Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського

СОЛОНИНКА ГРИГОРІЙ ЯРОСЛАВОВИЧ

УДК 616.24.-002:578.828.

Інфікування мікобактеріями та профілактика захворювання на туберкульоз серед студентів

14.01.26 — фтизіатрія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Медичному інституті Української асоціації народної медицини.

Науковий керівник:

доктор медичних наук,

професор Мельник Василь Павлович,

Медичний інститут Української асоціації народної медицини МОЗ України, завідувач кафедри інфекційних захворювань, фтизіатрії та пульмонології

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор

Костроміна Вікторія Павлівна,

Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України,

завідувачка відділення захворювань органів дихання у дітей;

доктор медичних наук, професор

Петренко Василь Іванович,

Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України,

завідувач кафедри фтизіатрії з курсом пульмонології.

Провідна установа:

Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, кафедра фтизіатрії

Захист дисертації відбудеться 03.07. 2006 р. о 13 год.

на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.552.01 при Інституті фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України (03680, Київ, вул. М. Амосова, 10).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Інституту фтизіатрії і

пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України (Київ, вул. М. Амосова, 10).

Автореферат розіслано “2” червня 2006 р.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради |

Ж.Б.Бегоулева

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Студентська молодь – це частина населення країни, яка є носієм здоров’я, інтелекту та працездатності нації. Значне зростання захворюваності на туберкульоз серед молоді, у тому числі студентської, викликає велику стурбованість (Порівняльні дані про розповсюдженість туберкульозу, 2004).

Створення Національної програми 2002-2005 роки, затвердження „Інструкцій щодо надання допомоги хворим на туберкульоз і неспецифічні захворювання легенів” (Наказ МОЗ № 499 від 28.10.2003) поки ще не забезпечили контроль над туберкульозом в Україні та втримання зростання захворюваності (Фещенко Ю.І., 2003; Фещенко Ю.І, 2005).

В 50 % випадків туберкульоз є результатом реактивації латентної інфекції, у 5-10% інфікованих МБТ протягом життя є ризик розвитку активного захворювання (Antonucci G., 2004). На сьогодні актуальною задачею є визначення ризику захворювання на туберкульоз студентів та виділення серед них найбільш уразливих до захворювання контингентів із метою його профілактики. В Україні проводиться моніторинг за інфікуванням мікобактеріями туберкульозу в дітей та підлітків. Рівень інфікування мікобактеріями туберкульозу в студентів не вивчали, невідома ефективність третього щеплення вакциною БЦЖ, яке проводять у підлітків. Взагалі не вивчена динаміка захворюваності на туберкульоз серед студентів, що значно ускладнює прогнозування розвитку епідемії туберкульозу в середовищі студентів. Не вивчалась структура вперше діагностованого туберкульозу в студентів, що знижує ефективність заходів по виявленню туберкульозу та його профілактиці.

Оскільки первинна та вторинна профілактика туберкульозу є одним із компонентів національної програми боротьби із захворюванням на туберкульоз, актуальною задачею є визначення контингентів, які підлягають цим заходам. Діти та підлітки з гіперреактивними туберкуліновими реакціями захворюють на туберкульоз в 9,1 разів частіше, ніж особи з менш інтенсивними реакціями (Костроміна В.П., 2001). Виявлення підлітків та молодих людей із гіперергічною реакцією буде сприяти зниженню захворюваності на туберкульоз. Туберкулінову чутливість у студентської молоді не вивчали.

Швидка імунологічна діагностика туберкульозу залишається серйозною проблемою через труднощі диференційної діагностики активного захворювання із залишковими туберкульозними змінами, латентною туберкульозною інфекцією, післявакцинальною алергією внаслідок БЦЖ. Незважаючи на те, що туберкуліновий тест використовують понад 85 років для діагностики туберкульозу, його інтерпретація викликає труднощі через суб’єктивні помилки при урахуванні результатів та хибнопозитивні результати в зв’язку із сенсибілізацією нетуберкульозними мікобактеріями (Garg S.K., 2003). У клінічній практиці широко почали застосовувати серологічні тести (імунохроматографічні та імуноферментні) як альтернативу до туберкулінодіагностики. Нові імуно-ферментні та імунохроматографічні тести для діагностики інфікування мікобактеріями туберкульозу можуть перевищити туберкулінодіагнстику за чутливістю та специфічністю, але їх ефективність у підлітків та молоді не вивчалась (Center for Disease control, 2003).

Лікування латентної туберкульозної інфекції та первинна профілактика туберкульозу шляхом БЦЖ вакцинації є важливою складовою частиною національних програм контролю над туберкульозом (Ross L., 2005). З метою профілактики туберкульозу застосовують багато різноманітних схем, однак усі вони мають недоліки щодо ефективності через велику кількість відривів від профілактичного лікування та викликають небажані побічні ефекти. Тому розробка ефективної схеми хіміопрофілактики туберкульозу лишається актуальною задачею.

Зберігається високий інтерес до продуктів рослинного та тваринного походження, які можуть застосовуватись для лікування як туберкульозу, так і латентної туберкульозної інфекції. Особливий інтерес викликають рослини, які містять фітонциди та використовуються як харчові продукти з уже встановленою антибактеріальною активністю — часник, цибуля. Антимікобактериіальна активність цих харчових продуктів не вивчалась.

Усе вище представлене робить дисертацію актуальною в теперішніх несприятливих епідеміологічних та соціально-економічних умовах життя в Україні і необхідною для покращення здоров’я її населення.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є фрагментом науково-дослідної роботи “Вивчити стан проблеми та обсяги проведення основних протитуберкульозних заходів в Україні і розробити шляхи їх організації в сучасних умовах”, № держреєстрації 01U6000842, яка виконувалась на кафедрі інфекційних захворювань, фтизіатрії та пульмонології Медичного інституту Української асоціації народної медицини.

Мета дослідження — підвищення ефективності профілактики туберкульозу серед студентів шляхом визначення найбільш уразливих до захворювання контингентів, встановлення ефективних шляхів виявлення туберкульозу та методів діагностики латентної туберкульозної інфекції, розробки ефективної схеми хіміопрофілактики.

Задачі дослідження:

1. Встановити рівень інфікування мікобактеріями туберкульозу серед студентів м. Києва та його динаміку в період епідемії захворювання.

2. Встановити характер туберкулінової чутливості в студентів віком від 15 до 25 років.

3. Визначити рівень та структуру захворюваності на туберкульоз за формою, віком та статтю серед студентів м. Києва за 1997-2004 роки та визначити контингенти молоді, які схильні до захворювання на туберкульоз.

4. Встановити особливості виявлення туберкульозу в студентів, ефективність профілактичних флюорографічних оглядів студентів, їх питому вагу при вперше діагностованому туберкульозі та структуру туберкульозу, який виявляється активним шляхом.

5. Встановити ефективність серологічного імунохроматографічного тесту „Гексагон тест” в діагностиці туберкульозу та латентної туберкульозної інфекції.

6. Визначити ефективність другої ревакцинації БЦЖ, яка проводиться у віці 14 років.

7. Розробити ефективну схему хіміопрофілактики туберкульозу.

8. Встановити антимікобактеріальну активність in vitro, рослин, які містять фітонциди та використовуються як харчові продукти – цибуля, часник, хрін та фітопрепарату, який виготовлений із соку часнику.

Об’єкт дослідження: туберкульоз легень, латентна туберкульозна інфекція.

Предмет дослідження: особливості виявлення туберкульозу в студентів, структура туберкульозу в студентів за формою, віком, статтю; особливості туберкулінової чутливості та післявакцинального БЦЖ імунітету; динаміка показників захворюваності на туберкульоз; показники ефективності хіміопрофілактики туберкульозу; діагностична цінність імунохроматографічного серологічного тесту щодо туберкульозу та латентної туберкульозної інфекції.

Методи дослідження: епідеміологічні, математичні методи; клінічне обстеження (огляд пацієнтів, анамнез, загальний аналіз крові, біохімічне дослідження крові); рентгенологічні (оглядова та бокова рентгенографія органів грудної клітини, томографія уражених ділянок легень); мікробіологічні (визначення КСП методом мікроскопії й МБТ методом посіву, дослідження мінімальної інгібуючої концентрації соку часнику, цибулі, хрону та фітопрепарату, виготовленого із часнику, відносно лабораторного штаму МБТ H37Rv, статистичні методи.

Наукова новизна одержаних результатів

Вперше встановлений і проаналізований у динаміці за період епідемії туберкульозу рівень інфікованості мікобактеріями туберкульозу серед студентів м. Києва, характер туберкулінової чутливості в молоді віком 15-25 років, визначений післявакцинальний БЦЖ імунітет у цього контингенту.

Вперше вивчена динаміка захворюваності на туберкульоз серед студентів та встановлена структура вперше діагностованого туберкульозу за формою захворювання та віковим складом, встановлені найбільш уразливі контингенти серед студентів та ефективні заходи виявлення у них туберкульозу.

Визначена ефективність серологічного імунохроматоргафічного тесту „Гексагон тест” у діагностиці латентної туберкульозної інфекції на відміну від відомих досліджень, які вивчали тільки діагностичну цінність подібних тестів щодо активного туберкульозу.

Розроблена схема хіміопрофілактики в студентів та визначена її ефективність, встановлені причини відривів від лікування із профілактичною метою.

Вперше доказана in vitro антимікобактеріальна активність рослин, які містять фітонциди та використовуються як харчові продукти -– цибуля, часник, хрін та фітопрепарату, який виготовлений із соку часнику.

Практичне значення одержаних результатів. Встановлено, що студенти мають високий ризик захворювання на туберкульоз, оскільки переважна більшість серед них інфіковані мікобактеріями туберкульозу та мають інтенсивні позитивні туберкулінові реакції. Визначений найбільш уразливий віковий контингент серед студентів по захворюванню на туберкульоз, що дозволить спрямувати профілактичні заходи з максимальною ефективністю та здешевити їх вартість. Встановлено, що профілактичні флюорографічні обстеження високо ефективні щодо виявлення туберкульозу серед студентів, що може слугувати моделлю для інших організованих контингентів. Запропонована ефективна схема профілактики туберкульозу серед студентів, яка полягає в одночасному застосуванні ізоніазиду та вітамінів, що дозволило суттєво покращити переносимість хіміопрофілактики ( на 13,6%) та підвищити її ефективність (на 11,9%) за рахунок зменшення відривів від профілактичного лікування.

Розроблена схема хіміопрофілактики туберкульозу впроваджена в студентській поліклініці м. Києва та на кафедрі інфекційних захворювань, фтизіатрії та пульмонології Медичного інституту Української асоціації народної медицини.

Матеріали дисертації використовуються в лекціях та практичних заняттях по фтизіатрії та госпітальній терапії у студентів Медичного інституту Української асоціації народної медицини.

Особистий внесок здобувача. Дисертантові належить ідея та організація дослідження, наукове обґрунтування, обстеження студентів та спостереження за ними в процесі хіміопрофілактики туберкульозу, математичні, статистичні розрахунки та аналітична обробка отриманих результатів, виконання всього обсягу епідеміологічних та ретроспективних досліджень, організація мікробіологічних досліджень, туберкулінодіагностики та хіміопрофілактики туберкульозу. Мікробіологічні дослідження по визначенню МІК рослинних продуктів виконувались в лабораторії мікробіології Інституту фтизіатрії і пульмонології
ім. Ф.Г. Яновського АМН України.

Наукові публікації виконувались у співавторстві з науковим керівником або співробітниками кафедри інфекційних захворювань, фтизіатрії та пульмонології Медичного інституту Української асоціації народної медицини. Здобувачем виконувалась наступна робота: ідея дослідження, організація клінічних, мікробіологічних досліджень та контроль за їх виконанням, спостереження за інфікованими МБТ студентами, збирання матеріалу, аналіз та обробка результатів, висновки, написання статей. Мельнику В.П. належить консультативна допомога в ході виконання наукової роботи.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації оприлюднені на II та III з’їздах фтизіатрів і пульмонологів України (Київ,1998; Київ, 2003), доповідались й обговорювались на науково-практичних конференціях кафедри інфекційних захворювань, фтизіатрії та пульмонології Медичного інституту Української асоціації народної медицини (Київ, 2000-2004), республіканській науково-практичної конференції з народної та нетрадиційної медицини (Київ, 1998), науково-практичній конференції Київської міської держадміністрації (Київ, 2001).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 7 наукових робіт у профільних періодичних виданнях, 3 з яких рекомендовані ВАК України (з них 1 самостійна), 2 тези доповідей, 2 статті в матеріалах науково-практичних конференцій.

Структура дисертації. Дисертація складається із вступу, п’яти розділів, обговорення та аналізу отриманих результатів, висновків і практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Загальний обсяг дисертації становить 130 сторінок друкованого тексту, ілюстрована 20 таблицями, 9 рисунками. Cписок використаних джерел викладений на 18 сторінках і нараховує 194 найменування.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. З метою вивчення рівня захворюваності на туберкульоз серед студентів, його структури за віком, статтю, формою, щляхів виявлення туберкульозу проаналізовані дані журналу реєстрації випадків активного туберкульозу студентської поліклініки, щорічні облікові звітні форми № 08 та № 33-здоров. та підсумкові щорічні звіти студентської поліклініки з 1997 по 2004 роки. Захворюваність розраховували на 100 тис. студентів. Дослідний контингент, який включав 157 осіб, було розподілено на 5 вікових груп: 15-18 років (38 хворих), 19-20 (59 хворих), 21-22 (34 хворих), 23-24 (19 хворих), старше 24 років (7хворих). Серед них було 61 особа жіночої статі та 96 — чоловічої. У межах цих вікових груп проводили порівняння рівня захворюваності та інфікування МБТ та співставлення цих показників між собою, вивчали ступінь туберкулінової чутливості.

Результати туберкулінової чутливості в обстежених пацієнтів оцінювали по пробі Манту з 2 ТО ППД-Л. Визначали частоту позитивних туберкулінових реакцій, ступінь туберкулінової чутливості в туберкулінопозитивних осіб. Загальна кількість студентів, яким проведена туберкулінодіагностика з 1997 по 2004 рр., досягла 3878, з них негативні туберкулінові реакції були у 381 (9,8%), сумнівні – у 660 (17,0%), позитивні – у 2837 (73,2%). При вивченні поширеності інфікування МБТ оцінювали охоплення вакцинацією та ревакцинацією проти туберкульозу всіх обстежених студентів та ефективність імунізації по формуванню та розміру післявакцинального знаку.

Для оцінки ефективності ревакцинації було обстежено 76 студентів, яким проводили ревакцинацію БЦЖ у віці 14 років. Студенти у віці 15 років складали переважну кількість обстежених --– 42 (55,3%), у віці 16 років – 18 (23,7%), у віці 17 років – 16 ( 21,0%). Чоловіків було 41 (53,9%), жінок — 35 (46,1%), що вірогідно не відрізнялось, p>0,05. Ефективність ревакцинації ми оцінювали по формуванню післявакцинального шкірного знаку, його величині та туберкуліновій чутливості.

При вивченні діагностичної цінності серологічного імунохроматографічного тесту „Гексагон тест” щодо діагностики туберкульозу та латентної туберкульозної інфекції 305 обстежених пацієнтів були поділені на 6 груп залежно від форми туберкульозу та туберкулінової чутливостіГрупи були репрезентативні.

Ми розробили схему хіміопрофілактики туберкульозу серед студентів, яка відрізняється тим, що її призначають не тільки особам, які були в контакті із хворими бактеріовиділювачами, але й на підставі результатів туберкулінодіагностики. Всього обстежено і проліковано 1160 студентів з інтенсивними та гіперергічними туберкуліновими реакціями. Хіміопрофілактику туберкульозу проводили за стандартною схемою ізоніазидом, який застосовували в дозі 0,3–0,45 г щоденно протягом 3 міс та за розробленою схемою, у якій одночасно з ізоніазидом застосовували комплекс полівітамінів, збагачених мікроелементами та мінеральними речовинами – „Мультитабс” по 1 таблетці 1 раз у день щоденно. Оцінку ефективності хіміопрофілактики туберкульозу в студентів проводили по кількості захворівших на туберкульоз, випадків відриву від профілактичного лікування та кількості побічних реакцій. За клінічними характеристиками пацієнти в групах не відрізнялись.

Мікробіологічну активність часнику, цибулі, хрону визначали in vitro в рідкому середовищі Проскауера-Бека з додаванням 10 % кінської сироватки за методом серійних розведень відносно стандартного лабораторного штаму МБТ H37Rv із соком цих рослин у розведенні водою 1:2, 1:4, 1:8, 1:16, 1:32, 1:64, 1:128. Вивчали також (мінімальну інгібуючу концентрацію, МІК) проти Мicobacterium tuberculosis фітопрепарату, виготовленого із часнику „Ревлайт часникові перлини” у концентрації 0,3; 0,6; 1,2; 2,4; 5,0; 10,0; 20; 40 мг/л. Бактеріостатичний ефект оцінювали за найбільшим розведенням соку рослин, при якому ще спостерігалась повна затримка росту плівки лабораторного штаму МБТ.

Дані результатів дослідження, оброблювалися та обчислювалися за допомогою ліцензійних програмних продуктів, які входять у пакет Microsoft Office Professional 2000 (Exel), ліцензія Russian Academic OPEN No Level № 17016297. Порівняння групових значень та оцінка достовірності відмінностей вивчались за параметричними та непараметричними методами варіаційної та рангової статистики із застосуванням t-критерію Стьюдента-Фішера, U-критерію Уілкоксона-Mанна-Уїтні. Параметричні методи використовували при обчисленні даних клінічних досліджень і результатів лікування хворих у разі значної кількості однорідних спостережень (понад 30), які підлягали закону нормального розподілення Гауса. Методи непараметричної статистики застосовували в разі обчислювань невеликої кількості спостережень. Два порівнювані режими хіміопрофілактики вважали клінічно еквівалентними якщо 95 % довірчий інтервал знаходився в межах ±5 % різниці. Для виявлення кореляційних зв’язків між показниками використовували непараметричний дисперсійний аналіз Фрідмана із застосуванням хі-квадрату. Залежність між показниками вважалась вірогідною, якщо значення хі-квадрату перевищувало критичне (Лапач С.М, 2000).

Результати досліджень та їх обговорення. При вивченні результатів проби Манту встановлено, що туберкулінова чутливість зростає в динаміці з 1997 по 2004 роки. Кількість студентів із негативними туберкуліновими реакціями зменшилась в 5,3 рази, із сумнівними – у 1,5 разів: відповідно з 15,0 % та 19,8 % у 1997 р. до 3,1 % та 13,4 % у 2004 р., що вірогідно відрізняється, р < 0,05. У той же час питома вага позитивних туберкулінових реакцій збільшилася в 1,3 рази – з 65,2 % у 1997 р. до 83,5 % у 2004 р., що вірогідно відрізняється (р < 0,05). Підвищення туберкулінової чутливості в студентів може свідчити про інфікування мікобактеріями туберкульозу або про післявакцинальну алергію в разі проведення ревакцинації БЦЖ у віці 7 та 14 років. В табл. 1 наведені дані про характер позитивної туберкулінової чутливості за розміром папули.

Питома вага слабопозитивних туберкулінових реакцій вірогідно не змінилась протягом 9 років і тримається на одному рівні з коливаннями від 29,7% до 32,5%
(p > 0,05). Кількість інтенсивних туберкулінових реакцій збільшилась в 1,4 рази з 33,0% у 1997 р. до 46,9% у 2004 р. Майже в 3 рази збільшилась питома вага гіперергічних туберкулінових реакцій – з 1,9% у 1997 р. до 5,1% у 2004 р. Особи з інтенсивними та гіперергічними туберкуліновими реакціями належать до групи ризику щодо захворювання на туберкульоз (Сіренко І.О., 2004).

Таблиця 1

Характер позитивної туберкулінової чутливості за розміром папули

Роки | Кіль-кість

обсте-жених студен-тів | Кількість

студентів з позитив-ними реакці-ями | Характер туберкулінових реакцій за розміром папули

слабопозитивні

6-12 мм |

інтенсивні

13-16 (20) мм |

гіперергічні

17(21) та більше мм

абс.

число | % | абс.

число | % | абс.

число | %

1997 | 466 | 304 | 141 | 30,3 | 154 | 33,0 | 9 | 1,9

1998 | 502 | 327 | 159 | 31,7 | 156 | 31,1 | 12 | 2,3

1999 | 486 | 326 | 155 | 31,9 | 161 | 33,2 | 10 | 2,2

2000 | 452 | 310 | 142 | 31,4 | 157 | 34,7 | 11 | 2

2001 | 405 | 294 | 125 | 30,8 | 159 | 39,3* | 10 | 2,2

2002 | 554 | 428 | 165 | 29,7 | 246 | 44,9* | 17 | 3

2003 | 425 | 357 | 138 | 32,5 | 199 | 46,8* | 20 | 4,7*

2004 | 588 | 491 | 185 | 31,5 | 276 | 46,9* | 30 | 5,1*

Усього | 3878 | 2837 | 1210 | 31,2 | 1508 | 38,9 | 119 | 3,1

Примітка. * Значення показника вірогідно відрізняється від такого у 1997 р., p < 0,05.

З метою диференційної діагностики інфікування МБТ та післявакцинального імунітету, обумовленою ревакцинацією БЦЖ в 7 та 14 років, ми порівняли кількість післявакцинальних знаків, які сформовані внаслідок щеплення вакциною БЦЖ, у студентів із позитивними туберкуліновими реакціями. Дані про розподіл студентів із позитивними туберкуліновими реакціями за кількістю післявакцинальних знаків, обумовлених первинною вакцинацією БЦЖ та ревакцинацією наведені в табл. 2. У переважної кількості студентів із позитивними туберкуліновими реакціями був присутній 1 післявакцинальний знак – з коливаннями від 62,2% до 68,7%, що вірогідно не відрізнялось, p > 0,05.

Таблиця 2

Розподіл студентів із позитивними туберкуліновими реакціями за кількістю післявакцинальних знаків

Роки | Кількість

студентів з позитивними реакціями | Розподіл студентів за кількістю післявакцинальних рубчиків

немає

рубчику | один | два | три

абс. | абс.

число | % | абс.

число | % | абс.

число | % | абс.

число | %

1997 | 304 | 33 | 10,8 | 204 | 67,1 | 59 | 19,4 | 8 | 2,6

1998 | 327 | 45 | 13,8 | 207 | 63,3 | 68 | 20,8 | 7 | 2,1

1999 | 326 | 45 | 13,8 | 224 | 68,7 | 57 | 17,5 | 9 | 2,7

2000 | 310 | 43 | 13,9 | 204 | 65,8 | 55 | 17,7 | 8 | 2,6

2001 | 294 | 39 | 13,3 | 183 | 62,2 | 62 | 22,1 | 10 | 3,4

2002 | 428 | 47 | 11,0 | 276 | 64,5 | 90 | 21,0 | 15 | 3,4

2003 | 357 | 40 | 11,2 | 241 | 67,5 | 65 | 18,2 | 11 | 3,1

2004 | 492 | 62 | 12,6 | 313 | 63,8 | 83 | 16,9 | 8 | 1,6

Післявакцинальні знаки були відсутніми в 10,8-13,9% студентів із позитивними туберкуліновими реакціями, p > 0,05. Два післявакцинальні знаки було в невеликої кількості студентів – з коливаннями від 16,9% до 22,1%, p > 0,05. Три післявакцинальні знаки визначали в поодиноких випадках – з коливаннями від 1,6% до 3,4%, що також вірогідно не відрізнялось в динаміці років. Зростання питомої ваги позитивних туберкулінових реакцій при стабільному рівні ревакцинацій БЦЖ можна пояснити інфікуванням МБТ.

Невелика питома вага студентів із позитивними туберкуліновими реакціями та наявними двома або трьома післявакцинальними знаками внаслідок щеплення БЦЖ свідчить про те, що у переважної кількості обстежених ревакцинація або не виконувалась, або була неефективною. Оскільки післявакцинальний імунітет при якісному проведенні ревакцинації БЦЖ може тривати до 10 років, тяжко розрізнити післявакцинальний імунітет та інфікування (Митинская Л.А., 2001).

Тому визначаючи рівень інфікування мікобактеріями туберкульозу серед студентів із позитивними туберкуліновими реакціями, ми виключили із їх числа тих, кому проводилась ревакцинація. У решти студентів позитивну туберкулінову реакцію повною мірою можна розцінювати як інфікування МБТ.

Ми встановили, що переважна кількість студентів м. Києва інфіковані МБТ. Показники інфікованості МБТ серед студентів м. Києва збільшились в 1,3 рази – з 50% у 1997 р. по 68% у 2004 р.

При вивченні туберкулінової чутливості в різних вікових групах встановлено, що кількість негативних туберкулінових реакцій зменшується в студентів старших вікових груп.

Кількість негативних туберкулінових реакцій у студентів у віці 23-24 років та 25 років (5-6 курс) відповідно в 2,2 та 2,9 разів менша, ніж у студентів 15-18 років (1 курс) – відповідно 6,3% та 4,4% проти 13,7%, що вірогідно відрізняється,
p < 0,05 . За таким же принципом (від молодших до старших вікових груп) в 2,9 разів зменшується кількість сумнівних реакцій — з 23,5% у студентів віком 15-18 років до 7,9% наприкінці навчання, що вірогідно відрізняється, p < 0,05. Одночасно збільшується кількість позитивних туберкулінових реакцій –відповідно з 62,9% до 87,7%, що відрізняється в 1,4 рази. Оскільки ревакцинація їм не проводилась, то збільшення кількості позитивних туберкулінових реакцій та зменшення негативних та сумнівних, свідчить про те, що студенти інфікуються МБТ протягом навчання у вищих навчальних закладах.

В усіх вікових групах значна питома вага припадала на інтенсивні туберкулінові реакції. Їх кількість вірогідно збільшувалася у студентів віком 19-20 років – до 37,9% (з 33, 3% у віці 15-18 років); та у віці 21-22 роки — до 41,4% і утримувалася без вірогідних змін у студентів старших вікових груп. Гіперергічні туберкулінові реакції відзначались рідко в усіх вікових групах – з коливаннями від 2,2% до 3,8% (p > 0,05). Таким чином, можна заключити, що інфікування вірогідно відбувається у студентів 19-22 років, які навчаються на 2-4 курсах.

Ми не визначили вірогідної різниці в туберкулінових реакціях між чоловіками та жінками.

Показники захворюваності на туберкульоз у студентів м. Києва у динаміці з 1997 р. по 2004 р. наведені на рис. 1.

Рис. 1 Захворюваність на туберкульоз серед студентів м. Києва в динаміці

Захворюваність на туберкульоз серед студентів з 1997 р. по 2000 р. збільшилась в 1,8 разів — з 11,9 до 21 на 100 тис. студентів. З 2001 р. спостерігається поступове зниження захворюваності на туберкульоз серед студентської молоді – з 21 до 10,7 на 100 тис. студентів. В 2004 р. показник знизився на 10,1 % у порівнянні з 1997 роком.

При дослідженні вікової структури туберкульозу ми встановили, що найбільш уразливою до захворювання є вікова група 19-20 років (2-3 курс) – 37,6% проти 24,2% у віці 15-18 років, та проти 12,1 % у студентів 23-24 років, p< 0,05. Вірогідно рідше хворіють студенти віком старше 24 років – 4,5% проти 24,2%, 37,6%, 21,6% та 12,1% в молодших вікових групах. Ці дані співзвучні з показниками туберкулінової чутливості залежно від віку. У віці 19-20 років вірогідно збільшується кількість інтенсивних туберкулінових реакцій, у порівнянні з молодшими студентами, що свідчить про інфікування мікобактеріями туберкульозу саме в цей період.

В структурі туберкульозу за статтю переважали чоловіки в 1,5 рази – 61,1% проти 38,9%, p < 0,05, хоча кількість позитивних туберкулінових реакцій була однаковою незалежно від статі. В структурі бактеріальних та деструктивних форм туберкульозу також переважали чоловіки – відповідно 61,4 % та 62,3% проти
38,6% та 37,7%, p < 0,05. Це в певній мірі пояснюється тим, що загальна кількість студентів-чоловіків була більшою, ніж студентів-жінок.

У структурі туберкульозу серед студентів з 1997 по 2004 роки переважає інфільтративна форма – з коливаннями від 61,5% до 84%. Збільшення питомої ваги інфільтративної форми туберкульозу до 71%, 83,3% та 84% відбувалося саме у роки з найвищою захворюваністю на туберкульоз – у 2000, 2001, 2002 роках. У решти пацієнтів виявляли вогнищеву форму з коливаннями від 8 % у 2002 р. до 30,8% в 1997 році. Поширеність вогнищевої форми зворотньо залежала від рівня захворюваності — чим вище показник захворюваності, тим нижче питома вага вогнищевої форми. Дисемінована форма та плеврит були в поодиноких випадках -– від 2-х до 5-ти випадків на рік, тому ми приєднали їх до інфільтративної форми.

Питома вага пасивного шляху виявлення туберкульозу у 1997 та 1998 роках становила відповідно 61,5% та 62,5% проти 38,5 та 37,5% активним методом. З 1999 р. ситуація змінилася (у зв’язку зі зростанням захворюваності на туберкульоз серед студентів посилили заходи щодо активного виявлення) – захворювання почали виявляти переважно активним шляхом за допомогою профілактичної флюорографії. Виявлення туберкульозу пасивним шляхом методом мікроскопії харкотиння відбувається в поодиноких випадках з 1997 по 2004 роки – від 6,2 % до 8,3%.

Ми вивчили особливості виявлення різних форм туберкульозу серед студентів. Кількість випадків інфільтративного та дисемінованого туберкульозу, який виявлений при профілактичних оглядах, збільшилась з 7,7% у 1997 р. до 43,8% у 2004 р. При цьому у всіх випадках активного виявлення інфільтративного туберкульозу студенти або не мали клінічних симптомів туберкульозу, або не звертали на них увагу (невеликий звичний кашель, незначне схуднення, підвищена втомлюваність). Усі випадки вогнищевого туберкульозу у студентів виявляли активним шляхом, оскільки він у більшості хворих клінічно не проявлявся.

Приблизно у половині випадків вперше діагностованого туберкульозу відзначали бактеріовиділення з коливаннями від 47,8% до 59,3%, крім 1997 р., коли таких випадків було 15,4% та у 2003 р. -– 29,4%. З 1999 р. у переважної кількості студентів виявляли деструктивний туберкульоз (із коливанням відповідно від
39,3% до 64,7%). У 2004 р. бактеріальний туберкульоз складав половину випадків вперше діагностованого захворювання. У середньому в 20% випадків бактеріальний та деструктивний туберкульоз виявляли при профілактичних оглядах, коли студенти не виявляли ніяких скарг, а бактеріоскопії мазка мокротиння не приділяли достатньої уваги.

У 60% випадків деструктивного туберкульозу з бактеріовиділенням попередня флюорографія, на якій не визначали патологічних змін, була за рік або менше до встановлення діагнозу туберкульозу, що свідчить про те, що у молоді бактеріальний деструктивний туберкульоз розвивається дуже швидко.

При аналізі ефективності серологічного імунохроматографічного тесту щодо діагностики туберкульозу та латентної туберкульозної інфекції найчастіше виявляли антитіла проти МБТ у хворих на поширені форми туберкульозу з бактерівиділенням — у 70,0%, а при обмежених формах — у 60,0%, що вірогідно не відрізнялась (p >0,05). У здорових осіб з негативними туберкуліновими реакціями позитивний результат „Гексагон тесту” відзначали в 10,9% випадках, що свідчить про його високу специфічність (89,1%,) та діагностичну цінність щодо виключення діагнозу туберкульозу.

Чутливість тесту щодо виявлення осіб зі слабопозитивними туберкуліновими реакціями становить 24%, з інтенсивними – 44,6%, що є недостатнім. Однак чутливість тесту щодо виявлення осіб із гіперергічними туберкуліновими реакціями є достатньою — 60,9%.

При вивченні ефективності ревакцинації БЦЖ у віці 14 років ми оцінювали формування післявакцинального шкірного знаку, його величину та туберкулінову чутливість у 76 студентів віком від 15 до 17 років. Післяприщепний рубчик 4-7 мм, який є свідченням ефективної вакцинації БЦЖ, реєстрували у незначної кількості ревакцинованих осіб — у 6,6%. У 50,0% студентів були невеликі шкірні післявакцинальні знаки — 2-3 мм. У значної кількості обстежених студентів
(у 43,4%) ревакцинація у віці 14 років виявилася неефективною — післявакцинальний знак не визначався. Позитивні туберкулінові реакції були у 100% студентів з ефективною вакцинацією і у 71,0% студентів з невеликим післявакцинальним рубчиком. Значна кількість позитивних туберкулінових реакцій — 84,8% визначалась у студентів із неефективною ревакцинацією, що свідчить про інфікування МБТ. Переважали інтенсивні туберкулінові реакції — з коливаннями від 53,6% до 80% незалежно від наявності та величини післяприщепного знаку, що вірогідно не відрізнялось, p > 0,05. У решти пацієнтів — від 18,5% до 28,6% були слабопозитивні реакції. Гіперергічні реакції визначали тільки у студентів із неефективною вакцинацією — без післявакцинальних знаків або з невеликим рубчиком.

Збільшення поширеності інфікування мікобактеріями туберкульозу та зростання захворюваності на туберкульоз у студентів у порівнянні з показниками захворюваності дітей вірогідно є наслідком низької ефективності ревакцинації у віці 14 років. У світі проведено декілька досліджень, у яких встановлено, що вік дитини не впливає на формування післявакцинального рубчика. Частота формування післявакцинального знаку та його величина не залежали від віку дитини (Briassoulis G., 2005; Hart R.D.A., 1997). Це означає, що низькі результати ревакцинації в 14 років є наслідком неякісно проведеної ревакцинації, а не особливістю імунної відповіді людей у цьому віці.

Зростання захворюваності на туберкульоз серед студентів, яке відзначалось з 1997 р., та значна питома вага випадків деструктивного туберкульозу з бактеріовиділеням, які не супроводжувались клінічною симптоматикою (20%), спонукали до збільшення охоплення студентів профілактичними флюорографічними оглядами. Ефективність цього заходу ми оцінювали шляхом порівняння з показниками захворюваності студентів (рис. 2).

Рис. 2. Захворюваність на туберкульоз серед студентів м. Києва та охоплення студентів профілактичною флюорографією

З 1997 року по 2004 р. відсоток охоплення студентів м. Києва профілактичними флюорографічними оглядами збільшився в 1,4 разів — з 65% до 92%. Дані рис. 3 свідчать про те, що з 1997 р. по 2000 р. відзначалась пряма кореляція між захворюваністю на туберкульоз з одного боку та охопленням профілактичними флюорографічними оглядами та хіміопрофілактикою — з іншого (r2 = 0.87, p < 0.0001), а після 2000 р. — зворотна кореляція (r2 = -0,92, p < 0.0001).

У 1997 р. тільки 34 % студентів з інтенсивними та гіперергічними туберкуліновими реакціями отримували хіміопрофілактику туберкульозу, то у 2004 р. цей показник збільшився до 84% .

Утримання та зниження захворюваності на туберкульоз серед студентської молоді за допомогою активного шляху виявлення захворювання та вторинної профілактики туберкульозу в осіб з інтенсивними позитивними та гіперергічними туберкуліновими реакціями, яке досягнуте в даному дослідженні, може бути моделлю контролю над туберкульозом у організованих групових контингентах (наприклад, в армії, в установах позбавлення волі).

При порівнянні ефективності стандартного режиму хіміопрофілактики та розробленого із додатковим включенням полівітамінів, збагачених мікроелементами та мінеральними речовинами („Мультитабс”), ми встановили, що хоча обидва режими хіміопрофілактики туберкульозу були ефективними у попередженні виникнення активного захворювання, вони розрізнялися за частотою відривів від профілактичного лікування та кількістю побічних реакцій. Режим із застосуванням полівітамінів має перевагу за переносимістю – кількість небажаних побічних реакцій була вірогідно меншою, ніж при прийомі ізоніазиду без полівітамінів – 0,9% проти 14,5 %, p < 0,01. Із 89 випадків зареєстрованих побічних ефектів найчастіше студенти скаржились на неврологічні реакції у вигляді запаморочення 52 (58,4%), диспепсичні реакції (нудота) – 18 (20,2%), гепатотоксичні реакції відзначались у 12 (13,5%), алергічні – у 6 (6,7%).

У групі студентів, які приймали лише ізоніазид, профілактичне лікування переривали 15,7% студентів проти 3,8% із числа тих, хто додатково приймав полівітаміни, p < 0,05. Аналіз причин переривання профілактичного лікування виявив, що найчастіше студенти відмовлялися від прийому ізоніазиду через побоювання виникнення токсичної дії.

Дослідження in vitro протитуберкульозної активності харчових рослинних продуктів, які містять фітонциди, виявили, що сік часнику, цибулі, хрону має антимікобактеріальну активність у діапазоні від помірної до високої. Сік цих рослин призводить до повної затримки росту плівки лабораторного штаму H37Rv у розведенні 1:8-1:32. Препарат, виготовлений із часнику, має низьку протитуберкульозну активність: його МІК у відношенні лабораторного штаму H37Rv – 10-20 мг/л.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукової та практичної задачі фтизіатрії — підвищення ефективності профілактики туберкульозу серед студентів шляхом визначення найбільш уразливих до захворювання контингентів, встановлення ефективних шляхів виявлення туберкульозу та методів діагностики латентної туберкульозної інфекції, розробки ефективної схеми хіміопрофілактики захворювання, що дозволило на 50% (у по-рівнянні з 2000 р.) знизити захворюваність на туберкульоз.

1. Переважна більшість студентів м. Києва інфіковані мікобактеріями туберкульозу (50% — у 1997 р. та 68% — 2004 р). Кількість інтенсивних туберкулінових реакцій зростає з кожним роком (з 33,0% до 46,9%), а питома вага гіперергічних реакцій збільшилась майже в 3 рази (з 1,9% до 5,1%).

2. Частота позитивних туберкулінових реакцій та їх інтенсивність зростають із віком, найбільш високі темпи інфікованості припадають на 19-20 років.

3. Захворюваність на туберкульоз серед студентів м. Києва збільшилась в 1,8 разів з 1997 по 2000 р. (з 11,9 до 21,0 на 100 тис. студентів), а з 2001 р. по 2004 р. знизилась нижче рівня 1997 р. (10,7 на 100 тис. студентів). Захворюваність серед студентів є меншою в порівнянні із загальною популяцією населення України, але вищою, особливо у віці 19-20 років, ніж у дітей-підлітків.

4. Позитивна динаміка показника захворюваності на туберкульоз серед студентів м. Києва (з 2000 по 2004 рр.) обумовлена підвищенням їх охоплення профілактичними флюорографічними оглядами та хіміопрофілактикою туберкульозу у осіб з інтенсивними та гіперергічними туберкуліновими реакціями.

5. У структурі туберкульозу в студентів протягом останніх 8 років переважає інфільтративний туберкульоз легень (від 61,5% у 1997 році до 84% у 2002 році). Досить часто інфільтративний туберкульоз виявляють при профілактичних оглядах, оскільки захворювання не проявлялося клінічними симптомами або характеризувалося їх невираженістю, що не спонукало студентів до звернення за медичною допомогою. Всі випадки вогнищевого туберкульозу виявлялись активним шляхом.

6. Деструктивний туберкульоз легень із бактеріовиділенням в 2004 р. складав 50% випадків вперше діагностованого захворювання і майже 20% таких хворих виявляли при профілактичних оглядах через відсутність в них клінічних симптомів. Метод бактеріоскопії в сучасних умовах відігріє недостатню роль в діагностиці туберкульозу у студентів (8,7%), ніж флюорографічні обстеження. У 19-20- річних студентів флюорографія повинна бути обов’язковою через високу захворюваність у них та поширеність деструктивних форм (60%), які розвиваються на протязі року.

7. Чутливість серологічного імунохроматографічного тесту „Гексагон тест” у хворих на туберкульоз становить 60-70%, як і при гіперергічних реакціях (60,9%), при нормергічних позитивних пробах — 24-44,6%, при негативних — 10,9%. Висока специфічність (89,1%) дозволяє використовувати його як скринінговий тест у групах ризику щодо захворювання на туберкульоз із подальшим дообстеженням. „Гексагон тест” не може замінити туберкулінодіагностику.

8. Ревакцинація, яка проводиться у віці 14 років, на сьогодні є неефективною: повноцінна (рубчик 4-7 мм) — лише в 6,6 % випадків; малоефективна (рубчик 2-3 мм) — в 50,0% та неефективна — в 43,4%.

9. Хіміопрофілактика ізоніазидом є ефективною у студентів з інтенсивними та гіперергічними туберкуліновими реакціями, але більш ефективним (на 12,9%) та безпечним (на 13,6%) є ізоніазид у сполученні з полівітамінами групи В.

10. Сік часнику, цибулі, хрону має антимікобактеріальну активність у діапазоні від помірної до високої та призводить до повної затримки росту плівки лабораторного штаму H37Rv у розведенні 1:8-1:32. Препарат, виготовлений із часнику (“Ревлайт часникові перлини”), має низьку протитуберкульозну активність — його МІК у відношенні до лабораторного штаму H37Rv – 10-20 мг/л. Отримані дані можуть бути базисом для подальших клінічних досліджень.

Практичні рекомендації

1. Туберкулінодіагностику слід проводити у студентів віком від 15 до 20 років для виявлення осіб з інтенсивними та гіперергічними туберкуліновими реакціями з метою хіміопрофілактики туберкульозу.

2. Флюорографічні обстеження необхідно проводити у студентів від 19 до 20 років, коли спостерігають найвищу захворюваність на туберкульоз.

3. У студентів, що кашляють понад 3 тижні,