АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ КАРДІОЛОГІЇ ім. акад. М.Д.СТРАЖЕСКА

РІДЖОК ВІКТОРІЯ ВОЛОДИМИРІВНА

УДК 616.12-008.318+615.22

ОСОБЛИВОСТІ ВАРІАБЕЛЬНОСТІ СЕРЦЕВОГО РИТМУ
у ПРОЦЕСІ ФОРМУВАННЯ
АНТРАЦИКЛіНОВОї КАРДіОМіОПАТії

14.01.11 — кардіологія

Автореферат дисертації

на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Донецькому державному медичному університеті

ім. М.Горького Міністерства охорони здоров’я України, м. Донецьк.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор
Ватутін Микола Тихонович,

завідувач кафедри шпитальної терапії Донецького державного медичного університету ім. М. Горького.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор
Яблучанський Микола Іванович,

Харківський Національний університет ім. В.Н.Каразіна МО та науки України, завідувач кафедри внутрішніх хвороб факультету фундаментальної медицини

доктор медичних наук,
Жарінов Олег Йосипович,

Київська медична академія післядипломної освіти
ім. П.Л. Шупика МОЗ України, професор кафедри кардіології та функціональної діагностики

Провідна установа: Запорізький державний медичний університет
МОЗ України, кафедра факультетської терапії
з курсом ендокринології

Захист відбудеться 23 травня 2006р. о 10 годині на засіданні Спеціалізованої вченої ради Д 26.616.01 при Інституті кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України, (03680 м. Київ, вул. Народного ополчення, 5).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України, (03680 м. Київ, вул. Народного ополчення, 5).

Автореферат розісланий 20 квітня 2006 р.

Вчений секретар

Спеціалізованої вченої ради Деяк С.І.

Загальна ХАРАКТЕРИСТИКА роботи

Актуальність теми. Антрациклінові антибіотики – доксорубіцин, даунорубіцин, карміноміцин, епірубіцин, новантрон – широко використовуються в сучасній онкогематологічній практиці для лікування злоякісних новоутворень різних локалізацій. Застосування антрациклінів сприяло досягненню істотного покращення результатів лікування онкологічних хворих. Але разом з високою цитостатичною активністю вони мають побічні ефекти й ускладнення, найбільшу небезпеку з яких становлять ушкодження серця (Deres P. et al., 2005; Guclu P. F., 2004). За даними різних авторів, частота кардіальних ускладнень при лікуванні антрациклінами досягає 5%-57% (Kremer L.C. et al., 2002; Sromova T. et al., 2002) і чітко корелює з їхньою кумулятивною дозою (Jensen B.V. et al., 2002; Nagy A.C., 2004). Клініко-інструментальні ознаки ушкоджень серця виявляються, як правило, при сумарній дозі більше ніж 550 мг/м2 (Pouillart P., 2004). У той же час деякі дослідники (Kremer L.C., Caron H.N., 2004) відзначають субклінічні прояви кардіотоксичності антрациклінів навіть при незначних дозах.

Кардіальні ускладнення істотно знижують якість життя і можуть стати причиною смерті пацієнтів, які перебувають у стані повної ремісії щодо основного захворювання. Згідно з даними літератури, смертність від кардіальних причин серед пацієнтів, які приймають антрацикліни, становить 0,6%-7% (Berrak S.G. et al., 2001; Zambetti M. et al., 2001), а у випадку розвитку серцевої недостатності (СН) досягає 27-60% (Wojtukiewicz M.Z., 2000).

Небезпека антрациклінових ушкоджень серця полягає не тільки у високій частоті їхнього розвитку, а й у складнощах діагностики, тривалому латентному перебігу, можливості виникнення не тільки у період проведення, а й через багато років після завершення протипухлинної терапії (Chanan-Khan A. et al., 2004). При цьому СН, що розвивається внаслідок виникнення антрациклінової кардіоміопатії, у більшості випадків буває резистентною до проведеної терапії. Деякі дослідники вважають, що єдиним радикальним способом лікування антрациклінової кардіоміопатії є трансплантація серця (Horenstein M.S. et al., 2000).

Згідно із сучасними уявленнями, у патогенезі хронічної СН провідну роль відіграє нейрогормональна активація (Лопатін Ю.М., 2003; Воронков Л.Г., 2004), у тому числі й дисбаланс автономної нервової регуляції. Крім того, терапія антрациклінами може також супроводжуватися виникненням важких шлуночкових аритмій (Mladosievivcova B., 2001) і раптовою смертю (Tsuda N. et al, 2000), одним із найбільш імовірних пускових факторів і механізмів розвитку яких також є порушення варіабельності серцевого ритму (ВСР).

Оскільки вегетативна нервова система здійснює певний вплив на електричну й механічну активність серця, її фармакологічна модуляція дозволяє суттєво змінювати функціональний стан міокарда (Коркушко О.В. і соавт., 2002; Пархоменко О.М. і соавт., 2003). Зокрема, при антрацикліновій кардіоміопатії викликає інтерес використання кардіопротектора триметазидіну, оскільки він може впливати на патогенетичні механізми ушкодження серця цими цитостатиками. Згідно з даними літератури (Братусь В.В. і соавт., 2004; Орлова Е.М. і соавт., 2004), триметазидін, здійснюючи кардіопротекторний вплив при ішемічній хворобі серця (ІХС), здатний покращувати ВСР і функціональний стан лівого шлуночка (ЛШ).

З огляду на все вище сказане, вивчення особливостей ВСР під впливом антрациклінів є доцільним і необхідним для розробки методів ранньої діагностики ушкоджень серця, а оцінка ефективності застосування кардіопротектора триметазидіну – для обґрунтування раціональних методів лікування й профілактики цієї патології.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Тема дисертації є фрагментом науково-дослідної роботи Донецького державного медичного університету “Розробка способів профілактики стресових ушкоджень серця” (№ державної реєстрації 0102V0066785, шифр УН 03.02.20). Дисертант є співвиконавцем цієї теми.

Мета і задачі дослідження. На підставі вивчення особливостей варіабельності серцевого ритму під впливом різних кумулятивних доз антрациклінових антибіотиків розробити способи ранньої діагностики й профілактики ушкоджень серця цими цитостатиками для зниження частоти й тяжкості кардіотоксичних ускладнень.

Завдання дослідження:

1. Оцінити параметри варіабельності серцевого ритму залежно від кумулятивної дози антрациклінів.

2. Проаналізувати взаємозв'язок варіабельності серцевого ритму з порушеннями процесу реполяризації міокарда в пацієнтів, що приймають антрацикліни.

3. Уточнити особливості взаємозв'язку варіабельності серцевого ритму з функціональним станом лівого шлуночка у пацієнтів, що приймають антрациклінові антибіотики.

4. Оцінити інформативність параметрів варіабельності серцевого ритму в прогнозуванні розвитку дисфункції серцевого м'яза.

5. Визначити вплив триметазидіну на варіабельність серцевого ритму, біоелектричну активність міокарда й функціональний стан лівого шлуночка та розробити на підставі цього метод профілактики антрациклінового ушкодження серця.

Об'єкт дослідження: кардіотоксична дія антрациклінових антибіотиків.

Предмет дослідження: варіабельність серцевого ритму, систолічна й діастолічна функції лівого шлуночка, процес реполяризації міокарда, вплив триметазидіну на варіабельність серцевого ритму, порушення процесу реполяризації міокарда й систолічну функцію лівого шлуночка.

Методи дослідження: добове моніторування електрокардіограми (оцінка варіабельності серцевого ритму: тимчасові параметри – SDNN, RMSSD, pNN50; спектральні – TP, VLF, HF, LF, LF/HF, LFn, HFn; частота серцевих скорочень (ЧСС), сегмент ST), двовимірна ехокардіографія (параметри систолічної функції лівого шлуночка), доплерехокардіографія (параметри діастолічної функції лівого шлуночка), статистичні (критерій Стьюдента, критерій Фішера, кореляційний аналіз, регресійний аналіз).

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше в пацієнтів, що приймають антрациклінові антибіотики, вивчені особливості варіабельності серцевого ритму під впливом різних кумулятивних доз. Проаналізований взаємозв'язок варіабельності серцевого ритму із функціональним станом лівого шлуночка. Визначений взаємозв'язок варіабельності серцевого ритму з порушеннями процесу реполяризації міокарда. Розроблений метод прогнозування дисфункції міокарда за даними оцінки варіабельності серцевого ритму. Оцінений вплив триметазидіну на варіабельність серцевого ритму. Розроблений метод профілактики дисфункції міокарда на основі використання триметазидіну.

Практичне значення одержаних результатів. Доведено необхідність оцінки варіабельності серцевого ритму в пацієнтів, що приймають антрациклінові антибіотики, у міру збільшення їхньої кумулятивної дози. Одержані дані про особливості варіабельності серцевого ритму залежно від кумулятивної дози цитостатиків та їхнє прогностичне значенні. Розроблено метод прогнозування розвитку дисфункції міокарда під впливом антрациклінів за результатами оцінки варіабельності серцевого ритму. Доведено взаємозв'язок варіабельності серцевого ритму зі змінами біоелектричної активності міокарда, що розвиваються під впливом антрациклінів, на основі чого розроблений метод профілактики антрациклінової кардіоміопатії з використанням триметазидіну.

Впровадження результатів дослідження. Результати дослідження впроваджені в роботу обласного онкогематологічного відділення ІНВХ ім.В.К.Гусака АМН України м. Донецька, відділення хіміотерапії Донецького протипухлинного обласного центру, Дитячого регіонального онкогематологічного центра ІНВХ ім.В.К.Гусака АМН України м. Донецька, кардіологічного відділення клінічної лікарні № 27 м. Харкова, кардіологічного відділення клінічної лікарні №6 м. Запоріжжя, терапевтичного відділення Міської комунальної клінічної лікарні №5 м.Львова.

Особистий внесок дисертанта. Автор самостійно здійснив науковий пошук, проаналізував літературні джерела, визначив актуальність теми, сформулював мету й завдання дослідження, обрав методичні підходи для розв’язання визначених завдань, провів добове моніторування електрокардіограми з оцінкою варіабельності серцевого ритму. Ехокардіографічні дослідження виконані у відділенні функціональної діагностики Інституту невідкладної і відновлювальної хірургії АМНУ ім.В.К.Гусака (директор – д.м.н., професор Гринь В.К.) Автор самостійно виконав аналіз й узагальнення результатів, підготував до друку наукові праці, оформив дисертаційну роботу, сформулював наукові положення, висновки, практичні рекомендації. Здобувач у дисертації не використовував результати досліджень та ідей співавторів публікацій.

Апробація результатів дисертації. Результати дослідження були представлені на науково-практичному симпозіумі “Варіабельність серцевого ритму: від найсміливіших ідей до найпрактичнішого втілення” (Харків, 2003), Першому Всеросійському з’їзді аритмологів (Москва, 2005), Російському Національному Конгресі кардіологів (Москва, 2005), науково-практичній конференції “Сучасна медична наука обличчям до терапевтичної практики” (Харків, 2005), Всеукраїнській науково-практичній конференції молодих вчених і спеціалістів ”Від фундаментальних досліджень до медичної практики” (Харків, 2005).

Апробація дисертації проведена на міжкафедральній конференції Донецького державного медичного університету ім.М.Горького (Донецьк, 2005).

Публікації. З теми дисертації опубліковано 13 наукових праць, з них 7 наукових статей у спеціалізованих виданнях, рекомендованих ВАК України, 1 розділ монографії і 5 тез симпозиумів, конференцій та з’їздів.

Структура й обсяг дисертації. Дисертація викладена на 142 сторінках друкованого тексту й складається зі вступу, огляду літератури, матеріалу та методів дослідження, чотирьох розділів результатів власних досліджень, аналізу й узагальнення результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаної літератури (37 джерел українських і російських та 125 джерел іноземних видань). Дисертація ілюстрована 31 таблицею та 29 малюнками.

Основний зміст роботи

Матеріал і методи дослідження. Під доглядом перебували 110 пацієнтів (з них 44 чоловіка) у віці 25,8±3,5 років, які приймали антрацикліновий антибіотик доксорубіцин (адриабластин, фірма “PHARMACIA”, Італія та доксорубіцин-КМП, фірма КИЇВМЕДПРЕПАРАТ, Україна) з приводу онкогематологічних захворювань. Із них 44 – хворі на гострий лімфобласний лейкоз, 50 – гострий мієлобласний лейкоз, 12 – лімфогранулематоз, 4 – лімфоцитарну лімфому. Для дослідження були відібрані молоді пацієнти, які не мали патології серцево-судинної системи в анамнезі, що входять до групи стандартного ризику й перебувають у стані ремісії щодо основного захворювання не менше 2 міс (у середньому 14,58,7 міс). Клініко-гематологічна ремісія підтверджувалася відсутністю клінічних ознак хвороби, нормалізацією показників периферійної крові й пунктату кісткового мозку.

Пацієнти обстежувалися в динаміці тричі: при кумулятивній дозі антрациклінів менше 550 мг/м2 – 1-ша стадія, 550-1000 мг/м2 – 2-га, більше 1000 мг/м2 – 3-тя. З різних причин при обробці матеріалу з аналізу були виключені 16 хворих (наявність неповної ремісії, тривалі цитопенії після курсу хіміотерапії, виявлення при більш поглибленому обстеженні факторів ризику ІХС і супровідної кардіальної патології). Таким чином, загальна кількість обстежених становила 94 особи. Клінічна характеристика пацієнтів подана в таблиці 1.

Таблиця 1.

Клінічна характеристика груп обстежених

Параметр | Контрольна група, n=30 | Пацієнти, n=94

Вік, роки

Стать (Ч:Ж)

Площа поверхні тіла, м2

Вага, кг

Зріст, см | 23,9±4,3

12:18

1,78±0,28

67,5±11,7

175,0±5,2 | 25,8±3,5

44:50

1,72±0,22

66,2±9,1

165,9±9,1

Середня кумулятивна доза антрациклінів на 1-й стадії – 289,3±100,7 мг/м2, на 2-й – 544±304,6 мг/м2, на 3-й – 1109,9±257,4 мг/м2. Середні сумарні дози інших хіміопрепаратів у порівнюваних стадіях достовірно не відрізнялися. Обстеження пацієнтів проводили в середньому через 30,4±18,7 днів після введення антрациклінів. Контрольна група складалася з 30 практично здорових осіб (12 чоловіків і 18 жінок у середньому віці 23,9±4,3 років).

Разом із загальноприйнятими клінічними методами обстеження здійснювали добове моніторування ЕКГ й ЕхоКГ. Добове моніторування ЕКГ проводилося за допомогою комплексу “Кардіотехніка 4000” (“ІНКАРТ”, Росія) з реєстрацією трьох модифікованих відведень, близьких до V4, V6 і III стандартного. Для оцінки біоелектричних змін аналізували частоту серцевих скорочень, динаміку змін сегмента ST.

При аналізі змін сегмента ST визначали кількість епізодів його депресії за добу, тривалість одного епізоду та їхню сумарну тривалість, амплітуду депресії, порогову ЧСС на початку цього епізоду. Патологічними змінами сегмента ST вважали його горизонтальне або кососпадне зниження на 1 мм і більше, віддалене не менш ніж на 80 мс від точки J, тривалістю не менше 1 хвилини. Мінімальним інтервалом часу між двома епізодами зміщення сегмента ST вважали 1 хвилину. Під час моніторування хворі дотримувалися звичайного для стаціонару режиму фізичної активності. При цьому вони вели щоденник, у якому відбивали дії, виконувані під час дослідження, і зміни самопочуття. Дані щоденника зіставлялися із зареєстрованою ЕКГ.

За результатами добового моніторування ЕКГ виконували аналіз ВСР, на підставі чого оцінювали стан вегетативної нервової системи. Методика аналізу ВСР відповідала стандартам вимірювання, фізіологічної інтерпретації та клінічного використання, виробленим Робочою групою Європейського кардіологічного товариства й Північно-Американського товариства стимуляції та електрофізіології. Статистичний аналіз ВСР визначав такі параметри: стандартні відхилення середнього значення інтервалів RR (SDNN) і різниці послідовних інтервалів RR (r-MSSD), частоту послідовних інтервалів RR, різниця між якими перевищувала 50 мс (pNN50). При спектральному аналізі визначали загальну потужність спектра – ТР, потужність спектра на дуже низьких (0,003-0,05 Гц) – VLF, низьких (0,05-0,15 Гц) – LF і високих (0,15-0,4 Гц) частотах – HF; їхні нормалізовані характеристики (LFn, HFn) і співвідношення LF/HF.

Для оцінки стану внутрішньосерцевої гемодинаміки до всіх обстежених застосовувалася ЕхоКГ у М-модальному і двовимірному режимах за стандартною методикою на ультразвуковому апараті “Acuson-Aspen” (США) за допомогою датчика 2,5 МГц із кутом секторальної розгортки 75 у положенні хворого на спині або на лівому боці. При цьому визначали кінцево-діастолічний (КДР) і кінцево-систолічний розміри (КСР) та об’єми (КДО, КСО) ЛШ, ударний об’єм серця (УО); індекси – ударний (УІ), серцевий (СІ), кінцево-діастолічний (КДІ) і кінцево-систолічний (КСІ), фракція викиду (ФВЛШ), ступінь передньо-заднього скорочення міокарда ЛШ в систолу (?S) і швидкість циркулярного коротшання волокон міокарда (Vcf).

Оцінку діастолічного розслаблення лівого шлуночка здійснювали за допомогою імпульсної доплерЕхоКГ з апікальним доступом у 4-камерному перетині серця з положенням контрольного об’єму на рівні кінців стулок мітрального клапана. При цьому визначали такі параметри діастолічної функції лівого шлуночка: швидкість раннього діастолічного наповнення (E), швидкість наповнення у фазу систоли передсердь (A), їхнє відношення (E/A), час ізоволюметричного розслаблення міокарда (IVRT) і час уповільнення максимальної швидкості раннього наповнення лівого шлуночка (DT).

Із клінічної групи 43 пацієнти (17 чоловіків і 26 жінок, середній вік 24,5±5,1 років), які приймали антрациклінові антибіотики, обстежувалися щодо ефективності триметазидіну. Із них 12 – хворі на гострий лімфобласний лейкоз і 31 – гострий мієлобласний лейкоз. Ці пацієнти були рандомізовані на дві порівнювані групи (табл.2).

Таблиця 2.

Характеристика груп пацієнтів, які обстежувалися щодо ефективності триметазидіну

Параметр | 1-ша група, n=22 | 2-га група, n=21

Вік, роки

Стать (Ч:Ж)

Площа поверхні тіла, м2

Середня кумулятивна доза антрациклінів при 1-му обстеженні, мг/м2

Середня кумулятивна доза антрациклінів при 2-му обстеженні, мг/м2 | 23,7±3,2

8:14

1,82±0,09

742,7±198,3

1198,8±96,9 |

24,9±4,1

9:12

1,78±0,11

770,6±218,9

1154,0±121,7

До 1-ї групи ввійшли 22 пацієнти, що приймали триметазидін (предуктал, фірма “Servier”, Франція) у добовій дозі 60 мг за три прийоми протягом 3-х місяців; до 2-ї – 21 пацієнт без терапії кардіопротектором. Пацієнти були обстежені двічі: до початку терапії триметазидіном (кумулятивна доза антрацикліну в 1-й групі – 742,7±198,3 мг/м2, в 2-й – 770,6±218,9 мг/м2) і через 3 місяці (кумулятивна доза антрацикліну в 1-й групі – 1198,8±96,9 мг/м2, в 2-й – 1154,0±121,7мг/м2). Обстеженим було проведене моніторування ЕКГ з оцінкою біоелектричної активності міокарда, ВСР й ЕхоКГ.

Усі дані заносилися до електронної таблиці Excel 7.0 з наступною обробкою за допомогою прикладних статистичних програм Windows 98 і представлялися у вигляді середнє стандартне відхилення (М). При цьому використовувалися методи кореляційно-регресійного аналізу й варіаційної статистики. Достовірність відмінностей визначали за допомогою парного і непарного t-критерію Стьюдента. Відмінності вважалися достовірними при р<0,05. Для визначення нормальності розподілу використовували критерій Фішера.

Результати дослідження. Аналіз діяльності вегетативної нервової системи показав, що для пацієнтів на 1-й стадії характерне достовірне зниження SDNN, ТР, VLF, LF і HF порівняно з контролем, що підтверджує зниження ВСР (табл.3). При розрахунку потужностей у нормованих одиницях LFn збільшилася, а HFn знизилася порівняно з контролем, також збільшилося відношення LF/HF, що дозволяє зробити висновок про перевагу активності симпатичної нервової системи. Результати вивчення ВСР при збільшенні кумулятивної дози антрациклінів до 550-1000 мг/м2 (2-га стадія) показали, що у 51 (54,3%) пацієнта (підгрупа А) спостерігалося відновлення часових (SDNN) і спектральних (TP, VLF, HF, LF/HF, LFn, HFn) показників до значень, порівнянних з контрольними. В інших 43 (45,7%) обстежених (підгрупа Б) ці параметри істотно не змінилися. Збільшення кумулятивної дози антрациклінів до 1000 мг/м2 і вище супроводжувалося подальшим зниженням ВСР, зрушенням вегетативного балансу у бік ослаблення вагусного й домінуванням симпатичного тонусу в усіх пацієнтів.

Аналіз результатів добового моніторування ЕКГ показав, що на 1-й стадії у 71 (74%) пацієнта на тлі тахікардії, що виникала при мінімальному фізичному навантаженні (ходіння по коридору в повільному темпі на відстань до 50 м) спостерігалися зміни біоелектричної активності міокарда, що проявлялися діагностично значущою безбольовою депресією сегмента ST, причиною якої могли бути порушення коронарного кровообігу, метаболічні зміни міокарда і/або підвищення тонусу симпатичної нервової системи, обумовлені токсичною дією антрациклінів. Кореляційний аналіз підтвердив взаємозв'язок між депресією сегмента ST і ВСР у пацієнтів, що прийняли незначні кумулятивні дози антрациклінів.

Таблиця 3.

Часові і спектральні показники варіабельності ритму серця в пацієнтів,
що приймають антрацикліни (Му)

Показ-ник | Кон-трольна група, n=30 | Пацієнти

1-ша стадія, n=94 | 2-га стадія, n=94 | 3-тя стадія, n=72

А, n=51 | Б, n=43 | А, n=51 | Б, n=21

SDNN, мс | 79,8
3,6 | 55,6
4,0* | 69,6
8,1*# | 46,2
6,2*# | 58,1
6,3* | 43,2
9,1*#

r-MSSD, мс | 37,6
13,1 | 35,6
22,5 | 41,6
13,6 | 39,1
12,3 | 38,2
14,2 | 37,0
16,5

pNN50,

% | 15,7

8,5 | 15,6

10,6 | 17,25,9 | 16,14,3 | 14,96,9 | 15,010,1

TP, мс2 | 4321,2

928,9 | 1482,0
982,5* | 3026,2
875,3*# | 1401,8
942,2* | 2567,1
793,4*#^ | 1322,6
1232,9

VLF, мс2 | 2123,0

193,5 | 1315,0
548,8* | 2169,4
217,3# | 1118,1
287,7* | 1354,8
254,9*^ | 1208,4
389,1

LF, мс2 | 1078,5

101,0 | 554,4
136,3* | 603,2
183,8*# | 465,3
133,7*# | 503,6
132,8*^ | 425,8
143,9

HF, мс2 | 826,5
111,5 | 292,0
139,9* | 451,4
133,9*# | 249,9
119,6* | 341,6
152,9*#^ | 287,3
121,1

LFn,

відн. од. | 57,2
2,0 | 67,4
3,2* | 61,6
3,0*# | 70,2
1,4* | 60,3
3,2*^ | 72,5
1,8

HFn,

відн. од. | 45,3
1,9 | 30,6
3,4* | 36,4
2,0*# | 29,1
2,3* | 30,0
1,2*^ | 28,7
2,6

LF/HF, відн. од. | 1,36
0,29 | 2,32
0,94* | 1,82
1,10*# | 2,72
1,0*# | 2,42
0,91*^ | 2,81
1,02

Примітки. * – відмінності показників достовірні порівняно з контрольною групою (р<0,05), # – відмінності показників достовірні порівняно з 1-ю стадією (p<0,05), ^ – відмінності показників достовірні порівняно з підгрупами на 2-й стадії (p<0,05).

Зокрема, найбільш виявлена від?ємна кореляція спостерігається між середньою тривалістю одного епізоду депресії сегмента ST і SDNN – r=-0,77, p=0,015 і додатна з відношенням LF/HF – r=0,87, p=0,01; між кількістю епізодів депресії сегмента за добу і HF (r=-0,5, p=0,049), pNN50 (r=-0,54, p=0,04); сумарною тривалістю епізодів депресії сегмента ST і HF (r=-0,5, p=0,049), HFn (r=-0,89, p=0,02), LF/HF (r=0,79, p=0,047), pNN50 (r=-0,67, p=0,047); глибиною депресії сегмента ST і HF (r=0,33, p=0,04), HFn (r=-0,86, p=0,018), LF/HF (r=0,87, p=0,01), pNN50 (r=-0,28, p=0,037). На підставі отриманих результатів можна зробити висновок про те, що в пацієнтів, які приймали незначні дози антрациклінів, ушкодження міокарда супроводжується зниженням ВСР, активацією симпатичної та пригніченням парасимпатичної ланки вегетативної нервової системи.

При збільшенні кумулятивної дози до 550 мг/м2 і вище були відзначені істотні відмінності за амплітудою депресії сегмента ST і ЧСС у момент її виникнення: у підгрупі А вона склала 1,65±0,15 мм при 118,7±13,4 уд/хв, а в підгрупі Б – 2,01±0,17 мм при 109,9±5,6 уд/хв. Кореляційний аналіз продемонстрував взаємозв'язок між змінами сегмента ST і ВСР, зокрема, між глибиною депресії і SDNN (r=-0,32, р=0,035), HF (r=-0,38, р=0,02), LFn (r=0,46, р=0,03), HFn (r=-0,46, р=0,03), LF/HF (r=0,56, р=0,02). Отже, відновлення ВСР і посилення парасимпатичного впливу на серце у частини пацієнтів, що прийняли антрацикліни в кумулятивній дозі 550-1000 мг/м2, поєднувалося з деяким зниженням тяжкості процесу ушкодження міокарда. При збільшенні кумулятивної дози антрациклінів до 1000 мг/м2 і вище глибина депресії сегмента ST у підгрупах була порівнювана з даними 1-ї стадії, однак у підгрупі Б відзначене збільшення кількості епізодів депресії сегмента ST та їхньої загальної тривалості. Таким чином, дисфункція вегетативної нервової системи нерозривно була пов'язана з прогресуванням антрациклінового ушкодження міокарда.

При оцінці трансмітрального кровотоку виявлено, що на відміну від здорових осіб, у яких закономірною була перевага швидкості Е (101,5±10,9 см/с), у пацієнтів на 1-й стадії вона знизилася (86,90±3,02 см/с, р<0,01), а швидкість А збільшилася (51,9±4,4 см/с порівняно з 46,30±3,04 см/с у контролі, p<0,05), у результаті чого відношення Е/А зменшилося (1,76±0,20, у контролі 2,10±0,22). Крім цього, виявлене статистично значуще збільшення DT (240±33 мс; у контролі 195±24 мс) і відсутність змін IVRT при зіставленні з контролем (72,0±10,1 мс; 68,0±8,4 мс відповідно; р>0,05). Подібні зміни трансмітрального кровотоку відповідають діастолічній дисфункції за типом “недостатньої релаксації”. Кореляційний аналіз даних пацієнтів 1-ї групи продемонстрував істотний взаємозв'язок між часовими параметрами ВСР, зокрема SDNN (рис.5.3), рNN50, RMSSD, і швидкістю раннього діастолічного наповнення ЛШ (r=0,53, p=0,02; r=0,55, p=0,03; r=0,56, p=0,02, відповідно), а також SDNN і відношенням Е/А (r=0,41, p=0,02). При аналізі спектральних параметрів виявлена достовірна кореляція між усіма спектральними параметрами й Е (ТР - r=0,48, p=0,006; VLF - r=0,43, p=0,006; LF - r=0,47, p=0,006; HF - r=0,56, p=0,005; LF/HF - r=-0,39, p=0,005; LFn - r=-0,45, p=0,04; HFn - r=0,45, p=0,04); E/A і VLF (r=0,63, p=0,03), TP (r=0,55, p=0,006); DT і LF/HF (r=0,49, p=0,009), LFn (r=0,62, p=0,02), HFn (r=-0,61, p=0,04). Таким чином, зниження ВСР, активація симпатичної і пригнічення парасимпатичної ланки вегетативної нервової системи супроводжується зменшенням Е, відношення Е/А і збільшенням DT, тобто розвитком діастолічної дисфункції ЛШ за типом “недостатньої релаксації”.

У процесі оцінки трансмітрального кровотоку на 2-й стадії було виявлено достовірне збільшення Е (101,0±5,2 см/с), відношення Е/А (2,2±0,2), зниження А (46,7±4,0 см/с) і DT (209±27 мс) при зіставленні з вихідними даними. При цьому не було виявлено статистично значущих відмінностей за показниками діастолічної функції ЛШ порівняно з контрольною групою. Ці результати свідчать про подальше прогресування діастолічної дисфункції ЛШ, яка виявляється у “псевдонормалізації” трансмітрального кровотоку при збільшенні кумулятивної дози антрациклінів до 550 мг/м2 і вище. При дозі антрациклінів 550-1000 мг/м2 між показниками діастолічного наповнення ЛШ і ВСР взаємозв'язок не виявлений, що, очевидно, пояснюється різноспрямованими змінами ВСР на цій стадії.

Аналіз ехокардіографічних параметрів на 3-й стадії показав, що у 18 (85,7%) пацієнтів підгрупи Б спостерігалося статистично значуще зменшення IVRT (54,4±6,3 мс) без істотної динаміки інших параметрів діастолічної функції ЛШ при зіставленні з попереднім дослідженням і контролем. У підгрупі А аналогічні дані виявлені тільки в 6 (11,8%) пацієнтів. Такі зміни, можливо, пов'язані з початком формування рестриктивної діастолічної дисфункції міокарда. Таким чином, порушення ВСР, що зберігаються у частини пацієнтів на 2-й стадії, стали предиктором розвитку більш тяжкого рестриктивного типу діастолічної дисфункції ЛШ при збільшенні дози препарату до 1000 мг/м2 і вище. Тоді як нормалізація ВСР при дозах 550-1000 мг/м2 у переважній більшості випадків супроводжувалося відчутним уповільненням її розвитку.

Параметри систолічної функції ЛШ в усіх пацієнтів на 1-й стадії були порівнянні з показниками контролю. При збільшенні кумулятивної дози антрациклінів до 550-1000 мг/м2 вони також не відрізнялися. Тоді як при дозах більше ніж 1000 мг/м2 спостерігалися достовірні відмінності цих показників між підгрупами А і Б. У підгрупі Б істотно знизилися ФВЛШ (49,2±2,4%), Vcf (1,02±0,05 діам/с) й УО (57,3±3,1 мл), а також збільшилися КДО (147,6±7,1 мл) і КСО (56,1±3,2 мл) порівняно з підгрупою А й контролем. При цьому порушення систолічної функції ЛШ спостерігалося у18 (85,7%) пацієнтів підгрупи Б і тільки у 5 (9,8%) підгрупи А.

Таблиця 4.

Часові і спектральні показники ВСР у пацієнтів, що вживають
антрацикліни, на фоні прийому триметазидіну (Му)

Параметри | 1-ша група, триметазидін | 2-га група, без кардіопротектора

вихідний показник | ч/з 3 міс. | вихідний показник | ч/з 3 міс.

SDNN, мс | 48,38,9 | 66,16,3# | 50,27,7 | 43,29,1#

r-MSSD, мс | 43,114,7 | 38,214,2 | 40,119,7 | 37,016,5

pNN50, % | 15,34,8 | 14,96,9 | 16,36,8 | 15,010,1

TP, мс2 | 1624,4
982,8 | 2367,1
793,4# | 1534,3
1002,9 | 1322,6
1232,9

VLF, мс2 | 1298,1
345,2 | 1654,8
254,9# | 1301,4
468,7 | 1208,4
389,1

LF, мс2 | 541,6103,1 | 543,6132,8 | 532,7123,7 | 425,8143,9#

HF, мс2 | 267,5111,3 | 341,6152,9# | 301,4141,3 | 287,3121,1

LFn,

відн. од. | 65,61,3 | 65,33,2 | 66,82,3 | 72,51,8#

HFn,

відн. од. | 29,51,4 | 34,01,2# | 31,92,1 | 28,72,6#

LF/HF,

відн. од. | 2,510,76 | 2,220,91# | 2,450,86 | 2,811,02#

Примітки: # – достовірні відмінності порівняно з вихідними даними (р<0,05), – достовірні відмінності між клінічними групами (p<0,05).

Таким чином, результати нашого дослідження показали, що порушення ВСР, які зберігаються у частини пацієнтів на 2-й стадії, стали предиктором зниження скорочувальної здатності ЛШ при збільшенні дози препарату до 1000 мг/м2 і вище. Отже, результати оцінки ВСР у пацієнтів, що приймали антрацикліни в кумулятивній дозі 550-1000 мг/м2, очевидно, можна використовувати для прогнозування розвитку систолічної дисфункції ЛШ.

Аналіз результатів дослідження впливу триметазидіну на ВСР показав, що на фоні прийому цього препарату спостерігається збільшення SDNN, ТР, VLF, HF, HFn і зменшення LF/HF, хоча ці параметри і не досягли контрольних значень. Тоді як у пацієнтів, що не приймали кардіопротектор, спостерігається подальше зниження SDNN, TP, VLF, LF і збільшення LFn (табл.4).

За результатами добового моніторування ЕКГ у пацієнтів, що приймали триметазидін, спостерігалося зниження середньої і максимальної ЧСС, середньої амплітуди депресії сегмента ST при відсутності змін інших показників (табл.5).

Таблиця 5.

Сегмент ST і ЧСС на фоні прийому триметазидіну
за даними добового моніторування ЕКГ (Му)

Параметр | 1-ша група | 2-га група

вихідний показник | ч/з 3 міс. | вихідний показник | ч/з 3 міс.

Середня ЧСС за хв. | 115,2±
10,3 | 89,5±
7,6* | 110,1±
14,3 | 90,1±
10,0*

Максимальна ЧСС за хв. | 135,4±
13,3 | 124,6±
9,1* | 147,9±
23,9 | 120,9±
18,5*

Кількість епізодів депресії сегмента ST за добу в одного пацієнта | 5,3±3,9 | 5,4±0,8 | 5,9±4,2 | 8,4±2,1*#

Тривалість одного епізоду депресії сегмента ST, хв. | 21,1±
13,2 |

10,3±
8,7* |

22,1±
13,2 |

29,3±
17,7

Сумарна тривалість епізодів депресії сегмента ST в одного пацієнта, хв. | 65,2±
28,2 |

39,2±
16,9* |

69,7±
36,1 |

93,2±
26,9*#

Середня амплітуда депресії сегмента ST, мм | 2,1±
0,19 | 1,60±
0,11* | 2,01±
0,17 | 2,1±
0,2#

ЧСС за хв. у момент початку епізоду депресії сегмента ST | 129,4±
21,3 | 120,1±
7,6 | 120,9±
18,6 | 100,2±
5,1*#

Примітка. * – достовірні відмінності порівняно з вихідним обстеженням (р<0,05), # – достовірні відмінності між групами (р<0,05).

У 2-й групі також помічене зниження середньої та максимальної ЧСС, однак при цьому виявилося достовірне збільшення кількості епізодів депресії сегмента ST, їхньої сумарної тривалості й зниження ЧСС у момент їхньої появи.

За даними ЕхоКГ, параметри систолічної функції ЛШ після прийому триметазидіну протягом 3-х місяців порівняно з вихідними даними істотно не змінилися (ФВЛШ – 63,1±4,0%, 63,5±3,2% відповідно). А в 2-й групі помічений розвиток систолічної дисфункції ЛШ (ФВЛШ – 49,2±2,4%, 65,1±3,8%).

Таким чином, під впливом триметазидіну відбувається збільшення ВСР, зниження активності симпатичної та активація парасимпатичної ланки нервової системи, а також зменшення виявленості депресії сегмента ST, обумовленої токсичною дією антрациклінів, і підвищення порогу, при якому вона розвивається. Крім того, триметазидін дозволив загальмувати розвиток систолічної дисфункції ЛШ у пацієнтів, що приймають цитостатики.

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі представлені результати вивчення особливостей варіабельності серцевого ритму залежно від кумулятивної дози антрациклінів, які показали, що зміна вегетативного статусу є раннім маркером кардіотоксичної дії цих цитостатиків. Проаналізовано взаємозв'язок ВСР із параметрами функціонального стану лівого шлуночка й біоелектричною активністю міокарда, на підставі чого розроблений спосіб ранньої діагностики антрациклінового ушкодження серця, а також його профілактики з використанням кардіопротектора триметазидіну.

1. У пацієнтів, що приймають антрациклінові антибіотики, спостерігається зниження ВСР, збільшення симпатичного і зниження парасимпатичного тонусу вегетативної нервової системи. Найбільш виявлені патологічні зміни ВСР спостерігаються при кумулятивній дозі менше 550 мг/м2 (SDNN – 55,6±4,0 мс; LF/HF – 2,32±0,94; у контролі SDNN – 79,8±3,6 мс; LF/HF – 1,36±0,29, р<0,05) і більше 1000 мг/м2 (SDNN – 40,2±7,7 мс; LF/HF – 3,05±0,86). У частини (58,5%) пацієнтів, що прийняли антрацикліни в дозі 550-1000 мг/м2, спостерігається відновлення параметрів ВСР.

2. Антрациклінові антибіотики порушують біоелектричні процеси в міокарді, що виявляється у розвитку безбольової депресії сегмента ST (у 74% пацієнтів), вияви якої достовірно корелюють зі ступенем зниження ВСР, активації симпатичної і пригніченням парасимпатичної ланки вегетативної нервової системи (між середньою тривалістю одного епізоду депресії сегмента ST і SDNN – r=-0,77, p=0,015, LF/HF – r=0,87, p=0,01). При кумулятивній дозі 550-1000 мг/м2 у частини (39,4%) пацієнтів спостерігається і нормалізація параметрів ВСР, і зменшення виявленості порушень процесів реполяризації міокарда.

3. При малих (<550 мг/м2) кумулятивних дозах антрациклінів зниження ВСР, активація симпатичної та пригнічення парасимпатичної нервової системи супроводжуються розвитком діастолічної дисфункції ЛШ за типом недостатньої релаксації (коефіцієнт кореляції між SDNN і Е – r=0,53, p=0,02; SDNN і Е/A – r=0,41, p=0,02; LF/HF і E – r=-0,39, p=0,05 p=0,04; LF/HF і DT – 0,49, p=0,009). При дозі антрациклінів 550-1000 мг/м2 між показниками діастолічного наповнення ЛШ і ВСР взаємозв'язок не виявлений, що, очевидно, пояснюється різноспрямованими змінами ВСР на цій стадії. При великих (>1000 мг/м2) дозах спостерігається подальше збільшення порушень ВСР із появою більш тяжкої діастолічної (рестриктивної) і систолічної дисфункцій ЛШ (у 31,9% хворих).

4. Збереження порушень ВСР при кумулятивних дозах антрациклінів 550-1000 мг/м2 поєднується з появою більш тяжкої діастолічної (рестриктивної) і систолічної дисфункцій ЛШ у 67,3% і 58,2% пацієнтів відповідно, а відновлення нормальних параметрів ВСР у цей період супроводжується уповільненням їхнього розвитку (частота виникнення діастолічної дисфункції ЛШ – 15,4%, систолічної – 10,3%).

5. У пацієнтів, що приймають антрацикліни, триметазидін викликає збільшення ВСР (SDNN спочатку – 48,3±8,9 мс, ч/з 3 міс. – 66,1±6,3 мс, р<0,05), зниження симпатичного і підвищення парасимпатичного тонусу вегетативної нервової системи (LF/HF спочатку – 2,51±0,76, ч/з 3 міс. – 2,22±0,71, p<0,05); сприяє також зменшенню тяжкості ураження міокарда (глибина депресії сегмента ST спочатку – 2,1±0,19 мм, ч/з 3 міс. – 1,6±0,11, р<0,05) і дозволяє загальмувати розвиток систолічної дисфункції ЛШ (ФВЛШ спочатку – 63,5±3,2%, ч/з 3 міс. – 63,1±4,0%, р>0,05; без триметазидіну спочатку – 65,1±3,8%, ч/з 3 міс. – 49,2±2,4%, р<0,05), зумовлених токсичною дією цитостатиків.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. З метою ранньої діагностики ушкодження серця всім пацієнтами, що приймають антрациклінові антибіотики, необхідно проводити добове моніторування ЕКГ з оцінкою часових (SDNN) і спектральних (TP, LF, HF, LF/HF, LFn, HFn) параметрів ВСР у динаміці, як мінімум, тричі: при кумулятивній дозі антрациклінів менше 550 мг/м2, 550-1000 мг/м2 і більше 1000 мг/м2. При цьому ознаками кардіотоксичної дії цих цитостатиків слід вважати зниження ВСР, а саме SDNN і TP; підвищення симпатичного (зростання LFn) і зниження парасимпатичного (зниження HFn і зростання відношення LF/HF) тонусу вегетативної нервової системи.

2. У пацієнтів, у яких при кумулятивній дозі антрациклінів 550-1000 мг/м2 не відбувається відновлення нормальних параметрів ВСР (SDNN, TP, LF, HF, LF/HF, LFn, HFn), прогнозується ушкодження серця з високим ризиком розвитку систолічної дисфункції ЛШ (Раціоналізаторська пропозиція № 1 від 10 березня 2005 року: „Спосіб ранньої діагностики ушкоджень серця антрацикліновими антибіотиками з високим ризиком розвитку систолічної дисфункції лівого шлуночка”).

3. Усім пацієнтам з високим ризиком розвитку систолічної дисфункції ЛШ за даними оцінки ВСР необхідно призначати триметазидін у добовій дозі 60 мг за три прийоми протягом, як мінімум, 3-х місяців (Раціоналізаторська пропозиція № 2/05 від 16 травня 2005 року: „Спосіб профілактики ушкоджень серця антрацикліновими антибіотиками з застосуванням триметазидіну”).

4. Критеріями ефективності триметазидіну для пацієнтів, що приймають антрацикліни, слід вважати нормалізацію ВСР, зменшення виявленості порушень процесів реполяризації міокарда за результатами добового моніторування ЕКГ і відсутність порушень систолічної функції ЛШ за даними ЕхоКГ.

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ
За ТЕМою ДИСЕРТАЦІЇ

1. Калинкина Н.В., Риджок В.В., Кашанская О.К., Кетинг Е.В., Ватутин Н.Т. Динамика вариабельности сердечного ритма под влиянием антрациклиновых антибиотиков // Вестник неотложной и восстановит. мед. – 2003.- Т.4, №2. – С.313-315. (Дисертант особисто забезпечив виконання клінічної частини роботи – підбір і повне обстеження пацієнтів, аналіз і статистичну обробку даних обстеження, оформлення статті, аналіз літературних джерел).

2. Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Риджок В.В.. Взаимосвязь безболевой ишемии миокарда и вариабельности сердечного ритма у пациентов, получающих антрациклиновые антибиотики // Вестник неотложной и восстановит. мед. – 2005.- Т.6, №1. – С.8-11. (Дисертант особисто забезпечив аналіз і статистичну обробку даних обстеження, оформлення результатів дослідження, аналіз літературних джерел).

3. Калинкина Н.В., Риджок В.В., Столика О.И., Ватутин Н.Т. Взаимосвязь вариабельности сердечного ритма и функционального состояния левого желудочка у пациентов, получающих антрациклиновые антибиотики // Запорожский мед. журн. – 2003.- Т.2, №6(21). – С.190-193. (Дисертант особисто забезпечив підбір і повне обстеження пацієнтів, аналіз отриманих даних, їх статистичну обробку, формулювання висновків, оформлення статті).

4. Калинкина Н.В., Риджок В.В., Столика О.И., Ватутин Н.Т. Взаимосвязь вариабельности сердечного ритма и систолической функции левого желудочка у пациентов, получающих антрациклиновые антибиотики // Таврический мед. – биол. вестн. – 2004.- Т.7, №2. – С.60-62. (Дисертант особисто брав участь у відборі хворих, їх клінічному обстеженні, статистичній обробці матеріалу).

5. Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., В.В. Риджок. Влияние малых кумулятивных доз антрациклиновых антибиотиков на вариабельность сердечного ритма // Питання експеримент. та клін. мед. / Збірник статей. –Вип.8, Т.2. – Донецьк: ДонДМУ, 2004. – С.21-25. (Дисертант особисто брав участь у аналізі літературних джерел, клінічному обстеженні хворих, статистичній обробці матеріалу, формулюванні висновків).

6. Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Риджок В.В. Влияние триметазидина на вариабельность сердечного ритма и безболевую ишемию миокарда у пациентов, получающих антрациклиновые антибиотики // Вісник Харківського національного університету ім. В.Н. Каразіна. – 2005. – Вип. 10, №658. – С.46-51. (Дисертант особисто забезпечив виконання клінічної частини роботи – підбір і повне обстеження пацієнтів, аналіз і статистичну обробку даних обстеження, аналіз літературних джерел, формулювання висновків, оформлення статті).

7. Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Кириенко Т.С., Кетинг Е.В., Риджок В.В., Салдадзе И.А. Изменение внутрисердечной гемодинамики под влиянием антрациклинов // Вісник Харківського національного університету ім.В.Н. Каразіна. – 2003.- Вип.6, №597. – С.14-20. (Дисертант особисто забезпечив пошук та аналіз літератури, написав розділ по систолічній функції лівого шлуночка).

8. Ватутин Д.Н., Кашанская О.К., Риджок В.В. Глава 6. Диагностика // Коваленко В.Н., Калинкина Н.В., Ватутин Н.Т. Повреждение сердца цитостатиками. – Донецк, 2002. – С.235-299. (Дисертант особисто виконав аналіз літературних джерел, статистичну обробку матеріалу, обстежував хворих).

9. Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Риджок В.В. Динамика вариабельности сердечного ритма под влиянием антрациклиновых антибиотиков // Тез. доп. наук.-практ. симп. “Варіабельність серцевого ритму: від найсміливіших ідей до найпрактичнішого втілення”. – Харків, 2003. – Вісн. Харк. нац. універ. ім.В.Н.Каразіна. – 2003. – № 581. – С.40. (Дисертант особисто забезпечив виконання клінічної частини роботи – підбір та повне обстеження пацієнтів, аналіз і статистичну обробку даних обстеження, оформлення тез, аналіз літературних джерел).

10. Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Риджок В.В. Вариабельность сердечного ритма и поздние потенциалы желудочков у пациентов, получающих антрациклины // Матер. Первого Всероссийского съезда аритмологов: Тез. науч. докл. – Москва, 2005. – Анналы аритм. – 2005. – №2. – С.132. (Дисертант особисто забезпечив дослідження варіабельності серцевого ритму у хворих, статистичну обробку фактичного матеріалу).

11. Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Риджок В.В. Взаимосвязь вариабельности сердечного ритма и систолической функции левого желудочка у пациентов,