ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ АКУШЕРСТВА ТА ГІНЕКОЛОГІЇ

АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

РЕЙТМАЄР МИХАЙЛО ЙОСИПОВИЧ

УДК 616-053.2+616.72-002+616.72-002.77+616.98:578.891+616-06.

КЛІНІЧНИЙ ПЕРЕБІГ ЮВЕНІЛЬНОГО РЕВМАТОЇДНОГО ТА ІНФЕКЦІЙНО-АЛЕРГІЧНОГО (РЕАКТИВНОГО) АРТРИТІВ У ДІТЕЙ З НВV-ІНФЕКЦІЄЮ ТА ДИФЕРЕНЦІЙОВАНЕ ЛІКУВАННЯ

14.01.10 – педіатрія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ - 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Івано-Франківському державному медичному університеті МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Волосянко Андрій Богданович, Івано-Франківський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедрою дитячих хвороб №1

Офіційні опоненти: член-кореспондент АМН України,

доктор медичних наук, професор

Майданник Віталій Григорович, Національний

медичний університет ім. О.О.Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри педіатрії №4 (м. Київ)

доктор медичних наук, професор

Крючко Тетяна Олександрівна, Українська медична стоматологічна академія МОЗ України, завідувач кафедри госпітальної педіатрії (м. Полтава)

Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти

ім. П.Л.Шупика МОЗ України, кафедра педіатрії №2

Захист дисертації відбудеться “ 14 ” лютого 2006 р. о 15.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.553.01 по захисту дисертації на здобуття наукового ступеня доктора наук за спеціальностями “Педіатрія”, “Акушерство та гінекологія” при Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м. Київ, вул. Мануїльського, 8).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м. Київ, вул. Мануїльського, 8).

Автореферат розісланий “ 13 ” січня 2006 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Квашніна Л.В.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Патологічні процеси у дітей, які супроводжуються суглобовим синдромом, є однією з актуальних проблем сучасної педіатрії. Особливого значення серед цієї великої гетерогенної групи захворювань набули інфекційно-алергічний /реактивний/ та ювенільний ревматоїдний артрити (РеА та ЮРА). За висновками провідних вітчизняних і зарубіжних вчених пріоритетним напрямком досліджень в цій галузі ревматології повинно бути встановлення факторів, що впливають на розвиток, перебіг і прогноз ЮРА та РеА, удосконалення існуючих методів діагностики та оптимізація протоколів їх лікування (В.В.Бережний, 2002; О.П.Волосовець, 2002; О.М.Лук’янова, Л.І.Омельченко, 2002; А.М.Лила, 2001; В.Г.Майданник, 2004; J.F.Fries, 2000).

На даний час відомо, що в ряді випадків ЮРА та РеА поєднуються з не менш поширеною серед дітей НВV-інфекцією. За рахунок можливих системних проявів кожного з захворювань суттєво ускладнюється своєчасна діагностика як соматичної, так і інфекційної патології. Важливим є те, що поєднання зазначених патологічних процесів передбачає диференційний підхід до лікування, яке повинне врахувати основні покази та протипокази до застосування тих лікарських засобів, які, зазвичай, призначають у випадках, коли дана патологія, як нозологічна одиниця, проявляється окремо – існують відомі застереження щодо використання “золотого” стандарту лікування ЮРА метотрексату при захворюваннях печінки та застосування синтетичних інтерферонів для терапії реплікативного типу хронічного вірусного гепатиту В (ХВГВ) при системних захворюваннях сполучної тканини (О.М.Лук’янова, Л.І.Омельченко, 2002; Ж.І.Возіанова, М.І.Корчинський, 2001).

Слід відзначити, що більшість наукових досліджень, присвячених вивченню поєднаного перебігу ревматоїдного артриту і НВV-інфекції, були проведені серед дорослих (І.Ш Ганджа, Г.І.Лисенко, В.П Мощич, А.С.Гусева, 1991; Н.В.Грималюк, 1996; Л.Ю.Шевченко, 1994). В доступній нам літературі дані про перебіг ЮРА та РеА на тлі НВV-інфекції у дітей залишаються поодинокими (В.А.Ельяшевич, О.І.Улибіна, 1987).

Вище викладене обґрунтувало мету і завдання дисертаційної роботи.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота є фрагментом планової науково-дослідної роботи кафедри дитячих хвороб №1 Івано-Франківського державного медичного університету, затвердженої МОЗ України (№ держреєстрації 0102U007368).

Мета дослідження. Встановити особливості клінічного перебігу РеА та ЮРА на тлі HBV-інфекції у дітей та підвищити ефективність їх лікування шляхом включення до терапевтичного комплексу поліензимного препарату вобензиму та стимулятора інтерфероногенезу аміксину.

Завдання дослідження

1. Вивчити особливості клінічного перебігу РеА та ЮРА на тлі HBV-інфекції.

2. Встановити функціональний стан печінки та ступінь ендогенної інтоксикації у хворих на РеА та ЮРА при поєднанні з НВV-інфекцією.

3. Визначити параклінічні показники імунного статусу у хворих на РеА і ЮРА на тлі НВV-інфекції.

4. Розробити та обґрунтувати можливості комплексного диференційованого лікування дітей з вказаною ревматологічною патологією при супутній HBV-інфекції з включенням до нього вобензиму та аміксину.

Об’єкт дослідження: перебіг РеА і ЮРА на тлі HBV-інфекції.

Предмет дослідження: головні клінічні симптоми та синдроми, які зустрічаються при РеА, ЮРА та НВV-інфекції, функціональний стан печінки, ступінь ендотоксемії, окремі параклінічні показники імунного статусу, рівень інтерферону-гама (ІФН-г) у сироватці крові.

Методи дослідження: клінічні, біохімічні, імуноферментні, рентгенологічні, інструментальні, статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше, на основі клініко-параклінічного дослідження, отримано нові дані про клінічний перебіг РеА та ЮРА на тлі НВV-інфекції та запропоновано диференційні підходи до лікування.

Встановлено, що у хворих на РеА в поєднанні з НВV-інфекцією були відсутніми дані про хронологічний зв’язок артриту з перенесеними вірусно-бактеріальними захворюваннями, констатувалась нижча активність хвороби в цілому та схильність до рецидивуючого перебігу, в клінічній картині наявні виражені ознаки синдрому ендогенної інтоксикації (СЕІ) з абдомінальним больовим і диспепсичним синдромами. Показано, що за допомогою рутинного об’єктивного та лабораторного дослідження диференціювати РеА як наслідок реплікативної фази безжовтяничної НВV-інфекції від артритів іншої етіології не представляється можливим.

Для хворих на ЮРА з супутнім інфікуванням вірусом гепатиту В більш характерним в дебюті хвороби був розвиток системного ураження у вигляді алерго-септичного варіанту з неповною клінічною картиною захворювання (без суглобового синдрому), констатувалася нижча схильність до ураження міжхребцевих суглобів, визначалися виражена клініко-параклінічна і параклінічна дисоціація критеріїв активності ревматоїдного процесу.

Показано, що у хворих на ЮРА та РеА на тлі НВV-інфекції мали місце біохімічні ознаки цитолізу гепатоцитів і порушення цілісності їх органел та, як наслідок цього, зниження білково-синтетичної функції печінки. Окрім того, особливістю показників мезенхімально-запального синдрому у хворих на ЮРА, інфікованих вірусом гепатиту В, була тенденція до зниження одного з найважливіших його маркерів – г-глобуліну.

У хворих на РеА при супутній НВV-інфекції показники клітинної і гуморальної ланок імунітету не відрізнялися від показників, які характерні для хворих на ХВГВ, а при поєднанні ЮРА і НВV-інфекції були неспецифічними: зменшення абсолютної кількості лімфоцитів та підвищення імунорегуляторного індексу притаманне для хворих на ЮРА, зменшення субпопуляцій CD3+ та CD4+-Т-лімфоцитів – для хворих на НВV-інфекцію, а зменшення кількості CD8+ і зниження рівня імуноглобулінів (Ig) А, М та G не характерно для жодного з захворювань.

Встановлено, що у хворих на РеА вміст ІФН-г у сироватці крові залежить від типу HBV-інфекції – при реплікації вірусу гепатиту В він був підвищеним, а при його інтеграції – зниженим. У хворих на ЮРА в поєднанні з НВV-інфекцією рівень ІФН-г виявився зниженим незалежно від варіанту захворювання та типу ХВГВ.

Вперше показано, що включення аміксину та вобензиму в комплексне лікування дітей, хворих на ЮРА на тлі НВV-інфекції, сприяє зниженню показників активності захворювання і ступеня СЕІ, нормалізації функціонального стану печінки, позитивно впливає на динаміку імунних показників і, в ряді випадків, призводить до сероконверсії ХВГВ. Окрім того, при застосуванні пропонованого диференційованого підходу до лікування дітей, хворих на ЮРА в поєднанні з НВV-інфекцією, констатовано відносно доброякісний перебіг ревматоїдного процесу за даними катамнестичної оцінки активності та рентгенологічної стадії хвороби. Включення вобензиму до комплексного лікування дітей, хворих на РеА на тлі НВV-інфекції, позитивно впливає на клінічні показники активності запального процесу в суглобах, сприяє нормалізації біохімічних показників цитолізу гепатоцитів та зниження ступеня СЕІ.

Практичне значення отриманих результатів

Встановлено, що у дітей, хворих на РеА та ЮРА, для остаточної верифікації наявності чи відсутності супутньої НВV-інфекції повинні проводитись специфічні серологічні дослідження. Сформульовано покази до їх проведення. У хворих на РеА підставою до них є відсутність хронологічного зв’язку хвороби з попередньо перенесеними інфекційними захворюваннями; тривалий артритичний анамнез; низька активність запального процесу в суглобах; домінування в клінічній картині ознак СЕІ; нормальні показники гемограми, С-реактивного білка (С-РБ), швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ) і фібриногену. Показами до проведення аналогічного дослідження у хворих на ЮРА є дебют захворювання з алерго-септичного варіанту, виражена клініко-параклінічна і параклінічна дисоціація критеріїв активності та розвиток вісцеритів, клінічні прояви яких виникають як наслідок васкуліту.

Обґрунтовано доцільність включення до протоколу лікування хворих на РеА на тлі НВV-інфекції вобензиму, та вобензиму і аміксину – до комплексного лікування хворих на ЮРА в поєднанні з НВV-інфекцією (поряд з застосуванням хворобу-модифікуючого протиревматичного препарату гідроксихлорохіну та противірусного препарату ламівудину при реплікативному типі ХВГВ). Встановлено, що вказані препарати сприяють зменшенню запального процесу в суглобах, активності хвороби, ступеня едотоксемії та нормалізації функціонального стану печінки, а у хворих на ЮРА, окрім того, і сероконверсії ХВГВ.

Своєчасна верифікація супутньої НВV-інфекції у хворих на РеА та ЮРА дозволить правильно обрати тактику і стратегію їх лікування і знизить ризик НВV-інфекції як нозокоміальної в умовах стаціонару соматичного профілю.

Впровадження результатів дослідження в практику охорони здоров’я. Результати досліджень впроваджені в практику роботи міської дитячої клінічної лікарні м. Львова, міської дитячої клінічної лікарні м. Івано-Франківська. За матеріалами дисертації підготовлений інформаційний лист “Застосування аміксину та вобензиму в комплексному лікуванні ювенільного ревматоїдного артриту на тлі хронічного вірусного гепатиту В”.

Особистий внесок дисертанта. Автором особисто проведено патентний пошук, поставлені мета і задачі дослідження. Внесок автора в одержанні наукових результатів дослідження полягає в аналізі та узагальненні даних спеціальної літератури, опрацюванні методик дослідження, формуванні груп хворих, самостійній курації та обстеженні дітей в стаціонарі, оцінці запропонованого диференційованого підходу лікування хворих на РеА та ЮРА на тлі НВV-інфекції.

Дисертантом особисто проведено систематизацію отриманих даних та узагальнення результатів дослідження, обґрунтовано практичні рекомендації, підготовлено до друку наукові праці, виступи, проведено впровадження наукових розробок у роботу медичних закладів, оформлено матеріал дисертації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідались і обговорювалися на 5-тій науково-практичній конференції “Актуальні питання фармакотерапії в педіатрії” (м. Дніпропетровськ, 2003), ІІІ Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю “Актуальні питання дитячої кардіоревматології” (м. Євпаторія, 2004).

Публікації. За матеріалами роботи опубліковано шість наукових робіт, а саме: чотири статті і тези доповідей на двох наукових конференціях.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 177 сторінках тексту і складається зі вступу, огляду літератури, викладу основних методик дослідження, п’яти розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних літературних джерел. Робота ілюстрована 44 таблицями та 23 рисунками. Бібліографія містить 306 джерел та займає 26 сторінок.

ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Для вирішення поставлених задач обстежено 74 дітей, хворих на РеА (І група), і 55 дітей, хворих на ЮРА (ІІ група). В якості групи порівняння були 30 здорових дітей віком 7-14 років. За ознакою інфікування вірусом гепатиту В діти основних груп розподілені на дві підгрупи. Порівняння клініко-параклінічних показників між підгрупами дало можливість оцінити перебіг РеА і ЮРА в поєднанні та без поєднання з HBV-інфекцією, зокрема, встановити особливості суглобового синдрому, функціонального стану печінки, ступеня СЕІ, клітинної і гуморальної ланок імунітету, вмісту циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) та рівня ІФН-г. У хворих на ЮРА проведена катамнестична оцінка активності і рентгенологічної стадії захворювання, і повторне серологічне обстеження з метою виявлення маркерів HBV-інфекції.

Верифікація діагнозу РеА проводилася на основі анамнестичних даних, які вказували на хронологічний зв’язок артриту з перенесеною інфекцією, наявності характерних ознак запального процесу в суглобах та відносно доброякісного перебігу хвороби. При цьому обов’язково виключалися ревматичні захворювання і специфічні інфекційні артрити (А.М.Лила, В.І.Мазуров, 2001). Діагноз ЮРА встановлювали на основі критеріїв, рекомендованих Американською колегією та асоціацією ревматологів (В.Н.Коваленко, 2001), а в разі дебюту захворювання з олігоартритичного чи системного варіанту – за допомогою північноамериканських діагностичних критеріїв (J.T.Cassidy, 1999). Діагноз вірусного гепатиту В встановлювали згідно класифікації, прийнятій в Лос-Анджелесі у 1994 році. Перебіг та фазу HBV-інфекції верифікували на основі клінічних даних та виявлених серологічних маркерів вірусу гепатиту В (НВsAg, HBeAg, anti-HBc Ig M) у сироватці крові (Т.О.Крючко, 2002; К.Майєр, 1999). Дослідження проводили методом імуноферментного аналізу на обладнанні та за допомогою тест-систем корпорації Sanofi Diagnostics Pasteur (Франція).

Ступінь активності ЮРА встановлювали за вітчизняними критеріями (О.М.Лук’янова, Л.І.Омельченко, 2002; В.Г.Майданник, 2004) і уніфікованим індексом DAS 4 (disease activity score), який розраховували за формулою: 0,53938 vRAI + 0,06465 SW + 0.330 ln ШОЕ + 0,007 PGA, де, RAI – суглобовий індекс Piчi (Ritchiе Articular Index); SW – число набряклих суглобів (Swollen Joint); ШОЕ – швидкість осідання еритроцитів в мм/год; PGA – суб’єктивний стан здоров’я по візуальній аналоговій шкалі (Patient Global Assessment). Активність ЮРА вважали низькою при значенні індексу не більше 2,4, середньою – від 2,4 до 3,7, високою – більшою 3,7 (Н.В.Чічасова., М.Б.Насонова, О.В.Степанець, Є.Л.Насонов, 2002).

Функціональний стан печінки у хворих на РеА та ЮРА в поєднанні з HBV-інфекцією вивчався на основі рутинних параклінічних показників, рівні яких вказують на біохімічні ознаки синдромів цитолізу, холестазу, мезенхімально-запального ураження печінки та гепатосупресії (рівень загального білка та його фракцій, рівень білірубіну та його фракцій, активність аланінамінотрансферази (АлАТ), аспартатамінотрансферази (АсАТ), лужної фосфатази (ЛФ), рівень тимолової проби, холестерину, протромбінового індексу, фібриногену). Паралельно з рутинним визначенням активності АлАТ, використано метод розведення сироватки крові 1:10. Окрім цього, за методом Райхарда в модифікації Мореті визначали активність орнітинкарбамоїлтрансферази (ОКТ).

З метою встановлення ступеня СЕІ скринінг-методом в модифікації Н.І. Габріеляна визначали вміст молекул середньої маси (МСМ). Враховували також формалізовані інтегративні показники СЕІ, отримані на основі гемограми: лейкоцитарний індекс інтоксикації (ЛІІ), індекс зруху лімфоцитів крові (ІЗЛК) та лімфоцитарний індекс (ЛІ) (М.А. Андрейчин, М.Д.Бех, В.В.Дем’яненко, 1998).

Для визначення показників імунної системи використовували комплекс методів, які дозволяють оцінити Т- і В-ланки імунітету. Він включав оцінку показників гемограми, імунограми, вмісту ЦІК та ендогенного ІФН- у сироватці крові. Останній визначали за допомогою набору IFN г ELISA test kit фірми Diaclone (Франція) колориметричним методом при довжині хвилі 450 нм за допомогою стандартної калібрувальної кривої, що додається. Визначену кількість ІФН-г виражали в пікорамах у мілілітрі сироватки крові (пкг/мл).

Всім дітям проведено рентгенографічне обстеження уражених суглобів: у хворих на РеА – з метою виключення іншої патології опорно-рухового апарату, у хворих на ЮРА – для встановлення рентгенологічної стадії захворювання.

Результати досліджень оброблені методом варіаційної статистики з обчисленням середньої величини (М) та середнього статистичного відхилення (м) критерію Стьюдента (t) і показника достовірності (Р). Різниця показників вважалася достовірною при р<0,05. Обчислення проводилися за допомогою комп’ютерної програми Microsoft Exel. У випадку порівняння часток двох вибірок, оцінка різниці проводилася за критерієм (кутового перетворення Фішера): на основі спеціальних таблиць значення часток замінювалися величиною, близькою до нормальної, обчислювали відповідний їм аргумент нормального розподілу, за яким уже визначалася статистична значимість різниці р.

Результати роботи та їх обговорення. Скринінговим методом серологічні маркери HBV-інфекції виявлено у 17 (23,0%) хворих на РеА, у 57 (77,0%) обстежених результати дослідження були негативними. Отриманий показник інфікування вірусом гепатиту В дітей, хворих на РеА, значно перевищує його рівень в популяції населення України (1,5-2,2%), однак співпадає з іншими даними стосовно частоти супутньої HBs-антигенемії (28,9%) у дітей, які знаходяться на лікуванні в стаціонарах соматичного профілю (О.Л.Ласиця, 2003).

Аналіз анамнестичних даних дозволив встановити наступне. Діти, хворі на РеА та HBV-інфекцію, частіше, в порівнянні з хворими без супутнього інфікування вірусом гепатиту В, належали до групи часто і тривало хворіючих (відповідно 47,0% і 12,3%), частіше лікувалися в стаціонарних умовах з приводу іншої соматичної патології (відповідно 76,5% і 28,1%) та отримували медикаменти на основі донорських матеріалів (76,5% і 14,0%), а у 23,5% дітей були вказівки на перенесений вірусний гепатит у батьків (в усіх випадках р<0,05). Встановлено вищу схильність РеА на тлі HBV-інфекції до рецидивуючого перебігу – 41,2% обстежених лікувалися повторно. Рецидив запального процесу в суглобах хворих на РеА без супутнього інфікування вірусом гепатиту В констатовано у 8,8% обстежених (р<0,05). Окрім того, у хворих на РеА на тлі HBV-інфекції були відсутні дані про хронологічний зв’язок артриту з попередньо перенесеною вірусно-бактеріальною інфекцією, в той час як у хворих на РеА без поєднання з HBV-інфекцією за два-три тижні перед початком хвороби було діагностовано гострі респіраторні інфекції (70,2%) та кишкові розлади (14,0%).

Об’єктивне обстеження дозволило констатувати факт менш гострого перебігу артриту на тлі HBV-інфекції: гіперемію та підвищення температури шкіри над ураженими суглобами виявлено відповідно у 11,8% і 58,8% дітей, в той час як у хворих на РеА без супутнього інфікування вірусом гепатиту В такі ознаки було констатовано у 29,8% та 77,2% обстежених (р<0,05). Як наслідок цього, порушення функціонального стану суглобів у хворих на РеА на тлі HBV-інфекції діагностувалося рідше – у 35,3% та 64,9% обстежених (р<0,05).

Особливістю критеріїв активності РеА на тлі HBV-інфекції було домінування больового суглобового та анемічного синдромів при нормальних показниках рівнів ШОЕ, С-РБ і фібриногену. Даний факт частково підтверджують відсутність підвищення температури тіла та клінічний аналіз крові, який у 82,4% таких хворих знаходився в межах встановленої вікової норми (р<0,05).

В клінічній картині РеА в поєднанні з HBV-інфекцією виявлялися ознаки, характерні для ХВГВ: астено-невротичний синдром діагностовано у 94,1% хворих, диспепсичний – у 58,9%, абдомінальний больовий – у 35,2%, збільшення печінки – у 76,5%, суб- або іктеричність слизових – у 29,4% обстежених (в усіх випадках р<0,05). Сукупність зазначених клінічних ознак можуть бути підставою для твердження, що явища артриту протікають на тлі HBV-інфекції чи зумовлені нею, або у хворої на РеА дитини існують інші захворювання печінки, і стати аргументом для проведення подальших спеціальних досліджень.

Аналіз показників функціонального стану печінки у хворих на РеА на тлі HBV-інфекції вказував на наявність у них ознак мінімального цитолітичного синдрому і тенденцію до мезенхімально-запального ураження. Слід зазначити, що підвищення активності АлАТ в цільній сироватці крові констатовано у 35,3%, а в розведеній 1:10 – у 58,8% обстежених дітей (р<0,05). У всіх хворих на РеА, незалежно від супутнього інфікування вірусом гепатиту В, встановлено підвищення активності ОКТ, рівень якої становив відповідно 4,28±0,52 і 1,51±0,12 мкг азоту в 0,5 мл сироватки крові (р<0,05). Очевидно, що порушення функціонального стану печінки у дітей, хворих на РеА, виникає за рахунок дії продуктів ендотоксемії, можливо – і як наслідок застосування нестероїдних протизапальних лікарських засобів (НПЗЛЗ). У хворих на РеА в поєднанні з HBV-інфекцією, окрім зазначеного, проявляється і пряма цитотоксична дія вірусу гепатиту В. Це підтверджується тим, що активність ОКТ у хворих на РеА на тлі HBV-інфекції у 2,8 рази перевищувала аналогічний показник хворих на РеА без супутнього інфікування вірусом гепатиту В (р<0,05).

Дослідження показників СЕІ встановило, що його ступінь у хворих на РеА з HBV-інфекцією був вищим: вміст МСМ в сироватці крові вказував у них на третій ступінь ендотоксемії (0,3950,029), а у хворих на РеА без супутньої HBV-інфекції – на другий (0,3490,048 у. о.). При проведенні кореляційного аналізу рівня МСМ з рівнями емпіричних показників СЕІ встановлено прямий сильний прямолінійний корелятивний зв’язок з ЛІ (r = +0,692); середній – з ЛІІ (r = +0,468) та слабкий – з ІЗЛК (r = +0,196).

Аналіз параклінічних показників імунної системи у дітей, хворих на РеА на тлі HBV-інфекції, виявив порушення як у клітинній, так і в гуморальній ланках імунітету. В цілому, параметри клітинної ланки імунітету відповідали стану імунної системи дітей, хворих на ХВГВ (А.Б.Волосянко, 2001). Дисбаланс показників гуморальної ланки імунітету проявлявся зниженням рівнів Ig G та Ig A. Вище викладені зміни гуморальної ланки імунітету можна пояснити високим рівнем ЦІК у сироватці крові хворих на РеА на тлі HBV інфекції – 16,411,08 у. о. (11,30,7 у. о. у здорових дітей та 10,70,93 у. о. у хворих на РеА без супутньої HBV-інфекції, р<0,05). Очевидно, що зниження рівнів Ig G та Ig A у хворих з вказаною поєднаною інфекційною та ревматичною патологією зумовлене їх використанням при утворенні ЦІК (М.Ю.Гаєвська, 2000).

Середній рівень ІФН-г в сироватці крові був підвищеним у всіх хворих на РеА незалежно від наявності чи відсутності супутньої НВV-інфекції – відповідно 24,8±5,1 та 34,5±7,1 пкг/мл (у здорових дітей – 22,3±0,9 пкг/мл) (рис. 1).

Обстеження хворих на ЮРА (55 дітей) дало можливість отримати наступні результати. Серологічні маркери вірусу гепатиту В виявлені у 19 (34,5%) дітей, у 36 (65,5%) – результати дослідження були негативними. Системний варіант ЮРА на тлі HBV інфекції діагностовано у 11 (57,9%) хворих, поліартикулярний – у 8 (42,1%). При цьому, в дебюті захворювання, системні прояви протікали у вигляді алерго-сепсису Віслера-Фанконі. Оліго- та моноартикулярного варіантів хвороби на тлі НВV-інфекції нами не діагностовано.

З анамнестичних особливостей перебігу ЮРА на тлі НВV-інфекції можна виділити коротшу тривалість захворювання (більшість дітей поступали первинно у зв’язку з переважанням системних варіантів хвороби) та високу ймовірність попереднього інфікування вірусом гепатиту В: оперативні втручання, використання медикаментів на основі донорської крові, тощо, застосовано у 63,2% дітей. Аналогічні обставини у хворих на ЮРА без супутньої HBV-інфекції відмічалися у 13,8% хворих (р<0,05).

Клінічно встановлено, що запальні зміни в суглобах хворих на алерго-септичний варіант ЮРА в поєднанні з НВV-інфекцією проявлялися пізніше – на третьому-четвертому тижнях від початку захворювання (відповідно у 78,9% і 14,3% обстежених, р<0,05). Окрім того, в дебюті хвороби виявлено меншу схильність до ураження міжхребцевих суглобів. Серед інших клінічних синдромів частіше відмічалися гепато- і спленомегалія (відповідно у 73,6% і 42,1% дітей, р<0,05), синдром висипань (відповідно у 100,0% і 57,1%, р<0,05), а також вісцерити у вигляді уражень судин (синдром Рейно, телеангіоектазії, капілярити, тощо).

У хворих на ЮРА на тлі НВV-інфекції спостерігалася виражена клініко-параклінічна та параклінічна дисоціація вітчизняних критеріїв активності ревматоїдного процесу: при мінімальних запальних суглобових змінах відмічалися нормальний вміст 2-глобулінів і високі рівні ШОЕ та С-РБ. Отримані дані можна вважати особливістю перебігу цієї поєднаної патології, бо таку закономірність у хворих на ЮРА без супутнього інфікування вірусом гепатиту В не встановлено. Окрім того, сумарна активність ЮРА на тлі НВV-інфекції на основі вітчизняних критеріїв була нижчою незалежно від варіанту хвороби. Показники індексу DAS 4 підтвердили викладену вище тенденцію: його значення хоча і знаходилися в межах середнього ступеня активності, однак, при системному варіанті хвороби даний показник виявився меншим – відповідно 2,9±0,1 та 3,4±0,2 (р<0,05). Окремо слід відмітити те, що системний варіант ЮРА частіше, ніж артикулярний, поєднувався з реплікативним типом НВV-інфекції (відповідно 85,7% і 25,0% випадків, р<0,05). Аналізуючи вище викладене, можна припустити, що тип супутньої НВV-інфекції більше впливає на розвиток того чи іншого варіанту ЮРА, і менше – на його активність.

Показники функціонального стану печінки у хворих на ЮРА свідчили про більш значні порушення при поєднанні цього захворювання з НВV-інфекцією. На це вказує активність АлАТ в розведеній 1:10 сироватці крові, яка, в порівнянні з хворими на ЮРА без супутнього інфікування вірусом гепатиту В, була вищою – відповідно 0,83±0,09 та 0,59±0,03 мкмоль/лгод., р<0,05 (активність АлАТ в цільній сироватці крові знаходилися в межах встановленої норми). Активність ОКТ була підвищеною у всіх хворих на ЮРА, проте при алерго-септичному варіанті захворювання в поєднанні з НВV-інфекцією вона була найвищою (6,1±0,5 мкг азоту в 0,5 мл сироватки за 24 год.) і перевищувала допустиму норму у 7,6 рази (р<0,05). У інших хворих на ЮРА середній рівень ОКТ перевищував норму у 4,0-4,8 рази. Даний факт можна пояснити сукупнім впливом основного захворювання та цитопатичною дією вірусу гепатиту В, оскільки в більшості випадків системного варіанту ЮРА діагностовано реплікативну фазу НВV-інфекції.

Ознаки мезенхімально-запального синдрому констатовано тільки у дітей, хворих на ЮРА без супутнього інфікування вірусом гепатиту В. У хворих на ЮРА на тлі НВV-інфекції такий важливий індикатор мезенхімально-запального синдрому, як рівень г-глобулінів, був зниженим незалежно від варіанту захворювання: при алерго-септичному – 10,1±1,9%, а при поліартикулярному – 9,0±1,7%. Можна зробити припущення, що показники нормального рівня альбумінів, встановлені у хворих на ЮРА в поєднанні з НВV-інфекцією (відповідно 63,4±2,6 та 60,7±5,6%) зумовлені низьким рівнем саме г-глобулінів. Заслуговує уваги те, що зниження рівня г-глобуліну не характерно ні для хворих на ЮРА, ні для хворих на ХВГВ.

Вміст МСМ у сироватці крові хворих на ЮРА на тлі НВV-інфекції відповідав ІІІ ступеню ендотоксемії незалежно від варіанту хвороби: при системному – 0,445±0,035 у. о., при артикулярному – 0,465±0,075 у. о., а у хворих на ЮРА без супутнього інфікування вірусом гепатиту В – відповідно третьому (0,475±0,067 у. о.) і другому (0,356±0,08 у. о.) ступеням. Очевидно, що вищий ступінь СЕІ у хворих на ЮРА на тлі HBV-інфекції зумовлений більш значним порушенням функціонального стану печінки.

При поєднанні ЮРА та HBV-інфекції дисбаланс у клітинній та гуморальній ланках імунітету носив неспецифічний характер: за рядом імунологічних показників виявлялися ознаки, характерні для ЮРА (зменшення абсолютної кількості лімфоцитів та підвищення імунорегуляторного індексу) та для HBV-інфекції (зменшення кількості CD3+ та CD4+-лімфоцитів), а за рядом інших (зменшення кількості CD8+ та зниження рівня Ig) імунні порушення були не притаманні ні для одного з захворювань. Порушення гуморальної ланки імунітету при системному варіанті характеризувалися достовірним, в порівнянні зі здоровими дітьми, зниженням рівнів Ig А (0,71±0,11 г/л), М (0,69±0,02 г/л) та G (5,07±0,68 г/л), а при поліартикулярному – рівня Ig А (0,66±0,2 г/л). У хворих на ЮРА без супутнього інфікування вірусом гепатиту В зміни гуморального імунітету були протилежними: при системному варіанті рівні Ig А, М та G становили відповідно 1,08±0,11, 11±0,03, 13,28±0,47 г/л (р<0,05), а при артикулярному варіанті рівень Ig А дорівнював 1,66±0,22 г/л (р<0,05).

Вміст ЦІК сироватки крові у хворих на ЮРА в поєднанні з HBV-інфекцією при системному та артикулярному варіантах був вищим у порівнянні зі здоровими дітьми (відповідно 23,4±1,4 і 24,2±3,2 та 11,3±0,7 у. о., р<0,05) та з хворими на системний варіант ЮРА без супутньої HBV-інфекції (16,1±0,8 у. о., р<0,05). Корелятивний аналіз рівня ЦІК з рівнями Ig А, М та G показав, що у всіх випадках поєднання ЮРА та НВV-інфекції він був зворотнім. Можна вважати, що вищі показники рівня ЦІК у хворих на ЮРА на тлі НВV-інфекції зумовлені використанням Ig для їх утворення та пояснюють тенденцію до частішого розвитку системних проявів ЮРА і розвитку вісцеритів як наслідок васкуліту.

Рівень ендогенного ІФН- у хворих на ЮРА в поєднанні з НВV-інфекцією виявився зниженим – його рівень при системному варіанті в дебюті хвороби становив 12,33±3,56 пкг/мл, при артикулярному – 14,66±2,53 пкг/мл (у здорових дітей – 22,34±0,92 пкг/мл, р<0,05). Аналогічна тенденція спостерігалася і у хворих на системний варіант ЮРА без супутнього інфікування вірусом гепатиту В (11,46±4,30 пкг/мл), проте при поліартикулярному варіанті рівень ІФН- становив 25,85±5,85 пкг/мл і був порівнюваним зі здоровими дітьми (р>0,05) (рис. 2).

Враховуючи те, що найвірогіднішим етіологічним чинником артриту на тлі НВV-інфекції був вірус гепатиту В, хворим з реплікативним типом ХВГВ застосовували противірусний засіб ламівудин (Ж.І.Возіанова, М.І.Корчинський, 2002), а з інтегративним – гепатопротекторні препарати. В якості патогенетичного і синдромального лікування використовували НПЗЛЗ діклофенак-натрій у вигляді ортофену в дозі 2-3 мг/кг/добу протягом 2-3 тижнів (А.М.Лила, 2000; Є.М.Нейко, Ю.В.Дельва, 2000) і препарат СЕТ – вобензим, який призначали по 2 драже на кожні 10 кг маси тіла, до прийому їжі, протягом трьох місяців. Використання останнього обґрунтовується його здатністю виявляти протизапальний, імуномоделюючий, гепатопротекторний ефекти, а також знижувати прояви СЕІ і покращувати переносність НПЗЛЗ (К.Н.Веремєєнко, В.Н.Коваленко, 2000; Л.І.Омельченко, 2002).

За критерії ефективності лікування РеА на тлі НВV-інфекції з застосуванням вобензиму обрано динаміку клініко-параклінічних проявів артриту, показників функціонального стану печінки та ступеня ендогенної інтоксикації на 15-18 день перебування в стаціонарі.

Аналіз обраних критеріїв свідчили про їх позитивну динаміку. Насамперед, у хворих на РеА на тлі НВV-інфекції під впливом лікування зменшилися прояви запального процесу в суглобах та активність захворювання в цілому. Вище викладене підтверджується зменшенням кількості хворих, в яких відмічалися набряклість (з 94,1% до 11,8%, р<0,05) і болючість при пальпації уражених суглобів (з 100,0% до 29,4%, р<0,05), відсутністю хворих з підвищенням місцевої температури і гіперемії шкіри. Як наслідок цього, на третьому тижні від початку лікування не діагностовано жодного випадку максимальної активності хвороби (при первинному обстеженні вона була констатована у 21,1% обстежених, р<0,05) та порушень функції опорно-рухового апарату. Аналізуючи дані літератури, можна вважати, що позитивний ефект вобензиму зумовлений його здатністю потенціювати ефект НПЗЛЗ та самостійно виявляти аналгезуючу і протинабрякову дію (А.М.Лила, 2000; К.Н.Веремєєнко, В.Н.Коваленко, 2000).

Встановлено, що під впливом комплексного лікування РеА на тлі НВV-інфекції з застосуванням вобензиму покращився функціональний стан печінки. Констатовано зниження активності амінотрансфераз: АлАТ в розведеній 1:10 сироватці крові – відповідно з 1,11±0,14 до 0,77±0,06 (р<0,05) мкмоль/лгод. та ОКТ – з 4,28±0,52 до 1,81±0,29 (р<0,05) мкг азоту в 0,5 мл сироватки. Як наслідок цього, покращились показники білкового обміну за рахунок підвищення вмісту альбумінів (з 53,3% до 61,45%, р<0,05) та нормалізувався коефіцієнт співвідношення альбумінів до глобулінів (з 1,13±0,07 до 1,65±0,06, р<0,05).

Про доцільність призначення хворим на РеА на тлі НВV-інфекції вобензиму вказує і його ефективність у зниженні параклінічних показників СЕІ. При первинному обстеженні вміст МСМ у сироватці крові становив 0,3950,029 у. о, і вказував на ІІІ ступінь ендотоксемії. В процесі лікування відбулося зниження цього показника до рівня І ступеня (0,270,01 у. о., р<0,05).

Таким чином, враховуючи позитивну динаміку суглобового статусу, активності захворювання, показників функціонального стану печінки та системної інтоксикації, слід вважати, що застосування вобензиму у комплексній терапії було ефективним і його можна використовувати в якості одного з патогенетичних засобів лікування хворих на РеА на тлі НВV-інфекції.

Для лікування хворих на ЮРА в поєднанні з НВV-інфекцією використовувався препарат СЕТ вобензим і стимулятор синтезу ендогенного інтерферону аміксин. В якості протиревматичної терапії застосовувався симптом-модифікуючий НПЗЛЗ діклофенак-натрій у вигляді ортофену в дозі 2-3 мг/кг/добу, хворобу-модифікуючий засіб гідроксихлорохін в дозі 6 мг/кг, а при потребі _ парентеральні глюкокортикоїди в низьких терапевтичних дозах інтермітуючим курсом (не більше трьох введень по 3-5 днів).

Критеріями ефективності лікування хворих на ЮРА на тлі НВV-інфекції обрано динаміку активності ревматоїдного процесу, показників функціонального стану печінки, ступеня ендогенної інтоксикації та рівня ендогенного ІФН- у сироватці крові через 28-30 днів від початку захворювання, а також катамнестичні дані (через 6-12 міс.) щодо активності ревматоїдного процесу, рентгенологічної стадії захворювання і фази активності НВV-інфекції.

Аналіз показників, які характеризують вище викладені критерії ефективності лікування, свідчить про їх позитивну динаміку. Констатовано зменшення кількості хворих з другим та третім ступенем активності ЮРА (відповідно з 73,7% до 18,2%, та з 26,3% до 0,0% обстежених, р<0,05). Це призвело до збільшення кількості дітей з І ступенем активності хвороби (73,7%) (при первинному обстеженні хворих з аналогічним ступенем активності не було, р<0,05). Очевидно, що позитивний ефект в даному випадку зумовлений імуномоделюючими, антикоагуляційними, дезінтоксикаційними та гепатопротекторними властивостями вобензиму (К.Н.Веремєєнко, В.Н.Коваленко, 2000; О.М.Лук’янова, Л.І.Омельченко, 2002).

Під впливом лікування покращився функціональний стан печінки, про що свідчить зниження активності АлАТ з 0,83±0,09 до 0,56±0,07 мкмоль/лгод. (р<0,05). Особливо чітким було зниження активності ОКТ – з 6,1±0,5 до 1,8±0,2 мкг азоту в 0,5 мл сироватки крові при системному варіанті ЮРА та з 3,7±0,8 до 1,5±0,2 мкг азоту в 0,5 мл сироватки крові – при поліартикулярному (р<0,05). На покращення білково-синтетичної функції печінки вказує підвищення протромбінового індексу _ найчутливішого індикатора гепатосупресії: даний показник у хворих на алерго-септичний варіант ЮРА зріс з 79,3±1,6% до 88,9±1,9% (р<0,05), а у хворих на поліартикулярний – з 81,2±1,3% до 89,3±1,5% (р<0,05).

На доцільність призначення хворим на ЮРА на тлі НВV-інфекції вобензиму та аміксину вказує і їх ефективність у зниженні показників СЕІ. В процесі лікування нормалізувалися формалізовані інтегративні показники СЕІ (ЛІІ, ІЗЛК та ЛІ), а рівень МСМ, який перед початком лікування при алерго-септичному та поліартикулярному варіантах хвороби вказував на третій ступінь ендотоксемії (відповідно 0,445±0,035 і 0,456±0,075 у. о.) знизився, і відповідав першому (0,281±0,021 у. о. і 0,268±0,025 у. о., р<0,05).

Встановлено, що під впливом лікування у хворих на ЮРА на тлі НВV-інфекції проявилася тенденція до нормалізації співвідношення субпопуляцій Т-лімфоцитів та підвищення до нормальних величин рівнів Ig А, М та G. Про позитивний вплив вобензиму та аміксину на функціональний стан імунної системи цієї категорії хворих вказує і зменшення кількості імунокомплексних реакцій, непрямим показником яких є вміст ЦІК. В процесі лікування констатовано зниження їх рівня у всіх хворих на ЮРА в поєднанні з НВV-інфекцією незалежно від його варіанту – з 23,43±1,39 у. о. до 15,43±0,97 у. о. при системному (р<0,05) та з 24,25±3,2 у. о. до 15,25±0,75 у. о. – при поліартикулярному (р<0,05).

Аналіз катамнестичних даних, отриманих у хворих на ЮРА в поєднанні з НВV-інфекцією вказує на відносно стійкий ефект запропонованого лікування. Про це свідчать одні з найважливіших його показників: активність ревматоїдного процесу та рентгенологічна стадія хвороби. Дослідження, проведені через 6 та 12 місяців, показали відсутність прогресування активності ЮРА та патологічних рентгенологічних суглобових змін: у всіх дітей вони були мінімальними і залишалися в першому випадку на рівні першого ступеня, а в другому – вказували на першу рентгенологічну стадію хвороби. Окрім того, результати серологічних досліджень дозволили констатувати позитивну динаміку не менш важливого показника, який стосується супутнього інфекційного захворювання: кількість хворих з реплікативною активністю вірусу гепатиту В, які при первинному обстеженні склали 63,6%, знизилася і через 12 місяців становила 14,3% (р<0,05).

Таким чином, включення вобензиму до протоколів лікування дітей з РеА на тлі НВV-інфекції, та аміксину і вобензиму – до лікування дітей з ЮРА та РеА на тлі НВV-інфекції позитивно впливає на активність ревматичної патології, функціональний стан печінки, показники системної ендотоксемії і лабораторні параметри імунної відповіді. Катамнестичні дослідження свідчать про тривалий ефект вказаної терапії ЮРА при умові постійного протиревматичного лікування гідроксіхлорохіном, аміксином та вобензимом.

ВИСНОВКИ

В дисертації наведені узагальнення і вирішення наукового завдання, присвячені вивченню особливостей клінічного перебігу інфекційно-алергічного /реактивного/ артриту та ювенільного ревматоїдного артриту на тлі НВV-інфекції, обґрунтуванню і впровадженню в практику методів обстеження і тактики ведення таких хворих.

1. Клінічними особливостями інфекційно-алергічного /реактивного/ артриту на тлі НВV-інфекції слід вважати відсутність прямого хронологічного зв’язку з попередньо перенесеними інфекційними захворюваннями; тривалий артритичний анамнез (у 47,0% дітей – більше одного року); високу схильність до поліартикулярного ураження з переважною локалізацію артриту в колінних і гомілково-ступневих суглобах (94,1% та 70,1% обстежених); наявність в клінічній картині хвороби клінічних ознак гепатиту: астено-невротичного (94,1%), диспепсичного (58,9%), абдомінального больового (35,2%), гепатомегалії (76,5%), суб- або іктеричності слизових – (29,4% обстежених); значний вплив на сумарну активність захворювання ступеня больового артритичного та анемічного синдромів; тенденцію до частого рецидиву патологічних суглобових змін (41,2%).

2. Клінічними особливостями ювенільного ревматоїдного артриту в поєднанні з НВV-інфекцією є частий дебют захворювання з алерго-септичного варіанту (57,9%); відсутність моно- чи олігоартикулярного ураження суглобів і суглобових груп; клініко-параклінічна та параклінічна дисоціація критеріїв активності ревматоїдного процесу, яка полягає у мінімальній вираженості запальних суглобових змін при нормальному вмісті 2-глобулінів і високих рівнях ШОЕ та С-РБ.

3. В дебюті захворювання варіант ювенільного ревматоїдного артриту на тлі НВV-інфекції залежить від фази вірусної активності: при реплікації вірусу гепатиту В частіше спостерігаються системні прояви захворювання (72,7%), при його інтеграції – поліартикулярні (75,0%). Фаза НВV-інфекції на активність ювенільного ревматоїдного артриту не впливає.

4. При поєднанні інфекційно-алергічного /реактивного/ артриту з НВV-інфекцією спостерігаються порушення функціонального стану печінки за рахунок помірного цитолітичного і мезенхімально-запального синдромів з ознаками пошкодження мікросом гепатоцитів, системна ендотоксемія ІІ ступеня з характерним зниженням формалізованого інтегративного показника І лімф. та імунні порушення, які, в