АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ЕПІДЕМІОЛОГІЇ ТА ІНФЕКЦІЙНИХ ХВОРОБ

ім. Л.В. ГРОМАШЕВСЬКОГО

Рандюк Юрій Олександрович

УДК 616.36 – 002 : 618.3 – 06 – 07

ОСОБЛИВОСТІ ПЕРЕБІГУ HBV-ІНФЕКЦІЇ У ВАГІТНИХ І ПРОГНОЗУВАННЯ МОЖЛИВИХ УСКЛАДНЕНЬ

14.01.13 – інфекційні хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2006

Дисертацією є рукопис.

Роботу виконано у Буковинському державному медичному університеті та Тернопільському державному медичному університеті ім. І.Я. Горбачевського МОЗ України.

Науковий керівник:

заслужений діяч науки і техніки України, доктор медичних наук, професор АНДРЕЙЧИН МИХАЙЛО АНТОНОВИЧ, Тернопільський державний медичний університет ім. І.Я. Горбачевського МОЗ України, завідувач кафедри інфекційних хвороб і епідеміології.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор ВОВК АЛЛА ДМИТРІВНА, Інститут епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України, завідувач відділу вірусних гепатитів і СНІДу;

заслужений діяч науки і техніки України, доктор медичних наук, професор ДИКИЙ БОГДАН МИКОЛАЙОВИЧ, Івано-Франківський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри інфекційних хвороб.

Провідна установа:

Одеський державний медичний університет МОЗ України, кафедра інфекційних хвороб з епідеміологією.

Захист дисертації відбудеться „ 27 жовтня 2006 р. о 11 00 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д. 26. 614. 01. при Інституті епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України (01015, м. Київ, вул. Січневого повстання, 23).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України (03038, м. Київ, вул. М. Амосова, 5).

Автореферат розісланий „ 23 вересня 2006 р

Вчений секретар

спеціалізованої Вченої ради

доктор медичних наук В.І. Матяш

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. HBV-інфекція – одна з найбільш поширених інфекційних хвороб, яка характеризується поліморфізмом клініко-патогенетичних варіантів перебігу, призводить до тимчасової чи стійкої втрати працездатності, нерідко становить загрозу життю хворого та супроводжується значними моральними і матеріальними збитками [Лейбензон А.С., 1998; Возіанова Ж.І., 2000; Бажора Ю.И., Кресюн В.И., Сервецкий К.Л., Годзиева И.Н., 2001; Вовк А.Д., Соляник І.В., Янченко В.І., та ін., 2004]. За оцінками експертів ВООЗ, більше третини населення світу мають ознаки перенесеної чи наявної HBV-інфекції, із яких 5 % (коло 400 млн) – особи з хронічною HBV-інфекцією [Chemin I., Zoulim F., Merle P. et al., 2001]. Серед дорослого населення України частота виявлення HBsAg (маркера HBV) складає в середньому 2,2 %, а серед вагітних західних областей - 1,2 % [Беседін В.М., Герасун Б.А., Шевченко Л.Ю., 1999]. Однак, як свідчать результати останніх епідеміологічних досліджень [Гураль А.Л., Марієвський В.Ф., Сергеєва Т.А. та ін., 2000, 2003], справжній рівень захворюваності на HBV-інфекцію в Україні в 5-6 разів перевищує показники офіційної статистики.

HBV-інфекція нерідко супроводжується позапечінковими проявами з ураженням різних органів і систем [Андрейчин М.А., Вишневська Н.Ю., 2000; Громашевская Л.Л., 2001; Комінко Л.В., 2002; Абдурахманов Д.Т., Русских А.В., 2003]. Зокрема, ця хвороба, незалежно від наявності клінічної симптоматики, має несприятливий вплив на перебіг вагітності, пологів і внутрішньоматковий розвиток плода. У жінок, інфікованих HBV, значно частіше, ніж в інших вагітних, виникають загроза невиношування вагітності, передчасні пологи, аномалії пологової діяльності, кровотечі в пологовий та післяпологовий періоди [Диндар О.А., 1999; Шехтман М.М., 2000; Кузьмин В.Н., 2001; Анісімова І.М., 2001; Игнатова Т.И. 2002].

Загальновідомо, що в основі акушерської патології вагітних лежать структурні та функціональні порушення фетоплацентарної системи. В літературі є дані про негативний вплив НВV на структуру та функції плаценти [ Комаров Д.В., Цинзерлінг В.А., Кулікова Н.А., 1993; Грищенко В.И., Танько О.П., Омельченко О.А., 1999; Глуховец Б.И., Глуховец Н.Г., 2002; Gersell D.J., Kraus F.T., 2002; Kraus F.T., 2003]. Проте наукові публікації стосуються, в основному, маніфестних форм гострого та хронічного ГВ, причому різні автори описують різний характер морфологічних змін плаценти [Олійник Н.Н., 2001; Цинзерлинг В.А., Мельникова В.Ф., 2002; Wang J., Zhu Q., 2000].

Заслуговують на увагу також дані про розвиток ендотоксемії у вагітних, хворих на ГВ, яка розглядається як закономірний прояв порушення функцій печінки [ Андрейчин М.А., Ничик Н.А., 1997; Нагоев В.С., Габрилович М.И., Каимова И.А., 1998; Мусабаев И.К., Иноятова Ф.И., Арипов О.А., Ханимбетов Г.О., 2002; Созинов А.С., 2001, 2002]. Ураження гепатоцитів НВV призводить до зниження антитоксичної функції печінки та накопичення в організмі вагітної токсичних метаболітів, а структурні й функціональні порушення фетоплацентарної системи сприяють підвищенню їх дифузії через плаценту. Однак наукових публікацій, присвячених вивченню ендотоксемії у вагітних з латентним перебігом гострої та хронічної HBV-інфекції, нами не виявлено.

Не дивлячись на значні успіхи, досягнуті останнім часом у вивченні парентеральних гепатитів, у літературі та нормативних документах МОЗ України немає чітких схем обстеження вагітних із безсимптомним перебігом HBV-інфекції. Досить часто лікарі обмежуються визначенням HBsAg та біохімічними дослідженнями крові. Особливо це стосується жінок, у яких під час вагітності зазначений антиген виявляється вперше. Також не розроблені об’єктивні критерії оцінки впливу безсимптомних форм HBV-інфекції на перебіг вагітності, пологи і внутрішньоматковий розвиток плода.

Таким чином, актуальність обраної теми визначається високим рівнем захворюваності на HBV-інфекцію, її несприятливим впливом на перебіг та закінчення вагітності, недостатньо вивченими патогенетичними ланками розвитку акушерських ускладнень, необхідністю удосконалення діагностики безсимптомних форм цієї інфекції та розробки обґрунтованих методик прогнозування акушерських ускладнень.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота є фрагментом спільної планової науково-дослідної роботи кафедри інфекційних хвороб і епідеміології Тернопільського державного медичного університету ім. І.Я. Горбачевського та кафедри інфекційних хвороб Буковинського державного медичного університету на тему „Оптимізація терапії розповсюджених вірусних та бактерійних хвороб”, номер державної реєстрації – 0103 U 001015.

Мета роботи: Удосконалити верифікацію форм перебігу HBV-інфекції у жінок із безсимптомною HBs-антигенемією та поліпшити профілактику акушерських комплікацій при цій патології шляхом розробки алгоритмів обстеження вагітних із вперше виявленим HBsAg і методики прогнозування зазначених ускладнень.

Основні завдання дослідження.

1.Вивчити клініко-біохімічні та серологічні особливості перебігу безсимптомної HBV-інфекції у вагітних з визначенням тривалості інфекційного процесу, біологічної фази репродукції НВV, активності некрозапальних процесів у гепатоцитах та функціонального стану печінки, на підставі отриманих результатів розробити схеми обстеження вагітних із вперше виявленим HBsAg.

2. Вивчити зміни рівня ендогенної інтоксикації у вагітних з різними формами безсимптомної HBV-інфекції на підставі визначення вмісту молекул середньої маси у плазмі крові та встановити доцільність використання цього тесту у прогнозуванні акушерських ускладнень.

3. Дослідити морфологічний стан плацент породіль залежно від тривалості інфекційного процесу та реплікативної активності НВV.

4. Розробити методику прогнозування акушерських ускладнень у вагітних із безсимптомним перебігом HBV-інфекції, враховуючи закономірності розвитку ендотоксемії та морфологічні зміни у плацентах залежно від тривалості інфекційного процесу, біологічної фази репродукції НВV, активності некрозапальних процесів у гепатоцитах та функціонального стану печінки.

Об’єкт дослідження – різні форми НВV-інфекції у вагітних, плаценти породіль.

Предмет дослідження – реплікативна активність НВV, активність некрозапальних процесів у гепатоцитах, функціональний стан печінки, інтенсивність ендотоксемії у вагітних, морфологічний стан плацент породіль; перебіг вагітності та пологів залежно від тривалості інфекційного процесу, біологічної фази репродукції збудника, активності некрозапальних процесів у печінці, її функціонального стану та впливу окремих медико-соціальних факторів.

Методи дослідження. Клінічні, біохімічні ( визначення рівня загального білірубіну і його фракцій, активності АлАТ, показників коагулограми та протеїнограми, концентрації МСМ плазми), серологічні (визначення основних сироваткових маркерів НВV), гістоморфологічні (мікроскопічне дослідження шматочків плаценти, застосовуючи спеціальні методи підготовки та фарбування матеріалу), обчислювальні методи діагностики та прогнозування (принцип вірогідносної логіки, емпіричний принцип оцінки інформації, формула визначення інформаційної ваги симптомів і синдромів, теорема Байєса, послідовний статистичний аналіз Вальда ).

Наукова новизна одержаних результатів. Встановлені особливості перебігу різних форм HBV-інфекції під час гестації та її вплив на вагітність і пологи.

Отримано нові дані про інтенсивність ендотоксемії та розвиток структурних змін у плаценті залежно від тривалості інфекційного процесу та біологічної фази репродукції HBV. Виявлено зв’язок між характером патоморфологічних змін у плаценті та концентрацією МСМ у плазмі крові вагітних. Встановлено зростання частоти акушерських ускладнень у вагітних із безсимптомним перебігом HBV-інфекції за умови підвищення вмісту МСМ у крові.

Розроблено, обґрунтовано й апробовано алгоритми обстеження вагітних із вперше виявленим HBsAg, а також методику прогнозування акушерських ускладнень у жінок із безсимптомним і стертим перебігом HBV-інфекції.

Практичне значення одержаних результатів. Запропоновано методику прогнозування акушерських ускладнень у вагітних із безсимптомним і стертим перебігом HBV-інфекції, яка передбачає визначення прогностичного коефіцієнта ризику за наявними клінічними, біохімічними та серологічними ознаками активності некрозапальних процесів у гепатоцитах, порушення функціонального стану печінки та реплікативної активності HBV з урахуванням окремих факторів медико-соціального значення, що дає змогу передбачати ймовірність розвитку комплікацій з боку матері і плода на ранніх термінах гестації та своєчасно розробляти лікарську тактику, спрямовану на їх попередження. Доведена доцільність визначення МСМ у плазмі крові вагітних із HBV-інфекцією як допоміжного критерію визначення ймовірності розвитку акушерських ускладнень. Запропоновано алгоритми обстеження вагітних із вперше виявленим HBsAg, які базуються на проведенні клініко-біохімічних і серологічних досліджень у динаміці та мають на меті поліпшення верифікації форм перебігу HBV-інфекції.

Видано узгоджені з МОЗ інформаційний лист і методичні рекомендації.

Рандюк Ю.О., Кардаш В.Є. Методика прогнозування ускладнень перебігу вагітності та пологів у жінок із безсимптомними та стертими формами НВV-інфекції // Інформаційний лист № 52 - 2004 про нововведення в системі охорони здоров’я. – Київ, 2004. – 3с.

Андрейчин М.А., Рандюк Ю.О., Сокол А.М., Кардаш В.Є. Безсимптомний перебіг НВV-інфекції у вагітних, ризик розвитку та прогнозування акушерських ускладнень // Методичні рекомендації. – Київ – 2005. – 26 с.

Розроблені нами рекомендації були впроваджені в роботу лікарів-інфекціоністів обласної клінічної лікарні та лікарів акушерів-гінекологів пологових будинків № 1 і № 2 м. Чернівці, а також центральних районних лікарень м. Любомль Волинської області та селища Демидівка Рівненської області. Теоретичні положення і практичні рекомендації дисертації використовуються у навчальному процесі на кафедрах інфекційних хвороб БДМУ і ТДМУ ім. І.Я. Горбачевського

Особистий внесок здобувача. Самостійно провів науковий пошук і обґрунтування вибраного напрямку досліджень, підбір хворих та їх клінічне обстеження. Особисто виконані основні біохімічні, за консультацією вірусолога – серологічні, патоморфолога – гістологічні дослідження, розроблені схеми обстеження вагітних із вперше виявленим HBsAg та методика прогнозування акушерських ускладнень. Самостійно здійснив статистичну обробку, науковий аналіз, узагальнення отриманих результатів, оформлення роботи та підготовку матеріалів до друку.

Апробація результатів дисертації. Основні наукові положення дисертації доповідалися та обговорювалися на науково-методичних засіданнях кафедри інфекційних хвороб БДМУ, на спільних засіданнях наукової комісії БДМУ і Чернівецького обласного наукового товариства інфекціоністів та на підсумкових конференціях професорсько-викладацького складу БДМУ (2002-2005 рр.), науково-практичних конференціях Асоціації інфекціоністів України (жовтень 2002 р. – м. Одеса, травень 2003 р. – м. Івано-Франківськ, травень 2004 р. – м. Тернопіль, вересень 2005 р. – м. Чернівці), науково-практичній конференції Асоціації патологів України (жовтень 2004 р. – м. Чернівці).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 13 робіт, із них 7 статей у центральних фахових виданнях, визнаних ВАК України (4 – одноосібні роботи). Отримано деклараційний патент України на корисну модель за № 4997 „Спосіб прогнозування ускладнень перебігу вагітності та пологів у жінок із безсимптомними та стертими формами HBV-інфекції”.

Обсяг і структура дисертації. Основний зміст роботи викладено на 126 сторінках. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, розділу матеріали та методи дослідження, трьох розділів особистих досліджень, аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку літератури (294 джерела). Робота ілюстрована 16 таблицями, 4 рисунками, 2 схемами, 1 діаграмою, 12 клінічними прикладами.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Об’єкт і методи дослідження. Для вирішення мети і завдань дослідження обстежено 197 вагітних із HBV-інфекцією, із них 40 пацієнток з хронічною інтегративною, 16 – з хронічною реплікативною, 21 – з гострою формами HBV-інфекції та 120 – з вперше виявленим HBsAg. Групу обстежуваних із гострими формами HBV-інфекції складали жінки, які народжували в період із 1998 по 2003 роки. Діагноз перенесеної гострої HBV-інфекції у всіх випадках встановлювався ретроспективно на підставі сероконверсії НВsAg на анти-HВs. Контрольну групу склали 80 практично здорових вагітних відповідних вікових груп. Частота морфологічних ознак ураження плаценти на популяційному рівні наведена відповідно до звітних даних обласного дитячого патологоанатомічного бюро м. Чернівці за 2003 р.

Частоту інфікування вагітних вірусом гепатиту В та особливості перебігу HBV-інфекції під час гестації вивчали, використовуючи загальноприйняті методи дослідження. У всіх пацієнток визначали сироваткові маркери HBV (HBsAg, HBеAg, анти-HBс ІgМ, анти-HBс, анти-HBе та анти-HBs ІgG), показники рівня загального білірубіну і його фракцій, активності АлАТ, коагулограми та протеїнограми.

Інтенсивність ендотоксемії визначали за вмістом МСМ у плазмі крові при довжині хвилі 254 нм. Для визначення характеру структурних змін у плацентах породіль застосовували гістоморфологічні методи дослідження [Д.С. Саркисов Ю.Л.Петров, 1996; І.С. Давиденко, 2001]. З метою прогнозування акушерських ускладнень використовували обчислювальні методи діагностики та прогнозування: принцип вірогідносної логіки, емпіричний принцип оцінки інформації, формулу визначення інформаційної ваги симптомів і синдромів, теорему Байєса, послідовний статистичний аналіз Вальда.

Пацієнток обстежували комплексно і в динаміці, що дало змогу уточнити клінічні, клініко-біохімічні та серологічні особливості перебігу HBV-інфекції під час гестації та її вплив на перебіг і закінчення вагітності, вивчити закономірності розвитку ендотоксемії, а також дослідити характер структурних змін у плацентах породіль залежно від тривалості інфекційного процесу, реплікативної активності вірусу, інтенсивності некрозапальних процесів у гепатоцитах та функціонального стану печінки.

Клініко-біохімічні та серологічні особливості перебігу HBV-інфекції під час гестації.

HBV-інфекція у більшості обстежених не супроводжувалася суб’єктивною симптоматикою або ж вона була незначно вираженою і виявлялася, переважно, у пацієнток із хронічною реплікативною і в окремих вагітних – з хронічною інтегративною HBV-інфекцією. Явних форм хвороби з жовтяницею та вираженим інтоксикаційним синдромом не спостерігалося в жодній групі обстеження. Причому, гостра HBV-інфекція у всіх пацієнток перебігала за відсутності клінічних та клініко-біохімічних ознак гепатиту (за даними індивідуальних карт спостереження за вагітними, історій пологів та амбулаторних карт). У вагітних із хронічною HBV-інфекцією частота виявлення ознак гепатиту визначалася біологічною фазою репродукції вірусу (табл. 1).

Таблиця 1

Частота (%) виявлення клінічних і біохімічних ознак гепатиту

у вагітних з різними формами хронічної HBV-інфекції (P ± p)

Ознака | Контрольна група

(здорові вагітні) (n-40) | Форма HBV-інфекції | хронічна інтегративна

(n-40) | хронічна реплікативна

(n-16) | Скарги | 0 | 10,0 ± 4,7 * | 75,0 ± 11,2 *, ** | Гепатомегалія | 0 | 10,0 ± 4,7 * | 68,8 ± 12,0 *, ** | Підвищення рівня загального білірубіну у крові | 2,5 ± 2,3 | 2,5 ± 2,3 | 43,8 ± 12,8 *, ** | Підвищення активності АлАТ | 2,5 ± 2,3 | 5,0 ± 3,4 | 81,3 ±1 0,1 *, ** | Зниження протромбінового індексу | 22,5 ± 6,6 | 32,5 ± 7,5 | 87,5 ± 8,5 *, ** | Зниження альбуміно-гамма-глобулінового коефіцієнта | 30,0 ± 7,2 | 60,0 ± 7,7 * | 93,8 ± 6,2 *, ** |

Примітка. Вірогідна різниця (P < 0,05) порівняно із * – здоровими вагітними, ** – вагітними з хронічною інтегративною HBV-інфекцією.

Середні значення показників, які характеризують активність некрозапальних процесів у гепатоцитах та порушення функціонального стану печінки, були зміненими і відрізнялися від показників контрольної групи (P < 0,05) лише у пацієнток із хронічною реплікативною HBV-інфекцією. Значення цих показників відповідали мінімальній активності некрозапальних процесів у печінці та незначному ступеню порушення її функцій.

Встановлено, що вагітність негативно впливає на перебіг хронічної HBV-інфекції. Спостерігалася тенденція до погіршення основних біохімічних показників, які характеризують активність некрозапальних процесів у гепатоцитах і порушення функціонального стану печінки у третьому триместрі вагітності. Однак, вірогідну різницю (Р < 0,05) між результатами досліджень на початку спостереження (кінець першого – початок другого триместру вагітності) і в третьому триместрі вагітності виявлено лише в показниках, які характеризують функціональний стан печінки. Поряд з цим, установлено чітку залежність між частотою виявлення маркерів реплікативної активності HBV (HBеAg і анти-HBсІgМ) та терміном гестації. В кінці першого – на початку другого триместру вагітності частіше виявлявся HBеAg (Р < 0,05 порівняно з третім триместром), тоді як у третьому триместрі – анти-HBсІgМ (Р < 0,05 порівняно з кінцем першого – початком другого триместру).

Масштаби інфікування HBV населення Буковини та верифікація діагнозу у вагітних із вперше виявленим HBsAg. Щоб встановити масштаби інфікування HBV населення Буковини, серологічними дослідженнями (за 1997–2004 рр.) на предмет виявлення поверхневого антигену цього вірусу було охоплено 33 428 вагітних. HBsAg виявлено у 1 714 жінок, що складає 5,13 % і значно перевищує середні показники в Україні (2,2 % – серед дорослого населення, 1,2 % – серед вагітних західного регіону). Причому, у 88,6 % вагітних, інфікованих HBV, HBsAg виявлено вперше.

Результати досліджень показали, що у жінок із вперше виявленим під час вагітності HBsAg мали місце різні форми HBV-інфекції. Найчастіше діагностовано хронічну інтегративну (79,1 %), значно рідше – хронічну реплікативну (8,7 %) та гостру (2,6 %) форми HBV-інфекції. У 9,6 % вагітних із HBsAg-емією не виключена можливість інфікування мутованим HBsAg-позитивним штамом HBV. При визначенні частоти розвитку цих форм HBV-інфекції нами не враховувалися хибно-позитивні (4,1 % у нашому дослідженні) результати першого визначення HBsAg.

На підставі отриманих результатів щодо клінічних, біохімічних та серологічних особливостей перебігу різних форм HBV-інфекції у вагітних, а також даних літератури, нами розроблено алгоритми обстеження вагітних із вперше виявленим HBsAg. Встановлено, що обстеження жінок із вперше виявленим під час вагітності HBsAg, найбільш доцільно розпочинати зразу після виявлення HBsAg та через 3 і 6 міс. від початку спостереження. Окрім клінічних даних, слід здійснити комплекс серологічних, біохімічних та інструментальних досліджень з визначенням сироваткових маркерів HBV (HBеAg, анти-HBсІgМ, анти-HBс та анти-HBеIgG, за необхідності – DNA HBV), рівня загального білірубіну, активності АлАТ, коагулограми, протеїнограми та ультразвукового дослідження печінки. Відповідно до цих алгоритмів під час першого обстеження (зразу після виявлення HBsAg) пропонується призначати повний об’єм досліджень. Об’єм досліджень при наступних обстеженнях (через 3 та 6 міс. від початку спостереження) залежатиме від форми HBV-інфекції, яка підозрюється у вагітної. Кожне наступне обстеження розпочинається з визначення HBsAg. Виявлення HBsAg у вагітних із підозрою на хронічну HBV-інфекцію передбачає визначення сироваткових маркерів реплікативної активності HBV, показників біохімічного аналізу крові, коагулограми та протеїнограми при кожному обстежені. Обстеження вагітних із підозрою на гостру HBV-інфекцію через 3 міс. від початку спостереження обмежується визначенням лише HBsAg, через 6 міс. – призначається повний комплекс серологічних та біохімічних досліджень. Негативний результат дослідження на HBsAg у будь-якому із обстежень передбачає визначення анти-HBs та припинення спостереження за вагітною у випадку виявлення цих антитіл. Результати першого обстеження мають орієнтовне значення і дозволяють запідозрити наявність тієї чи іншої форми HBV-інфекції. Остаточна верифікація діагнозу проводиться на підставі результатів наступних обстежень через 3 та 6 міс. Через 3 місяці від початку спостереження можна встановити діагноз перенесеного гострого ГВ, визнати хибно-позитивними результати першого визначення HBsAg та з високою вірогідністю стверджувати про реплікативну форму хронічної HBV-інфекції. Остаточна верифікація діагнозу хронічної HBV-інфекції реплікативної чи інтегративної форми відбувається на підставі результатів дослідження, отриманих через 6 місяців від початку спостереження.

Інтенсивність ендотоксемії вагітних залежно від форми HBV-інфекції. Встановлено залежність між інтенсивністю ендотоксемії вагітних із HBV-інфекцією та тривалістю інфекційного процесу і біологічною фазою репродукції HBV. Вірогідне підвищення (Р < 0,05) вмісту МСМ у плазмі крові мало місце у вагітних із хронічною HBV-інфекцією. За наявності маркерів реплікативної активності HBV концентрація МСМ у плазмі крові була на 18,7 % вищою (Р < 0,05), ніж за їх відсутності, виявлялася сильна пряма кореляція (r = 0,77) між концентрацією МСМ і рівнем активності АлАТ й зворотний середньої сили зв’язок – з протромбіновим індексом (r = - 0,55) та альбуміно-гаммаглобуліновим коефіцієнтом (r = - 0,62).

Аналіз результатів визначення вмісту МСМ у вагітних із хронічною HBV-інфекцією, отриманих у різні терміни вагітності, показав, що рівень ендотоксемії зростає із збільшенням терміну гестації. У пацієнток із хронічною реплікативною HBV-інфекцією встановлено вірогідну різницю (Р < 0,05) між показниками вмісту МСМ, визначеними на 10-14-му та 32-36-му тижнях вагітності (табл.2).

Таблиця 2.

Концентрація МСМ у плазмі крові вагітних із хронічною HBV-інфекцією

в різні терміни вагітності (M ± m)

Форма

HBV-інфекціїКонцентрація МСМ (у.о.) | 10-14-ий тиждень вагітності

(початок спостереження) | 32-36-ий тиждень вагітності | Хронічна

реплікативна (n-16)0,306 ± 0,0080,325 ± 0,008?

Хронічна інтегративна (n-40)0,255 ± 0,0120,270 ± 0,012

Примітка. * Вірогідна різниця (Р < 0,05) порівняно з початком спостереження.

Таким чином, отримані результати дозволяють припустити, що у вагітних із хронічною HBV-інфекцією розвиток ендотоксемії зумовлюється, перш за все, довготривалим пошкодженням гепатоцитів, внаслідок чого в міжклітинний простір і кров безперервно поступають токсичні метаболіти. Окрім цього, тривалий некробіотичний процес у гепатоцитах призводить до порушення детоксикаційної функції печінки. Завдяки вираженим компенсаторним можливостям функціональна недостатність печінки, зазвичай, клінічно не проявляється, однак підвищене навантаження на неї, яке виникає під час вагітності, особливо в пізні терміни гестації, призводить до значного підвищення концентрації МСМ у плазмі крові і в частині випадків супроводжується маніфестацією патологічного процесу.

Морфологічний стан плацент породіль залежно від тривалості інфекційного процесу та реплікативної активності НВV. Для визначення впливу НВV-інфекції на фетоплацентарний комплекс досліджували морфологічний стан плацент породіль. Встановлено, що патоморфологічні зміни у плаценті виникають при всіх формах НВV-інфекції. Серед морфологічних ознак ураження плаценти найчастіше спостерігали гіперемію та ангіоматоз ворсин, які можна віднести до компенсаторних реакцій плаценти, поширені стази в інтервільозних просторах та посилене відкладання міжворсинкового фібриноїду, які характеризують порушення циркуляції материнської крові в плаценті, кальциноз і склероз ворсин. Також мали місце ознаки гострого чи хронічного запалення в хоріальних оболонках, децидуальній тканині, іноді у ворсинах. Поряд з цим установлено, що різні за характером морфологічні зміни плаценти при різних формах НВV-інфекції виникають із різною частотою (табл. 3 ).

Отримані дані свідчать, що характер патоморфологічних змін у плацентах та частота їх розвитку при НВV-інфекції також визначаються тривалістю інфекційного процесу та біологічною фазою репродукції НВV. При гострому перебігу HBV-інфекції виявляються, в основному, морфологічні ознаки компенсаторних реакцій з боку плодових кровоносних судин хоріальних ворсин плаценти. При хронічній інтегративній НВV-інфекції поряд із морфологічними ознаками компенсаторних реакцій з боку плодових кровоносних судин плаценти зростає частота виявлення морфологічних ознак порушення материнського кровообігу та неспецифічних запальних процесів у плацентарній тканині. При хронічній реплікативній НВV-інфекції ураження плаценти характеризується зниженням рівня компенсаторних реакцій плодових судин, високою частотою виявлення морфологічних ознак порушення материнського кровообігу та запальних процесів й особливо високою частотою випадків склерозу ворсин.

Оцінка морфологічних змін у плацентах з точки зору плацентарної недостатності показала, що найвищою (81,3 %) частота розвитку хронічної плацентарної недостатності була у пацієнток з хронічною реплікативною, дещо рідше і майже з однаковою частотою (50 і 47,5 %) ця недостатність виникала у жінок із хронічною інтегративною та гострою формами НВV-інфекції.

Таблиця 3

Частота ( % ) виявлення морфологічних ознак ураження плаценти при

різних формах НВV-інфекції та на популяційному рівні (P ± p)

Морфологічна

ознака | Популяція

(n – 5000) | Гостра

НВV-інфекція

(n – 21) | Хронічна інтегративна НВV-інфекція

(n – 40) | Хронічна реплікативна НВV-інфекція

(n – 16) | Гіперемія ворсин | 50,4 ± 0,71 | 52,4 ± 11,17 | 62,5 ± 7,65 * | 43,8 ± 12,81 | Ангіоматоз ворсин | 5,0 ± 0,31 | 4,8 ± 4,78 | 20,0 ± 6,32 *,** | 0 | Стази в інтервільозних просторах | 5,4 ± 0,32 | 4,8 ± 4,78 | 37,5 ± 7,65 *,** | 81,3 ± 10,07 *,**,*** | Посилене відкладення фібрину | 9,1 ±0,41 | 9,5 ± 6,56 | 37,5 ± 7,65 *,** | 56,3 ± 12,81 *,** | Кальциноз | 21,0 ± 0,58 | 28,6 ± 10,10 | 25,0 ± 6,85 | 31,3 ± 11,97 | Явища запалення | 9,8 ± 0,42 | 9,5 ± 6,56 | 17,5 ± 6,01 *,** | 56,3 ± 12,81 *,**,*** | Склероз ворсин | 3,6 ± 0,26 | 0 | 5,0 ± 3,4 ** | 81,3 ± 10,07 *,**,*** |

Примітка. Вірогідна різниця (Р < 0,05) у порівнянні з * – популяційним рівнем, ** – гострою НВV-інфекцією, *** – хронічною інтегративною НВV-інфекцією.

Однак, при гострому перебігу інфекційного процесу спостерігали лише компенсовані (47,5 %) форми хронічної плацентарної недостатності, тоді як при хронічному інтегративному – компенсовані (7,5 %) та субкомпенсовані (42,5 %), а при хронічному реплікативному – субкомпенсовані (37,5 %) та декомпенсовані (43,7 %).

Співставлення результатів гістоморфологічних досліджень посліду з результатами визначення вмісту МСМ у сироватці крові показало, що структурні зміни в плаценті, які відповідали субкомпенсованій та декомпенсованій формам хронічної плацентарної недостатності, виникали вірогідно частіше (Р < 0,05) у жінок, у яких під час вагітності спостерігалося значне підвищення концентрації МСМ (0,280 од. і вище). Це дозволило розцінювати накопичення токсичних метаболітів у плазмі крові вагітних із НВV-інфекцією як один із факторів несприятливого впливу на плаценту, що призводить до розвитку в ній структурних змін.

Оскільки плацентарна недостатність вважається однією з основних причин розвитку ускладнень перебігу вагітності та пологів, ми дослідили частоту розвитку акушерських ускладнень при різних формах НВV-інфекції. У пацієнток, які перенесли під час вагітності HBV-інфекцію у гострій формі, акушерські ускладнення виникали з частотою, яка практично не відрізнялася від аналогічних показників контрольної групи. На противагу цьому хронічна реплікативна НВV-інфекція суттєво обтяжувала вагітність. За такої патології ускладнення перебігу вагітності та пологів спостерігалися вірогідно частіше (Р < 0,05) не лише по відношенню до здорових жінок, але й по відношенню до пацієнток із гострою та хронічною інтегративною HBV-інфекцією. При інтегративній формі хронічної HBV-інфекції ці ускладнення хоча і виникали помітно рідше, ніж при реплікативній, однак були вірогідно частішою патологією (Р < 0,05), ніж у пацієнток контрольної групи.

Аналізуючи результати досліджень щодо характеру плацентарної недостатності та частоти розвитку акушерських ускладнень у різних групах обстеження, ми дійшли висновку, що вплив патологічного процесу на перебіг та закінчення вагітності залежить від форми НВV-інфекції у вагітної.

Прогнозування акушерських ускладнень у вагітних із безсимптомним перебігом HBV –інфекції. Зважаючи на те, що в більшості жінок із вперше виявленим HBsAg на початку вагітності неможливо провести остаточну верифікацію діагнозу, окрім цього, хронічна інтегративна HBV-інфекція незавжди супроводжується ускладненнями з боку матері та плода, ми дослідили вплив інфекційного процесу на перебіг вагітності і пологи залежно від клінічних, біохімічних і серологічних ознак активності некрозапальних процесів у печінці, порушення її функціонального стану та реплікативної активності HBV. Встановлено, що у вагітних з наявністю хоча б однієї з перерахованих ознак (табл. 4) частота акушерських ускладнень вища (Р < 0,05), ніж у пацієнток з нормальними параметрами чи за відсутності відповідної ознаки.

Також встановлено, що деякі фактори медико-соціального значення (зокрема: вік, термін вагітності, супутні захворювання гепатобіліарної системи, характер харчування, інтенсивність фізичних і психічних навантажень) мають опосередкований вплив на перебіг і закінчення вагітності через посилення активності некробіотичних процесів у печінці.

Таким чином, негативний вплив безсимптомних форм HBV-інфекції на перебіг і закінчення вагітності визначається сукупністю наявних у жінки клінічних, біохімічних і серологічних ознак гепатиту з урахуванням окремих факторів медико-соціального значення.

На підставі отриманих даних ми розробили методику прогнозування акушерських ускладнень у вагітних із безсимптомною та стертою формами HBV-інфекції, яка дозволяє передбачити їх розвиток на ранніх термінах гестації шляхом комплексної оцінки наявних у жінки прогностичних критеріїв (клінічних, біохімічних, серологічних ознак гепатиту та медико-соціальних показників) з наступним визначенням прогностичного коефіцієнта ризику, а на його основі – прогностичної групи (групи ризику).

Відповідно до цієї методики ризик розвитку акушерських ускладнень визначається за прогностичним коефіцієнтом ризику, тобто співвідношенням між сумою коефіцієнтів наявних прогностичних ознак і максимально можливою їх сумою, виражених у відсотках. В результаті

Таблиця 4.

Частота (%) акушерських ускладнень за наявності окремих клінічних,

біохімічних та серологічних ознак HBV-інфекції (P ± p)

Ознака | Характеристика ознаки | Частота виявлення

ознаки серед

обстежених | Частота розвитку

акушерських ускладнень за наявності

відповідної ознаки | Частота розвитку акушерських ускладнень за відсутності відповідної ознаки | Скарги | Тяжкість у правому підребер’ї, швидка втомлюваність | 7,5 | 88,9 ± 11,1 ? | 36,9 ± 4,6 | Розміри печінки | Виходить за край реберної дуги | 14,2 | 58,8 ± 10,7 ? | 37,9 ± 4,8 | Рівень загального білірубіну | Більше 20,5 мкмоль/л | 5,0 | 66,7 ± 21,1 ? | 39,5 ± 4,9 | Активність АлАТ | Вище 0,68 ммоль/год·л8,3 | 90,0 ± 10,0 ? | 36,4 ± 4,9 | Протромбіновий індекс | Нижче 80 % | 7,5 | 72,7 ± 7,8 ? | 28,7 ± 4,8 | Альбуміно-гам-

маглобуліновий коефіцієнт | Менше 3,0 | 29,2 | 74,3 ± 7,4 ? | 27,1 ± 4,8 | Сироваткові маркери HBV | Визначаються HBеAg і анти-HBсІgМ | 8,3 | 80,0 ± 20,0 ? | 37,3 ± 4,6 |

Примітка. * – вірогідна різниця (Р < 0,05) відносно вагітних з нормальними параметрами чи відсутністю відповідної ознаки.

співставлення прогностичних коефіцієнтів ризику обстежених вагітних з даними індивідуальних карт вагітних та історій пологів установлено, що акушерські ускладнення виникають у більшості вагітних (90,0 %), у яких Кпр перевищував 53,5 %, спостерігаються тільки в окремих випадках (8,9 %), якщо Кпр менший 38,0 %, і реєструються з частотою 42,9 % при Кпр в діапазоні 38,0-53,5 %. Виділено три прогностичні групи щодо ймовірності розвитку ускладнень перебігу вагітності та пологів у HВsAg-позитивних вагітних: група сприятливого прогнозу з низькою ймовірністю виникнення акушерських ускладнень (показник Кпр менше 38,0 %), група несприятливого прогнозу з високою ймовірністю виникнення акушерських ускладнень (показник Кпр більше 53,5 %) та група, що потребує додаткового обстеження (показники Кпр знаходяться в діапазоні 38,0-53,5 %).

Достовірність критеріїв виділених прогностичних груп підтверджено результатами визначення вмісту МСМ у сироватці крові та результатами гістоморфологічного дослідження плацент. Встановлено, що у вагітних, в яких прогностичний коефіцієнт ризику перевищував 53,5 %, концентрація МСМ у плазмі крові становила (0,287 ± 0,008) од. і була вищою (Р < 0,05), ніж у жінок, у яких прогностичний коефіцієнт ризику був меншим 38,0 %, а вміст МСМ у плазмі крові відповідно складав (0,243 ± 0,008) од. При гістоморфологічному дослідженні плацент породіль з прогностичним коефіцієнтом ризику, меншим 38,0 %, виявлялися, в основному, морфологічні ознаки компенсаторних реакції з боку плодових кровоносних судин хоріальних ворсин. У жінок з прогностичним коефіцієнтом ризику 53,5 % і більше, ураження плаценти характеризувалося високою частотою виявлення морфологічних ознак порушення материнського кровообігу, запальних процесів і склерозу ворсин.

Виходячи з отриманих даних, розроблено рекомендації щодо лікарської тактики у вагітних різних прогностичних груп. HBsAg-позитивні вагітні з Кпр, що менший ніж 38,0 %, підлягають плановому спостереженню акушерами-гінекологами жіночих консультацій, не потребують додаткових обстежень і консультацій лікарів-інфекціоністів і гастроентерологів. Для вагітних з Кпр більше 53,5 % необхідно розробляти індивідуальний план спостереження з періодичними консультаціями лікаря-інфекціоніста і гастроентеролога, позачерговими обстеженнями, призначенням засобів, спрямованих на збереження вагітності, за необхідності – лікування в інфекційному, гастроентерологічному чи акушерському стаціонарі. Вагітні, у яких Кпр знаходиться в діапазоні 38,0 - 53,5 %, потребують додаткового поглибленого амбулаторного обстеження (повторне визначення маркерів HBV, показників біохімічного дослідження крові, коагулограми, протеїнограми, ультразвукового дослідження печінки, а також акушерських показників, які характеризують перебіг вагітності) із залученням лікарів інфекціоніста й гастроентеролога та наступним визначенням характеру спостереження (планове чи індивідуальне).

Таким чином, на підставі результатів проведених досліджень була досягнута кінцева мета – удосконалено діагностику форм перебігу HBV-інфекції у вагітних із HBsAg-емією та поліпшено профілактику акушерських ускладнень при цій патології шляхом застосування алгоритмів обстеження вагітних із вперше виявленим HBsAg і методики прогнозування зазначених комплікацій.

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі здійснено теоретичне узагальнення і новий підхід до вирішення наукової задачі – удосконалення верифікації діагнозу у вагітних із вперше виявленим HВsAg та поліпшення профілактики акушерських ускладнень шляхом розробки й обґрунтування алгоритмів обстеження HВsAg-позитивних вагітних та методики прогнозування ускладнень перебігу вагітності й пологів, що дає змогу своєчасно визначати лікарську тактику, направлену на попередження розвитку зазначених комплікацій.

1. Частота виявлення HBsAg у вагітних жінок м. Чернівці значно перевищує середньостатистичні показники в Україні і складає 5,13 % (проти 1,2 % серед вагітних західних областей). У 88,6 % HBsAg-позитивних вагітних цей антиген виявлено вперше. При цьому у них діагностовано переважно хронічну інтегративну (79,1 %), рідше – хронічну реплікативну (8,7 %) та гостру (2,6 %) форми НВV-інфекції. В 9,6 % вагітних можливе інфікування мутованим HBsAg-позитивним штамом НВV.

2. Хронічна інтегративна HBV-інфекція у вагітних перебігає без жовтяниці, суб’єктивних проявів хвороби та ознак активності інфекційного процесу, інколи – із незначним порушенням функцій печінки; хронічна реплікативна – без жовтяниці, зі слабо вираженою клінічною симптоматикою, мінімальною активністю інфекційного процесу та незначним порушенням функцій печінки;

3. Інтенсивність ендотоксемії у вагітних з хронічною HBV-інфекцією залежить від реплікативної активності HBV. За наявності сироваткових маркерів реплікативної активності HBV вміст МСМ у сироватці крові значно вищий, ніж за їх відсутності (P < 0,05).

4. Характер ураження плаценти при HBV-інфекції визначається тривалістю інфекційного процесу й біологічною фазою репродукції HBV. Гостра безсимптомна HBV-інфекція супроводжується розвитком лише компенсованих (47,6 %), хронічна у фазі інтеграції – компенсованих (7,5 %) і субкомпенсованих (42,5 %), у фазі реплікації – субкомпенсованих (37,5 %) та декомпенсованих (43,7 %) форм хронічної плацентарної недостатності.

5. Структурні зміни плаценти при HBV-інфекції, що вказують на розвиток хронічної фетоплацентарної недостатності і є морфологічною основою акушерських ускладнень, частіше виявляються у породіль, у яких під час вагітності спостерігалося тривале підвищення вмісту МСМ у сироватці крові. Тому ступінь підвищення вмісту цих сполук у крові вагітних з HBV-інфекцією є додатковим об’єктивним критерієм у прогнозуванні ускладнень вагітності й пологів.

6. Застосування алгоритмів обстеження вагітних із вперше виявленим HBsAg та методики прогнозування акушерських ускладнень у таких жінок сприяє поліпшенню діагностики безсимптомних форм HBV-інфекції й дає змогу передбачати ймовірність розвитку зазначених комплікацій на ранніх термінах гестації і своєчасно застосувати профілактичні заходи.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Вагітні із HBsAg-емією підлягають обстеженню лікарями-інфекціоністами з обов’язковим визначенням основних сироваткових маркерів НВV (HBsAg, HBеAg, анти-HBсІgМ, анти-HBсІgG, анти-HBеІgG, анти-HBs) методом ІФА та ДНК вірусу методом ПЛР для встановлення фази НВV-інфекції, а також показників біохімічного дослідження крові, протеїнограми та коагулограми – для визначення активності некрозапальних процесів у гепатоцитах й оцінки функціонального стану печінки.

2. Вагітних із вперше виявленим HBsAg доцільно періодично обстежувати впродовж 6 міс. (навіть за відсутності ризику розвитку акушерських ускладнень) для остаточної верифікації діагнозу НВV-інфекції відповідно із запропонованими алгоритмами.

3. Ймовірність розвитку акушерських ускладнень у HBsAg-позитивних вагітних, слід оцінювати за допомогою запропонованої методики прогнозування шляхом визначення прогностичного коефіцієнта ризику (Кпр), що дає змогу віднести їх до відповідної групи ризику (Кпр <38 % – сприятливого прогнозу, Кпр >53,5 % – несприятливого прогнозу, Кпр 38,0-53,5 % потребують дообстеження).

4. У плазмі крові HBsAg-позитивних вагітних доцільно визначати вміст МСМ, що відображає інтенсивність ендотоксемії і може бути додатковим об’єктивним критерієм у прогнозуванні акушерських ускладнень.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ НАУКОВИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Рандюк Ю.О. Гістопатологія плаценти при поєднанні HBsAg носійства та анемії вагітних // Буковинський медичний вісник. – 2002. – Т.6, №1. – С. 108-110.

2. Рандюк Ю.О. НВ-вірусна інфекція і вагітність, проблеми профілактики акушерських і перинатальних ускладнень // Інфекційні хвороби. – 2003. – №2. – С.91-95.

3. Рандюк Ю.О., Давиденко І.С. Вплив безсимптомних форм НВ-вірусної інфекції на морфологічний стан плаценти // Інфекційні