МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

КИЇВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ ім. П.Л.ШУПИКА

СУДОМА Ірина Олександрівна

УДК: 618.14-002-036-08-084; 618.14-002:616-079.4-08:616-073.756.8

ПАТОГЕНЕТИЧНІ ВАРІАНТИ ПОРУШЕНЬ ФЕРТИЛЬНОСТІ

ТА МЕТОДИ ЛІКУВАННЯ БЕЗПЛІДНОСТІ

У ХВОРИХ НА АДЕНОМІОЗ

ТА ЗОВНІШНЬО-ВНУТРІШНІЙ ЕНДОМЕТРІОЗ

14.01.01 - акушерство та гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ – 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Київській медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України.

Науковий консультант:

доктор медичних наук, професор

Коханевич Євгенія Вікторівна

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор

Леуш Станіслав Сергійович,

Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України, професор кафедри акушерства і гінекології №1

доктор медичних наук, професор

Вовк Ірина Борисівна,

Інститут педіатрії , акушерства та гінекології АМН України,

керівник відділення планування сім’ї та статевого розвитку дітей та підлітків

доктор медичних наук, професор

Жук Світлана Іванівна,

професор кафедри акушерства та гінекології №1 Вінницького національного медичного університету ім. М.І.Пирогова МОЗ України

Провідна установа: Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця

МОЗ України, кафедра акушерства та гінекології №1

Захист відбудеться “7” червня 2006 року о 12.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.613.02 при Київській медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9).

Автореферат розісланий “18” квітня 2006 року.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук, професор Т.Г. Романенко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми дослідження. Незважаючи на більш ніж 130-річну історію дослідження аденоміозу, наші знання щодо етіопатогенезу, діагностики, клінічних проявів і лікування цієї хвороби залишаються недосконалими. Найбільш актуальним та найменш дослідженим є питання зв’язку аденоміозу з порушеннями фертильної функції. Це пояснюється, з одного боку, збільшенням захворюваності на ендометріоз та аденоміоз, тенденцією до більш ранньої маніфестації хвороби (у ранньому і середньому репродуктивному віці), а з другого боку — соціальною тенденцією до відкладення виконання репродуктивної функції на пізніший віковий період, коли 30% — 50% жінок уже мають гінекологічні захворювання, такі як запальні процеси, міома матки, ендометріоз, аденоміоз.

За даними клінік, що займаються допоміжними репродуктивними технологіями, ендометріоз та аденоміоз зустрічаються у 12 – 50 % пацієнток. Велика поширеність цієї хвороби серед жінок із безплідністю не може не порушувати питання про її зв’язок із розладами фертильної функції. І хоча зв’язок ендометріозу та безплідності не викликає ніяких сумнівів і у хворих на ендометріоз безплідність вважається одним із основних симптомів (Simon C. із співавт., 1994; Pellicer A. співавт., 1994, 2001), проте існує думка, що аденоміоз не має негативного впливу на фертильність жінки і не викликає безплідності (Ferenzy A., 1998). Разом з тим результати ряду досліджень (Harada T. et al.,1999, Hwang K.J. et al.,2003, Ota H. et al.,2001, 2002) демонструють, що у хворих на аденоміоз мають місце значні зміни експресії різних факторів росту, цитокинів у еутопічному ендометрію, існують порушення гормональної регуляції на загальному та місцевому рівнях, а також імунологічні аномалії, які теоретично можуть впливати на фертильність. Розв’язанню проблеми зв’язку аденоміозу та безплідності стають на перешкоді інші мало досліджені питання. Так, етіологія та патогенез аденоміозу залишаються незрозумілими, незважаючи на значну кількість досліджень, присвячених цій тематиці (Баскаков В.П. та співавт., 2002). Лікування аденоміозу в клінічному плані має ще декілька невирішених аспектів. Насамперед складною є діагностика захворювання. Такі методики, як ультразвукове дослідження, магнітно-резонансна томографія, гістероскопія використовуються для встановлення діагнозу. Опубліковані дані про інформативність цих методів носять суперечливий характер (Адамян Л.В., Белоглазова С.Е., 1997; Савельєва Г.М., Бреусенко В.Г., Капушева Л.М., 1997; Revel A., Shushan A., 2002; Golan A. співавт., 1992). Більшість дослідників відзначає, що найважчим для діагностики з великою кількістю псевдопозитивних та псевдонегативних результатів є аденоміоз (Савельєва Г. М. із співавт., 1999). Крім того, є багато невирішених та мало досліджених питань, що пов’язані з проблемою фертильності в цілому. Феномен настання вагітності складається з двох основних етапів: запліднення яйцеклітини, розвитку та транспорту ембріона; імплантації бластоцисти. У пацієнток з аденоміозом практично не вивчені механізми виникнення порушень фертильності на обох етапах, хоча, ймовірно, основні негативні процеси відбуваються на другому етапі — етапі імплантації. Механізми імплантації в останні роки активно досліджуються (Adams S. et al., 2002, Basir G.S. et al., 2001, Carver J. et al., 2003, Kovach P. et al.,2003, Nikas G., 1999, Nikas G., Aghayanova L., 2002). Визначено, що ембріон може імплантуватися тільки впродовж вузького періоду рецептивності ендометрію, так званого “імплантаційного вікна”. “Імплантаційне вікно” характеризується формуванням вибухань апікальної частини епітеліальних клітин – піноподій, певною динамікою експресії рецепторів естрогенів, прогестерону, адгезивних молекул інтегринів, регуляторів інтенсивності апоптозу. В імплантації ембріона задіяні також імунологічні механізми. У 1953 році Пітер Брайан Медавар вперше висунув гіпотезу, згідно з якою плід розглядається, як напівалогенний трансплантат. Механізмами, що забезпечують процес виживання плоду, є селективна експресія критичних для алореактивності антигенів; перевага певних цитокинів на материнсько-плодовому кордоні; локальна продукція специфічних імуносупресивних агентів. Механізми формування “імплантаційного вікна” та імунної толерантності до ембріона ще недостатньо вивчені взагалі і практично не вивчалися у пацієнток з аденоміозом.

Серед методів лікування порушень фертильності одне із чільних місць займає екстракорпоральне запліднення (ЕКЗ). Метод був вперше застосований для лікування трубної безплідності. З того часу почалося офіційне впровадження методу ЕКЗ в медичну практику. Але незважаючи на велику кількість дійсно революційних досягнень у цій сфері, результативність ЕКЗ залишається в межах 20 – 60 % і рідко перевищує 30% бар’єр, а у пацієнток з аденоміозом та ендометріозом становить 15 – 25%. Залишилися нерозв’язаними проблеми адекватного моніторингу фолікулярного та ендометріального росту, підбору адекватних індивідуальних схем стимуляції, особливостей застосування методу при різних фонових захворюваннях, у тому числі й аденоміозу.

Таким чином, етіопатогенез аденоміозу та порушення фертильної функції при цьому захворюванні недостатньо вивчені: невідомо, на якому етапі та в яких хворих відбуваються негативні зрушення, що призводять до безплідності; не з’ясована діагностична інформативність ехографії, доплерографії та гістероскопії у пацієнток з аденоміозом і безплідністю; не визначена ефективність лікування безплідності у хворих на аденоміоз методом ЕКЗ; недостатньо досліджені особливості ехографічного моніторингу фолікулярного росту у хворих на аденоміоз у програмах ЕКЗ; недостатньо вивчені морфологічні характеристики та практично не досліджені імплантаційні маркери ендометрію у пацієнтів із аденоміозом; недостатньо вивчені процеси апоптозу і проліферації в ендометрію ; практично не досліджений стан периферичного та місцевого (ендометрій) імунітету у жінок з аденоміозом; не визначені методи й алгоритм корекції безплідності у хворих на аденоміоз.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційне дослідження є частиною планових науково-дослідних робіт кафедри акушерства і гінекології та репродуктології за темою "Лікування ендометріозу та реабілітація генеративної функції у жінок" (2001 р.): (ІПТ 47.1 Шифр 0101И000235; УДК 618.14-002-085).

Мета дослідження. Підвищення ефективності лікування порушень фертильності у жінок з аденоміозом та його комбінацій із зовнішнім ендометріозом на основі визначення етіопатогенетичних чинників впливу на фертильність, а також шляхів подолання цих негативних впливів.

Завдання дослідження.

1. Порівняти клінічні, ехографічні, доплерографічні, гістероскопічні показники при внутрішньому ендометріозі та безплідності, а також у групі хворих на аденоміоз з непорушеною фертильністю.

2. Визначити ехографічну, доплерографічну та гістероскопічну семіотику, що є характерною для хворих на аденоміоз та безплідність.

3. Визначити та порівняти закономірності перебігу циклів екстракорпорального запліднення у пацієнток із внутрішнім і зовнішньо-внутрішнім ендометріозом та в групі з трубно-перитонеальною формою безплідності.

4. Визначити характер порушень місцевого та загального імунітету хворих на аденоміоз та безплідність.

5. Визначити співвідношення процесів проліферації та апоптозу в ендометрію хворих на внутрішній і зовнішньо-внутрішній ендометріоз.

6. Розкрити особливості ендометріального “імплантаційного вікна”, а саме формування піноподій, експресії рецепторів естрогенів, прогестерону, адгезивних молекул (інтегринів в3 та б4в1) у ендометрію хворих на внутрішній і зовнішньо-внутрішній ендометріоз.

7. Визначити репродуктивний прогноз та окреслити етіопатогенетичні фактори, що впливають на фертильність хворих на аденоміоз та безплідність.

8. Розробити етіопатогенетичні методи лікування порушень фертильності за наявності аденоміозу та його комбінацій із зовнішнім ендометріозом.

Об’єкт дослідження: фертильність хворих з аденоміозом та зовнішньо-внутрішнім ендометріозом.

Предмет дослідження: патогенетичні механізми та методи корекції безплідності у хворих на аденоміоз та зовнішньо-внутрішній ендометріоз.

Методи дослідження: клінічний, ехографічний ( двохвимірна ехографія, доплерографія), імунофлюерометричний методи, методи проточної цитофлюорометрії, радіальної імунодифузії, цитологічний , гістологічний та імуногістохімічний методи, скануюча електронна мікроскопія.

Наукова новизна. Вперше описані ехографічні, доплерографічні, гістероскопічні, морфологічні критерії, що характеризують порушення фертильності у хворих на аденоміоз та зовнішньо-внутрішній ендометріоз.

Вперше наведено репродуктивний прогноз у жінок з аденоміозом та зовнішньо-внутрішнім ендометріозом.

Вперше визначено характер змін “імплантаційного вікна” у хворих на аденоміоз та зовнішньо-внутрішній ендометріоз.

Вперше визначено етіопатогенетичні фактори безплідності у хворих на аденоміоз та зовнішньо-внутрішній ендометріоз

Вперше у хворих на аденоміоз та зовнішньо-внутрішній ендометріоз запропоновано застосування комплексу діагностичних маркерів, які дають уявлення про основні етапи процесу запліднення – імплантації, дозволяють окреслити, які елементи цього процесу скомпрометовані, та сформувати етіопатогенетичні підходи до лікування безплідності за наявності аденоміозу та його комбінацій із зовнішнім ендометріозом.

На моделі жінок, які проходять цикл екстракорпорального запліднення, досліджені функціональні маркери яєчникової та ендометріальної функції, стан показників периферичного та місцевого (ендометріального) імунітету, окреслені основні механізми виникнення порушень фертильності у хворих на аденоміоз та зовнішньо-внутрішній ендометріоз. Одержані результати дозволили розширити теоретичні знання про патогенез функціональних і морфологічних порушень яєчникової та ендометріальної функції у хворих з аденоміозом і комбінаціями із зовнішнім ендометріозом та безплідністю.

Практичне значення отриманих результатів. Розроблений алгоритм діагностики та патогенетичного лікування безплідності у хворих на аденоміоз і зовнішньо-внутрішній ендометріоз з використанням існуючих сучасних діагностичних та лікувальних технологій і їх авторських модифікацій є доступним для практичного використання в клініках допоміжних репродуктивних технологій та гінекологічних відділеннях, що займаються лікуванням безплідності.

Впровадження результатів дослідження. Впровадження запропонованого діагностично-лікувального алгоритму в практику дозволить поліпшити діагностику та підвищити ефективність лікування безплідності у пацієнток із внутрішнім і зовнішньо–внутрішнім ендометріозом. Результати дисертаційного дослідження запроваджені в клініках допоміжних репродуктивних технологій м. Києва, Львова, Івано-Франківська, Хмельницького.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом особисто вибрано тему, визначено мету, завдання та напрями проведення досліджень, проведено патентний пошук, огляд і узагальнення сучасних літературних даних за темою дисертації. Автор індивідуально планував, проводив клініко-лабораторні та функціональні обстеження й аналізував отримані результати, брав участь у плануванні, стандартизації методик, аналізі результатів нових діагностичних морфологічних, імуногістохімічних, імунологічних досліджень. Дисертантом особисто планувалося та проводилося лікування всіх хворих основної групи, групи порівняння № 2 і 60 % хворих групи порівняння № 1 на базах клініки репродуктивного здоров’я ІСІДА – IVF та пологового будинку № 4 в період з 2002 року по 2004 рік. Самостійно написані всі розділи дисертації, статті для друку, підготовлена частина матеріалу до деклараційного патенту на винахід.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації були представлені та обговорені на науково-практичних конференціях, з’їздах, семінарах, зокрема: VIII світовий конгрес по ендометріозу (Сан-Дієго, Каліфорнія, США, 2002 р. - постерна презентація), IV світовий конгрес з суперечливих питань в акушерстві та гінекології (Берлін, Германія, 2003 р. — постерна презентація), науково-практична конференція Асоціації репродуктивної медицини України „Актуальні проблеми лікування безплідності” (Київ, 2003 - доповідь), сателітний симпозіум “Актуальні проблеми в репродуктивній медицині” за участю Американо-Австрійської Фундації, Вейльського Медичного Коледжу при Корнельському Університеті, Відкритого медичного клубу України, Клініки Ісіда – IVF (Київ, 2004 — доповідь), V конференція Асоціації репродуктивної медицини України (Київ, 2004 р. — доповідь), Асоціація акушерів-гінекологів м. Києва (Київ, 2004 р. — доповідь).

Публікації. Матеріали дисертаційної роботи цілком відображені в 1 монографії, 21 журнальній статті (20 з них — у провідних вітчизняних фахових часописах, затверджених переліком ВАК України, 1 – у зарубіжному фаховому збірнику “Human Reproduction: 12-th world congress”), , 1 деклараційному патенті на винахід України, в 5 тезах науково – практичних конференцій.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація складається з вступу, вісьмох розділів, які поділяються на підрозділи та пункти, списку використаних джерел (556 найменувань, з яких – 71 автор України і СНД та 485 зарубіжних авторів). Дослідження містить 171 таблицю, 22 рисунки, 3 діаграми. Загальний обсяг дисертації — 326 сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Основна група (ОГ) складалася із 136 пацієнток з аденоміозом, що страждають на безплідність і яким було проведено лікування методом ЕКЗ на базі клініки ІСІДА – IVF. Серед них у 88 (63,7%) випадках був тільки внутрішній ендометріоз (ВЕ), а у 48 (35,3%) - зовнішньо–внутрішній (ЗВЕ). Середній вік жінок був 32,3 0,58: до 35 років - 69 жінок (50,7%) та старше 36 років - 67 (49,3%) включно. Другу групу становили 200 пацієнток з аденоміозом із збереженою фертильністю, які лікувалися на базі пологового будинку № 4 м. Києва (група порівняння 1 – ГП1). З них у 73 випадках (36,5%) мала місце комбінація аденоміозу із зовнішнім ендометріозом (ЗВЕ), а у 127 (63,5%) була ізольована форма внутрішнього ендометріозу (ВЕ). Середній вік цих пацієнток становив 35,5 ± 6,8 років, до 35 років було 71 (35,5%) жінок, старше 35 років – 129 (64,5%). Третю групу (порівняльна група 2 - ГП2) становили 98 пацієнток з трубно-перитонеальним фактором безплідності, які пройшли цикл ЕКЗ на базі клініки ISIDA – IVF. Середній вік цих пацієнток становив 32,2 ± 4,2 роки. Віком до 35 років було 42 жінки (42,8%) та старше 36 років - 56 (57,1%). Четверту групу (контрольна група - КГ) становили 20 здорових жінок–донорів ооцитів віком від 26 до 33 років (30 ± 4,20). У всіх жінок КГ в анамнезі були хоча б одні фізіологічні пологи, не спостерігалося ніяких гінекологічних та соматичних хвороб.

Пацієнтки ОГ порівнювалися із середньостатистичною групою хворих на аденоміоз – ГП1. У цих двох групах зіставлялися показники ультразвукового та ендоскопічного досліджень, гістологічні характеристики еутопічного й ектопічного ендометрію з метою виявлення особливостей та відмінностей серед пацієнток з аденоміозом і безплідністю. З другого боку, ОГ порівнювалася з ГП2 – хворими з трубно-перитонеальним фактором безплідності (ТПФ). Вивчалися показники програм ЕКЗ: рівень естрадіолу, кількість фолікулів, отриманих яйцеклітин та ембріонів, частота настання вагітностей. Оцінювалися ехографічні ознаки росту ендометрію під час стимуляції суперовуляції (товщина). Доплерографія висхідних гілок маткових артерій з обох боків та оцінка субендометріального та ендометріального кровотоку проводилася на 19 — 24 день попереднього циклу (початок довгого лютеїнового протоколу). Ефективність циклу (частота клінічної вагітності) оцінювалася за наявності плідного яйця на ультразвуковому дослідженні. Показники порівнювалися у двох вікових групах, між пацієнтками з внутрішнім і зовнішньо-внутрішнім ендометрізом та у ГП2. Показники системного імунітету та їх співвідношення у пацієнток ОГ та ГП2 оцінювалися ретроспективно і проспективно в плані ефективності програми ЕКЗ. Крім того, у 55 пацієнток ОГ, що не завагітніли після двох циклів ЕКЗ, яким було перенесено в цілому більше двох ембріонів високої якості та у 20 донорів ооцитів (КГ) оцінювалися характеристики імплантаційного потенціалу ендометрію, а саме — час і період виникнення піноподій, експресія інтегринів в3 та б4в1, рецепторів естрадіолу та прогестерону, стан місцевого імунітету (експресія СD56+ клітин), а також баланс експресії регуляторів апоптозу Bcl-2, p53 і цитологічний апоптотичний індекс (АІ).

Ультразвукове дослідження та інвазивні процедури з ехографічним контролем виконувались на апараті HDI-1500 (ATL) з інтравагінальним датчиком із частотою 7,5 - 9 МНZ, з використанням кольорового доплерівського картування та енергетичного доплеру. Для інвазивних процедур використовувалися голки для аспірації ооцитів (G 19-21) та біопсійні голки (G 16-17) (Wallace, Велика Британія). Гістероскопія проводилася діагностичним гістероскопом із біопсійним каналом та гістерорезектоскопом “Karl Storz”. Гормональне дослідження рівня естрадіолу в крові ліктьової вени проводилося часозалежним імунофлюерометричним методом на апараті Victor (Росія) (IPS – 224). Кількісні (абсолютні та відсоткові) показники кількості лейкоцитів, лімфоцитів, CD3+, CD19+, CD16+56+, CD4+, CD8+ вивчалися методом проточної цитофлюорометрії з використанням обладнання і реактивів фірми “Beckton Dikinson”, рівні імуноглобулінів IgG, IgM, IgA оцінювали з використанням радіальної імунодифузії. Цитологічні маркери гіперпластичних процесів та апоптозу вивчалися на світлооптичному рівні в препаратах, фарбованих за Papanicolau в модифікації А.В. Руденко паппенгеймом, нейтральним червоним. Гістологічне дослідження матеріалу проводилося з фіксацією формаліном, на парафінових зрізах з фарбуванням гематоксилін-еозином та за Ван-Гізоном. Маркери “імплантаційного вікна”, експресія регуляторів апоптозу Bcl-2, p53 та ендометріальних натуральних кілерів (CD56+) вивчалися в середній лютеїновій фазі стимульованого або заступного циклу. День наступний до тригерної дози ХГ вважався днем піку ЛГ або ЛГ 0, а день аспірації ооцитів вважався ЛГ+1. У наступних циклах перший день призначення прогестерону позначався як ПО. Усім жінкам проводилася подвійна біопсія в лютеїновій фазі на ЛГ/П+6/7 та ЛГ/П+8/9 дні. Забір матеріалу для біопсії виконувався ендометріальним семплером (Wallace, UK) з передньої та задньої стінок порожнини матки. Біопсійний матеріал ендометрію відмивався від крові у фізіологічному розчині та ділився на три частини для подальшого дослідження. Для ідентифікації піноподій використовувалася скануюча електронна мікроскопія (СЕМ). Біопсійний матеріал ендометрію клався у 2,5% розчин глютарового альдегіду на фосфатному буфері і витримувався так 24 години, потім він фіксувався у 4% розчині осмію на фосфатному буфері, дегідратувався розчином ацетону на дистильованій воді у зростаючих концентраціях (від 20% до 100%), висушувався у вуглекислому газі, покривався золотом (150 – 200 А). Скануюча електронна мікроскопія проводилася на мікроскопі JEOL Super probe 733 із збільшенням х 2000. Друга частина біопсійного матеріалу фіксувалася в 10% формаліні. Експресія рецепторів естрадіолу (альфа) та прогестерону (А і В), регуляторів клітинної проліферації — p53 та апоптозу —Bcl-2 вивчалася імуногістохімічним стрептавідин-пероксидазним методом на парафінових зрізах з використанням моноклональних антитіл фірми DAKO – A/S (Данія). Третя частина біопсійного матеріалу відразу ж заморожувалася у рідкому азоті та утримувалася далі при температурі – 20 градусів за Цельсієм до моменту дослідження. Цей матеріал використовувся для вивчення експресії інтегринів в3 та б4в1 та CD56+-клітин (ендометріальні НК-клітини). Використовувався імуногістохімічний стрептавідин-пероксидазний метод на заморожених кріостатних зрізах з використанням моноклональних антитіл фірми DAKO – A/S (Данія).

Статистичні дослідження. Визначалася кількісна репрезентативність показників. Рівень ймовірності безпомилкового прогнозу обмежувався р 95%, а для оцінки імовірнісних характеристик результатів будь-якого з використаних статистичних методів — 0.001 < р < 0.05. Статистичний аналіз здійснювали методами варіаційної статистики. Обробка даних виконувалась на персональній електрообчислювальній машині Samsung X15 plus.

Результати та їх обговорення. Ехографічні, ендоскопічні, та морфологічні паралелі у пацієнток з аденоміозом. Проведено порівняння даних ехографії, доплерографії, гістероскопії з морфологічними дослідженнями еутопічного та ектопічного ендометрію в ОГ і ГП1 та залежно від віку хворих і форми аденоміозу (ізольований чи сполучений із зовнішнім ендометріозом) виявлені такі ехографічні симптоми: збільшення розмірів матки, нерівномірна товщина стінок матки, аномальне внутрішньоматкове ехо, нерівномірна зона низької ехогенності навколо М-ехо, нерівномірна зона підвищеної ехогенності навколо М-ехо, “пористість” і зниження ехогенності міометрію, ехонегативні утворення округлої форми в стінках матки, нерівномірність структури міометрію та збільшення ехогенності маткового м’язу, утворення підвищеної акустичної щільності неправильної форми, щербинність та деформація зовнішнього контуру матки. Достовірної різниці у частоті ехографічних ознак аденоміозу залежно від віку пацієнтки та форми захворювання не було виявлено, всі ехографічні ознаки аденоміозу у пацієнток із збереженою та порушеною фертильністю зустрічалися практично з однаковою частотою, окрім В-структури ендометрію, яка достовірно (майже вдвічі) частіше виявляється в групі з безплідністю: 64 жінки (47,7%) — ОГ, 57 (28,5%) — ГП1). Доплерографія з використанням кольорового картування та енергетичного доплера з визначенням якісних та кількісних ознак кровотоку проводилася всім пацієнткам у лютеїновій фазі менструального циклу. Порушення нормальної архітектоніки судинного русла маткового м’яза спостерігалося у 237 (70,9%) випадках. При цьому проникнення судин у вогнища аденоміозу (в усіх випадках це були одиничні чи множинні утворення із збільшеною акустичною щільністю) спостерігалося у 164 пацієнток з обох груп, достовірної різниці залежно від стану фертильності, віку та форми аденоміозу не спостерігалося. Суттєво відрізнявся доплерографічний розподіл судин у субендометріальній та ендометріальній зонах в ОГ і ГП1. Так, у групі з аденоміозом і безплідністю відзначалося значно більше пацієнток з першим (96 / 71,6% — ОГ, 112 / 56,0% — ГП1), менше з другим (10 / 7.5% — ОГ, 38 / 19,0% — ГП1) та третім (3 / 2.2% — ОГ, 10 /5,0% — ГП1) типами кровопостачання. У молодшій і старшій вікових групах виявлялися такі достовірні відмінності: Vm у правій та лівій матковій артерії була більшою у жінок з аденоміозом старшої вікової групи; PSV стромальних судин яєчників у молодшій віковій групі була достовірно вище, ніж у старшій; PI і RI в спіральних судинах були достовірно вищі в старшій віковій групі. Інші кількісні показники кровотоку в судинах яєчників та матки не відрізнялися суттєво залежно від стану фертильності, віку та форми аденомоізу. Гістероскопія була проведена у 60 пацієнток ОГ та 140 жінок ГП1. Були виявлені такі ознаки аденоміозу: одиничні або множинні багряні, темно-коричневі, темно-сині отвори ендометріоїдних ходів, кісти, конгломерати кіст, вузли, білясті ригідні безсудинні бляшки, нерівності рельєфу ендометрію у вигляді заглиблень, втягувань. Найчастіше зустрічалися конгломерати кіст, крапки ендометріоїдних ходів та нерівності рельєфу ендометрію. В ОГ достовірно частіше зустрічалися такі симптоми, як нерівності рельєфу (19 / 31,7% — ОГ, 17 / 12,1% — ГП1), вузли (5 / 8,3% — ОГ, 5 / 3,6% — ГП1), ригідні безсудинні бляшки (7 / 11,6% — ОГ, 8 / 3,6% — ГП1). Порівняння ехографічних та гістероскопічних картин із даними гістологічного дослідження було проведено у 140 хворих внутрішнім ендометріозом (ГП1), яким були виконані оперативні втручання, і в 60 пацієнток з ОГ, яким здійснювалася прицільна біопсія міометрію під ехографічним або гістероскопічним контролем. У цілому після обстеження двома методами діагноз було поставлено правильно в 196 (98%) випадках. За даними морфологічного дослідження, розрізнялося три типи ендометріоїдних осередків. У 134 випадках в ектопічній ендометріальній тканині однаковими пропорціями були присутні залозистий і стромальний компоненти (1 тип). У 40 жінок на тлі цитогенної строми були лише одиничні залози (2 тип). А в 26 випадках ендометріоїдні гетеротопії складалися із строми і сполучної тканини (3 тип). Аналіз розподілу ехографічних та гістероскопічних симптомів залежно від типу гетеротопій виявив існування достовірних кореляційних зв’язків середньої сили ехографічної та гістероскопічної семіотики з морфологічним типом гетеротопій аденоміозу. Так, відзначалася позитивна кореляція таких симптомів, як зона підвищеної ехогенності навколо ендометрію, картатість міометрію, крапки ендометріоїдних ходів, кісти сіруватого або багряного кольору та негативна кореляція зони зниженої ехогенності навколо ендометрію, білястих ригідних, безсудинних ділянок, нерівномірної внутрішньої поверхні матки з першим морфологічним типом гетеротопій; позитивна кореляція зони зниженої ехогенності навколо ендометрію, пористості міометрію, білястих ригідних безсудинних ділянок — з другим типом гетеротопій; а також позитивна кореляція зони зниженої ехогенності навколо ендометрію, нерівномірності внутрішньої поверхні ендометрію та негативна кореляція зони підвищеної ехогенності навколо ендометрію — з третім типом гетеротопій. Аналізуючи отримані дані, ми вирішили виділити так звану активну форму ендометріозу (з великою кількістю залоз епітеліального компонента) і неактивну ("спочиваючу") форму - коли в осередках ендометріозу переважали стромальна та сполучна типи тканин. У 107 випадках була активна і в 93 - неактивна форми захворювання. В активній формі частіше - в 55,9% випадків - зустрічалися такі ехографічні симптоми, як зона підвищеної ехогенності навколо М-ехо, картатість міометрію, ехогенні вузли. Гістероскопічно в цій групі хворих зустрічалися в основному ознаки з наявністю крапок, кіст ендометріоїдних ходів (74,6%). У хворих неактивної форми аденоміозу переважали ехографічні ознаки із зниженням ехогенності та підвищенням звукопровідності міометрію (пористість, зона зниженої ехогенності навколо М-ехо), гістероскопічно в 72,8% випадках виявлялися білясті ригідні ділянки, зміни внутрішньої поверхні матки у вигляді заглиблень і лійок. Активна форма захворювання достовірно частіше зустрічалася в ГП1 (85 / 60,7%), ніж в ОГ (22 / 36,7%), а неактивна відповідно була більш характерною для пацієнток із безплідністю (38 / 63,3% — ОГ, 55 / 39,3% — ГП1). Достовірної різниці у кількості ранніх (29 / 48,3% — ОГ, 55 / 39,3% — ГП1) та поширених (31 / 51,7% — ОГ, 85 / 60,7% — ГП1) форм аденоміозу між групами залежно від стану фертильності не спостерігалося. Відсутня також відмінність у кількості ранніх та поширених форм у межах групи пацієнток з порушеною фертильністю (ОГ). Таким чином, серед загалу пацієнток з аденоміозом за допомогою ехографії та гістероскопії можна виокремити групу ризику щодо порушення фертильності. Для пацієнток з порушеною фертильністю є характерним неактивний характер захворювання з наявністю гетеротопій, в яких превалюють стромальна та сполучна тканини. Для цієї групи хворих характерними є ряд ехографічних і гістероскопічних симптомів (пористість, зона зниженої ехогенності навколо М-ехо, білясті ригідні ділянки, нерівність внутрішньої поверхні матки). Крім того, у пацієнток з ушкодженою фертильністю достовірно частіше зустрічається В-структура ендометрію, а при доплерографії – перший та менше – другий і третій типи кровопостачання.

Характеристика циклів ЕКЗ у пацієнток з аденоміозом. Проаналізовані показники циклів ЕКЗ у 136 хворих ОГ залежно від форми хвороби (ізольований аденоміоз чи комбінований із зовнішнім ендометріозом), від віку пацієнток, від кількості циклів та порівняно з групою пацієнток із ТПФ безплідності (ГП2). Досліджувалися критерії функціональної адекватності яєчників та ендометрію: кількість ампул ГТ, потрібних для стимуляції; кількість фолікулів і яйцеклітин, рівні та динаміка росту естрадіолу, ехографічна товщина і динаміка росту ендометрію. Найбільш репрезентативним був перший цикл ЕКЗ за рахунок великої кількості спостережень, стандартного протоколу КГЯ. У середньому в пацієнток з аденоміозом у першому циклі стимуляції було використано 33,332,70 ампули гонадотропінів, у жінок із ГП2 – 31,32,7. Було виявлено, що у пацієнток із ізольованим аденоміозом та в комбінації із зовнішнім ендометріозом використовувалася практично однакова кількість ампул, а вірогідною є лише міжвікова різниця (ВЕ – 26,191,6 ампул у першій віковій групі та 37,005,36 — у другій віковій групі, ЗВЕ — 27,332,66 ампул у першій віковій групі та 38,434,23 — у другій віковій групі). Потрібно відзначити, що у пацієнток із ГП2 достовірної міжвікової різниці у кількості використаних ампул не виявлялося (28,21,8 та 32,151,4 у молодшій та старшій вікових групах відповідно). Середні рівні естрадіолу в сироватці крові у пацієнток ОГ були 0,160,19 нмоль/мл на день десенситизації та 8,544,65 – на день призначення тригерної дози ХГ, у жінок ГП2 відповідно 0,060,01 та 8,150,5. Початкові рівні естрадіолу в ОГ були достовірно вищі, ніж у ГП2. Більш детальний аналіз виявив, що початкова концентрація естрадіолу у пацієнток першої вікової групи зі ЗВЕ була вірогідно більшою (0,200,07), ніж у пацієнток із ВЕ (0,090,02). Крім того, у пацієнток із ЗВЕ старшої вікової групи рівень естрадіолу в другому, третьому та четвертому вимірах був достовірно нижчий, ніж у жінок молодшого віку (1,710,44 і 0,440,09 – перший вимір, 1,280,30 і 1,280,30 - другий вимір, 10,181,52 і 3,770,67 – третій вимір у жінок із ЗВЕ молодшого і старшого віку відповідно). У пацієнток з ізольованою формою аденоміозу таких змін не спостерігалося. Аналіз динаміки зростання рівнів естрадіолу в сироватці хворих на аденоміоз ОГ упродовж першого циклу стимуляції залежно від віку та форми хвороби показав, що у жінок першої вікової групи рівні естрадіолу достовірно збільшуються від одного заміру до іншого, що свідчить про значну чутливість яєчників до стимуляції. Майже така сама картина спостерігається у пацієнток першої вікової групи з ізольованою формою ВЕ. У пацієнток із ЗВЕ молодшого віку відзначається послаблення вірогідності різниці між рівнями естрадіолу, хоча ця різниця залишається статистично значимою. А у пацієнток із ВЕ та ЗВЕ старшого віку достатня вірогідність різниці рівнів естрадіолу виявляється лише при порівнянні базового та третього – четвертого вимірів, тобто швидкість зростання концентрації гормону менша, ніж у жінок молодшого віку. У середньому в пацієнток ОГ на день аспірації ооцитів відзначалося достовірно менше фолікулів (13,80,8), ніж у жінок ГП2 (17,41,1). Статистично значимих відмінностей у кількості фолікулів залежно від віку пацієнток в ОГ та ГП2 не спостерігалося. Лише у хворих на ЗВЕ в старшій віковій групі спостерігалася тенденція до зменшення кількості фолікулів, але різниці бракувало вірогідності. У середньому у пацієнток з аденоміозом було отримано 8,425,92 яйцеклітин, у ГП2 – 9,90,6. У жінок ОГ достовірно більша кількість ооцитів була отримана в молодшій віковій групі (9,56,4) порівняно з пацієнтками старшого віку (5,64,5). У ГП2 статистично значимої різниці у кількості ооцитів залежно від віку не спостерігалося (10,00,6 у молодшій віковій групі та 9,52,21 – у старшій). Аналіз залежності ооцитогенезу від форми аденоміозу не виявив достовірних відмінностей, кількість ооцитів у хворих із ЗВЕ була достовірно меншою (7,50,7), ніж у ГП2 (9,90,6). Аналіз другої програми ЕКЗ практично підтвердив результати аналізу першої програми, а третьої та четвертої — за рахунок малої вибірки статистично достовірних результатів не дав. Таким чином, у пацієнток із аденоміозом спостерігається, в цілому, адекватна відповідь яєчників на стимуляцію ГТ, про що свідчить невелика середня кількість використаних ампул препарату, адекватні рівні естрадіолу, кількість фолікулів та яйцеклітин, що відповідають стандартам; у старшій віковій групі (старше 36 років) відзначається погіршення реакції яєчників у відповідь на стимуляцію, що знайшло своє відображення у збільшенні курсової дози ГТ, зменшенні рівнів естрадіолу, кількості фолікулів та ооцитів; відбувається тенденція до більш виразного зниження яєчникового резерву у пацієнток старшого віку з комбінованою формою хвороби – ЗВЕ; показники функціональної активності гіпофізарно-яєчникового комплексу в ОГ та ГП2 суттєво не відрізняються; резервні можливості цієї системи у хворих на аденоміоз обмежені порівняно з пацієнтками з ТПФ безплідності, що знайшло своє втілення у більш високих початкових рівнях естрадіолу в ОГ, наявності більш виразного достовірного негативного вікового впливу на кількість спожитих ампул ГТ, рівні естрадіолу, кількість фолікулів та ооцитів в ОГ порівняно з ГП2.

Аналіз ехографічної товщини ендометрію в першій програмі ЕКЗ показав, що існує достовірна різниця початкової товщини ендометрію (у день десенситизації гіпофізу) в ОГ та її підгрупах порівняно з ГП2. У пацієнток з аденоміозом товщина ендометрію на день десенситизації гіпофізу перебувала на верхній межі норми (4,150,4 в цілому по ОГ, 4,00,2 – у пацієнток із ВЕ, 4,20,4 — із ЗВЕ), а у жінок із ТПФ безплідності мала середні значення (2,370,1). Найімовірніше, це пояснюється наявністю субендометріальних вогнищ аденоміозу в більшості пацієнток ОГ, що зумовлює нечіткість та нерівність границі ендометрію. Різниці у швидкості зростання товщини ендометрію в ОГ в цілому та з різними формами генітального ендометріозу, а також порівняно з ГП2 не було виявлено. Товщина ендометрію в останньому замірі в ОГ і в ГП2 перебувала в межах ідеальної (11,60,4 — в ОГ і 10,460,2 — в ГП2). У підгрупі з ізольованою формою аденоміозу та в ГП2 не спостерігалося міжвікової різниці товщини ендометрію, а у пацієнток із ЗВЕ два останні виміри ендометрію суттєво відрізняються між собою (10,150,69 і 12,000,79 у молодшій віковій групі та 8,240,55 і 10,290,47 – у старшій). У другій програмі ЕКЗ у пацієнток молодшого віку ОГ та ГП2 зберігалася достовірна різниця товщини ендометрію перед початком стимуляції. У старшій віковій групі середня товщина ендометрію перед початком стимуляції у жінок з аденоміозом також була дещо вища, ніж у хворих з трубно-перітонеальною формою безплідності, але різниці бракувало вірогідності. Ніяких інших достовірних відмінностей міжвікових та між різними формами захворювання виявлено не було. У третій програмі ЕКЗ були виявлені суттєві відмінності товщини ендометрію у пацієнток з ізольованою формою аденоміозу порівняно з жінками з ТПФ безплідності наприкінці стимуляції, а саме - в двох останніх вимірах товщина ендометрію у пацієнток з аденоміозом (8,420,3 і 9,680,5 — у групі ВЕ, 10,140,5 і 12,710,7 — у ГП1 відповідно) була достовірно меншою. Відзначалася також наявність достовірної різниці останнього заміру товщини ендометрію у жінок ОГ як з ізольованою формою аденоміозу, так і з комбінацією зовнішнього і внутрішнього ендометріозу у підгрупах молодшого та старшого віку. Четверта спроба через невелику кількість циклів статистично достовірних результатів не дала. Таким чином, в цілому реакція ендометрію на КГЯ в циклах ЕКЗ у пацієнток з аденоміозом є адекватною і достатньою, але спостерігаються такі особливості: у пацієнток ОГ відзначається більша товщина ендометрію перед початком стимуляції, ніж у хворих з трубно-перитонеальною формою безплідності, що нами пов’язується з наявністю патології ендометріально-субендометріальної зони (субендометріальні гетеротопії), що приводить до деформацій та поганої візуалізації границі ендометрію; у пацієнток з комбінацією зовнішнього і внутрішнього ендометріозу старшого віку та із збільшенням кількості циклів стимуляції (третя програма ЕКЗ) виявляється тенденція до зменшення реакції ендометрію на стимуляцію ГТ, що може бути вторинним до зниження яєчникового резерву, а може бути зумовлено погіршенням функціональної спроможності самого ендометрію, чого не спостерігається в ГП2. В ОГ всього було зареєстровано 30 вагітностей, що становить 14,8% на проведений цикл та 22,1% на пацієнтку: у жінок із ВЕ — 23 вагітності (18,3% на цикл), із ЗВЕ - лише 7 (8,5% на цикл). У ГП2 було досягнуто 24 вагітності, що становить 26,1% на проведений цикл та на пацієнтку. В ОГ у цілому та в обох підгрупах і особливо у хворих з комбінацією внутрішнього та зовнішнього ендометріозу порівняно з жінками із трубно-перитонеальною формою безплідності відзначалися достовірно нижчі показники настання вагітності. У пацієнток з аденоміозом для отримання подібної результативності в перерахунку на пацієнтку (24,4% та 26,1% відповідно) потрібно провести майже вдвічі більше циклів ЕКЗ, ніж в ГП2. Переважна більшість вагітностей в ОГ та ГП2 настала після перших двох циклів ЕКЗ (90,0% та 83,3% відповідно). В ОГ так само, як і в ГП2 майже всі вагітності (27 із 30 — 90% та 20 із 22 — 90,1% відповідно) настали у жінок першої вікової категорії, що підтверджує відомі закономірності негативного впливу віку на результативність ЕКЗ. У цілому в пацієнток ОГ та ГП2 молодшого віку достовірної різниці щодо частоти настання вагітностей не було. Відзначалася лише достовірно нижча частота вагітностей у хворих на ЗВЕ (7 / 14,3%) порівняно з жінками з ТПФ (22 / 29,0%) та ізольованим аденоміозом (20 / 24,7%). У другій віковій категорії відбувалося значне достовірне зниження частоти настання вагітностей як у хворих ОГ, так і у пацієнток ГП2. В ОГ найбільша частота вагітностей припадала на підгрупу, де переносили до трьох ембріонів, а в ГП2 - на підгрупу від чотирьох до шести ембріонів. Таким чином, підсумовуючи аналіз результативності програм ЕКЗ у хворих на аденоміоз порівняно з групою пацієнток з ТПФ безплідності, можна зробити такі висновки: частота вагітностей у пацієнток з аденоміозом достовірно нижча, ніж у групі з трубно–перитонеальною формою безплідності (14,8% і 26,1% відповідно) і перебуває нижче межі звичайної результативності програм ЕКЗ. Це пов'язано, головним чином, з гіршою результативністю у пацієнток з комбінованою формою зовнішнього та внутрішнього ендометріозу (8,5%). В ОГ так само, як і в ГП2 переважна більшість вагітностей (90% в 83,3%) настає після перших двох циклів стимуляції та у жінок першої вікової групи (близько 90%); найвища результативність програм ЕКЗ в ОГ досягається при перенесенні до трьох ембріонів, а у ГП2 – від чотирьох до семи ембріонів. Тобто у пацієнток з аденоміозом збільшення кількості ембріонів не приводить до