, м. Івано-Франківська, інфекційних відділеннях Чернівецької, Тернопільської міських лікарень, Вінницької, Сумської інфекційних лікарень.

Особистий внесок здобувача. Дисертація є особистою роботою здобувача. Дисертантом проведені інформаційний пошук і аналіз літератури з проблеми, сформульовані мета і завдання для її досягнення. Автор самостійно формувала групи хворих, проводила клінічні спостереження, виконувала визначення вмісту ПСМ в сироватці крові, рівня цитокінів, показників ПОЛ та АОС, розрахунок ЛІІ та ГПІ, провела та проаналізувала електроміограми. Провела комплексне лікування хворих на лептоспіроз із супутньою патологією із включенням глутаргіну, уролесану, синглетно-кисневої терапії, а також лікувальну корекцію дисбактеріозу активованими формами пробіотиків. Проаналізувала архівні матеріали та амбулаторні карти хворих на лептоспіроз. Самостійо виконала комплексний аналіз, систематизацію, інтерпритацію отриманих результатів та їх статистичну обробку, сформулювала основні положення, висновки дисертації та практичні рекомендації. Автор самостійно написала всі розділи дисертації.

Апробація результатів дисертації. Дисертаційна робота апробована на спільному засіданні кафедр терапевтичного профілю, інфекційних хвороб із курсом епідеміології. Матеріали дисертації доповідались на наукових конференціях Івано-Франківського медичного університету, в обласному товаристві інфекціоністів (1992-2005 рр.); під час науково-практичних конференцій головних обласних інфекціоністів і завідуючих кафедрами інфекційних хвороб і пленумів Асоціації інфекціоністів України (Львів, 2000; Івано-Франківськ, 2002); на VI з’їзді інфекціоністів України (Одеса, 2002).

Основні результати досліджень опубліковані у 43 наукових роботах в тому числі 22 статті у профільних виданнях, що занесені до списку ВАК, а також видано 1 інформаційний лист (2004 р.) та отримано патент на винахід (2002 р.).

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 280 друкованих сторінках, складається зі вступу, основної частини, аналізу і узагальнення результатів власних досліджень, висновків, практичних рекомендацій. Список літератури містить 385 джерел (295 - кирилицею, 90 - латиницею). Основна частина складається з 6 розділів: огляду літератури, матеріалів і методів, 4 розділів власних досліджень, що ілюстровані 83 таблицями, 16 рисунками, 6 виписками з медичних карт стаціонарних хворих.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація була виконана за планом наукових досліджень Івано-Франківського державного медичного університету і є фрагментом комплексної наукової роботи кафедри “Ураження печінки при різних інфекційних захворюваннях на тлі супутньої патології: методи лікування” (1999-2003 р., № державної реєстрації 010200U7131).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Огляд літератури. На достатній кількості наукових джерел та сучасному рівні узагальнені дані різних авторів про клініко-патогенетичні аспекти лептоспірозу в Україні та на Івано-Франківщині. Ґрунтовно опрацьовано фактичний матеріал про патологічні зміни в органах і системах у хворих на лептоспіроз . Детально висвітлені питання змін в печінці, нирках як у хворих на лептоспіроз, так і у хворих із патологією щитоподібної залози, цукровим діабетом, хронічним алкоголізмом. Наведено дані про можливості терапевтичної ефективності глутаргіну, уролесану, синглетно-кисневої терапії. Зроблено висновок про необхідність пошуку причин несприятливого перебігу лептоспірозу на тлі супутньої патології та лікувальної корекції виявлених змін.

Матеріали і методи проведених досліджень. В основу дослідження лягло комплексне клініко-лабораторне вивчення хворих на жовтяничний лептоспіроз із супутніми гіпертиреозом, гіпотиреозом, цукровим діабетом і хронічним алкоголізмом. Хворих на лептоспіроз було 206, з них із вказаними супутніми станами - 151. Серед обстежених нами осіб було 37 хворих на лептоспіроз із супутнім гіпертиреозом, 30 – із супутнім гіпотиреозом, 34 – із супутнім цукровим діабетом, 50 – із супутнім хронічним алкоголізмом (рис.1). Розподіл за віком і статтю суттєво не відрізнявся у хворих на лептоспіроз із вказаною супутньою патологією. Перебіг лептоспірозу вивчали у всіх хворих із супутньою патологією, оскільки виявлені зміни за формами тяжкості були однотипними.

Групу порівняння склали 55 хворих на жовтяничний лептоспіроз без супутньої патології. Пацієнти знаходились на стаціонарному лікуванні в Івано-Франківській обласній клінічній інфекційній лікарні з 1992 по 2005 рр. Серед обстежених хворих чоловіків було 58,3 %, жінок - 41,7 % віком від 22 до 68 років. Діагноз лептоспірозу виставляли за допомогою клініко-епідеміологічних даних та підтверджували серологічно в реакції мікроаглютинації та лізису з лептоспірозним діагностикумом. Більше ніж у 80,0 % випадків лептоспіроз був спричинеиний L. іcterohaemorrhagiae. Супутню патологію визначали за анамнестичними, клініко-лабораторними критеріями та даними амбулаторних карт пацієнтів. Контрольні групи склали пацієнти без лептоспірозу: 50 хворих із гіпер- та гіпотиреозом, 20 хворих на цукровий діабет, 20 хворих на хронічний алкоголізм, 20 практично здорових людей.

Для виявлення особливостей перебігу лептоспірозу у хворих із супутніми гіпертиреозом, гіпотиреозом, цукровим діабетом, хронічним алкоголізмом ми проводили комплексне клініко-лабораторне обстеження пацієнтів із використанням біохімічних, імунологічних, бактеріологічних та інструментальних досліджень.

Клініко-лабораторне обстеження хворих проводили при поступленні в стаціонар, а далі з інтервалом 10 днів та перед випискою. Після виписки зі стаціонару реконвалесцентів спостерігали протягом року. Вивчення клінічного перебігу хвороби проводили за загальноприйнятими методами. Біохімічні обстеження - визначення вмісту білірубіну крові, активності амінотрансфераз (АлАТ, АсАТ), рівня креатиніну, сечовини крові, активності лужної фосфатази, показників тимолової проби, вмісту загального холестерину, протромбінового індексу - проводили уніфікованими методами. З метою визначення ступеня інтоксикації, крім клінічних показників, вираховували лейкоцитарний і гематологічний індекси інтоксикації та визначали концентрацію ПСМ254. Для дослідження стану ПОЛ/АОС вивчали вміст дієнових кон’югатів (ДК), малонового диальдегіду (МДА) та супероксиддисмутази (СОД) в сироватці крові. Вивчали спонтанну продукцію ряду цитокінів (ІЛ-4, ФНП-) за їх рівень у сироватці крові. Вміст цитокінів визначали методом імуноферментного аналізу на аналізаторі “Stat Fax 303 Plus” (США) за допомогою наборів реагентів “ProCon IL-4”, “ProCon TNF” (ООО “Протеиновый контур”, Росія).

Стан нервово-м’язової системи у хворих дослідили за допомогою електроміографії (ЕМГ). Застосовували поверхневу глобальну ЕМГ для вивчення електричної активності спокою і максимального довільного напруження м’язів.

Дослідження кишкової мікрофлори проводили згідно методичних рекомендацій “Микробиологическая диагностика дисбактериозов” (1986).

Проведення та опис УЗ-дослідження здійснювали згідно "Протоколів ультразвукового дослідження органів та систем".

У лікувальний комплекс із базисною терапією 15 хворим на лептоспіроз із гіпертиреозом включали глутаргін, 15 хворим із супутнім гіпотиреозом – уролесан, 15 хворим із супутнім цукровим діабетом – уролесан і синглетно-кисневу терапію, 15 хворим із супутнім хронічним алкоголізмом – глутаргін і синглетно-кисневу терапію. За віком і статтю пацієнти суттєво не відрізнялись між собою.

Лікування кишкового дисбактеріозу у хворих на лептоспіроз проводили активованими формами пробіотиків. Винахід був запатентований як "Спосіб лікування кишкового дисбактеріозу активованими формами пробіотиків" (деклараційний патент №50267A від 15.10.2002 р.). Результати порівнювали із такими у хворих на лептоспіроз, яким лікувальну корекцію дисбактеріозу проводили неактивованими формами пробіотиків.

Результати дослідження та їх обговорення. Проведені дослідження показали, що при поєднанні лептоспірозу з гіпертиреозом хвороба перебігала у 59,5 % пацієнтів в середньотяжкій формі, в тяжкій – у 40,5 % пацієнтів, 1 хворий помер (2,7 %). Легкого перебігу не було (Р<0,001). Патологічний процес характеризувався полісимптомністю і у 77,3 % випадків при первинному зверненні був виставлений помилковий діагноз.

У цій групі хворих подовжується тривалість патологічного процесу при тяжкому перебігу майже на 2 тижні (Р<0,001), за рахунок інтоксикаційного синдрому.

Більше ніж у третини пацієнтів переважали симптоми, які характе-ризували загальну інтоксикацію (біль голови, загальна слабкість, порушення сну, кардіалгії, серцебиття, тахікардія, геморагії, гарячка 37,8-39,50С). Оскільки кардіалгії, вібчуття серцебиття не дуже характерні для хворих на лептоспіроз, то можна думати, що дані симптоми є результатом нашарування тиреотоксичної інтоксикації на лептоспірозну. На нашу думку, це є взаємно обтяжуючий інтоксикаційно-дисгормональний варіант перебігу патологічного процесу.

Враховуючи дисбаланс гормонів щитоподібної залози та клінічні зміни з боку серця і у зв'язку з цим підвищену активність АсАТ, ми досліджували кореляційний зв'язок між рівнем трийодтироніну та активністю АсАТ. У хворих на лептоспіроз із супутнім гіпертиреозом виявлений сильний прямий кореляційний зв’язок (rxy=+0,89, Р<0,001) між ними.

Поєднанню лептоспірозу з гіпертиреозом властиві вираженіші прояви інтоксикації, ниркової недостатності, геморагічного синдрому: ГПІ був вищий в 1,4 разу (Р<0,001), білірубінемія перевищувала показники у хворих без супутньої патології в 1,2 разу (Р<0,01), майже на 30,0 % були підвищені показники креатиніну та сечовини у хворих із супутнім гіпертиреозом (Р<0,001 та Р<0,01), а протромбіновий індекс знижувався до 65,0 % (р<0,05). При поєднанні лептоспірозу з гіпертиреозом встановлено достовірно вищий вміст концентрації ПСМ254 у сироватці крові (в 1,4 разу, Р<0,05), що може свідчити про тривалу тиреотоксичну дію надлишку гормонів щитоподібної залози та інтоксикації при лептоспірозній інфекції (патологічні зміни в нирках, печінці та порушення їх детоксикаційної здатності).

При ультразвуковому дослідженні у хворих на лептоспіроз із супутнім гіпертиреозом ознаки гепатиту були у всіх пацієнтів, а нефрозо-нефриту та панкреатиту - у 2/3 обстежених осіб. На нашу думку, патологічні зміни, які мають місце в цих органах при гіпертиреозі, підсилюються нефро- та гепатотоксичною дією лептоспір, а стресорна реакція, якою є гострий інфекційний процес, втягує функціонально залежні органи і системи. Зауважимо, що ці зміни в динаміці (в періоді одужання) мали позитивну регресію. У 1/3 осіб, які перенесли лептоспіроз і мали супутній гіпертиреоз через 1 рік були зафіксовані збільшення печінки і підшлункової залози (в цей період явища гіпертиреозу були компенсовані під впливом лікування, призначеного ендокринологом). Можливо, тут має місце вираженість виділеного нами "інтоксикаційно-дисгормонального" синдрому, який глибше торкається саме тих органів і систем, які беруть участь в обмінних процесах організму.

Пацієнти з лептоспірозом на тлі гіпотиреозу пізніше звертались за медичною допомогою, ніж хворі без супутньої ендокринопатії (від початку захворювання минало 6-10 днів). Періодичне погіршення їхнього самопочуття (а саме - загальна слабкість, серцебиття, підвищення температури, позноблювання, головні і м’язові болі) було характерним для їх супутнього захворювання. Більш уважно до себе хворі ставилися тільки тоді, коли відмічали зміни діурезу.

Для поєднання лептоспірозу із гіпотиреозом характерним є вираженіший холестатичний синдром на тлі інтоксикації. Сказане підтверджується підвищенням у цієї групи хворих поряд з вираженою гіпербілірубінемією вмісту в сироватці крові загального холестерину (Р<0,001), лужної фосфатази (Р<0,05), вираженішим і тривалішим свербіжем шкіри (Р<0,001). Частіше були кардіалгії (Р<0,05) і постійна тахікардія (Р<0,001).

Прослідковувалась певна тенденція до значнішого підвищення АсАТ у хворих із супутнім гіпотиреозом (2,80±0,30 проти 2,07±0,33, Р<0,05). Можливо, нестача Т3 та Т4 та зміни з боку серцево-судинної системи накладають відбиток на активність АсАТ у хворих на лептоспіроз із супутнім гіпотиреозом, але кореляційного зв'язку між вмістом Т3 та активністю АсАТ не було виявлено (Р>0,05) і також не було кореляції між T4 та активністю АсАТ (Р>0,05).

Клінічні симптоми інтоксикації підтверджувались підвищеними лабораторними показниками: ГПІ у хворих із супутнім гіпотиреозом був в 1,2 разу вищим (Р<0,05), концентрація ПСМ254 в сироватці крові в 1,4 разу (Р<0,001). Очевидно, це пов’язано із тривалішим ендотоксикозом при гіпотиреозі.

Крім того, тривалість холестатичного синдрому при середньотяжкій і тяжкій формах лептоспірозу у хворих із гіпотиреозом була на 5-6 днів (при середньотяжкій) та на 3-4 дні (при тяжкій) довшою, ніж у хворих без цієї патології (Р<0,05).

Перебіг лептоспірозу на тлі цукрового діабету характеризувався клінічною полісимптомністю початкового періоду хвороби. При зверненні хворих за медичною допомогою діагноз лептоспірозу був виставлений у 35,3 % випадків.

Характерні симптоми лептоспірозу (висока гарячка, міалгії в литкових м’язах, зміни з боку нирок, печінки) накладаються у таких пацієнтів на клінічні ознаки гіперглікемії (сухість в роті, парестезії в кінцівках, здуття живота, погіршення зору). Тривала гіперглікемія та нестабільність її у хворих на цукровий діабет призводять до діабетичних ангіопатій в різних органах і системах. Патологічні зміни при лептоспірозі та вказані зміни при цукровому діабеті є взаємно обтяжуючими. Проведені дослідження показали, що лептоспіроз у пацієнтів у цих пацієнтів характеризується тяжчим перебігом. Легких форм недуги на фоні цукрового діабету не було. Тривалість хвороби була довшою в середньому на 10-14 днів (Р<0,001).

Як відомо, цукровий діабет сам проявляється певними клінічними ознаками ураження печінки та нирок, а нестабільність вмісту цукру в крові (гіпер- чи гіпоглікемії) мають характерні клінічні ознаки. Однак, при поєднаному перебігу з лептоспірозом прояви цукрового діабету потенціюються, що надає особливого вираження і забарвлення інфекційній хворобі. У всіх пацієнтів були зареєстровані зміни діурезу. Але більшість хворих на лептоспіроз із супутнім цукровим діабетом (79,4 %, Р<0,001) відмічали поліурію, яка утримувалась на 4-6 днів довше. У цей період у хворих рівень цукру крові був нестабільним і коливався від 8,2 до 18,6 ммоль/л. Очевидно, поліурія була, в певній мірі, наслідком гіперглікемії. Для хворих на лептоспіроз із супутнім цукровим діабетом впродовж стаціонарного лікування та в періоді ранньої реконвалесценції характерним був нестабільний вміст цукру в сироватці крові. Для стабілізації рівня цукру в крові всі хворі на лептоспіроз у стаціонарі отримували інсулін (дози підбирались ендокринологом індивідуально).

Тяжкість перебігу лептоспірозу на тлі цукрового діабету характеризувалась вищою гіпербілірубінемією та вираженішим цитолітичним синдромом. Рівень гіпербілірубінемії у хворих на лептоспіроз із супутнім цукровим діабетом на 10,0 % перевищував показник у хворих без супутньої патології (Р<0,01), а активність АлАТ була вищою на 25,0 % (Р<0,05). Тут прослідковуються значніші патологічні зміни в печінці, які мають місце при тривалому перебігу цукрового діабету і в більшій мірі проявляються при захворюванні на лептоспіроз. Крім того, високі цифри креатиніну та сечовини теж вказували на тяжкість хвороби та вираженіші зміни з боку детоксикаційної функції печінки та нирок (Р<0,001; Р<0,01).

Загальноінтоксикаційний синдром супроводжував перебіг лептоспірозу у хворих із супутнім цукровим діабетом. Вміст ПСМ254 у сироватці крові таких пацієнтів перевищував в 1,5 разу показник у хворих на лептоспіроз без супутньої патології (Р<0,05).

Для перебігу лептоспірозу на фоні цукрового діабету властивими є розвиток функціонально патогенетичного синдрому гепатоцелюлярної недостатності, а також значна активація перекисного окислення ліпідів.

Лептоспіроз на тлі хронічного алкоголізму перебігав у легкій формі у 18 (36,0 %), в середньотяжкій у 18 (36,0 %) і в тяжкій у 14 (28,0 %) осіб. Троє (6,0 %) хворих із тяжким перебігом померло. У 5 (10,0 %) пацієнтів (у 2 із легким та у 3 із середньотяжким перебігом) спостерігались рецидиви. Тривалість перебування в стаціонарі була довшою у хворих на тлі хронічного алкоголізму на 14-22 дні, незалежно від тяжкості перебігу недуги (Р<0,05-0,001).

Початковий період хвороби характеризувався значною полісимптомністю. У більшої половини пацієнтів (60,0 %) із алкогольним анамнезом діагноз лептоспірозу не був виставлений відразу. Крім симптомів лептоспірозу у початковому періоді хвороби в 64,0 % із фоновою хронічною алкогольною інтоксикацією спостерігались погіршення сну (Р<0,001), подразливими (озлобленими) вони були у 70,0 % випадків (Р<0,001). У 36,0 % пацієнтів були тремор рук (Р<0,001), дисфункція кишечника у 40,0 % випадків (Р<0,001).

У всіх хворих із супутнім хронічним алкоголізмом була збільшеною печінка (Р<0,001). На свербіж шкіри як прояв холестазу вказувало половина пацієнтів проти 21,8 % без супутнього хронічного алкоголізму (Р<0,01).

Цитолітичний синдром (за активністю АлАТ) був вираженішим у пацієнтів із алкогольним анамнезом, ніж у хворих на лептоспіроз без супутньої патології, в 1,5 разу (Р<0,001); в 1,1 разу була нижчою концентрація загального білка сироватки крові, що вказує на порушення білковосинтезуючої функції печінки (Р<0,05).

Аналіз результатів дослідження стану ПОЛ/АОС виявив патологічні зміни у хворих на лептоспіроз із супутніми гіпертиреозом, гіпотиреозом, цукровим діабетом, хронічним алкоголізмом (табл. 1). Концентрація МДА у хворих на лептоспіроз із гіпертиреозом була у 1,2 разу вищою, ніж у хворих без супутньої патології (Р<0,05), а вміст ДК - в 1,1 разу (Р<0,05). Підвищення вмісту МДА і ДК було і у хворих на лептоспіроз із супутніми гіпотиреозом та цукровим діабетом (Р<0,001). Показники СОД між собою не відрізнялись..

У хворих на лептоспіроз із супутньою хронічною алкогольною хворобою зміни з боку показників ПОЛ характеризувались значним підвищенням концентрації в крові ДК (Р<0,01). У динаміці при згасанні клінічних симптомів хвороби показники ПОЛ прогресивно знижувались. Зауважимо, що через 10 днів від початку лікування тенденція до зниження МДА і ДК у хворих без супутньої патології реєструвалась у 40,0 % пацієнтів, тоді як із хронічною алкогольною інтоксикацією – лише у 5,0 % (Р<0,05).

Таблиця 1

Вміст МДА, ДК, СОД у хворих на лептоспіроз із супутніми гіпертиреозом, гіпотиреозом, цукровим діабетом, хронічним алкоголізмом, М±m

Показ-ники | Лептоспі-роз без супут. патологіїn=25 | Лептоспі-роз із гіперти-реозом, n=22 | Лепто-спіроз із гіпоти-реозом, n=30 | Лепто-спіроз із цукр. діабетом n=34 | Лепто-спіроз із хроніч. алкого-лізмом, n=30 | Здорові, n=20 | МДА, мкмоль/л | *

8,6±0,2 | *, **

10,1±0,2 | *,**

9,7±0,3 | *,**

9,9±0,5 | *

9,1±0,3 |

3,2±0,2 | ДК, мкмоль/л | *

17,8±0,2 | **

18,9±0,1 | *,**

19,5±0,1 | *,**

19,1±0,3 | *,**

18,9±0,3 |

6,9±0,1 | СОД, МО/кг | *

19,9±1,5 |

19,1±1,2 | *

16,8±1,3 | *

18,0±1,0 | *

19,2±1,6 |

28,4±1,2 |

Примітки: * - різниця достовірна між показниками у всіх хворих на лептоспіроз і здоровими;

** - різниця достовірна між показниками у хворих із супутньою патологією та без неї.

У період реконвалесценції перед випискою нормалізація показників ПОЛ у хворих на лептоспіроз без супутньої патології відбулась у 60,0 % пацієнтів, а з супутнім алкоголізмом – у 35,0 % (Р<0,05). Враховуючи значні зміни з боку печінки у хворих на хронічний алкоголізм та тривалі зміни в системі ПОЛ/АОС, ми вивчали кореляцію між вмістом МДА та активністю АлАТ. У хворих на лептоспіроз із супутнім хронічним алкоголізмом виявили прямий кореляційний зв'язок середньої сили між вказаними показниками (rxy=+0,67, Р<0,01).

Аналізуючи цитокіновий профіль у хворих на лептоспіроз із супутньою патологією виявили, що гострий інфекційний процес відобразився на стрімкому підвищенні ФНП-б як у хворих на лептоспіроз, так і у хворих на лептоспіроз із супутніми гіпертиреозом, гіпотиреозом, цукровим діабетом, хронічним алкоголізмом відносно показників у здорових людей (Р<0,001). Крім того, ФНП-б при фоновому цукровому діабеті був у 1,5 разу вищим, ніж у хворих на лептоспіроз без супутньої патології (Р<0,05) (табл. 2). ФНП-б у хворих на лептоспіроз із супутнім хронічним алкоголізмом був підвищеним не тільки в періоді розпалу хвороби, а й під час одужання (Р<0,05).

ІЛ-4 був зниженим у хворих на лептоспіроз без супутньої патології в 1,5 разу (Р<0,05) та у 1,8 разу у хворих із супутнім цукровим діабетом (Р<0,05) відносно показників у здорових людей. Цей факт вказує на сповільнену імунну відповідь організму у хворих на хронічний алкоголізм.

Таблиця 2

Вміст ІЛ-4 і ФНП-б у хворих на лептоспіроз із супутніми гіпертиреозом, гіпотиреозом, цукровим діабетом, хронічним алкоголізмом, М±m

Показ-ники | Лепто-спіроз без супут. патології, n=15 | Лепто-спіроз із гіперти-реозом, n=22 | Лепто-спіроз із гіпоти-реозом, n=20 | Лептоспіроз із цукровим діабетом, n=20 | Лепто-спіроз із хрон. алко-голізмом, n=15 | Здорові, n=10

ІЛ-4, пг/мл | *

3,98±0,25 |

4,00±1,03 |

4,59±0,87 | *

3,47±0,72 |

4,01±1,76 |

6,11±0,72

ФНП-б, пг/мл | *

81,34±5,16 | *

79,53±3,21 | *

84,24±1,95 | *,**

118,35±2,63 | *

78,39±3,21 |

12,41±0,86

Примітки: * - різниця достовірна між показниками у всіх хворих на лептоспіроз і здоровими;

** - різниця достовірна між показниками у хворих із супутньою патологією та без неї.

Вивчаючи дані ЕМГ у хворих на лептоспіроз, виявили ознаки міастенізації та міопатичних змін (табл. 3). Проаналізувавши міастенічні тести, встановили, що у всіх хворих на лептоспіроз, а особливо із супутнім цукровим діабетом, був зниженим декремент М-відповіді в програмі А96/А1.

Якщо у здорових людей він становив (78,4±1,2) %, то у пацієнтів із лептоспірозом без супутньої патології цей показник становив (56,4±1,9) % (Р<0,001), а із супутнім цукровим діабетом (47,5±2,1) % (Р<0,001). Більше того, декремент М-відповіді був у 1,2 разу нижчим у хворих із супутнім цукровим діабетом, ніж у хворих на лептоспіроз без супутньої патології (Р<0,001), що вказує на виражений міастенічний синдром у цих хворих.

Таблиця 3

Показники ЕМГ у хворих на лептоспіроз із супутніми гіпертиреозом, гіпотиреозом, цукровим діабетом, хронічним алкоголізмом, М±m

Показ- ники | Здорові, n=10 | Лепто-спіроз, n=11 | Лепто-спіроз+ гіпер-тиреоз, n=10 | Лепто-спіроз+ гіпо-тиреоз, n=10 | Лепто-спіроз+ цукровий діабет, n=10 | Лепто-спіроз+ хрон. алкого-лізм, n=10 | Стимуляційна ЕМГ

ШПІ, м/с |

58,7±1,8 |

56,5±1,5 |

57,1±0,9 |

54,2±0,4 | *,**

38,3±2,1 |

4,31±1,3*

КЛ, м/с | 3,7±0,3 | 4,4±0,1 | 4,4±0,8 | 5,0±1,7 | 4,9±0,5* | 4,5±0,8

АМ, мВ | 6,1±1,8 | 6,3±0,9 | 6,5±0,5 | 6,6±2,1 | 5,9±1,2 | 6,0±1,1

tn/tн1,1±0,1 | 2,3±0,3 | 2,3±0,7 | 1,9±0,5 | 2,6±0,4* | 2,5±0,7

А96/А1, % |

78,4±1,2 |

56,4±1,9* |

58,2±1,5* |

55,8±1,7* | *,**

47,5±2,1 | *,**

46,4±1,5

Глобальна ЕМГ

Ас, мкВ |

745,9±4,7 | *

582,4±7,1 | *

569,3±9,4 | *

570,2±6,8 | *,**

210,6±8,5 | *,**

451,3±6,9

Примітки: * - різниця достовірна між показниками усіх хворих на лептоспіроз і здоровими;

** - різниця достовірна між показниками у хворих із супутньою патологією та без неї.

Провівши глобальну ЕМГ, патологічної активності спокою не виявили у хворих на лептоспіроз як без супутньої патології, так і з нею. А от помірне зниження середньої сумарної амплітуди було виявлено в усіх хворих на лептоспіроз (Р<0,001). Це вказує на запально-дегенеративні зміни в м’язах, і більш вираженим цей процес був у хворих із хронічним алкоголізмом (451,3±6,9)мкВ і особливо з фоновим цукровим діабетом (210,06±8,5)мкВ (Р<0,001). Ми досліджували кореляційний зв'язок між показником міопатичного синдрому та вмістом ПСМ254 в сироватці крові (як одного із показників ендогенної інтоксикації). Виявили зворотний кореляційний зв'язок середньої сили (rxy=-0,64, Р<0,05). Отже, чим вища концентрація ПСМ254 в сироватці крові, тим більш виражені дегенеративні зміни в м'язах у хворих на лептоспіроз із супутнім цукровим діабетом.

Цікавим, на нашу думку, є той факт, що у хворих на лептоспіроз із супутнім цукровим діабетом і хронічним алкоголізмом найбільш вираженим виявився міопато-міастенічний синдром. У цих пацієнтів порушеною є нервово-м'язова провідність, а тривалий вплив дисбалансу цукру в крові призводить до ангіопатій, які, у свою чергу, сприяють розвитку міастенії та міопатії. Для лептоспірозу характерними є міалгії (А.Л. Лесников, К.Н. Токаревич, 1982; Є.П. Бернасовська і співавт., 1989; Г.В. Мельник и соавт., 1997; Ж.І. Возіанова, 2002), виявлено рабдоміоліз в м'язах (J. Watt et al., 1990; R.Farr, 1995). Тому, на нашу думку, зміни в м'язах при цукровому діабеті накладаються на зміни в них при лептоспірозі і є взаємно обтяжуючими і потребують тривалого лікування разом з інфекціоністом – ендокринологом і невропатологом.

Вивчаючи лікувальні комплекси із включенням глутаргіну, уролесану і СКТ, результати порівнювали із такими у групі хворих із певною супутньою патологією, які отримували тільки базисну терапію. Враховуючи виявлені клініко-патогенетичні особливості лептоспірозу із супутнім гіпертиреозом, ефективним було використання глутаргіну в комплексі з базисною терапією. Глутаргін – вітчизняний препарат із вираженими детоксикаційними і гепатопротективними властивостями. Його призначали по 50 мл 4 % розчину внутрішньовенно краплинно 1 раз на день у поєднанні з іншими засобами детоксикації до отримання позитивного ефекту (зниження інтоксикації: суттєвого покращення загального стану хворого, чітко вираженої тенденції до зниження рівня білірубіну, креатиніну, сечовини та проявів синдрому метаболічної інтоксикації) не менше 10 днів. Після досягнення вказаного позитивного ефекту дозу глутаргіну поступово знижували до 20 мл, далі до 10 мл 4 % розчину препарату внутрішньовенно краплинно 1 раз на день (ще 5-7 днів), а після значного покращення самопочуття в періоді реконвалесценції переходили на пероральний прийом глутаргіну - по 0,25 г 3 рази на день після прийому їжі (не менше 20 днів). При введенні в лікувальний комплекс глутаргіну достовірно зменшувались прояви інтоксикації та їх тривалість (загальна слабкість, біль голови, нудота). Порушення пігментного обміну були менше вираженими (гіпербілірубінемія тривала близько 20 днів, що було, в середньому, на 10 днів менше). Хоча збільшення печінки спостерігалося при виписці у всіх пацієнтів із гіпертиреозом, але під впливом комплексного лікування розміри її приходили до вихідних (рівномірне збільшення печінки від 0,5 до 2,0 см було у пацієнтів із гіпертиреозом у групі контролю). У даному випадку, на нашу думку, реалізується гепатозахисна дія глутаргіну і позитивний вплив препарату на обмінні процеси, що сприяє покращенню функціональної здатності печінки і підвищенню її енергозабезпечення. На такі властивості вказує ряд науковців (Л.Н. Винникова и соавт., 2003; В.М. Фролов, 2003).

Використання глутаргіну при лікуванні хворих на лептоспіроз із супутнім гіпертиреозом призводить до швидшої нормалізації ниркового синдрому. Можливо, це відбувається через патогенетичний механізм ліквідації синдромів інфекційного токсикозу і "метаболічної інтоксикації". Цей ефект проявляється зниженням концентрації "середніх молекул", а також продуктів ПОЛ - МДА і ДК в сироватці крові.

Регрес патологічних змін, стабілізація обмінних процесів, очевидно, сприяли неускладненому перебігу періоду реконвалесценції (відсутність рецидивів було тому підтвердженням).

У лікувальний комплекс хворих на лептоспіроз, поєднаний із гіпотиреозом, внаслідок виявлених у них ознак більш вираженого холестазу і, в певній мірі, внаслідок цього подовження тривалості перебігу лептоспірозу, було включено препарат уролесан. Цей оригінальний препарат рослинного походження розроблений вченими Прикарпатського регіону, синтезований професором Ф.І. Мамчуром, впроваджений в клінічну практику академіком Є.М. Нейком. Уролесан отриманий з ряду рослин: олії ялиці, олії м’яти перцевої, олії рицинової, рідких екстрактів моркви дикої, шишок хмелю і трави материнки. Рослини підібрані таким чином, що препарат володіє дезінфікуючими, спазмолітичними, холеретичними, капілярозміцнювальними, десенсибілізуючими властивостями. Має здатність регулювати в організмі мінеральний та водний обмін, покращувати функціональний стан нирок і печінки (Є.М. Нейко і співавт., 1987; 1989; В.М. Макаренко и соавт., 2002).

Уролесан призначали хворим по 10 крапель 3 рази на день протягом 10 діб з наступним зменшенням дози до 5 крапель 3 рази на день всередину ще 5-10 днів.

При лікуванні хворих на лептоспіроз із супутнім гіпотиреозом із включенням уролесану у них прискорювались процеси відновлення: при цьому зменшувались тривалість інтоксикації, холестазу, швидше регресувала

гепатомегалія, нирковий синдром, на 7-10 днів скорочувалися середні терміни перебування хворих у стаціонарі.

Під впливом лікування з уролесаном відмічалося достовірне зниження індикаторів холестазу. Так, вміст загального холестерину знизився в 2,9 рази (Р<0,001) і сягнув вихідного рівня показника у групі хворих на гіпотиреоз. Зменшувалась також активність лужної фосфатази, досягнувши рівня у групі хворих на гіпотиреоз.

Можливо, за рахунок протизапальної, кровоочисної дій