КИЇВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ІМЕНІ ТАРАСА ШЕВЧЕНКА

ШАБЛИКІНА ОЛЬГА ВАЛЕНТИНІВНА

УДК 547.814.5+547.588.25

3-Гетарил(арил)кумарини та ізокумарини.

Синтез і властивості

02.00.03 – органічна хімія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

Київ - 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі органічної хімії хімічного факультету Київського

національного університету імені Тараса Шевченка

Науковий керівник: доктор хімічних наук, професор, чл.-кор. НАН України

Хиля Володимир Петрович, Київський національний університет

імені Тараса Шевченка, професор кафедри органічної xімії

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор,

Бальон Ярослав Григорович, завідуючий лабораторії органічного синтезу Інституту ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України, м. Київ

кандидат хімічних наук,

Смолій Олег Борисович, старший науковий співробітник відділу хімії біоактивних азотвмісних гетероциклічних основ Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, м. Київ

Провідна установа: Харківський національний університет

ім. В.Н. Каразіна, м. Харків

Захист відбудеться “ 28 ” березня 2006 р. о 14.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.001.25 Київського національного університету імені Тараса Шевченка за адресою: 01033, м. Київ, вул. Володимирська, 60, хімічний факультет, ауд. 518.

З дисертацією можна ознайомитись у науковій бібліотеці Київського національного університету імені Тараса Шевченка за адресою: 01033, м. Київ, вул. Володимирська, 58.

Автореферат розісланий “ 21 ” лютого 2006 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради , д.х.н., професор Комаров І.В.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Останнім часом перелік галузей науки і техніки, де застосовуються різноманітні кумарини, зокрема кумарини з гетероциклічними замісниками, значно збільшився. 3-Гетарилкумарини (особливо це стосується бензтіазолілкумаринів) використовуються як флуоресцентні мітки, лазерні барвники, в оптоелектроніці тощо. Крім того, для сполук цього класу характерні різноманітні види біологічної активності (антимікробна, протипухлинна, протигрибкова та антигістамінна дія, а також антикоагулянтна активність) і, що важливо, низька токсичність для людського організму. Разом з тим, синтезована невелика кількість кумаринів з піридиновим, хіноліновим, фурановим і тріазольним замісниками, й дані щодо їх спектральних та біологічних властивостей дуже обмежені.

Структурним ізомерам кумаринів – ізокумаринам – також притаманний широкий спектр біологічної активності. Але, хоча дослідження з хімії ізокумаринів проводяться давно, і дотепер цей клас сполук залишається маловивченим. З літератури відомо лише кілька прикладів синтезу ізокумаринів з гетероциклічним замісником, властивості цих речовин не вивчались; отже безперечно актуальною є розробка зручних методів синтезу цього класу сполук та їх різнобічне дослідження.

Загалом, синтез і дослідження хімічних, фізичних та біологічних властивостей синтетичних аналогів природних сполук – кумаринів та ізокумаринів, – надасть можливість не лише створити нові речовини та вказати напрямки їх застосування, але й вивчити відмінності в поведінці цих двох ізомерних гетероциклів.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана на кафедрі органічної хімії хімічного факультету Київського національного університету імені Тараса Шевченка в рамках наукових тем кафедри (бюджетна тема № 01БФ037-03, № ДР 0101U002175).

Мета та задачі дослідження. Метою роботи є синтез та дослідження різноманітних потенційно біологічно активних сполук з ядром бензопірону (кумаринів та ізокумаринів) з гетероциклічним, а також арильним замісником у 3-ому положенні; визначення можливих напрямків їх подальшої модифікації. Для досягнення мети необхідно було вирішити наступні задачі:

отримання ряду 3-гетарил(арил)кумаринів;

синтез похідних на основі 7-гідроксикумаринів шляхом алкілювання й ацилювання гідроксигрупи та амінометилювання кумарину за реакцією Манніха;

дослідження умов відновлення нітрогрупи у складі 3-гетарил(арил)кумаринів, з метою одержання амінокумаринів та їх похідних (амідів);

розробка оптимальних методів синтезу ізокумаринів з арильними та гетероциклічними замісниками у 3-ому положенні та дослідження їх хімічних властивостей, а саме: поведінки у водних розчинах при зміні рН, синтезу функціональних похідних та ізокарбостирилів;

доведення будови та дослідження фізичних і спектральних властивостей синтезованих сполук.

Об’єкти дослідження – 3-гетарил(арил)кумарини, 3-гетарил(арил)-ізокумарини та їх похідні.

Предмет дослідження – синтез та перетворення 3-гетарил(арил)кумаринів та 3-гетарил(арил)-ізокумаринів.

Методи дослідження – органічний синтез, тонкошарова хроматографія, 1Н та 13С ЯМР спектроскопія, ІЧ та електронна спектроскопія.

Наукова новизна одержаних результатів. Серед великої групи вперше синтезованих 3-гетарилкумаринів та їх функціональних похідних, а саме різноманітних алкільних, ацильних похідних аліфатичної, ароматичної та гетероароматичної природи, а також основ Маніха, знайдено речовини з цікавими спектральними (інтенсивна флуоресценція, залежність частоти випромінювання від рН, залежність квантового виходу флуоресценції від полярності розчинника) та біологічними (антикоагулянтна та гемостатична активність) властивостями.

Вперше синтезовано ізокумарини з піридиновим та кумариновим замісником у 3-ому положенні, вдосконалено методики синтезу ізокумаринів з арильним замісником та залишками фурану та тіофену. Встановлено, що при конденсації гомофталевої кислоти та тієнілкарбонілхлориду в залежності від температури утворюється 3-(2-тієніл)ізокумарин або 3-(5-(тієноїл-2)тієніл-2)-ізокумарин.

Вперше застосовано моноестери гомофталевої та нітрогомофталевої кислот для синтезу 4-карбетоксиізокумаринів з арильним та гетероциклічним замісником у 3-ому положенні.

Практичне значення одержаних результатів. Опрацьовано препаративні методики синтезу кумаринів з піридиновим, хіноліновим, фурановим, тіазольними, тріазольним та 4-нітрофенільним замісниками у 3-ому положенні кумаринового ядра та запропоновано методики їх подальшої модифікації: синтез похідних по активній гідроксигрупі, амінометилювання 8-ого положення кумарину, активованого 7-ОН-групою, відновлення нітрогрупи у складі 3-(4-нітрофеніл)кумаринів та 3-(4-фенілтіазол-2-іл)кумаринів.

Розроблено й удосконалено методи синтезу ізокумаринів із ароматичним та гетероциклічним замісником у 3-ому положенні та продемонстровано їх синтетичні можливості, зокрема одержання 3-гетарилізохінолонів із 3-гетарилізокумаринів.

Особистий внесок здобувача. Аналіз літературних джерел з синтезу 3-заміщених кумаринів та ізокумаринів і їх властивостей, основна частина експериментальної роботи, обробка та аналіз експериментальних даних виконані особисто здобувачем. Постановка задачі, планування синтетичної роботи, обговорення результатів дослідження і формулювання висновків дисертації проводилися спільно з науковим керівником – д.х.н. Хилею В.П. та к.х.н. Іщенко В.В.

Апробація результатів дисертації. Основний зміст дисертаційної роботи був представлений на Международной научно-практической конференции “Новые технологии получения и применения биологически активных веществ” (Алушта, 2002), SFC Eurochem 2002 (Toulouse, 2002), Второй Международной конференции “Химия и биологическая активность кислород- и серусодержащих гетероциклов” (Москва, 2003), XVIII International Chemistry Congress (Kars, 2004), ХХ Українській Конференції з органічної хімії, ІІІ Спільній науковій конференції з хімії Київського національного університету імені Тараса Шевченка та Університету Поля Сабатьє (Тулуза) (Київ, 2005).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 7 статей у фахових виданнях та 6 тез доповідей.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається зі вступу, чотирьох розділів, висновків та списку цитованої літератури (158 найменувань). Роботу викладено на 128 сторінках машинописного тексту, вона містить 13 таблиць і 16 рисунків. Загальний обсяг дисертації становить 174 сторінки.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

1. 3-Гетарил(арил)кумарини та їх похідні: синтез і властивості

Кумарини 1 з різними гетероциклічними замісниками у 3-ому положенні, а також 3-(4-нітрофеніл)кумарини, були синтезовані конденсацією заміщених саліцилових альдегідів з гетарилацетонітрилами (а також 4-нітрофенілацетонітрилом) в присутності основи у спиртовому розчині. Гідроліз іміногрупи у 2-імінокумаринах здійснений у кислому середовищі.

Швидкість гідролізу 2-імінокумаринів 2 залежить в більшій мірі від замісника у бензольному кільці кумаринового ядра, ніж від замісника у 3-ому положенні. Швидко гідролізує іміногрупа у сполуках з електроноакцепторним замісником, наприклад, 6-NO2 та 6-Cl - 0,5-2 год, дещо повільніше - 6-Br (4-6 год), а у випадку 7-ОН групи гідроліз відбувається досить повільно, так, для 7-гідрокси-3-(4-(3,4-метилендіоксифеніл)тіазол-2-іл)кумарину – за 96 год. Останній приклад демонструє також те, як на процес гідролізу впливає розчинність імінокумарину: в той час, як сполуки з піридиновим чи хіноліновим фрагментом мають помітну розчинність, особливо при нагріванні, у кислому водному чи у водно-спиртовому розчині, 3-(4-фенілтіазол-2-іл)кумарини у воді практично не розчиняються.

Будова одержаних 3-заміщених кумаринів доведена за допомогою спектроскопії 1Н ЯМР. Характеристичним є сигнал 4-Н – синглет у слабкому полі – 8.75-9.0 м.ч. для кумаринів з піридиновим замісником, 8.9-9.05 м.ч. для хінолілкумаринів, при 8.35-8.7 м.ч. знаходиться сигнал 4-Н кумаринів з фрагментом фурану, при 8.8-8.95 та 8.95-9.3 м.ч. 4-Н метил- та фенілтіазолілкумаринів відповідно, 8.4-8.8 м.ч. – тріазолілкумаринів, а 4-Н 3-(4-нітрофеніл)кумаринів спостерігаємо при 8.3-8.6 м.ч.

Для 3-(2-піридил)кумаринів можливі дві планарні конформації, в яких реалізується спряження між ядром піридину та кумариновою системою, I и II:

Конформація I, менш вигідна, ніж II, у зв’язку з відштовхуванням двох електрононадлишкових атомів – атому Оксигену карбонільної групи кумарину й атому Нітрогену піридинового циклу. Аргументом на користь конформації ІІ є також значна різниця в хімічних зсувах у спектрах 1Н ЯМР в-протонів піридинового залишку: завдяки дезекрануючому впливу Оксигену карбонільної групи кумарину сигнал протону 3’-Н піридину знаходиться в більш слабкому полі, ніж 5’-Н (8.3-8.45 та 7.2-7.6 м.ч. відповідно); в той час як для структури I, а також для структури, в якій кумаринова та піридинова системи не знаходяться в одній площині, значення хімічних зсувів 3’-Н и 5’-Н було б практично ідентичним. У конформації ІІ дезекрануючого впливу атому Нітрогену гетероциклічного замісника (і це стосується не лише кумаринів з піридиновим замісником, але й хіноліл- та тіазолілкумаринів) зазнає також сигнал 4-Н кумаринового циклу: порівняно зі сполуками з фурановим і фенільним замісником він знаходиться у більш слабкому полі – 8.75-9.3 м.ч. та 8.3-8.7 м.ч. відповідно.

Подальша модифікація кумаринів проводилась на основі сполук з активною 7-ОН-групою.

Введеня в молекулу кумарину угрупувань різної природи (шляхом алкілювання чи ацилювання гідроксигрупи й амінометилювання активного до електрофільної атаки 8-ого положення 7-гідроксикумарину) дає можливість створювати субстанції, що значно відрізняються за властивостями від вихідних сполук. Так, присутність у молекулі великого алкільного замісника підвищує її ліпофільність і, таким чином ефективність використання сполуки в біологічних дослідженнях, в цьому аспекті також корисним є введення фармакофорних залишків – метокси- та ацилоксигруп. Амінометильна група сприяє кращій розчинності молекули, порівняно з вихідною сполукою, а також приводить до сильного поглиблення кольору. Як це буде описано далі, саме амінометильні похідні кумаринів в УФ-спектрі поглинання мають досить інтенсивний максимум у видимій ділянці спектру.

Дія алкілгалогенідів (та диметилсульфату) на 7-гідроксикумарини в присутності поташу у абсолютному ацетоні чи ДМФА зводиться до алкілювання групи 7-ОН. Таким чином отримані 7-алкоксикумарини 3. Швидкість та ефективність реакції алкілювання мало залежить від замісника Het у 3-ому положенні кумарину і цілком корелюється з активністю алкілюючого агенту.

7-Ацилоксикумарини 4 були отримані взаємодією відповідних 7-гідрокси-кумаринів з хлорангідридами карбонових кислот у піридині. Ацилювання 7-ОН-групи у складі 7-гідрокси-фенілтріазолілкумарину потребує подвійного надлишку ацилюючого реагенту та більш сильної основи – триетиламіну. Реакція ацилювання 7-ОН-групи у складі 3-заміщених кумаринів проходить з високим виходом; дещо менший, порівняно з іншими ацилпохідними, вихід 7-півалоїлоксикумаринів, - через великий об’єм замісника при карбонільній групі і пов’язані з цим просторові перешкоди.

Для електронодефіцитного піронового циклу реакції електрофільного заміщення не характерні, але наявність 7-гідроксигрупи активує восьме положення (і в меншій мірі шосте) для електрофільної атаки, що було продемонстровано у реакції амінометилювання (реакція Манніха). У випадку кумаринів з нітрогенвмісним гетероциклом провести реакцію амінометилювання у класичних умовах (кип’ятіння реагенту з вторинним аміном та формальдегідом у солянокислому середовищі) неможливо через протонуванння атому нітрогену гетероциклу, адже у цьому випадку реагент буде виведений зі сфери реакції (випаде в осад у вигляді гідрохлориду). Крім того, в таких умовах відбувається протонування піронового ядра, що значно знижує його здатність до електрофільної атаки. Тому кумаринові основи Манніха 5 були синтезовані з 7-гідроксикумаринів дією аміналів формальдегіду у діоксані.

Амінометилювання 3-гетарилкумаринів завершується за 1.5-3 год у випадку сполук з тіазольним залишком, а для піридил- та хінолілкумаринів час проходження реакції дещо більший (до 6 год), а вихід менший. На перебіг цієї реакції впливають і стеричні фактори: застосування просторово утруднених амінів помітно зменшує вихід.

Сигнали протонів Н-6 та Н-5 у спектрі 1Н ЯМР мають вигляд двох дублетів при – 7.4-7.8 та 6.6-6.8 м.ч. з 3J=8.5, також у спектрах присутній двопротонний синглет при 4.0-4.25 м.ч. метиленової групи у 8-ому положенні.

3-Гетарилкумарини та 4-нітрофенілкумарини – важкорозчинні навіть у сильних органічних розчинниках (ДМФА, ДМСО) сполуки, особливо це стосується 3-(4-фенілтіазол-2-іл)кумаринів з нітрогрупою, як в кумариновому ядрі, так і в фенільному залишку. Але для 4-фенілкумаринів та 3-(4-фенілтіазол-2-іл)кумаринів з амінофункцією можна очікувати значно вищу розчинність, ніж для їх нітроаналогів, на основі таких речовин можуть бути синтезовані різноманітні похідні по аміногрупі, крім того, висока розчинність сполук значно полегшує їх застосування в біологічних дослідженнях.

Як свідчать літературні дані, NO2-група в кумаринах може бути відновлена без руйнування піронового циклу, щоправда ці відомості стосуються сполук простої будови. Тому була здійснена спроба відновити нітрогрупу у складі 3-(4-(3-нітрофеніл)тіазол-2-іл)кумаринів 6 та 4-нітрофенілкумаринів 7:

Було випробувано два методи відновлення: залізом в оцтовій кислоті (А) та дітіонітом натрію у водно-спиртовому середовищі (Б).

При відновленні за методом А утворюються речовини, аміногрупа в яких ацильована залишком оцтової кислоти. Для одержання сполук з вільними аміногрупами був проведений гідроліз, як у лужному, так і в кислому середовищі; останній спосіб оптимальний для речовин з двома активними групами в молекулі (дві аміно- чи аміно- та гідроксигрупа).

При вивченні межі застосовності вказаних методів відновлення встановлено, що відновлення 3-(4-фенілтіазол-2-іл)кумаринів з високим виходом та таке, що приводить до досить чистих речовин, відбувається лише за методом А, ймовірно через низьку розчинність вихідних нітрокумаринів у водно-спиртовому середовищі, а в оцтовій кислоті їх розчинність достатня для ефективного перебігу реакції. Відновлення ж нітрогрупи в складі 3-(4-нітрофеніл)кумаринів може відбуватися як за методом А, так і за методом Б, хоча 6-нітро-3-(4-нітрофеніл)кумарин утворює неідентифіковану суміш речовин при спробі відновити її за методом Б.

При порівнянні активності аміногрупи в отриманих сполуках у реакціях ацилювання встановлено, що час проходження реакції значно менший для 3-(4-(3-амінофеніл)тіазол-2-іл)кумаринів, ніж для 3-(4-амінофеніл)кумаринів, адже в останніх активність аміногрупи у фенільному фрагменті знижена через вплив електроноакцепторного замісника – кумаринового ядра – у пара-положенні по відношенню до аміногрупи.

На прикладі 3-(2-піридил)кумаринів вивчалась залежність між характером замісників у бензольному кільці кумарину і УФ- та ІЧ-спектрами сполук. У спектрі 3-(2-піридил)кумарину лише один максимум поглинання: лmax=332 нм (=15800). УФ-спектри поглинання інших піридилкумаринів мають 2-3 максимуми, довгохвильовий максимум знаходиться в області 310-365 нм (=15000-27000) (за виключенням 7-гідрокси-8-(азепанометил)-3-(2-піридил)кумарину, для якого лmax=400 нм), та залежить від електронної природи замісника у кумариновому ядрі. Наприклад, довгохвильовий максимум поглинання 7-гідрокси-3-(2-піридил)кумарину спостерігаємо при 357 нм (=19300), а у спектрі 6,8-дихлорпіридилкумарину - 310 нм.

В ІЧ-спектрі 3-(2-піридил)кумарину полоса поглинання карбонільної групи знаходиться при 1723 см-1. Наявність електронодонорних замісників, особливо у 7-ому положенні, збільшує спряження карбонільної групи з бензольним кільцем кумарину і, відповідно, зменшує частоту коливання (до 1700 см-1 для 7-гідрокси-3-(2-піридил)кумарину, 7,8-дигідрокси-3-(2-піридил)кумарину), а у сполук з електроно-акцепторними замісниками частота групи С=О, відповідно, більше (1748 см-1 для 6,8-дихлор-3-(2-піридил)кумарину).

Дослідження спектрально-люмінесцентних та генераційних властивостей раніше синтезованих 3-(2-бензтіазоліл)кумаринів показало, що максимум поглинання та флуоресценції залежить від того, в якій протолітичній формі знаходиться молекула: порівняно з нейтральною формою 7-гідрокси-3-(2-бензтіазоліл)кумарину (довго-хвильовий максимум флуоренценції – 475 нм) флуоресценція його протонованої за нітрогеном бензтіазолу форми, а також, в більшій мірі, його аніону спостерігається у більш довгохвильовій області – 485 та 505 нм відповідно. Генераційні властивості 7-гідрокси-3-(2-бензтіазоліл)кумарину також поліпшуються при переході до його аніонної форми: від 3 до 25% (XeCl-лазер). Дослідження зміщення максимумів флуоресценції 8-(диізобутиламінометил)-7-гідрокси-3-(2-бензтіазоліл)кумарину в залежності від рН розчину дозволило встановити, що в нейтральному середовищі ця сполука знаходиться переважно у цвіттер-іонній формі. 8-Гідрокси-3-(2-бензтіазоліл)кумарин поглинає у більш короткохвильовій області, ніж його 7-гідрокси--ізомер, - 365 та 397 нм відповідно, - оскільки гідроксигрупа у 8-ому положенні не спряжена з кумариновою системою. Відсутність флуоресценції у 8-гідрокси-3-(2-бензтіазоліл)кумарину пояснюється дисипацією енергії збудження переважно через триплетні стани.

При вивченні флуоресцентних властивостей деяких тіазолілкумаринів спостерігалося значне зниження квантового виходу флуоресценції для сполуки 8 при переході від неполярного розчинника (толуол, квантовий вихід 0,42) до полярного (ДМСО, квантовий вихід 0,01) через зміну геометрії молекули у збудженому стані в ДМСО, а саме вихід об’ємного

гетероциклічного замісника з площини кумаринового кільця.

Дослідження впливу синтезованих 3-гетарилкумаринів на процес зсідання крові виявили як речовини з антикоагулянтною дією, так і гемостатики; деякі з них мають вищу активність, ніж препарати порівняння – гепарин і амінокапронова кислота:

Доза 0,25 мг/мл

Препарат порівняння: гепарин, час зсідання крові - 514 с | Доза 0,25 мг/мл

Препарат порівняння: амінокапронова кислота, час зсідання крові - 118 с

Сполука | Час зсідання крові, с | Сполука | Час зсідання крові, с

374 | 155

309 | 63

975 | 72

343

2. Синтез та властивості 3-гетарил(арил)ізокумаринів

Сплавленням ГФК з 4-кратним надлишком відповідних хлорангідридів при 200оС були отримані 3-гетарилізокумарини 9 (цей метод синтезу 3-заміщених ізокумаринів дозволяє використання лише таких хлорангідридів, що стійкі за даної температури). Підтвердженням будови отриманих сполук є наявність у спектрах 1Н ЯМР сигналів 4-ого протону ізокумаринової системи – синглету при 7-7.5 м.ч., – та 8-ого протону – дублету, що знаходиться у слабкому полі (8.1-8.2 м.ч.) завдяки дезекрануючому впливу сусідньої карбонільної групи.

Вихід ізокумарину з фурановим замісником у цій реакції близько 50%, а вихід сполук з тіофеновим та піридиновим залишками значно менший (10-25%). Підвищення температури реакції з метою поліпшення виходу піридилізокумаринів не привело до бажаного результату; але внаслідок сплавлення ГФК з тієнілкарбонілхлоридом при 220оС була отримана сполука, спектри ЯМР якої не відповідали очікуваному 3-(2-тієніл)ізокумарину. У спектрі 1Н ЯМР порівняно зі спектром 3-(2-тієніл)ізокумарину спостерігаємо сигнали 2-ох додаткових протонів. У спектрі 13С ЯМР присутні сигнали 2-ох карбонів карбонільної групи (178 та 161 м.ч.). Це дає можливість запропонувати для синтезованої сполуки формулу 10 (вказано хімічні зсуви протонів, м.ч., віднесення сигналів протонів здійснено за допомогою двовимірних спектрів COSY). Таким чином, при 220оС відбувається ацилювання тієнільного фрагменту у складі тієнілізокумарину надлишком хлорангідриду тіофенкарбонової кислоти.

В літературному огляді наведена реакція ГФК з фталевим ангідридом при 200-220оС в присутності каталітичних кількостей ацетату натрію. За цією реакцією нами був синтезований 7-нітро-3-(2-карбоксифеніл)ізокумарин 11.

Порівняно з незаміщеною ГФК, реакція між нітрогомофталевою кислотою та фталевим ангідридом відбувається при нижчій темпетатурі, а вміст спіросполуки 12, встановлений за аналізом 1Н ЯМР спектрів суміші продуктів реакції, – вищий. На основі речовин з карбоксильною групою – 3-(2-карбоксифеніл)ізокумарину та 11 синтезовані похідні – естери та аміди.

Оскільки застосування високотемпературної конденсації ГФК з хлорангідридами карбонових кислот обмежується стійкістю та активністю хлорангідридів (наприклад, хлорангідриди піридинкарбонових кислот в умовах реакції знаходяться у формі неактивних гідрохлоридів), ряд 3-гетарил(арил)ізокумаринів був синтезований шляхом конденсації ангідриду ГФК з хлорангідридами гетероароматичних кислот в присутності основи.

Як правило, під час синтезу ізокумаринів за даною методикою проміжні сполуки – 4-ацилгомофталеві ангідриди не можуть бути вилучені. Але при взаємодії у вказаних умовах гомофталевого ангідриду та хлорангідриду 2-нітро-4-хлорбензойної кислоти утворюється 4-(2-нітро-4-хлорбензоїл)-3-гідроксиізокумарин 13 (енольна форма підтверджується відсутністю в спектрі сигналу протону у 4-ому положенні), який вдалося перевести у відповідний 3-арилізокумарин 14 лише обробкою лугом та наступним замиканням дезоксибензоїнкарбонової кислоти в кислому середовищі:

Піридилізокумарини при високотемпературній конденсації з ГФК були отримані з низьким виходом (близько 10%). Спроба синтезувати їх на основі ангідриду ГФК також виявилась невдалою, тому для одержання таких сполук нами був запропонований новий метод, а саме конденсація хлорангідридів з моноетиловим естером ГФК в присутності основи. В результаті конденсації отримані 4-карбетокси-3-піридилізокумарини 15, що шляхом кислого гідролізу та декарбоксилювання перетворені на 3-піридилізокумарини. Застосувавши наведену послідовність реакцій, вдалося значно збільшити вихід таких сполук. Також був отриманий 4-карбетокси-3-(2-бромфурил-5)ізокумарин. Оскільки гідроліз останнього як у кислому, так і в лужному середовищі протікає повільно, відповідний 3-(2-бромфурил-5)ізокумарин доцільніше синтезувати виходячи з гомофталевого ангідриду, як це наведено вище.

Побічний процес в процесі синтезу 3-гетарил-4-карбетоксиізокумаринів – внутрішньомолекулярна циклізація моноестеру з утворенням 3-етоксиізокумарину.

Утворення 3-арил-4-карбетоксиізокумаринів також відбувається і при взаємодії моноетилового естеру 7-нітрогомофталевої кислоти з хлорангідридами ароматичних кислот. Оскільки синтетичні можливості нітрогомофталевої кислоти досить обмежені через розклад при нагріванні та при дії кислот чи основ, то використання моноестеру нітрогомофталевої кислоти дає можливість синтезу 3-арилізокумаринів 16 з нітро-групою у 7-ому положенні ізокумарину. Але за наявності двох замісників біля реакційного центру арилкарбонілхлориду, практично повністю відбувається циклізація моноестеру нітрогомофталевої кислоти з утворенням 3-етокси-7-нітроізокумарину 17. Реакція моноестеру гомофталевої кислоти з просторово утрудненими хлорангідридами ароматичних кислот також зводиться до його циклізації в 3-етоксиізокумарин.

У лужному середовищі відбувається розкриття циклу 3-заміщених ізокумаринів з утворенням 2-(2-оксо-2-R-етил)бензойних кислот 18, розчинних у лузі. Зворотня циклізація 2-(2-оксо-2-піридилетил)бензойних кислот (на відміну від сполук з арильними та тіофеновими замісниками), відбувається швидко, що, очевидно, пояснюється їх розчинністю завдяки основності піридинового циклу у кислому середовищі; тому відкриті форми піридилізокумаринів не були вилучені. 3-(2-Фураніл)ізокумарин під дією лугів розкладається.

Особливості хімічної поведінки ізокумаринів, а саме можливість заміни циклічного Оксигену на Нітроген, дають можливість здійснити одностадійний перехід від оксигенвмісної системи ізокумарину до нітрогенвмісної системи ізохінолону і, таким чином, отримати аналоги алкалоїдів. 3-Гетарилізокумарини при нагріванні у спиртовому розчині аміаку при підвищенному тиску перетворювалися на відповідні ізокарбостирили (1,2-дигідро-1-ізохінолони) 19. Взаємодія ізокумаринів з метиламіном проходить важче: в аналогічних умовах реакції виділяли суміш ізокарбостирилу та продуктів конденсації відкритої форми ізокумарину з метиламіном, і лише подальше нагрівання цієї суміші в оцтовій кислоті давало чистий цільовий продукт 20. Синтезовані 3-гетарил-N-метилізокарбостирили із замісниками 2-тіофеніл та 3-піридил; 3-(2-фураніл)ізокумарин в умовах реакції розкладається.

В ІЧ спектрах отриманих ізокарбостирилів частота поглинання карбонільної групи менша (1640-1670 см-1), ніж у спектрах вихідних ізокумаринів (1740 см-1).

Методики відновлення нітрогрупи, застосовані до 3-арил- та 3-гетарилкумаринів, були випробувані на ізокумаринах з нітрогрупою. Встановлено, що під дією дітіоніту натрію відбувається відновлення до аміногрупи нітрогрупи, як в 7-ому положенні ізокумаринового циклу, так і у арильному заміснику в 3-ому положенні, також синтезовано похідні за аміно-групою – ацетаміди.

ВИСНОВКИ

Показано, що конденсація заміщених саліцилових альдегідів з активованими гетарил(арил)ацетонітрилами є зручним препаративним методом для побудови 3-гетарил(арил)кумаринових систем.

Продемонстровано можливості модифікації 7-гідрокси-3-гетарил(арил)кумаринів шляхом алкілювання, ацилювання гідроксигрупи та амінометилювання у активоване до електрофільної атаки 8-ме положення 7-ОН-кумарину.

Встановлено, що відновлення нітрогрупи в 3-гетарил(арил)кумаринах шлях до 3-заміщених кумаринових систем з аміно- та амідними функціями.

За результатами спектральних та біологічних досліджень показана перспективність використання ряду синтезованих 3-гетарилкумаринів як флуоресцентних зондів та середовища для лазерів і, з іншого боку, як субстанцій з антикоагулянтною та гемостатичною активністю.

Встановлено, що конденсація гомофталевої кислоти чи гомофталевого ангідриду з хлорангідридами карбонових кислот може бути застосована для синтезу ізокумаринів не лише з ароматичним, але й з гетероциклічним замісником у 3-ому положенні.

Вперше застосовано моноестери гомофталевих кислот для синтезу 4-карбетокси-3-гетарил(арил)ізокумаринів.

Встановлено, що взаємодія 3-гетарилізокумаринів з нітрогенвмісними нуклеофілами – зручний метод синтезу 3-гетарилізохінолонів – прототипів алкалоїдів.

Публікації за темою дисертації

Хиля В.П., Шаблыкина О.В., Ищенко В.В. Гетарилкумарины: методы синтеза // Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. В 2 т., т.2, с. 518-533 / Серия научных монографий InterBioScreen, Москва 2003.

Хиля О.В., Шаблыкина О.В., Фрасинюк М.С., Туров А.В., Ищенко В.В., Хиля В.П. Химия 3-гетарилкумаринов. 2. 3-(2-Тиазолил)кумарины // Химия гетероцикл. соедин. – 2004. – №11. – C. 1632-1644.

Хиля О.В., Шабликіна О.В., Фрасинюк М.С., Іщенко В.В., Хиля В.П. 3-(2-Піридил)кумарини // Вісник Київського нац. Університету. – 2005. – №5. – C. 145-148.

Шабликіна О.В., Іщенко В.В., Хиля В.П. Відновлення нітрогрупи в 3-феніл- та 3-(4-фенілтіазол-2-іл)кумаринах // Доповіді НАН України. – 2005. – №5. – C. 142-147.

Гадиров Р.М., Плаксина Э.Э., Самсонова Л.Г., Шаблыкина О.В. Влияние природы заместителя в 3-м и 7-м положениях кумаринов на фотохимические свойства кумаринов // Известия Высших Учебных Заведений, Физика. – 2005. – №6. – C. 73-74.

Хиля О.В., Шаблыкина О.В., Фрасинюк М.С., Ищенко В.В., Хиля В.П. 3-(2-Пиридил)кумарины // Химия природных соединений. – 2005. – №5. – C. 428-431.

Шаблыкина О.В., Хиля О.В., Ищенко В.В., Хиля В.П. 3-(2-Хинолил)- и 3-(5-карбэтоксифурил-2)кумарины // Химия природных соединений. – 2005. – №5. – C. 432-434.

Хиля О.В., Шаблыкина О.В., Фрасинюк М.С., Туров А.В., Ищенко В.В., Хиля В.П. Синтез и свойства биологически активных 3-(2-тиазолил)кумаринов // Тезисы докладов Международной научно-практической конференции “Новые технологии получения применения биологически активных веществ”. – Алушта (Украина), 2002. – С. 52-53.

Khilya О.V., Shablykina О.V., Frasinyuk M.S., Turov A.V., Ishchenko V.V., Khilya V.P. 3-Hetarylcoumarins. Synthesis and properties // Book of Abstracts. SFC Eurochem. - Toulouse (France), 2002. – P1-78.

Шаблыкина О.В., Хиля О.В., Туров А.В., Ищенко В.В., Хиля В.П. Азольные и азиновые производные кумаринов // Тезисы докладов Второй Международной конференции “Химия и биологическая активность кислород- и серусодержащих гетероциклов” (Том 2). – Москва (Россия), 2003. – С. 225-226.

Shablykina О.V., Khilya О.V., Frasinyuk M.S., Turov A.V., Ishchenko V.V., Khilya V.Р. Heteroanalogs of coumarine: synthesis and properties // Book of Abstracts. XVIII International Chemistry Congress. – Kars (Turkey), 2004. – P. 903.

Ищенко В.В., Шаблыкина О.В., Хиля О.В., Фрасинюк М.С., Хиля В.П. Синтез и свойства азотсодержащих гетероаналогов кумаринов // Тези доповідей ХХ Української Конференції з органічної хімії”, Частина І. – Одеса (Україна), 2004. – С. 199.

Шабликіна О.В., Шабликін О.В., Іщенко В.В., Хиля В.П. Синтез 3-арилізокумаринів // Тези доповідей Третьої спільної наукової конференції з хімії Київського національного університету імені Тараса Шевченка та Університету Поля Сабатьє (Тулуза). – Київ (Україна), 2005. – С. 61.

АНОТАЦІЯ

Шабликіна О.В. – 3-Гетарил(арил)кумарини та ізокумарини. Синтез і властивості. Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 – органічна хімія. – Київський національний університет імені Тараса Шевченка, Київ, 2006.

Синтезовано кумарини з різноманітними гетероароматичними замісниками у 3-ому положенні кумаринової системи. Подальша їх модифікація здійснена наступним чином: 1) на основі сполук з активною 7-гідрокси-групою були синтезовані 7-О-алкільні та 7-О-ацильні похідні; 2) шляхом амінометилювання 7-гідроксикумаринів у активне до електрофільної атаки 8-ме положення отримані основи Маніха; 3) кумарини з аміно- та ациламіно-функцією були синтезовані відновленням нітрогрупи у складі 3-арил(гетарил)кумаринів.

Для синтезу 3-арил(гетарил)ізокумаринів застосовано високотемпературну конденсацію гомофталевої кислоти з хлорангідридами (чи ангідридами) гетероароматичних карбонових кислот, взаємодію гомофталевого ангідриду з гетарил(арил)карбонілхлоридами. Вперше використано для синтезу 3-заміщених ізокумаринів моноестер гомофталевої кислоти – в результаті його конденсації з гетарил(арил)карбонілхлоридами отримано 3-гетарил(арил)-4-карбоксиетил-ізокумарини. Шляхом розкриття ізокумаринового циклу у лужному середовищі синтезовано 2-(2-оксо-2-гетарил(арил)етил)бензойні кислоти, а заміною циклічного Оксигену ізокумаринового циклу на Нітроген – 3-гетарил-1,2-дигідро-1-ізохінолони.

Ключові слова: 3-гетарилкумарини, 7-алкокси-3-гетарилкумарини, 7-ацилокси-3-гетарилкумарини, 8-амінометил-7-гідрокси-3-гетарилкумарини, відновлення, 3-гетарил(арил)ізокумарини, 2-(2-оксо-2-гетарил(арил)етил)бензойні кислоти, 3-гетарил-1,2-дигідро-1-ізохінолони.

АННОТАЦИЯ

Шаблыкина О.В. – 3-Гетарил(арил)кумарины и изокумарины. Синтез и свойства. Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата химических наук по специальносты 02.00.03 – органическая химия. – Киевский национальный университет имени Тараса Шевченко, Киев, 2006.

Диссертация посвящена синтезу соединений с бензопироновым циклом – кумаринов и изокумаринов с гетероциклическим и ароматическим заместителем в 3-положении, и изучению их химических и физических свойств.

Конденсацией салициловых альдегидов и гетарилацетонитрилов синтезированы кумарины с заместителями 2-пиридил, 2-хинолил, 5-карбетокси-2-фурил, 4-метил-2-тиазолил, 4-арил-2-тиазольными радикалами, остатками 5-фенил-2-триазолил и 4-нитрофенил. Активность гидроксильной группы в 7-ом положении кумаринового ядра позволяет легко получать 7-О-алкильные и 7-О-ацильные производные кумаринов, также на основе 7-гидроксикумаринов синтезированы основания Манниха путем аминометилирования в активированное 7-ОН-групой 8-ое положение. Путем восстановления нитрогруппы в составе 3-арил и 3-гетарилкумаринов и дальнейших превращений получены соответствующие соединения с амино- и ациламино-группами; оптимальным восстановителем для данного класса соединений является железо в уксусной кислоте, для ряда соединений можно использовать дитионит натрия.

На примере 3-(2-пиридил)кумаринов показана зависимость положения полос поглощения в УФ спектрах поглощения и ИК спектрах от характера заместителей в кумариновой системе. Спектральные свойства полифункциональных кумаринов, как это продемонстрировано в ходе исследований УФ спектров поглощения и флуоресценции и генерационных свойств ранее синтезированных бензтиазолил-кумаринов, также зависят от того, в какой протолитической форме находится соединение: аннионной (по 7-ОН-группе), протонированной по атому азота гетероцикла, или, что характерно для 8-аминометил-7-гидроксикумаринов, цвиттер-ионной.

Для синтеза 3-замещенных изокумаринов были использованы высокотемпературная конденсация гомофталевой кислоты с хлорангидридами (или ангидридами) гетероароматических карбонових кислот и взаимодействие гомофталевого ангидрида з гетарил(арил)карбонилхлоридами в присутствии основания. Впервые для получения 3-гетарил(арил)изокумаринов использован моноефир гомофталевой кислоты, в результате чего получены 3-гетарил(арил)-4-карбэтоксиизокумарины; елиминирование карбэтоксигруппы происходит при гидролизе в кислой или щелочной среде. Раскрытые формы изокумаринов 2-(2-оксо-2-гетарил(арил)этил)бензойные кислоты получены из изокумаринов действием щелочи, соединения с нитро-группой были восстановлены до соответствуещих аминоизокумаринов. Возможность трансформации кислородсодержащего изокумаринового цикла в азотсодержащий позволило синтезировать 3-гетарил-1,2-дигидро-1-изохинолоны.

Ключевые слова: 3-гетарилкумарины, 7-алкокси-3-гетарилкумарины, 7-ацилокси-3-гетарилкумарины, 8-аминометил-7-гидрокси-3-гетарилкумарины, восстановление, 3-гетарил(арил)изокумарины, 2-(2-оксо-2-гетарил(арил)этил)бензойные кислоты, 3-гетарил-1,2-дигидро-1-изохинолоны.

SUMMARY

Shablykina O.V. 3-Hetaryl(aryl)coumarins and isocoumarins. Synthesis and properties. – Manuscript.

Thesis for a candidate’s degree by speciality 02.00.03 – organic chemistry. – Kyiv National Taras Shevchenco University, 2006.

Coumarins with different heterocyclic substituents in third position of coumarin ring were synthesized. Further modification of 7-hydroxycoumarins was realized by alkylation, acylation and aminomethylation into eighth position of coumarin. Nitro-group in 3-aryl- and hetarylcoumarins was transformed into amino- and acylamino-groups.

3-Нetаryl(aryl)isocoumarins were synthesized by condensation of hetaryl(aryl)carbonyl chlorides with homophthalic acid at high temperature or with homophthalic acid anhydride at basic catalysis. Reaction between hetaryl(aryl)carbonyl chlorides with homophthalic acid monoesters gives 3-hetaryl(aryl)-4-carboethoxyisocoumarins. 2-(Oxo-2-hetarylacids and 3-hetaryl-1,2-dihydro-1-isoquinolones were synthesized by using of 3-hetaryl(aryl)isocoumarins.

Key words: 3-hetarylcoumarins, 7-alkyloxy-3-hetarylcoumarins, 7-acyloxy-3-hetarylcoumarins, 8-aminomethyl-7-hydroxy-3-hetarylcoumarins, reduction, 3-hetaryl(aryl)isocoumarins, 2-(2-oxo-2-aryl(hetaryl)ethyl)benzoic acids, 3-hetaryl-1,2-dihydro-1-isoquinolones.