АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ФТИЗІАТРІЇ І ПУЛЬМОНОЛОГІЇ ІМ. Ф.Г. ЯНОВСЬКОГО

Суворкіна Ірина Василівна

УДК: 616.24.036-085:615.262.1.001.5

ЕФЕКТИВНІСТЬ застосування фенспіриду в комплексному лікуванні хворих із хронічним легеневим серцем

14.01.27 - пульмонологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України.

Науковий керівник

доктор медичних наук, професор Гаврисюк Володимир Костянтинович,

Інститут фтизіатрії і пульмонології ім.Ф.Г.Яновського АМН України,

завідувач клініко-функціонального відділення

Офіційні опоненти :

доктор медичних наук, професор Лисенко Григорій Іванович,

Національна медична академія післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика

МОЗ України, завідувач кафедри сімейної медицини

доктор медичних наук, професор Петренко Василь Іванович,

Національний медичний університет ім.О.О.Богомольця МОЗ України,

завідувач кафедри фтизіатрії з курсом пульмонології

Провідна установа

Кримський республіканський НДІ фізичних методів лікування та медичної кліматології ім.І.М.Сєченова МОЗ України, загально-клінічне відділення, м.Ялта

Захист відбудеться “ 30 ” жовтня 2006 р.р. о 1300 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.552.01 Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України (03680, Київ, вул.М. Амосова, 10).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України ( м. Київ, вул. М. Амосова, 10).

Автореферат розісланий “ 27 ” вересня 2006 р.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради Бегоулева Ж.Б.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. У теперішній час спостерігається невпинне зростання розповсюдженості хронічних запальних захворювань органів дихання і, поперед усе, – хронічного обструктивного захворювання легень (Фещенко Ю.I., 2004; Фещенко Ю.I. та співавт., 2005). Це пов’язано з тютюнопалінням, забрудненням атмосфери навколишнього середовища, недостатньою ефективністю лікування гострих форм захворювань органів дихання та ряду інших факторів (Петренко В.І., 2002; Дзюблик О.Я. та співавт.,2003; Шмєлєв Є.І., 2003; Яшина Л.О. та співавт., 2005; Barnes P., 2000).

За прогнозами ВООЗ, до 2020 року хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ) має зайняти 5-те місце серед причин смертності та інвалідизації дорослого населення розвинутих країн (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, 2001).

В Україні рівень первинної інвалідності дорослих і працездатного населення внаслідок захворювань органів дихання залишається високим – 1,8 – 2,0 на 10 тис. населення. За останні 10 років намітилась негативна тенденція – зросло абсолютне число інвалідів у віці до 39 років – з 12,4% до 34,4% (Перцева Т.О. та співавт., 2004).

Вельми актуальною медико-соціальною проблемою в Україні є зростання захворюваності туберкульозом легень. Захворюваність усіма формами туберкульозу в 2004 році склала 80,9 на 100 тис. населення. Аналіз основних показників із туберкульозу в Україні за останні 10 років свідчить про значне збільшення захворюваності, хворобливості та смертності при зниженні ефективності лікування хворих (Фещенко Ю.І., Мельник В.М., 2005; Петренко В.М. та співавт., 2005; М’ясніков В.Г. та співавт., 2005; Бялик Й.Б. та співавт., 2005).

Основною причиною інвалідності та смертності хворих на хронічні запальні захворювання легень є розвиток легеневої недостатності та декомпенсованого хронічного легеневого серця (Гаврисюк В.К., Ячник А.І., 1997, 2004; Kuwahira I., 2003; Leeuw P.W., 2003).

У механізмах розвитку хронічного легеневого серця, поруч із гіпоксичною вазоконстрикцією, гіпоксичним та інфекційно-токсичним ушкодженням міокарду, екстраторакальним депонуванням крові внаслідок підвищення внутрішньогрудного тиску, важливе значення мають порушення системи гемостазу з розвитком мікротромбоутворення в судинах легень, що призводить до підвищення легенево-артеріального опору, зумовлює порушення газообміну та прогресування легеневої недостатності (Палєєв Н.Р. та співавт., 2002; Амосова К.М., Конопльова Л.Ф., 2004; Ries A.L.,2000).

У теперішній час найбільш перспективними в лікуванні хворих із хронічним легеневим серцем є багатофункціональні препарати, фармакологічний профіль яких дозволяє впливати на основні механізми патогенезу недостатності кровообігу (Гаврисюк В.К., 2004). Одним із таких препаратів є фенспірид.

Основна властивість фенспіриду – здатність здійснювати протизапальний ефект. Разом із цим, за хімічною структурою й механізмом дії фенспірид не відноситься до жодної із груп нестероїдних протизапальних препаратів. Дія останніх, в основному, пов’язана з пригніченням активності ферменту циклооксигенази у метаболізмі арахідонової кислоти і, як наслідок, зменшенням продукції простациклiну, що зумовлюють підвищену чутливість нейрорецепторів до біологічно активних речовин у вогнищі запалення. При цьому ліпооксигеназний шлях перетворення арахідонової кислоти зберігається інтактним.

Фенспірид здійснює вплив на метаболізм арахідонової кислоти на більш високому рівні – препарат пригнічує активність фосфоліпази А2, що призводить до обмеження вивільнення арахідонової кислоти з фосфоліпідної оболонки клітинних мембран і зменшення її концентрації в крові. Таким чином, зменшується продукція не тільки простагландинів і тромбоксану А2, але й лейкотриєнів 4 серії, що мають виражені прозапальні властивості (Evrard et al., 1991).

Бронхолітичний та вазодилатуючий ефекти фенспіриду зумовлені зменшенням продукції лейкротриєнів і тромбоксану А2, а також здатністю блокувати б1-адренорецептори (Jankowski R., 2002).

Протизапальні та бронхолітичні властивості фенспіриду підтверджено в численних, у тому числі, багатоцентрових, клінічних дослідженнях (Шмєлєв Є.І., 2003; Яшина Л.О. та співавт., 2003; Melloni B., 2002; та ін.). Проте, основний механізм дії препарату пов’язаний зі зменшенням продукції тромбоксану А2 – потужного індуктора агрегації тромбоцитів. У зв’язку із цим можна передбачати наявність у фенспіриду антиагрегаційних властивостей, що в комплексі із протизапальним, бронхо- і вазодилатуючим ефектом препарату є вельми важливим у лікуванні хворих із хронічним легеневим серцем. Разом із цим, антиагрегаційні властивості препарату до цього часу практично не вивчені.

Усе це склало передумови виконання цієї роботи, визначило мету й завдання дослідження.

Зв’язок роботи з науковими програмами, темами. Дисертація є фрагментом планової науково-дослідної роботи І.05.03 “Вивчити діагностичні можливості шатл-тесту та лазерної агрегометрії у хворих із хронічним легеневим серцем”, номер державної реєстрації 0105U000621, що виконувалась в Інституті фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України (2005 рік).

Мета дослідження - обґрунтування застосування фенспіриду в комплексному лікуванні хворих із хронічним легеневим серцем.

Задачі дослідження:

1. Вивчити in vitro антиагрегаційні властивості фенспіриду у хворих із хронічним легеневим серцем.

2. Дослідити вплив фенспіриду на стан агрегації тромбоцитів у клінічних умовах.

3. Обґрунтувати можливість та доцільність застосування фенспіриду в комплексному лікуванні хворих із хронічним легеневим серцем на основі оцінки його клінічної ефективності, впливу на функціональний стан кардіореспіраторної системи.

Обґєкт дослідження - хронічне легеневе серце.

Предмет дослідження: вплив фенспіриду на агрегаційну здатність тромбоцитів, ефективність застосування фенспіриду в комплексному лікуванні хворих із хронічним легеневим серцем.

Методи дослідження: лазерна агрегометрія, спірографія, аналіз петлі потік-об’єм форсованого видиху, електрокардіографія, допплер-ехокардіографія.

Наукова новизна одержаних результатів

У результаті проведених досліджень отримані нові дані щодо фармакодинаміки протизапального препарату фенспіриду – установлена його антиагрегаційна дія. Фенспірид знижує первинно підвищений рівень спонтанної агрегації тромбоцитів та зумовлює вірогідне зменшення ступеня АДФ-індукованої агрегації.

Наявність антиагрегаційних властивостей препарату в комплексі із протизапальним, бронхо- і вазодилатуючим ефектом дозволило віднести фенспірид до розряду багатофункціональних засобів, що здійснюють вплив на основні механізми патогенезу хронічного легеневого серця.

Уперше досліджена ефективність застосування фенспіриду в комплексному лікуванні хворих на хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), ускладнене хронічним легеневим серцем.

Практичне значення одержаних результатів, впровадження їх у практику

Результати проведеного дослідження є основою для застосування фенспіриду в комплексному лікуванні хворих із хронічним легеневим серцем. Впровадження отриманих результатів у практику має сприяти підвищенню клінічної ефективності лікування хворих – зменшенню ступеня легеневої недостатності, а у хворих із застійною недостатністю кровообігу – зменшенню обсягу підтримуючої діуретичної терапії; поліпшенню показників легеневої вентиляції та гемодинаміки малого кола кровообігу. Рекомендації можуть бути використані в клінічній практиці терапевтичних, пульмонологічних і фтизіатричних стаціонарів, а також в амбулаторно-поліклінічних умовах.

Результати роботи впроваджено в Інституті фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України, Інституті геронтології АМН України, Львівському обласному фтизіопульмонологічному центрі, Клінічній лікарні нафтопереробної промисловості МОЗ України.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто проводився відбір хворих для дослідження, усі включені до програми досліджень хворі спостерігались автором. Дисертант приймав участь у лабораторних та функціональних дослідженнях, проводив статистичну обробку матеріалу та інтерпретацію даних.

Апробація результатів дисертації

Основні положення дисертаційної роботи повідомлені й обговорені на XV з’їзді терапевтів України (Київ, 2004), Всеукраїнській науково-практичній конференції “Терапевтические чтения памяти академика Л.Т. Малой (Харків, 2004), Всеукраїнській науково-практичній конференції “Новітні технології в діагностиці й лікуванні внутрішніх хвороб” (Харків, 2004).

Публікації. За матеріалами досліджень опубліковано 7 наукових праць, з них 4 – у журналах, атестованих ВАК України.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на 123 сторінках друкованого тексту, ілюстрована 17 рисунками, містить 15 таблиць.

Складається зі вступу, огляду літератури, розділу “Матеріал та методи досліджень”, трьох розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, переліку літератури, який містить 160 джерел.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Об’єкт та методи дослідження

Обстежено 73 хворих із хронічним легеневим серцем, з них чоловіків було 55, жінок – 18; вік – від 35 до 82 років. З них ХОЗЛ діагностовано у 50 пацієнтів, фіброзно-кавернозний туберкульоз легень – у 11, дисемінований туберкульоз легень – у 3, хронічний абсцес легені – у 3, злоякісне новоутворення легень на фоні ХОЗЛ – у 3, ідіопатичний фіброзуючий альвеоліт – у 2, дифузне захворювання сполучної тканини – у 1.

Діагноз захворювання був установлений на підставі клінічних, рентгенологічних, лабораторних даних, результатів дослідження функції зовнішнього дихання, показників електрокардіографії та ехокардіографії.

При визначенні ступеня легеневої недостатності (ЛН) і стадії недостатності кровообігу (НК) керувались класифікацією Асоціації фтизіатрів та пульмонологів України (затверджена III з’їздом фтизіатрів та пульмонологів України, включена до Інструкції щодо діагностики, клінічної класифікації та лікування хронічного обструктивного захворювання легень, затвердженої наказом МОЗ України від 28.10.2003 р., № 499).

ЛН I ступеня спостерігалася у 10 хворих (13,7 %), II ступеня – у 50 (68,5 %), III ступеня – у 13 (17,8 %).

У 28 хворих мала місце застійна недостатність кровообігу (декомпенсоване хронічне легеневе серце): НК I стадії – у 24, ІІ стадії – у 4. В 45 випадках клінічних ознак застою у великому колі кровообігу не спостерігалось (компенсоване хронічне легеневе серце).

Вивчення впливу добової дози фенспіриду на стан агрегаційної функції тромбоцитів проводили після досягнення стабілізації стану хворих (20 осіб) на фоні незмінної, на протязі як мінімум, 1 тижня терапії основного захворювання.

Дослідження ефективності застосування фенспіриду в комплексному лікуванні проведено у 31 хворого хронічним обструктивним захворюванням легень III стадії.

В якості базисного лікування хворі приймали бронхолітики – в2-агоністи та/або антихолінергічні інгаляційні засоби, муколітичні препарати, у випадках недостатності кровообігу – сечогінні, препарати калію; принаймні на протязі 4-х тижнів до включення у дослідження хворі не приймали кортикостероїдні засоби.

План дослідження включав скринінговий та лікувальний періоди. Стабільність клінічних проявів захворювання, ступінь порушень вентиляційної функції легень у скринінговий період на фоні базисної терапії були одним із критеріїв включення хворих у дослідження. Фенспірид призначали додатково до базисного лікування в дозі 80 мг 2 рази на добу на протязі 8 тижнів з оцінкою клінічних і функціональних даних через 2, 4 та 8 тижнів від початку лікування.

Дослідження функції зовнішнього дихання проводили з використанням апарату “Пульмовент-2” (Сенсор-Теком, Україна).

Аналізували показники форсованого видиху: форсовану життєву емність легень (ФЖЄЛ, % від належн.), об’єм форсованого видиху за першу секунду (ОФВ1, % від належн.), показники ОФВ1/ФЖЄЛ (%) та ОФВ1/ЖЄЛ (%), середню об’ємну швидкість видиху на рівні 25-75 % ФЖЄЛ (СОШ25-75, % від належн.), максимальну об'ємну швидкість видиху на рівні 25 % ФЖЄЛ (МОШ25, % від належн.), 50 % ФЖЄЛ (МОШ50, % від належн.), 75 % ФЖЄЛ (МОШ75, % від належн.).

Структура життєвої ємності легень (ЖЄЛ) оцінювалась за допомогою наступних показників: дихального об’єму (ДО, л), резервного об’єму видиху (РОвид, л), резервного об’єму вдиху (РОвд, л), ємності вдиху (Євд, л), відношення РОвид/ЖЄЛ (%), РОвд/ЖЄЛ (%), ДО/ЖЄЛ (%).

Проведений також аналіз хвилинного об’єму дихання (ХОД, л) із частотою дихання (ЧД за 1 хв.) і дихальним об’ємом (ДО, л), часових та швидкісних параметрів дихального циклу в стані спокою: часу дихального циклу (Тт, с), часу вдиху (Твд, с), часу видиху (Твид, с), їх співвідношення (Твд/ Твид, ум. од.), пікової швидкості вдоху (ШВдПк, л/с), пікової швидкості видиху (ШВидПк, л/с), середньої швидкості вдиху (ШВдСр, л/с), середньої швидкості видиху (ШВидСр, л/с).

Електрокардіографію проводили за допомогою приладу “Біосет-3500” (MWZ). У діагностиці гіпертрофії правого шлуночка серця застосовували прямі та непрямі ЕКГ-ознаки за J. Widimsky (1988).

Для оцінки ступеня гіпертрофії та дилатації правого шлуночка серця та легеневої гіпертензії використовували метод допплерехокардіографії (апарат фірми Hewlett-Packard). Визначали товщину вільної стінки правого шлуночка. Дослідження передньо-заднього розміру правого шлуночка проводили за загальновідомою методикою (Fiegenbaum H., 1997). Систолічний тиск у легеневій артерії (СТЛА) розраховували за величиною транстрикуспідального градієнту за наявності трикуспідальної регургітації.

Для дослідження агрегаційної здатності тромбоцитів проводили забір крові (5 мл) у пробірку з 3,8 % розчином цитрату натрію з кубітальної вени натщесерце. Для отримання багатої тромбоцитами плазми кров центрифугували на протязі 10 хвилин зі швидкістю 1000 об/хв при кімнатній температурі, для отримання бідної тромбоцитами плазми – при 3000 об/хв на протязі 15 хвилин.

Агрегацію тромбоцитів досліджували за допомогою лазерного аналізатора 230-LA (НПФ “Біола”). Вивчали спонтанну та АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів із використанням 2,5 мкм АДФ (“Serva”). Дослідження агрегації тромбоцитів проводили турбідометричним методом Борна (1962).

Стан агрегації тромбоцитів оцінювали на основі аналізу показника світлопропускання. При цьому світлопропускання збідненої тромбоцитами плазми аналізатор автоматично приймав за 100 %, багатої плазми – за 0 %. Отримання інформації у вигляді кривих агрегації з автоматичним розрахунком показників здійснювалось за допомогою персонального комп’ютера, сполученого з агрегометром.

Результати досліджень обробляли методом варіаційної статистики та методом оцінки розходжень сполучених варіант (Кокунін В.А., 1975). Вірогідність різниці середніх величин визначали з використанням критерію Стюдента.

Результати досліджень та їх обговорення

Першим етапом роботи було вивчення впливу фенспіриду in vitro на стан агрегаційної здатності тромбоцитів у 22 хворих із хронічним легеневим серцем.

Забір крові проводили у дві пробірки із цитратом натрію. В одну з них (контроль) додавали 50 мкл ізотонічного розчину хлориду натрію, у другу – 50 мкл водного розчину фенспіриду із вмістом 0,08 мг препарату. При цьому концентрація препарату в крові, що досліджувалась, відповідала середньотерапевтичній при режимі прийому по 80 мг двічі на добу. Період інкубації з фенспіридом складав 25 хвилин.

У результаті досліджень було встановлено, що в контрольних пробах у більшості хворих рівень спонтанної агрегації тромбоцитів коливався в межах норми, тільки в трьох випадках показник спонтанної агрегації був підвищений.

Отримані дані узгоджуються з результатами досліджень, проведених Н.М. Бурдули та І.З. Аксенової (2004) – автори спостерігали хворих на ХОЗЛ як із надлишковою, так і з нормальною й зниженою агрегацією тромбоцитів. Приблизно аналогічні дані приводять Г.О. Камінска та Є.В. Мартинова (2002) при дослідженні функціонального статусу тромбоцитів у хворих із різними варіантами перебігу туберкульозу легень. Так, при інволютивних формах туберкульозу суттєвих змін спонтанної агрегації тромбоцитів не спостерігалось. У хворих гостро прогресуючим туберкульозом легень інтенсивність тромбогенних стимулів переважає над ємністю системи антиагрегаційного захисту. У результаті цього збільшується інтенсивність спонтанної агрегації тромбоцитів при одночасному сповільненні процесу дезагрегації.

У пробах із фенспіридом у трьох хворих із гіперагрегацією відмічено зменшення показника спонтанної агрегації тромбоцитів. В інших пацієнтів показники зберігались в межах норми, проте в більшості з них спостерігалось зменшення спонтанної агрегації.

Результати дослідження АДФ-індукованої агрегації свідчили про виражену гіпоагрегаційну дію фенспіриду – у 19 з 22 пацієнтів відмічалось суттєве зменшення показника агрегації тромбоцитів. Статистичний аналіз результатів методом оцінки різниці сполучених варіант показав вірогідне (р < 0,01) зменшення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів (табл. 1), що свідчило про виражений антиагрегаційний ефект препарату в умовах дії індуктору.

Таблиця 1

Середньостатистичні дані вивчення агрегації тромбоцитів у пробах із фізіологічним розчином і фенспіридом

Показник | Фіз. розчин | Фенспірид | t | Д показника | t | Спонтанна агрегація, % | 3,4 ± 1,2 | 2,8 ± 0,9 | 0,4 | -0,54 ± 0,58 | 0,93 | АДФ-індукована агрегація, % | 57,1 ± 7,6 | 37,2 ± 3,6 | 2,37* | -19,80 ± 7,04 | 2,81* |

Примітка. * - різниця є статистично вірогідною

В якості ілюстрації на рис. 1 представлені криві агрегації у відповідь на вплив АДФ у хворого Ш.

Контроль

АДФ (2,5 мкм)

Середній радіус: Макс 6.75(в 103) Макс. Нахил 14.4(в 043)

Світлопропускання: Макс 77.0(в 444) Макс. Нахил 65.7(в 052)

З додаванням фенспіриду

АДФ (2,5 мкм)

Середній радіус: Макс 5.28(в 107) Макс. Нахил 12.0(в 041)

Світлопропускання: Макс 46.9(в 459) Макс.Нахил 50.1(в 050)

Рис. 1. Динаміка кривих агрегації тромбоцитів під впливом фенспіриду у хворого Ш. in vitro

Результати проведених досліджень дозволили заключити, що фенспірид у хворих із хронічним легеневим серцем здійснює виражену антиагрегаційну дію in vitro – знижує початковий підвищений рівень спонтанної агрегації тромбоцитів, значно зменшує ступінь АДФ-індукованої агрегації. Отримані дані зумовили необхідність вивчення антиагрегаційних властивостей препарату в клінічних умовах, що стало завданням другого етапу роботи.

Обстежено 20 хворих хронічними запальними захворюваннями легень. Забір крові в пробірку з розчином цитрату натрію проводили з кубітальної вени

вранці натщесерце. Після визначення вихідних показників агрегації тромбоцитів хворий на протязі дня приймав фенспірид у дозі 160 мг у два прийоми (середня добова доза). Повторне дослідження проводилось вранці наступного дня натщесерце.

Наступного дня після прийому фенспіриду спостерігалась тенденція до зменшення показника спонтанної агрегації тромбоцитів. Аналіз стану АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів дозволив установити достовірне зменшення рівня світлопропускання після прийому препарату (табл. 2).

Таблиця 2

Динаміка показників агрегації тромбоцитів після прийому середньої добової дози фенспіриду (M ± m)

Показник | У вихідному стані | Після прийому фенспіри-ду | tД показника | tСпонтанна агрегація (%) | 2,5 ± 0,8 | 2,2 ± 0,7 | 0,28 | -0,3 ± 0,35 | 0,86

АДФ-індукована агрегація (%) | 68,4 ± 4,6 | 51,6 ± 6,0 | 2,22* | -16,7 ± 5,9 | 2,83* |

Примітка. * - відмінності є статистично вірогідними

На рис. 2 представлені криві агрегації у відповідь на вплив АДФ у хворого К.

Слід відмітити, що динаміка показника АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів у клінічних умовах була певною мірою менш вираженою, ніж у пробірці in vitro. У дослідженні впливу фенспіриду на стан АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів in vitro виражена антиагрегаційна дія препарату спостерігалась в 19 з 22 обстежених хворих (86 %). У клінічних умовах зменшення показника АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів після прийому

Контроль

АДФ (2,5 мкм)

Середній радіус: Макс 8.40(в 118) Макс. Нахил 19.8 (в 043)

Світлопропускання: Макс 72.1 (в 452) Макс. Нахил 49.4(в 211)

Після прийому фенспіриду

АДФ (2,5 мкм)

Середній радіус: Макс 8.78(в 050) Макс. Нахил 27.9(в 042)

Світлопропускання: Макс 50.4(в 459) Макс.Нахил 83.9(в 051)

Рис. 2. Динаміка кривих агрегації тромбоцитів у хворого К. під впливом середньодобової дози фенспіриду.

фенспіриду відмічене в 14 з 20 хворих (70 %). Причиною цих відмінностей можна вважати наступні.

У пробах in vitro в пробірку із кров’ю, що досліджувалась, додавали фенспірид у такій кількості, щоб концентрація препарату відповідала розрахунковому рівню після прийому середньодобової дози. При цьому не враховували показники фармакокінетики препарату. Крім цього, дослідження in vitro проводились з розрахунку стовідсоткового всмоктування препарату, чого не буває в клінічних умовах.

Разом із цим, незважаючи на наведені вище відмінності результатів дослідження препарату in vitro та в клінічних умовах, можна заключити, що середня добова доза фенспіриду у хворих хронічними запальними захворюваннями легень зумовлює вірогідне зменшення ступеню АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів. Результати дослідження підтвердили припущення про наявність у фенспіриду антиагрегаційних властивостей, що в комплексі із протизапальним, бронхо- і вазодилатуючим ефектом препарату є

вельми важливим у лікуванні хворих із хронічним легеневим серцем. Отримані дані стали підґрунтям для дослідження ефективності застосування препарату в комплексному лікуванні хворих із хронічним легеневим серцем.

Обстежений 31 хворий на ХОЗЛ III стадії поза загостренням. У 21 хворого спостерігались клінічні прояви легеневої недостатності II ступеня, у 10 – III ступеня. У 18 випадках мали місце ознаки застійної недостатності кровообігу: I стадії – у 14 хворих, II стадії – у 4 хворих. Діагноз, ступінь тяжкості захворювання, дихальних та гемодинамічних порушень встановлені у відповідності до наказу МОЗ України від 28.10.2003 року, № 499.

Групу досліджуваних склали пацієнти, базисна терапія яких не включала глюкокортикостероїди. В якості базисного лікування хворі приймали бронхолітики – в2-агоністи та/або антихолінергічні інгаляційні засоби, муколітичні препарати, у випадках недостатності кровообігу – сечогінні, препарати калію.

План дослідження включав скринінговий та лікувальний періоди (рис. 3).

1 2 3 4 5

(-2 тиж.) (0) (+2 тиж.) (+4 тиж.) (+8 тиж.)

Візити |------------------|------------------|------------------|------------------|

Скринінг Період лікування

Періоди |------------------|--------------------------------------------------------|

Рис. 3. План дослідження

Стабільність клінічних проявів захворювання, ступінь порушень вентиляційної функції легень у скринінговий період на фоні базисної терапії були одними із критеріїв включення хворого в дослідження. Фенспірид призначали додатково до базисного лікування в дозі 80 мг двічі на добу на протязі 8 тижнів з оцінкою клінічних і функціональних даних через 2, 4 та 8 тижнів від початку дослідження.

Вивчення динаміки основних клінічних симптомів проводили за допомогою бальної оцінки. Вивчення функції зовнішнього дихання проводили на основі аналізу показників форсованого видиху, структури життєвої ємності легень, хвилинного об’єму та частоти дихання, часових і скоротливих параметрів дихального циклу в режимі спокійного дихання.

Функціональний стан серця оцінювали за даними електрокардіографії та допплерехокардіографії.

У результаті проведених досліджень було встановлено, що застосування фенспіриду в комплексному лікуванні хворих зумовлює позитивну динаміку клінічного перебігу захворювання – зменшення інтенсивності кашлю та кількості харкотиння, зменшення ступеня легеневої недостатності (табл. 3).

Таблиця 3

Динаміка основних клінічних симптомів ХОЗЛ у процесі лікування з використанням фенспіриду (M m, n = 31)

Симптом | Візити | Р | 1
-2 тиж. | 2
0 | 3
+2 тиж. | 4
+4 тиж. | 5
+8 тиж. | Кашель (бали) | 2,3 0,2 | 2,3 0,2 | 2,1 0,2 | 1,7 0,1 | 1,6 0,1 | Р1,2-4 < 0,01

Р1,2-5 < 0,001 | Кількість

харкотиння (бали) | 3,8 0,3 | 3,7 0,3 | 3,6 0,3 | 3,2 0,2 | 2,9 0,2 | Р1,2-5 < 0,05 | Задуха (бали) | 2,4 0,2 | 2,4 0,2 | 2,3 0,2 | 2,0 0,2 | 1,8 0,1 | Р1,2-5 < 0,05 |

Приблизно аналогічні результати отримані Л.О. Яшиною зі співавт. (2003) – при вивченні ефективності застосування фенспіриду в порівнянні з бекламетазону дипропіонатом та іпратропіуму бромідом установлено, що фенспірид зчиняє виражену терапевтичну дію: у хворих зменшилась інтенсивність клінічних проявів захворювання. Клінічна ефективність фенспіриду у хворих на ХОЗЛ наведена й в інших роботах, у тому числі в

рандомізованому багатоцентровому дослідженні, проведеному в 11 клініках Франції (Akoun G., Arnaud F., 1991). Відмінністю наших досліджень є більш тяжкий контингент хворих із проявами легеневої недостатності та хронічного легеневого серця.

Через 4 тижні та, особливо, через 8 тижнів лікування відмічалось вірогідне збільшення всіх швидкісних показників форсованого видиху, що вказує на покращення бронхіальної прохідності. Результати дослідження узгоджуються з даними літератури (Шмєлєв Є.І., 2003; Яшина Л.О. та співавт., 2003).

Отримані дані є підтвердженням домінуючої ролі в механізмах бронхіальної обструкції запального компоненту, у зв’язку із чим протизапальна терапія повинна бути обов’язковою складовою базисного лікування і лікування хворих у фазі ремісії захворювання.

Слід відмітити, що в частини хворих (9 чоловік), у яких на етапі скринінгу була встановлена III стадія ХОЗЛ, у результаті лікування з використанням фенспіриду ОФВ1 перевищив 50 % від належного рівня, тобто у відповідності з “Інструкцією щодо діагностики, клінічної класифікації та лікування хронічних обструктивних захворювань легень”, значення цього показника стало відповідати II стадії захворювання. Згідно вимог Інструкції та Міжнародному узгодженню щодо ХОЗЛ, ступінь тяжкості захворювання встановлюється в клінічно стабільний період при відсутності загострень захворювання.

У нашій роботі встановлення ступеня тяжкості захворювання проводилось у відповідності із цією вимогою. Разом із цим, враховуючи безперервно-рецидивуючий характер ХОЗЛ, а також відсутність попередньої терапії інгаляційними кортикостероїдами, слід ретроспективно визнати, що суттєва динаміка показників бронхіальної прохідності в процесі лікування хворих зумовлена, насамперед, саме відсутністю попередньої базисної терапії. Що стосується діагнозу у випадках, коли ОФВ1 перевищив 50 %, то в цій групі хворих ступінь тяжкості захворювання слід вважати відповідною II стадії.

На підставі результатів аналізу показників форсованого видиху, що вказували на зменшення ступеня бронхіальної обструкції, можна було б очікувати збільшення ЖЄЛ за рахунок зростання РОвид, що у свою чергу могло бути пов’язане зі зменшенням ступеня експіраторного закриття дихальних шляхів та залишкового об’єму легень. У наших дослідженнях відмічена тенденція до збільшення РОвид, разом із цим зростання ЖЄЛ було зумовлено, головним чином, за рахунок інспіраторного компоненту – збільшення ДО, Ровд та вірогідного зростання Євд. Наведені зміни структури ЖЄЛ із найбільшою вірогідністю пов’язані з поліпшенням функціонального стану інспіраторної групи дихальних м’язів та, можливо, зі збільшенням розтяжності легень – показник динамічної розтяжності легень виявляє пряму залежність від величини бронхіального опору (Зільбер А.П., 2001). Отримані дані узгоджуються з результатами досліджень, проведених Т.О. Перцевою та О.В. Міроненко (2004), що свідчать про значне порушення функціонального стану інспіраторної групи дихальних м’язів у хворих на ХОЗЛ.

Динаміка часових та швидкісних показників дихального циклу в режимі спокійного дихання в процесі лікування також указувала на поліпшення у хворих переважно функції вдиху.

У роботі проведена також оцінка динаміки проявів легеневої недостатності та хронічного легеневого серця в процесі комплексного лікування з використанням фенспіриду.

Зменшення ступеня легеневої недостатності після лікування з використанням фенспіриду спостерігалось в 26 хворих (83,9 %). В усіх пацієнтів після лікування відмічалось зменшення ступеня ціанозу. Разом із цим, враховуючи певною мірою суб’єктивний характер цього критерію, значення його, з нашої точки зору, не слід переоцінювати. Зменшення обсягу підтримуючої терапії сечогінними засобами було досягнуте в понад половини хворих із застійною недостатністю кровообігу (у 10 з 18 пацієнтів).

Аналіз показників допплерехокардіографії показав, що в середньому через 4 тижні від початку лікування з використанням фенспіриду спостерігалось зниження легенево-артеріального опору, про що свідчило вірогідне зменшення величини систолічного тиску в легеневій артерії (табл. 4).

Таблиця 4

Показники ультразвукового дослідження правого шлуночка в процесі комплексного лікування з використанням фенспіриду (M m, n = 31)

Показник | Візити |

Р | 1
(-2 тиж.) | 2
(0) | 4
(+4 тиж.) | 5
(+8 тиж.) | Товщина передньої стінки правого шлуночка (см) | 0,48 0,02 | 0,48 0,02 | 0,47 0,02 | 0,48 0,02 | Передньо-задній розмір порожнини правого шлуночка (см) | 2,61 0,10 | 2,63 0,12 | 2,40 0,10 | 2,32 0,09 | Р1,2,-5 < 0,05 | СТЛА

(мм рт. ст.) | 44,3 2,5 | 44,6 2,5 | 39,6 2,3 | 37,2 2,1 | Р1,2-5 <

0,05 |

Через 2 тижні лікування фенспіридом відмічалась деяка тенденція до збільшення розміру порожнини правого шлуночка, що, у відповідності з даними Н.І. Єгурнова зі співавт.(1989), В.Е. Перлея зі співавт. (2001), може бути пов’язане з поліпшенням внутрішньогрудного тиску й, як наслідок, збільшенням венозного повернення крові до серця. Через 4 та, особливо, через

8 тижнів від початку терапії з використанням фенспіриду спостерігалось зменшення ступеня дилатації порожнини правого шлуночка – достовірне зменшення передньо-заднього розміру. Це зумовлено зменшенням навантаження опором внаслідок зниження систолічного тиску в легеневій артерії й, можливо, поліпшенням скоротливої функції міокарду.

Сумуючи результати проведених досліджень можна заключити, що фенспірид є ефективним засобом базисної терапії хворих на ХОЗЛ, ускладненим хронічним легеневим серцем.

Антиагрегаційні властивості фенспіриду на додаток до протизапальної, бронхо- і вазодилатуючої дії , його клінічна ефективність, позитивний вплив на функціональний стан кардіореспіраторної системи дозволяють рекомендувати препарат як багатофункціональний засіб у комплексному лікування хворих із хронічним легеневим серцем.

ВИСНОВКИ

У дисертації узагальнені теоретичні передумови та результати вивчення антиагрегаційних властивостей протизапального препарату фенспіриду, ефективності його застосування в комплексному лікуванні хворих із хронічним легеневим серцем. Методологічно робота заснована на дослідженні впливу препарату на спонтанну та АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів in vitro і в клінічних умовах, та дослідженні клінічної ефективності застосування фенспіриду в комплексному лікуванні хворих з оцінкою показників вентиляційної функції легень та гемодинаміки малого кола кровообігу.

1. Фенспірид у хворих із хронічним легеневим серцем здійснює виражену антиагрегаційну дію in vitro – знижує первинно підвищений рівень спонтанної агрегації тромбоцитів, значно зменшує ступінь АДФ-індукованої агрегації.

2. При вивченні впливу середньої добової дози препарату (160 мг у два прийоми) установлено, що фенспірид зумовлює вірогідне зменшення ступеня АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів. Динаміка показника світлопропускання при впливі індуктора АДФ у клінічних умовах була деякою мірою менш вираженою, ніж у пробах in vitro.

3. Застосування фенспіриду в базисній терапії хворих на хронічне обструктивне захворювання легень тяжкого перебігу (по 160 мг на добу на протязі 2 місяців) зумовлює позитивну динаміку клінічного перебігу захворювання – зменшення інтенсивності кашлю й кількості харкотиння, зменшення ступеня вираженості задухи та ціанозу.

4. У результаті лікування хворих із застосуванням фенспіриду спостерігається зростання всіх швидкісних показників форсованого видиху, що вказує на покращення бронхіальної прохідності. Це є підтвердженням домінуючої ролі в механізмах бронхіальної обструкції запального компоненту, у зв’язку із чим протизапальна терапія повинна бути обов’язковою складовою базисного лікування хворих.

5. Збільшення життєвої ємності легень переважно за рахунок зростання ємності вдиху, характер змін часових параметрів дихального циклу з найбільшою вірогідністю свідчать про покращення в процесі лікування функціонального стану інспіраторної групи дихальних м’язів та збільшення динамічної розтяжності легень.

6. У результаті лікування хворих із використанням фенспіриду спостерігається позитивна динаміка симптомів легеневої недостатності та хронічного легеневого серця – зменшення ступеня легеневої недостатності, обсягу підтримуючої діуретичної терапії, величини легенево-артеріального опору та ступеня дилатації порожнини правого шлуночка.

7. Антиагрегаційні властивості фенспіриду в доповнення до протизапальної, бронхо- та вазодилатуючої дії, його клінічна ефективність, позитивний вплив на функціональний стан кардіо-респіраторної системи дозволяють рекомендувати препарат як багатофункціональний засіб у комплексному лікуванні хворих із хронічним легеневим серцем.

Практичні рекомендації

Фенспірид за рахунок протизапальної, бронхолітичної, вазодилатуючої, антиагрегаційної дії здійснює вплив на основні ланки патогенезу хронічного легеневого серця. Препарат рекомендується у складі базисної терапії у дозі 80 мг 2 рази на добу після їжі.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Гаврисюк В.К., Суворкина И.В., Ломтева Е.А., Ильницкая Л.И. Изучение влияния фенспирида (эреспала) in vitro на состояние агрегационной способности тромбоцитов у больных с хроническим легочным сердцем//Укр. пульмонол. журнал. – 2003. № 4. – С. 42 – 44.

(Здобувачем проведено обстеження хворих, статистична обробка матеріалу).

2. Гаврисюк В.К., Суворкина И.В., Ломтева Е.А. Влияние средней суточной дозы фенспирида (эреспала) на состояние агрегации тромбоцитов у больных хроническими воспалительными заболеваниями легких // Укр. пульмонол. журнал. 2004. № 2. С. 29 31.

(Здобувачем проведено обстеження хворих, статистична обробка матеріалу, аналіз і узагальнення результатів).

3. Гаврисюк В.К., Гуменюк Н.И., Дзюблик Я.А., Морская Н.Д., Суворкина И.В. Коррекция реологических свойств крови в комплексном лечении больных с декомпенсированным хроническим легочным сердцем // Кровообіг та гемостаз. 2005. № 3 4. – С.125 – 128.

(Здобувачем проведено обстеження хворих, статистична обробка матеріалу).

4. Суворкина И.В. Эффективность применения фенспирида (эреспала) в лечении больных хроническим обструктивным заболеванием легких тяжелого течения // Укр. пульмонол. журнал. 2005. № 3. С. 28 31.

5. Ломтева Е.А., Суворкина И.В. Возможности лазерной агрегометрии в оценке эффективности антиагрегантной терапии // Матер. ХV зїзду терапевтів України 21 23 квітня 2004 р. Київ, 2004. С. 64.

(Здобувачем проведено обстеження хворих, статистична обробка матеріалу, аналіз і узагальнення результатів, підготовка тексту до друку).

6. Суворкина И.В. Влияние фенспирида in vitro на состояние агрегационной способности тромбоцитов у больных с хроническим легочным сердцем // Матер. Всеукр. науково-практ. конф. “Терапевтичні читання пам’яті академіка Л.Т. Малої” 20 21 травня 2004 р. Харків, 2004. С. 224.

7. Гаврисюк В.К., Гуменюк Н.И., Ломтева Е.А., Суворкина И.В. Новые подходы к лечению больных с хроническим легочным сердцем // Матер. Всеукр. науково-практ. конф. “Новітні технології в діагностиці та лікуванні внутрішіх хвороб” 21 22 жовтня 2004 р. Харків, 2004. С. 19.

(Здобувачем проведено обстеження хворих, статистична обробка матеріалу).

АНОТАЦІЯ

Суворкіна І. В. Ефективність застосування фенспіриду в комплексному лікуванні хворих із хронічним легеневим серцем. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.27 – пульмонологія. – Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України, Київ, 2006.

У дисертації представлено обґрунтування застосування протизапального препарату фенспірид в комплексному лікуванні хворих із хронічним легеневим серцем.

Установлено, що фенспірид здійснює виражену антиагрегаційну дію in vitro та в клінічних умовах.

Застосування фенспіриду в базисній терапії хворих хронічним обструктивним захворюванням легень тяжкого перебігу (по 160 мг на добу на протязі 2 місяців) зумовлює позитивну динаміку клінічного перебігу захворювання, вірогідне збільшення швидкісних показників форсованого

видиху, зростання життєвої ємності легень, покращення часових параметрів дихального циклу, зменшення ступеня легеневої недостатності, обсягу підтримуючої діуретичної терапії, величини легенево-артеріального опору та ступеня дилатації правого шлуночка серця.

Антиагрегаційні властивості фенспіриду на доповнення до протизапальної, бронхо- та вазодилатуючої дії, його клінічна ефективність, позитивний вплив на функціональний стан кардіо-респіраторної системи дозволяють рекомендувати препарат як багатофункціональний засіб у комплексному лікуванні хворих із хронічним легеневим серцем.

Ключові слова: хронічне легеневе серце, фенспірид, лікування.

ANNOTATION

Suvorkina I. V. Effectiveness of fenspiride application in complex treatment of patients with chronic cor pulmonale. – Manual.

The Dissertation submitted for the Candidate of Medical Sciences Degree in speciality 14.01.27 – pulmonology – Institute of Phtisiology and Pulmonology named by F. G. Yanovsky AMS of Ukraine, Kyiv, 2006.

The basis for application of anti-inflammatory medicine fenspiride in complex therapy of patients with chronic cor pulmonale is presented in the thesis.

It was established that fenspiride causes significant anti-aggregative effect in vitro and in clinical conditions.

Application of fenspiride in basis therapy of patients with severe chronic obstructive pulmonary disease (160 mg daily for 2 months) causes positive effect on clinical course of the disease, significant increase of velocity indices of forced expiration, increase of vital capacity of lungs, improvement of time parameters of respiratory cycle, reduction of respiratory failure grade, volume of supportive diuretic therapy, the value of pulmonary-arterial resistance and the grade of right ventricle dilation.

In addition to anti-inflammatory, broncho- and vasodilative effects, as well as clinical effectiveness and positive influence on cardio-respiratory system, the anti-aggregative properties of fenspiride allow to recommend this medicine as multifunctional aid in complex therapy of chronic cor pulmonale patients.

Key words: chronic cor pulmonale, fenspiride, treatment.

АННОТАЦИЯ

Суворкина И.В. Эффективность применения фенспирида в комплексном лечении больных с хроническим легочным сердцем. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.27 – пульмонология. – Институт фтизиатрии и пульмонологии им. Ф.Г. Яновского АМН Украины, Киев, 2006.

В диссертации представлено обоснование применения противовоспалительного препарата фенспирид в комплексном лечении больных с хроническим легочным сердцем.

Проведено изучение влияния фенспирида in vitro на состояние агрегационной способности тромбоцитов у 22 больных с хроническим легочным сердцем. В результате установлено, что фенспирид оказывает выраженное антиагрегационное действие in vitro – снижает исходно повышенный уровень спонтанной агрегации тромбоцитов, значительно уменьшает степень АДФ-индуцированной агрегации. Полученные данные обусловили необходимость изучения антиагрегационных свойств препарата в клинических условиях.

Обследовано 20 больных хроническими воспалительными заболеваниями легких. После определения исходных показателей агрегации тромбоцитов больной на протяжении дня принимал фенспирид в дозе 160 мг в два приема (средняя суточная доза). Повторное исследование проводилось на следующий день утром. Установлено, что средняя суточная доза фенспирида обусловливает достоверное уменьшение степени АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов.

Результаты исследования подтвердили предположение о наличии у фенспирида антиагрегационных свойств, что в комплексе с противовоспалительным, бронхо- и вазодилатирующим эффектом препарата является весьма важным в лечении больных с хроническим легочным сердцем. Полученные данные составили основу для исследования эффективности применения