АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ
АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ
ІНСТИТУТ ОНКОЛОГІЇ
СКЛЯР СВІТЛАНА ЮРІЇВНА
УДК 618.19 - 006.6 - 085
ШЛЯХИ ПІДВИЩЕННЯ ЕФЕКТИВНОСТІ КОМПЛЕКСНОГО ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА РАК МОЛОЧНОЇ ЗАЛОЗИ
14.01.07 – онкологія
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
доктора медичних наук
Київ – 2006
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана в Інституті онкології АМН України.
Науковий консультант – доктор медичних наук
Смоланка Іван Іванович,
Інститут онкології АМН України,
керівник науково-дослідного відділу
пухлин молочної залози
Офіційні опоненти: член-кореспондент НАН та АМН України
доктор медичних наук, професор,
Ганул Валентин Леонідович,
Інститут онкології АМН України,
керівник науково-дослідного відділу
торакальної онкології
доктор медичних наук, професор,
М’ясоєдов Дмитро Володимирович,
Національна медична академія післядипломної
освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України,
завідувач кафедри онкології
доктор медичних наук, професор,
Білинський Борис Тарасович,
Львівський національний медичний університет
ім. Данила Галицького МОЗ України,
професор кафедри онкології та медичної радіології
Провідна установа: Донецький державний медичний університет
ім. М. Горького МОЗ України
Захист відбудеться 11 жовтня 2006 р. о 13 год. 30 хв. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.560.01 в Інституті онкології АМН України (03022, м. Київ, вул. Ломоносова, 33/43).
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту онкології АМНУ (03022, м. Київ, вул. Ломоносова, 33/43).
Автореферат розісланий ”11_” вересня_2006 р.
Вчений секретар спеціалізованої вченої ради
кандидат медичних наук,
старший науковий співробітник С.О. Родзаєвський
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність проблеми: Рак молочної залози (РМЗ) займає перше місце в структурі онкологічної захворюваності жіночого населення більшості економічно розвинутих країн. В світі щорічна кількість захворівших на РМЗ вже перевищує 1,2 мільйона (World Health Organization, 2005). Така ситуація викликає велике занепокоєння фахівців і характеризується як “епідемія” РМЗ (Білинський Б.Т. 2003). В 2005 р. в країнах Європи зареєстровано 350000 нових випадків злоякісних новоутворень молочної залози, в США – 211240 (SEER, NCI, 2005). В країнах СНД щорічно реєструється до 510000 випадків РМЗ (Семіглазов В.Ф., 2004, Летягин В.П., 2005). Рівень захворюваності на РМЗ в Україні за останні 42 роки (1962–2004) зріс з 17,6 до 60,9 на 100 тис. жіночого населення, або більше ніж у 3 рази. За даними Національного канцер-реєстру в 2003 р. в Україні зареєстровано 15787 нових випадків РМЗ, загальна кількість померлих від нього – 7869, щорічний приріст цієї онкопатології дорівнює 2% (Шалімов С.О., Федоренко З.П., 2005). Серед втрат життєвого потенціалу жінок, померлих від раку, питома вага РМЗ найбільша та складає 20,0% (Бондар Г.В. з співавт., 2004).
Разом з тим, результати лікування хворих на РМЗ все ще залишаються незадовільними, особливо при місцево-поширених і набряково-інфільтративних формах, при яких показники 5-річної виживаності не перевищують 30-58% (Портной С.М., 2004, Летягин В.П., 2004, Бондар Г.В., Седаков І.Є., 2005). В значній мірі це обумовлено неможливістю проведення як радикального хірургічного втручання, так і адекватної неоад’ювантної хіміопроменевої терапії для розширення показань до нього, що пов’язано з токсичними ускладненнями останньої і великою кількістю резистентних форм пухлини. Слід зазначити, що саме хворі цієї категорії складають до 48,0% від тих, що вперше звернулися за допомогою, і навіть незначні успіхи у лікуванні зумовлюють покращання якості та подовження тривалості життя багатьох пацієнток.
За останні роки помітні зміни відбулися в терапії як ранніх, так і занедбаних стадій захворювання. Активно розвивається так звана цілеспрямована терапія (target therapy), що має вплив на критичні для пухлини мішені (ферменти, рецептори, судини). Визначено, що утворення кровоносних судин (неоваскуляризація) є необхідною умовою росту злоякісної пухлини та її інвазивності (Folkman J., 1995) і відіграє важливу роль в процесі метастазування. Завдяки цьому ангіогенез привертає увагу як мішень протипухлинної терапії, але при плануванні останньої все ще не враховують ступінь васкуляризації пухлини. Визнано, що основний акцент при лікуванні РМЗ повинен робитися на максимальну індивідуалізацію. В даний час здійснюється перехід від “максимально стерпного лікування” до “мінімально ефективного лікування” (Umberto Veronesi, Сан-Галлен 2005).
Водночас, погляди різних авторів на той чи інший метод протипухлинного лікування не співпадають, дискутуються питання використання неоад’ювантної терапії: все ще не визначено оптимальні режими введення та кількість курсів поліхіміотерапії (ПХТ), методи та режими променевої терапії (ПТ). До теперішнього часу не вироблено чіткої тактики протипухлинного лікування при місцево-поширених (МП) та набряково-інфільтративних (НІФ) формах РМЗ (Птушкин В.В., 2002; Портной С.М., 2003; Летягин В.П., 2004, Мистакопуло М.Г., 2004). Актуальним залишається удосконалення органозберігаючого лікування та розширення показань до його застосування (М’ясоєдов Д.В., 2003; Чешук В.Є., 2003; Щепотін І.Б., 2005). Не визначена доцільність застосування в комплексі протипухлинних заходів імунотерапії (ІТ); дані щодо її ефективності у хворих на РМЗ досить суперечливі: відмічають як поліпшення результатів лікування, так і їх відсутність або навіть погіршення (Treurniet-Donker A., Kay R., Mason B., 2000; Mouridsen H., 2003). Досліджується ефективність застосування біологічно активних факторів тимусу, методів адоптивної ІТ (Гріневич Ю.Я. зі співавт., 2003), цитокінів (ІЛ-2, інтерферону) (Бережная Н.М., Чехун В.Ф., 2000; Воронцова А.Л., 2005), та протипухлинних вакцин (Потебня Г.П. з співавт., 2003; Disis M.L. et al., 2004; Emens L.A., 2005). Попередні експериментальні і клінічні результати вказують на перспективність використання перелічених засобів біотерапії, але і ці питання ще далекі від остаточного вирішення.
Все це свідчить про актуальність і необхідність подальшої розробки та оптимізації лікувальних програм при РМЗ, створення чітко сформульованих і обґрунтованих принципів застосування численних чинників протипухлинного впливу, які, зокрема, мають базуватися на визначенні індивідуального прогнозу перебігу захворювання. Вагомість проблеми обумовлена також високою питомою вагою осіб працездатного віку як серед захворівших, так і серед померлих від РМЗ, що має соціально-економічне та народно-господарче значення для України.
Таким чином, впровадження в онкологічну практику радіомодифікаторів, зниження доз та строків проведення ПТ (Darby S. et al., 2004; Reitsamer R. et al., 2004; Kraus-Tiefenbacher U. et al., 2004); застосування методів селективного підведення хіміопрепаратів до пухлини, що забезпечує високу інтенсивність дози, збільшення протипухлинного ефекту при мінімальних токсичних ускладненнях (Grosso M. et. al., 2000; Kitagawa et. al., 2002; Koga et al., 2003; Berg A.O. et. al., 2003; Бондар Г.В., Седаков І.Є., 2005); визначення індивідуальної чутливості до хіміопрепаратів (Veronesi U., 2005); широке впровадження органозберігаючих методів лікування (Летягин В.П., 2005) з підвищенням абластики; застосування протипухлинної аутовакцинотерапії; вивчення васкуляризації первинної пухлини з використанням одержаної інформації для прогнозування перебігу захворювання та вибору адекватної тактики лікування можуть бути шляхами підвищення ефективності лікування хворих на РМЗ.
Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.
Дисертаційна робота виконана в рамках 4 планових НДР відділу пухлин молочної залози Інституту онкології АМН України “Вивчити безпосередні та віддалені результати комбінованого лікування раку молочної залози з використанням органозберігаючих операцій та уточнити показання до їх проведення” (№ державної реєстрації - 01964003686); “Розробити нові методи, які підвищують ефективність лікування місцево-поширеного раку молочної залози з використанням селективної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії” (№ державної реєстрації - 0198U001763); “Розробити методи комплексного лікування хворих на рак молочної залози з використанням аутовакцинотерапії та кріохірургії” (№ державної реєстрації - 0101U000885); “Вивчити методи комплексного лікування хворих на рак молочної залози з застосуванням кріохірургії та аутовакцинотерапії на основі аналізу віддалених результатів лікування” (№ державної реєстрації - 0104U003214).
Мета дослідження: підвищити ефективність комплексного лікування хворих на рак молочної залози шляхом розробки нових та оптимізації існуючих лікувальних програм.
Задачі дослідження:
1. Розробити метод комплексного лікування хворих на рак молочної залози із застосуванням неоад’ювантної терморадіотерапії.
2. Розробити метод комплексного лікування хворих на місцево-поширені форми раку молочної залози із застосуванням неоад’ювантної рентгеноендоваскулярної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії.
3. Порівняти ефективність розроблених та традиційних неоад’ювантних методів протипухлинної терапії при комплексному лікуванні хворих на РМЗ.
4. Визначити прогностичну цінність фактора васкуляризації пухлин для оцінки перебігу захворювання та планування тактики лікування первинного РМЗ.
5.Оцінити ефективність органозберігаючих операцій при комплексному лікуванні хворих на рак молочної залози.
6. Удосконалити метод комплексного лікування вузлових форм раку молочної залози, спрямований на збереження органу.
7. Розробити метод комплексного лікування хворих на рак молочної залози із застосуванням ад’ювантної аутовакцинотерапії та оцінити її вплив на кількісні і функціональні показники стану імунної системи.
8. Обґрунтувати алгоритм комплексного лікування хворих на первинний рак молочної залози на основі аналізу ефективності розроблених і удосконалених методів неоад’ювантної та ад’ювантної протипухлинної терапії з урахуванням прогностичних факторів перебігу захворювання.
Об’єкт дослідження: хворі на рак молочної залози.
Предмет дослідження: методи комплексного лікування хворих на РМЗ.
Методи дослідження: Клінічне спостереження – для оцінки перебігу захворювання, ефективності лікування та його віддалених результатів. Лабораторні та біохімічні – для визначення ускладнень комплексного лікування. Рентгенологічні – для визначення ступеня поширеності пухлинного процесу, (ангіографічний метод та метод кольорового допплерівського картування – для вибору адекватного топографоанатомічного доступу при катетеризації судин, проведення селективної внутрішньоартеріальної полі хіміотерапії та безпосередньої оцінки її ефективності; для оцінки васкуляризації пухлин молочної залози). Патогістологічні – для верифікації діагнозу, визначення ступеня васкуляризації пухлин молочної залози, оцінки ефективності лікування після застосування розроблених методів неоад’ювантної протипухлинної терапії. Імунологічні – для визначення доцільності застосування аутовакцинотерапії. Статистичні – для обробки та аналізу результатів досліджень.
Наукова новизна отриманих результатів.
Розроблені нові методи комплексного лікування хворих на місцево-поширені форми РМЗ із застосуванням неоад’ювантної селективної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії (ВАПХТ) (патент UA. № 61542А опубл. 17. 11.2003). Доведено, що її застосування є ефективним методом для переведення неоперабельних форм РМЗ в операбельні і підвищення ефективності їх лікування.
Розроблено метод комбінованої селективної ВАПХТ та системної внутрішньовенної ПХТ при лікуванні хворих на місцево-поширений РМЗ (патент UA № 74278А опубл. 15. 11. 2005). Вперше проведено порівняльний клініко-рентгено-морфологічний аналіз ефективності застосування різних режимів ПХТ в якості неоад’ювантного протипухлинного лікування у хворих на РМЗ.
Удосконалено метод комплексного лікування хворих на вузлові форми РМЗ, спрямований на збереження органу та розширення показань до проведення органозберігаючих операцій (патент UA № 65252А опубл. 15. 03. 2004 та патент UA № 68695А опубл. 16. 08. 2004).
Розроблено новий метод комплексного лікування хворих на РМЗ з застосуванням передопераційної терморадіотерапії (ТРТ). Доведено, що передопераційна ТРТ підвищує 5- та 10-річну виживаність хворих на місцево-поширений РМЗ. Вперше проведено морфометричний аналіз операційного матеріалу хворих на РМЗ після застосування ПТ на тлі радіосенсибілізаторів та радіомодифікаторів.
Доведено, що проведення неоад’ювантного протипухлинного лікування та кріохірургічного втручання у хворих на РМЗ приводить до значного зменшення об’єму життєздатної пухлинної паренхіми, що свідчить про підвищення абластики оперативних втручань, запобігає дисемінації пухлинних клітин, розширює показання для заощадливих операцій та покращує ефективність комплексного лікування.
Встановлено, що рівень васкуляризації злоякісних пухлин молочної залози корелює з перебігом захворювання і служить прогностичним фактором перебігу захворювання, що важливо для вибору тактики лікування.
Вперше доведено, що застосування селективної ВАПХТ дозволяє на доопераційному етапі запобігати гематогенній дисемінації пухлинних клітин шляхом штучного переведення РМЗ зі стану гіперваскуляризації в стан гіповаскуляризації, що підвищує абластику та покращує віддалені результати комплексного лікування.
Розроблено метод комплексного лікування хворих на РМЗ із застосуванням протипухлинної аутовакцинотерапії (ПАВ) в якості ад’ювантної терапії (патент UA № 51187А опубл. 15. 11. 2002). Доведено, що застосування ПАВ запобігає розвитку мієлосупресії, сприяє реабілітації стану імунної системи, покращує віддалені результати лікування при II-III ст. пухлинного процесу, що підтверджується збільшенням медіани виживаності.
Отримані дані формують наукове обґрунтування нового напрямку – комплексної терапії хворих на РМЗ, яка поєднує удосконалені стандартні підходи та індивідуалізацію протипухлинного лікування на основі визначення васкуляризації пухлини, рівня прогностичних імуногістохімічних маркерів, застосування методів підвищення протипухлинної резистентності організму.
Практичне значення одержаних результатів
Дані, які отримані на основі вивчення безпосередніх та віддалених результатів комплексного лікування хворих на РМЗ, дозволили сформувати нові підходи, визначити принципи і алгоритми лікування, які дозволяють досягти підвищення протипухлинної резистентності організму, покращення показників виживаності та якості життя хворих. Використання розроблених принципів лікування дає додаткову об’єктивну інформацію для прогнозування перебігу пухлинного процесу та для планування адекватної лікувальної тактики.
Розроблений метод селективної ВАПХТ є найбільш ефективним для переведення неоперабельних форм РМЗ в операбельні; його застосування при комплексному лікуванні хворих на місцево-поширений РМЗ дозволяє підвищити 5-річну виживаність на 11,6-15,6%.
Розроблений метод неоад’ювантної ТРТ призводить до значної девіталізації злоякісних пухлин, дозволяє зменшити дозу опромінення та скоротити строки до проведення операції, підвищити 5- та 10-річні результати лікування на 20,6 і 22,0% відповідно.
Удосконалено метод комплексного лікування вузлових форм РМЗ, спрямований на збереження органу. Доведено, що використання кріодеструкції підвищує абластику, дозволяє знизити частоту розвитку рецидивів на 6,4%, покращує віддалені результати лікування та якість життя хворих.
Розроблений метод ад’ювантної протипухлинної терапії з використанням у хворих на РМЗ аутовакцинотерапії запобігає мієлосупресії та сприяє реабілітації імунної системи, що дозволяє підвищити ефективність комплексного лікування. Доведено, що застосування аутовакцинотерапії збільшує медіану виживаності та покращує показники 3-річної виживаності при II-III ст. РМЗ на 8,6-17,4%, що обумовлено підвищенням протипухлинної резистентності організму
Особистий внесок здобувача.
Дисертаційна робота являє собою реалізацію творчих ідей автора. Дисертантом особисто розроблені нові методи комплексного лікування хворих на місцево-поширені та набряково-інфільтративні форми РМЗ із застосуванням неоад’ювантної протипухлинної терапії (внутрішньоартеріальної ПХТ та терморадіотерапії). Розроблено метод комплексного лікування хворих на РМЗ із застосуванням ад’ювантної аутовакцинотерапії. Особисто удосконалено метод комплексного лікування хворих на РМЗ, спрямований на збереження органу, вивчені та проаналізовані результати органозберігаючих операцій та обґрунтована доцільність їх виконання. Здобувачем особисто виконано більше 500 радикальних та більше 150 органозберігаючих операцій у хворих на РМЗ, проведений збір та аналіз клінічного матеріалу, розроблена методологія дослідження, здійснений безпосередній контроль за проведенням всіх етапів досліджень, сформульовані основні положення, зроблені теоретичні узагальнення, які покладені в основу висновків та практичних рекомендацій. Особисто проведений порівняльний аналіз результатів комплексного лікування хворих на РМЗ при застосуванні традиційних та розроблених методів неоад’ювантної та ад’ювантної протипухлинної терапії. На підставі одержаних даних обґрунтовані нові принципи лікування, які сприяють підвищенню виживаності хворих та покращанню якості їх життя.
У співпраці з відділом рентгенохірургії та реґіонарної хіміотерапії
ІО АМНУ (керівник – д.мед.н., проф. О.Г. Югрінов) розроблена технологія проведення селективної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії; з відділом патологічної анатомії (керівник – заслужений діяч науки і техніки України, д.мед.н., проф. К.О. Галахін) проведені морфологічні та морфометричні дослідження операційного матеріалу хворих; з відділом клінічної імунології (керівник–заслужений діяч науки і техніки України, лауреат державної премії України, д.мед.н., проф. Ю.Я. Гріневич) проведені та проаналізовані імунологічні дослідження при застосуванні аутовакцинотерапії у хворих на РМЗ; з відділом загальної онкології та реконструктивної хірургії молочної залози (керівник – д.мед.н., проф. О.О.Литвиненко) проведена кріодеструкція пухлин молочної залози перед оперативним втручанням; комплексне ультразвукове дослідження проведено зі старшим науковим співробітником відділу променевої терапії к.мед.н. Т.С. Головко.
Апробація результатів дисертації. Основні положення та результати дисертаційної роботи представлялись та обговорювались на IX (Вінниця, 1995), X (Ялта, 2001) та ХI (Судак, 2006) з’їздах онкологів України; I (Москва, 1996), II (Київ, 2000) та III (Мінськ, 2004) з’їздах онкологів країн СНД; 18 міжнародному симпозіумі по клінічній гіпертермії (Київ, 1995), 1-й міжнародній онкологічній конференції “Предопухолевые и опухолевые заболевания молочной железы” (Баку, 2003); науково-практичних конференціях: “Хіміотерапія в комплексному лікуванні онкологічних хворих (Чернівці, 1996), “Рак в Україні: Епідеміологічні та організаційні аспекти проблеми” (Київ, 1997), “Нове в медикаментозній терапії раку молочної залози” (Київ, 1998), “Нові технології ендоваскулярної хірургії. Інтервенційна радіологія в онкології, гепатології та гематології” (Вінниця, 1999), “Сучасні аспекти комплексного лікування раку молочної залози із застосуванням органозберігаючих та реконструктивних операцій” (Ужгород, 2002), “Лікування онкологічних хворих похилого віку” (Київ, 2002), “Сучасні проблеми організації онкологічної допомоги хворим на рак грудної залози” (Черкаси, 2004), “Цитологічна і клінічна діагностика пухлин грудної порожнини і молочної залози” (Київ, 2004)
Публікації: Основний зміст дисертації викладений у 83 публікаціях, у тому числі у 2 учбових посібниках, 36 статтях у провідних фахових журналах, рекомендованих ВАК України, 32 – у матеріалах вітчизняних та міжнародних конгресів, з’їздів та конференцій, у 5 методичних рекомендаціях та 3 інформаційних листах. Отримано 5 патентів України.
Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота обсягом 312 сторінок написана українською мовою, складається із вступу, 8 розділів, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, списку використаних літературних джерел, який включає 322 найменування, у тому числі 143 – кирилицею та 179 – латинським шрифтом. Робота ілюстрована 45 таблицями і 38 рисунками.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Загальна характеристика обстежених хворих та методи дослідження. В основу роботи покладені спостереження за 2064 хворими на РМЗ, що перебували на стаціонарному лікуванні у відділі пухлин молочної залози Інституту онкології АМН України з 1989 по 2002 р. В залежності від методів лікування, хворі були розподілені на 9 основних груп: хворі на вузлові форми РМЗ, яким було проведено комплексне лікування з використанням органозберігаючих операцій (151); xворі на РМЗ, яким була проведена неоад’ювантна ТРТ (ПТ в комбінації з гіпертермією) (90); хворі на місцево-поширений РМЗ, яким була проведена неоад’ювантна селективна ВАПХТ (141); хворі на РМЗ, яким була проведена неоад’ювантна внутрішньовенна системна ПХТ (72); хворі на РМЗ, яким була проведена неоад’ювантна ПТ в комбінації з радіомодифікатором 5-фторурацилом (5-ФУ) (22); хворі з НІФ РМЗ, яким була проведена неоад’ювантна ВАПХТ (33); хворі з МП РМЗ, яким була проведена неоад’ювантна ВАПХТ в комбінації з СПХТ (19); хворі на вузлові форми РМЗ, яким в передопераційному періоді була проведена кріодеструкція (127); хворі на РМЗ, у яких після оперативного лікування застосовували протипухлинну аутовакцину (245).
Відповідно до основних груп були сформовані контрольні: хворі на вузлові форми РМЗ, які не отримували неоад’ювантного лікування – для вивчення стану васкуляризації пухлин молочної залози та об’єму життєздатної пухлинної паренхіми без антибластомного впливу (40); хворі на РМЗ, яким була проведена неоад’ювантна ПТ в режимі дрібних фракцій до СВД 40 – 45 Гр (154); хворі на РМЗ, яким проведена неоад’ювантна ПТ в режимі крупних фракцій до СВД 21-25 Гр (33); хворі на вузлові форми РМЗ, яким до операцій не проводили кріодеструкцію (78); хворі на РМЗ, які отримали ад’ювантне лікування за традиційними методами без використання ПАВ (261). Крім того, ретроспективно проаналізовані історії хвороби 1234 хворих на РМЗ, яким за період з 1986 по 2000 роки проведено традиційне протипухлинне лікування, включаючи мастектомію по Холстеду, Пейті або Маддену.
Безпосередні результати проведеного лікування оцінювали клінічно, рентгенологічно та на основі дослідження лікувального патоморфозу в операційному матеріалі; віддалені результати – на основі визначення стандартних показників: частота рецидивів, генералізація процесу; загальна та/або безрецидивна виживаність, медіана виживаності. Для зручності аналізу матеріал систематизовано в залежності від ступеня поширеності захворювання і (оскільки набір груп був закінчений у 2002 р.) розподілено за міжнародною класифікацію ТNМ-5 для РМЗ (код МКХ-0 С-50) (5-е видання, 1997р.).
Результати дослідження та їх обговорення.
Неоад’ювантна променева терапія у комплексному лікуванні хворих на рак молочної залози. З метою вивчення ефективності застосування радіосенсибілізаторів при передопераційній ПТ були проаналізовані результати лікування 249 хворих на РМЗ стадій T2-3N1-2M0 з гістологічним діагнозом інфільтруюча аденокарцинома молочної залози. В залежності від методу і схеми лікування хворих було поділено на групи (табл. 1).
Таблиця 1
Схеми лікування хворих на РМЗ з використанням неоад’ювантної ПТ
Методи і схеми лікування | Кількість хворих
1. ПТ (дрібні фракції, СВД 40-45 Гр)+О1 | 64
2. ПТ (крупні фракції, СВД 21-25 Гр)+О | 33
3. ТРТ (ГТ + ПТ крупні фракції, СВД 21-25 Гр) +О | 74
4. ТРТ (ПТ крупні фракції, СВД 21-25 Гр+ ГТ) +О | 16
5. 5-ФУ+ПТ + О | 22
6. Контроль (О без ПТ) | 40
1О – операція
Враховуючи недоліки традиційного режиму опромінення перед операцією: значну тривалість предопераційного періоду (7-9 тиж.) і пов’язану з цим небезпеку прогресування пухлинного процесу та метастазування пухлинних клітин, а також збільшення післяопераційних ускладнень, – ми віддавали перевагу інтенсивній методиці ПТ, коли за короткий період до молочної залози та зон регіонарного метастазування підводились крупні фракції іонізуючого опромінення (разовою дозою 6-7 Гр щоденно до СВД 21-25 Гр). Для посилення девіталізації злоякісних клітин використовували ПТ у сполученні з локальною ГТ (60 хв, температура в пухлині під час сеансу ГТ – 43оС). 74 хворим ТРТ була проведена за схемою ГТ + ПТ, з мінімальним інтервалом між ними; 16 хворим ГТ була проведена після сеансу ПТ. Опромінення за традиційним методом підсилювалося застосуванням 5-ФУ, який вводили внутрішньовенно перед сеансом ПТ 22 хворим. Оперативне втручання при короткострокових курсах за інтенсивною методикою виконували через 24-48 год після закінчення ПТ, при дрібнофракційному опроміненні – через 4-6 тиж (для реалізації протипухлинного ефекту ПТ та зворотного розвитку гострих променевих реакцій).
Було встановлено, що безпосередня ефективність опромінення при застосуванні 5-ФУ підвищилась (об’єктивний ефект ПТ на фоні 5-ФУ склав 77,3%, ПТ ізольовано – 64,4%,), що дозволяє стверджувати про наявність радіомодифікуючого ефекту. Разом з тим, застосування ПТ у сполученні з цитостатиком 5-ФУ підвищувало частоту ускладнень, які іноді призводили до перерви в лікуванні. Лейкопенії I-II ст. ми спостерігали у 63,6% хворих, III ст. – у 9,0%. Зниження показників гемопоезу тривало від 20 до 30 діб після закінчення курсу ПТ, що затримувало проведення радикальної операції.
Проаналізовано віддалені результати лікування хворих на РМЗ IIIА ст. із застосуванням ПТ на фоні 5-ФУ. На протязі першого року генералізації процесу зафіксовано не було, 2-річна виживаність склала 90,9%, 3-річна – 81,8%, 4- та 5-річна – 68,2%. В групі хворих, де передопераційна ПТ проводилась за традиційним методом, 5-річна виживаність склала 59,4%; в групі без неоад’ювантної терапії до операції 3- та 5-річна виживаність – 55,0 та 42,5% відповідно.
При використанні короткострокових інтенсивних методик опромінення макроскопічного зменшення пухлини та реґіонарних метастазів не відмічали; відповідно, не визначали і ступені регресії пухлини. Для оцінки ефективності лікування увагу приділяли вивченню перебігу післяопераційного періоду, даним лікувального патоморфозу, індексу ушкодження пухлинних клітин, мітотичному індексу та віддаленим результатам лікування. Встановлено, що передопераційна ТРТ не мала негативного впливу на стан хворих та на загоювання післяопераційних ран; місцевих і загальних ускладнень зафіксовано не було. Важливо, що при зменшенні тривалості ПТ і СВД значно знизилася кількість променевих плекситів та індуративних набряків з порушенням функції верхньої кінцівки, не виникало променевих фіброзів, пневмосклерозів. При застосуванні ПТ в традиційному режимі у 25,4% хворих мало місце довготривале загоювання післяопераційної рани, спричинене серомами в пахвовій ділянці (18,6%) та нагноєнням післяопераційної рани (6,8%). До недоліків тривалого передопераційного опромінення ми відносили також підвищення відсотків післяопераційних лімфостазів (16,9 проти 6,1% при короткострокових курсах) та лейкопенії (20,3 проти 0,0% відповідно). Слід також зазначити, що тривалість передопераційного курсу зменшилась при застосуванні ТРТ до 5 діб порівняно з 1,5 міс при традиційній ПТ.
Результати морфометричних досліджень (табл. 2) свідчать, що кожний із застосованих методів ПТ справляв виразну протипухлинну дію, оскільки об’ємна частка життєздатної пухлинної паренхіми (ОЧЖПП) після їх застосування була вірогідно меншою ніж в контрольній групі. Так, використання однієї ПТ призводило до зменшення ОЧЖПП в 2 рази при опроміненні в режимі дрібних фракцій та більшій СВД, в 1,6 рази – при ПТ в режимі крупних фракцій. Але девіталізуюча дія моно-ПТ поступається ТРТ, а передопераційний період є значно довшим.
Найкращі результати досягнуті при використанні радіосенсибілізаторів. Зокрема, безпосередня ефективність опромінення крупними фракціями істотно підвищилась при використанні ГТ, що дозволяє стверджувати про наявність радіосенсибілізуючого ефекту останньої. Кращі результати отримані в групі, де ГТ передувала ПТ. При проведенні ТРТ за такою схемою ОЧЖПП становила 24,81,4%, при проведенні спочатку сеансу ПТ, а потім ГТ – 42,95,7% (р3-40,05) та майже не відрізнялась від такої при моно-ПТ в традиційному режимі – 39,42,9% (р1-4>0,1) (див. табл. 2). Тому, схема використання ГТ після ПТ була визнана не доцільною, і в подальшому курс ГТ завжди передував сеансу ПТ. Найбільшу девіталізацію пухлин спостерігали при комбінуванні 5-ФУ та ПТ, однак при статистичному порівнянні морфометричних показників 3-ї і 5-ї груп антибластомна ефективність обох методів посилення дії опромінення суттєво не відрізнялась (р3-5>0,1), а показники виживаності кращі в групі із застосуванням ТРТ.
Таблиця 2
Оцінка лікувального патоморфозу РМЗ після неоад’ювантної ПТ
Методи і схеми лікування | n | ОЧЖПП, (Мm,%) | Р
1. ПТ (дрібні фракції, СВД 40-45 Гр)+О | 31 | 39,4 2,9 | р1-2>0,05; р1-30,01;
р1-4>0,1;
р1-5, р1-60,05,
2. ПТ (крупні фракції, СВД 21-25 Гр)+О | 33 | 47,5 ±3,6 | р2-3, р2-5, р2-60,05;
р2-4>0,1
3. ТРТ (ГТ + ПТ крупні фракції,
СВД 21-25 Гр) +О | 37 | 24,8 1,4 | р3-40,05; р3-5>0,1
р3-60,01
4. ТРТ (ПТ крупні фракції, СВД 21-25 Гр + ГТ) +О | 16 | 42,9 5,7 | р4-50,05;
р4-60,05
5. 5-ФУ+ПТ + О | 22 | 19,7 3,1 | р5-60,01
6. Контроль (О без ПТ) | 40 | 78,6 7,7
Гістологічними дослідженнями встановлено, що під впливом ТРТ змінювався клітинний склад строми: реакція сегментоядерних гранулоцитів при пригніченій фібробластичній реакції змінювалася на масивні лімфоцитарні інфільтрати у вогнищах фібриноїдного некрозу, що вказує на присутність у цих ділянках пухлини білків, які руйнуються, а також денатураційних змін у ДНК (розриви водневих зв'язків).
Проаналізовані віддалені (15-річні) результати лікування хворих в залежності від методу передопераційної ПТ (рис. 1, табл. 3).
Рис. 1. Розподіл хворих на РМЗ, що були живі, за роками спостереження.
Таблиця 3
Загальна виживаність хворих залежно від методу передопераційної ПТ
Часові інтервали | Виживаність (%) при застосуванні ПТ
ТРТ | ПТ
1 – річний | 100,00,0 | 100,00,0
2 – річний | 95,95 2,29 | 98,441,55
3 – річний | 93,22 2,93 | 68,94 4,35
4 – річний | 86,37 4,01 | 67,195,87
5 – річний | 85,004,17 | 59,386,14
6 – річний | 76,774,94 | 54,696,22
7 – річний | 71,295,29 | 46,886,24
8 – річний | 63,06 5,65 | 39,066,10
9 – річний | 56,215,81 | 34,385,94
10 – річний | 53,475,84 | 28,135,62
11 – річний | 52,105,85 | 25,005,41
12 – річний | 42,505,79 | 20,315,03
13 – річний | 31,535,44 | 10,943,90
14 – річний | 19,194,61 | 7,813,35
Як видно з наведених в табл. 3 даних, в перші 2 роки показники виживаності майже не відрізнялися, хоча була тенденція до їх підвищення в групі з традиційною ПТ. Починаючи з 3-річного і до 13-річного інтервалу, виживаність хворих була на 20-25% кращою при ТРТ, більше половини хворих пережили 10-річний термін спостереження, що ще раз підтверджує цінність ГТ як радіосенсибілізатора та доцільність проведення ТРТ як ефективного методу антибластомної дії. Впровадження в комплексне лікування хворих на РМЗ ТРТ дозволило без ризику виникнення променевих ускладнень до мінімуму скоротити тривалість передопераційного періоду, зменшити дозу опромінення не тільки без зниження протипухлинного ефекту, а з підвищенням віддалених результатів лікування більш, ніж на 20%.
Неоад’ювантна поліхіміотерапія при комплексному лікуванні хворих на рак молочної залози. Пошук шляхів мінімалізації загальних ускладнень передопераційної ПХТ при МП РМЗ привів нас до використання селективної ВАПХТ, яка дозволяє завдяки введенню хіміопрепаратів безпосередньо у власну систему кровопостачання молочної залози активно впливати на пухлину, навіть з її “терапевтичним переводом” з неоперабельного стану в операбельний. Методика катетеризації судин для проведення ВАПХТ розроблена в рентгенохірургічному відділі Інституту онкології АМН проф. О.Г. Югріновим. Нами розроблений метод комплексного лікування хворих на МП РМЗ з використанням селективної ВАПХТ (патент UA № 61542А), за яким проліковано 141 хвору, з вузловою формою та 33 хворих з НІФ РМЗ (вік хворих від 20 до 69 років). Один курс ВАПХТ проведено 89 хворим (зі зміною місця встановлення внутрішньосудинного катетера для дії хіміопрепаратів як на первинну пухлину, так і на реґіонарні лімфовузли – трансфеморальним та трансаксилярним шляхом); два курси одержали 28 хворих, три – 13, чотири – 5, шість курсів ВАПХТ – проведені 6 пацієнткам. При НІФ РМЗ катетеризацію судин, живлячих молочну залозу, завжди проводили з обох боків трансфеморальним та трансаксилярним шляхом. З метою проведення ВАПХТ були катетеризовані бокові грудні, внутрішні грудні, поверхневі грудні, підлопаткові та підключичні артерії. Використовували доксорубіцин 60–75 мг/м2 та цисплатин 60–90 мг/м2. Через 3 тижні після проведення ВАПХТ здійснювали радикальну операцію. Після операції проводили ад’ювантне лікування за традиційними схемами в залежності від поширеності та локалізації первинного пухлинного процесу, показників периферичної крові та стану імунної системи. Гормонотерапію проводили протягом 2 років (у хворих репродуктивного віку використовували андрогени або аналоги релізінг-факторів, у хворих в менопаузі – антіестрогени та інгібітори ароматази).
Вивчена ангіографічна семіотика та визначені особливості кровопостачання МП РМЗ, які сприяють успіху проведення селективної катетеризації привідних артерій і забезпечують адресну пролонговану хіміотерапію й контрольований доступ хіміопрепаратів у пухлину-мішень за рахунок домінуючого розвитку судин, розміщених територіально ближче до осередку ураження. Діагностику ангіографічної семіотики, при використанні застосованого методу проводили на першому етапі рентгеноендоваскулярного введення цитостатиків, що вигідно відрізняє цей метод від всіх інших. Визначено, що аферентні судини пухлини мають гіпертрофовані стовбур й порядкові гілки, територія розподілу їх розширюється внаслідок росту самого новоутворення й збільшення зони перифокальної інфільтрації суміжних м'яких тканин. Об'єм кровотоку у пухлині зростає, лінійна швидкість його знижується. Новоутворені судини являють собою численні, хаотично спрямовані, нерівномірного калібру артерії, які розподіляються переважно в периферичних відділах пухлини. Ангіографічною ознакою, яка постійно зустрічається при РМЗ, є, по-перше, збільшення калібру, зміна ходу й характеру галуження артерій. На межі з пухлиною відмічається девіація аферентних судин, дрібні гілки яких зближені між собою й утворюють обідок гіперконтрастування. Другою облігатною ознакою є наявність неоваскуляризації в пухлинному осередку. Під час селективного введення цитостатиків у пухлинне русло потік крові витісняється та заміщається інфузійною рідиною. Завдяки цьому виключається процес контакту та зв'язування цитостатиків з білками плазми, що зумовлює ексклюзивний хіміотерапевтичний ефект першого проходження препаратів через пухлину.
Для порівняльної оцінки ефективності різних неоад’ювантних режимів ПХТ були співставлені результати застосування СПХТ та ВАПХТ. Найближчі результати ВАПХТ оцінювали у 69 хворих з вузловими формами і у 33 – з НІФ РМЗ через 3–4 тиж після закінчення лікування. Оскільки хворі, залучені у дослідження, отримали комплексне лікування до 2000 р, результати спочатку оцінювали за критеріями ВООЗ, згідно яким за часткову регресію (ЧР) було прийняте зменшення пухлини більш як на 50,0%, а всі інші відсотки регресії оцінювали як стабілізацію процесу (СП). За новими критеріями оцінки відповіді пухлини на терапію – RECIST – за ЧР прийнято зменшення пухлини більш як на 30,0%. Тому для зіставлення даних, опублікованих нами раніше, з сучасними, ми використали терміни: виражена регресія (ВР, зменшення пухлини більш як на 50,0%) та ЧР (зменшення більш як на 30,0%, але менше 50,0%) (табл. 4).
Таблиця 4
Об’єктивна відповідь пухлин на неоад’ювантне лікування
Метод ПХТ (n) | Відповідь пухлини на лікування, n (%)
ПР | ВР | ЧР | СП
ВАПХТ (69) | 6 (8,7) | 32 (46,4) | 29 (42,0) | 2 (2,9)
ВАПХТ (33) | 6 (18,2) | 11 (33,3) | 13 (39,4) | 3 (9,1)
СПХТ (72) | 0 (0,0) | 18 (25,0) | 37 (51,4) | 17 (23,6)
Використання розробленої технології селективної ВАПХТ дозволило досягти загальної об'єктивної відповіді на лікування (об'єктивний клініко-рентгено-ангіографічний ефект) у 97,1% (67 з 69) пацієнток із вузловим РМЗ та у 90,1% (30 з 33) – з НІФ РМЗ; після СПХТ об’єктивний ефект – у 76,4% (55 з 72) хворих. При зіставлені результатів ВАПХТ і СПХТ (3 курси в/в введення цитостатиків) зафіксовано значно кращі результати при першому режимі, і що суттєво – за значно коротший строк. Слід також зауважити, що загальнотоксичний вплив ПХТ при внутрішньоартеріальному введенні був вірогідно меншим ніж при внутрішньовенному.
Особливо важливою морфологічною ознакою ефективності ВАПХТ є загибель ракових емболів в просвітах венозних та лімфатичних судин (анатомічних шляхів потенційного метастазування) з подальшим розвитком хімічноіндукованих некрозів, тромбозу і склерозу судин. Використання ВАПХТ дозволило на передопераційному етапі лікування досягти значного об’єму девіталізації паренхіми та строми РМЗ у вигляді субтотальних і навіть тотальних некрозів. Патогномонічною морфологічною ознакою впливу ВАПХТ при РМЗ є виникнення периваскулярних некрозів. Через 2-3 тиж від першої інфузії, в транспортних судинах розвивається структурна перебудова їх стінок із звуженням та обтурацією просвітів. Кількісне співвідношення пухлинної паренхіми та непухлинної строми в РМЗ після ВАПХТ складає (0,2/0,8), тобто стромальний компонент значно переважає. Таким чином, ВАПХТ дозволяє майже в 4 рази знизити вміст пухлинної паренхіми перед виконанням операції та перевести неоперабельні пухлини в операбельні. Використання цього методу дозволило провести радикальну операцію у 96,4% хворих на вузлові форми РМЗ, причому вже після 1-2 курсів лікування. Важливо, що застосування селективної ВАПХТ дозволило нам перейти від розширених, травматичних радикальних мастектомій з видаленням всіх грудних м'язів і фасцій до функціонально заощадливих, а в 12,5% випадків – до органозберігаючих операцій, що значно знизило частоту післяопераційних ускладнень та покращило якість життя прооперованих хворих.
Для об’єктивізації досліджень лікувального патоморфозу РМЗ були співставлені результати квантифікаційного аналізу об’єму життєздатної пухлинної паренхіми у 228 хворих (табл. 5). Порівняльний аналіз отриманих показників свідчив про перевагу методу ВАПХТ у порівнянні з 1-, 2-, і, навіть, 3-кратними курсами СПХТ. Деталізуючи результати морфометрії, можна зробити висновок про несуттєвість впливу 1 курсу СПХТ, після якого тільки в окремих ділянках пухлинної паренхіми розвивалися осередкові (парціальні) некрози; переважна ж більшість ракових клітин залишилася зі збереженою структурою. Морфологічні дослідження пухлин після СПХТ свідчать про доцільність її неоад’ювантного використання в режимі не менш, як 3 курси.
У хворих із вузловими формами РМЗ після курсу ВАПХТ патоморфоз IV ст. (пухлинні клітини не виявлено) відмічено у 12,5%, III ст. (некроз, фіброз, одиничні дегенеративні клітини раку) – у 46,9%, II ст. – у 29,7%. Між клінічним ефектом після курсу ВАПХТ і показниками патоморфозу пухлини відзначено достовірний кореляційний зв‘язок (r = 0,61, p<0,01). Таким чином, значний за морфологічними критеріями ефект (повний і частковий лікувальний патоморфоз) був досягнутий у 59,4% хворих, а об'єктивна гістологічна відповідь (патоморфоз II-IV ст.) – у 89,1%. За численними даними літератури подібний ефект спостерігали після 4-6 курсів СПХТ; при субопераційній катетеризації внутрішньогрудної артерії – у 24,4% випадків (Седаков І.Є. 2004); при проведенні одного курса СПХТ з використанням таксанів і антраціклінів – лише у 3,0-13,0% (Faneyte I.F. et al., 2003; Ganem G. et al., 2003).
Таблиця 5
Морфометрична оцінка антибластомного впливу на РМЗ неоад’ювантних режимів ПХТ
Режим ПХТ | Кількість хворих | ОЧЖПП
(М±m, %) | P
1. – (контрольна група) | 40 | 78,6 ± 7,7 | р1-2<0,01; р1-3>0,1;
р1-4, р1-5,<0,05; р1-6<0,01
2. ВАПХТ | 69 | 26,2 ± 6,4 | р2-3, р2-4<0,05; р2-5, р2-6>0,05
3. СПХТ (1 курс) | 72 | 70,8 ± 8,9 | р3-4>0,05; р3-5, р3-6 < 0,05
4. СПХТ (2 курси) | 10 | 50,4 ± 6,8 | р4-5>0,05; р4-6<0,01
5. СПХТ (3 курси | 19 | 36,0 ± 4,1 | р5-6<0,05
6. ВАПХТ+СПХТ | 18 | 12,4 2,9
В останні роки на підставі морфологічних досліджень стану ангіо(васкуло)ґенезу РМЗ різних гістотипів доведено, що в разі високої щільності, васкулярізація відіграє ключову роль в прогресії хвороби і є суттєвим (вирішальним) фактором прогнозу (Folkman J. 1995, Hlatky L. 2002). Для оцінки антинеоваскулярної дії різних методів неоад’ювантної терапії були співставленні результати морфологічного дослідження післяопераційного матеріалу різних груп хворих на РМЗ (всього 167) (табл. 6). При подальшому спостереженні хворих відмічено, що при гіперваскуляризації пухлини зафіксовано прогресування пухлинного процесу на протязі 1-го року у 50,0% випадків; при помірній васкуляризації термін безрецидивної виживаності збільшувався до 3 років, при гіповаскуляризації пухлини – до 5 років. Проведені дослідження підтвердили патогенетичне значення стану гіперваскуляризації пухлин в прогресії РМЗ і засвідчили, що щільність васкуляризаціїї може використовуватися як незалежний фактор прогнозування перебігу хвороби.
Виявлено (див. табл. 6), що опромінення є насамперед
