МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ЗАПОРІЗЬКий державний мЕДИЧНий університет

СЛАВКІНА ТЕТЯНА ЮРІЇВНА

УДК 616.12-008.331.1:616.151.5:611-018.74]-07-085

ендотелійзалежні та ТРОМБОЦИТАРНі МЕХАНІЗМИ ЕФЕКТИВНОСТІ ІНГІБІТОРІВ

ангіотензин-перетворюючого ферменту У ХВОРИХ на ГІПЕРТОНІЧНу ХВОРОБу

14.01.11 - кардіологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Запоріжжя - 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Запорізькій медичній академії післядипломної освіти МОЗ України.

Науковий керівник: Заслужений діяч науки та техніки України,

доктор медичних наук, професор

Дейнега Володимир Григорович

Запорізька медична академія

післядипломної освіти МОЗ України,

професор кафедри терапії, фізіотерапії та

курортології.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Крайдашенко Олег Вікторович, завідувач кафедри клінічної фармакології, фармації і фармакотерапії Запорізького державного медичного університету;

доктор медичних наук, професор Коломієць Вікторія Володимирівна, завідувач кафедри внутрішніх хвороб №2 Донецького державного медичного університету .

Провідна установа:

Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска АМН України, відділ гіпертонічної хвороби, м. Київ.

Захист відбудеться "11" жовтня 2006р. о "_14_" годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 17.600.02 при Запорізькому державному медичному університеті за адресою 69035, м. Запоріжжя, пр. Маяковського, 26.

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Запорізького державного медичного університету (69035, м. Запоріжжя, пр. Маяковського, 26).

Автореферат розісланий "_8_" вересня 2006 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

професор М.А. Волшин

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Артеріальна гіпертензія є найбільшою в історії людства неінфекційною пандемією, що визначає структуру серцево-судинної захворюваності і смертності (Агеев Ф.Т., Овчинников А.Г., 2001). Статистичні дослідження показують, що в Україні серцево-судинні захворювання займають провідне місце в структурі захворюваності і смертності: так, у США рівень вищевказаних показників нижче українських в 1,8 рази, у Франції - в 2,8 рази, а в Японії – майже в 3 рази (Макаревич Т.Ю., 1997.). Дані офіційної статистики стверджують, що в Україні зареєстровано 9.107.613 хворих з артеріальною гіпертензією, що становить 22,6 % дорослого населення України: при цьому спостерігається стійке збільшення кількості хворих, на 12 % у порівнянні з 2000 роком (Остроумова О.Д., Гиляревский С.Р., Мамаев В.И., 2003; Коваленко В.М., Сіренко Ю.М., Дорогой А.П., 2005). Серед усіх хворих на артеріальну гіпертензію лише 47 % сільського й 69 % міського населення знають про своє захворювання, одержують терапію - 12,4 % й 28,5 % відповідно, а ефективний контроль артеріального тиску (менше 140/90 мм рт. ст.) досягається лише в 6,2 % сільських й 16 % міських жителів (Сіренко Ю.М., Горбась І.М., Смірнова І.П., 2003). На фоні цих даних набуває істотного значення той факт, що за останні 5 років відзначається збільшення смертності від гіпертонічної хвороби у 49,3 % серед усього населення України (Радченко А.Д., 2002). Відповідно до сучасних уявлень, наявність гіпертрофії лівого шлуночку у хворих з артеріальною гіпертензією є несприятливим прогностичним фактором розвитку інфаркту міокарда, раптової кардіальної смерті, серцевої недостатності (Жуковский Г.С, Константинов В.В., Варламова Т.А. и др., 1997; Verdecchia P., 1996; American Heart Association, 2003). Прогноз у разі хронічної серцевої недостатності є вкрай несприятливим: загальний показник 5-річного виживання пацієнтів становить 30-40 % (Коломієць В.В., 2004). Різні автори пов'язують розвиток гіпертрофії лівого шлуночка із тривалістю існування й вираженістю артеріальної гіпертензії, порушенням добового ритму артеріального тиску, показниками варіабельності та ін. (Кабалова Ж.Д., Склизкова Л.А., Котовская Ю.В. и др., 2001; Meredith P., Elliot H., 1997;White W., 2001.). В останні роки, у результаті численних експериментальних і клінічних досліджень було виявлено, що в регуляції тонусу судин і, відповідно, рівня артеріального тиску, активну участь беруть вазоконстрикторні й вазодилататорні речовини, синтезовані в ендотелії судин (Петрищев Н.Н., Власов Т.Д., 2000; Поливода С.Н., Черепок А.А., 2002; Курбанов Р.Д., Елисеева М.Р., Терсунов Р.Р. и др., 2003; Визир В.А., Березин А.Е., Попленкин Е.И., 2004; Haynes W.G., Ferro C.E., Webb D.J., 1995; HOPE Study Investigators., 2000). Ендотелій і тромбоцити відіграють важливу роль у регуляції тонусу судин і внутрішньосудинного гомеостазу (Лутай М., Лысенко А., 2002; Писанко Ю.М., 2002; Громнацкий Н.И., Медведев И.Н., 2003; Писанко О.В., 2003; Heymes C., Swynghedauw B., Chevalier B., 1994; Hornig B., Drexler H., 1997). Все це створює передумови й обумовлює особливості патогенезу ішемічного синдрому, в якому поряд з атеросклеротичним стенозом вагому роль грає динамічний стеноз дрібних гілок вінцевих артерій і судин мікроциркуляторного русла, ступінь якого залежить від функціонального стану ендотелію й тромбоцитів (Волков В.И., Запровальная О.Е., Ладний А.И., 2001; Либов И.А, Культикова О.С., 2001; Ibber J A., 2003). Наведені дані підтверджують вагомість порушень функціонального стану ендотелію й тромбоцитів у патогенезі гіпертонічної хвороби і важливість їхнього вивчення для підбору раціональних схем терапії гіпертонічної хвороби (Бувальцев В И., 2002; Малая Л.Г., Корж А.Н., Балковая Л.Б., 2002). Сьогодні для лікування артеріальної гіпертензії застосовуються нові лікарські препарати з урахуванням всіх відомих ланок патогенезу (Путай М.И., 2002; Передерни В.Г., 2003; Куимов А.Д., Беляева О.Н., Волкова И.И. и др., 2004; Намсараев Ж.Н., Тхостова Е.Б., Леонова М.В. и др., 2004), але це не зменшує рівень захворюваності й смертності, причиною яких є підвищений артеріальний тиск.

Вибір оптимальних схем терапії пацієнтів із гіпертонічною хворобою складний, що обумовлено впливом цілого ряду факторів, у тому числі наявністю побічних реакцій препаратів (Джанашия П.Х., Назаренко В.А., Николенко С.А., 1999; Мысниченко О.В., 2001; Фуштей И.М., Клименко В.И., Зеленцов С.М., Рудык И.В., 2001; Курята А.В., Лысунец Т.К., 2002). Не визначена необхідність корекції проявів ендотеліальної дисфункціі у хворих на гіпертонічну хворобу у клінічних умовах, не вирішене питання про вплив противогіпертензивних препаратів, і, зокрема інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту, на функціональний стан судинного ендотелію й оптимізації застосовуваних лікувальних програм у хворих на гіпертонічну хворобу, що в цілому й стало передумовою для проведення цього дослідження.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Наукова праця виконана відповідно до тематики науково-дослідної роботи кафедри терапії, фізіотерапії і курортології Запорізької медичної академії післядипломної освіти “Особливості центральної і периферичної гемодинаміки та ліпідного обміну. Обґрунтування ефективної системи медичної реабілітації у хворих на ІХС із гіпертонічною хворобою при включенні комплексів фармакологічного і відновлювального лікування” (державний реєстраційний номер 0104U002142). Автором особисто проведені обстеження та лікування хворих на гіпертонічну хворобу, написані розділи звіту.

Мета дослідження. Встановити роль функціонального стану судинного ендотелію та тромбоцитів у механізмах антигіпертензивної дії інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту у хворих на гіпертонічну хворобу.

Завдання дослідження.

1) Вивчити функціональний стан судинного ендотелію у хворих на артеріальну гіпертензію на підставі визначення вмісту в плазмі крові ендотеліальних вазоактивних речовин: ендотеліна-I, простацикліна, тромбоксана, оксиду азоту.

2) Дослідити функціональний стан тромбоцитів у хворих на артеріальну гіпертензію за їхніми агрегаційними властивостями.

3) Оцінити активність процесів генерації вільних радикалів у хворих на ГХ та їхню роль у зміні функціонального стану ендотелію й тромбоцитів.

4) Дослідити вплив терапії різними інгібіторами ангіотензин-перетворюючого ферменту на рівень продукції клітинами судинного ендотелію вазоактивних речовин і функціонального стану тромбоцитів.

5) Оцінити роль зміни активності процесу генерації вільних радикалів у механізмах антигіпертензивної дії інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту у хворих на гіпертонічну хворобу.

Об'єкт дослідження - хворі на гіпертонічну хворобу.

Предмет дослідження - зміни функціонального стану судинного ендотелію і тромбоцитів у хворих на гіпертонічну хворобу та лікування препаратами групи інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту еналаприлом і моексиприлом.

Методи дослідження: для оцінки функціонального стану судинного ендотелію проводили визначення вмісту ендотеліну-I у сироватці крові імуноферментним методом; визначення вмісту простацикліну на підставі визначення вмісту 6-кето-простагландину в сироватці крові; визначення вмісту альбуміну в ранковій порції сечі; визначення кінцевих метаболітів оксиду азоту. Для вивчення агрегаційних властивостей крові проводили дослідження тромбоцитів. Всім хворим проводили загальноклінічні методи дослідження з метою виключення симптоматичної гіпертензії.

Наукова новизна одержаних результатів. Виявлено, що для гіпертонічної хвороби характерні достовірні зміни метаболізму вазоактивних ендотеліальних факторів, а також функціонального стану тромбоцитів; при цьому відзначено тісний взаємозв'язок між показниками, що характеризують функціональний стан судинного ендотелію й активність тромбоцитів. Виявлена тромбоцитарно-ендотеліальна взаємодія, значення її змін у патогенезі гіпертонічної хвороби, посиленні проявів ендотеліальної дисфункції. Досліджено особливості стану рівноваги вазоконстрикторів і вазодилятаторів у хворих на гіпертонічну хворобу на всіх стадіях захворювання. Уперше виявлений кореляційний зв'язок між активністю тромбоцитів і рівнем тромбоксану В2, активністю тромбоцитів і систолічним артеріальним тиском. Обґрунтовано вибір препаратів (моексиприл, еналаприл) при лікуванні артеріальної гіпертензії залежно від ендотеліальної дисфункції й стану простациклін-тромбоксанової системи.

Уперше доведено, що лікування інгібітором ангіотензин-перетворюючого ферменту моексиприлом у порівнянні з еналаприлом сприяє нормалізації співвідношення пресорних і депресорних простаноїдів (зменшення рівня тромбоксану В2 і підвищення рівня 6-кето-простагландину). Показано розвиток позитивних змін у тромбоцитарно-ендотеліальній взаємодії, який тісно корелює зі ступенем вираженості гіпотензивного ефекту терапії.

Практичне значення одержаних результатів. Доведено необхідність дослідження у хворих на гіпертонічну хворобу в плазмі крові вазоактивних речовин і функціонального стану тромбоцитів для підбору антигіпертензивної терапії. Автором обґрунтована необхідність контролю за показниками ендотеліну-1 й альбуміну. Показана ефективність і розроблена схема призначення еналаприлу й моексиприлу залежно від ступеня ендотеліальної дисфункції. Результати даної роботи можуть бути використані практичними лікарями для лікування хворих на гіпертонічну хворобу.

Результати дослідження впроваджені в практику роботи терапевтичного відділення 4-ої міської лікарні, кардіологічного й терапевтичного відділень 10-ої міської лікарні, а також терапевтичних і кардіологічних відділень 1-ої й 5-ої міських лікарень м. Запоріжжя. Матеріали роботи використовуються в навчальному процесі кафедри терапії, фізіотерапії й курортології Запорізької медичної академії післядипломної освіти.

Особистий внесок здобувача. Здобувачем особисто вивчена і проаналізована література за обраною темою, проведений інформаційний пошук, розроблена програма дослідження, визначені мета та завдання, проведений відбір методів дослідження і препаратів для лікування хворих з артеріальною гіпертензією. Проведено збір первинного матеріалу. Самостійно обстежені хворі відповідно до програми дослідження. Біохімічне дослідження проведено спільно з лабораторією Запорізької обласної клінічної лікарні. У ході досліджень автор одержала фактичний матеріал щодо впливу артеріальної гіпертензії і антигіпертензивної терапії на стан судинного ендотелію. Особистий внесок автора складається з постановки завдань, вибору напрямку, аналізу й теоретичного узагальнення отриманих результатів, написання всіх розділів дисертаційної роботи.

Апробація результатів дисертації. Проведена на засіданнях терапевтичних товариств (Запоріжжя, 2003-2005); на науково-практичній конференції лікарів-інтернів Запорізької медичної академії післядипломної освіти (Запоріжжя, 2002); на науковій конференції “Актуальні питання діагностики, лікування і профілактики захворювань нирок” (Донецьк, 2005); на загальному засіданні кафедр терапії, фізіотерапії і курортології; терапії, клінічної фармакології й ендокринології; сімейної медицини; кардіології, хірургії серця, магістральних судин і трансплантології Запорізької медичної академії післядипломної освіти 25 вересня 2005 р.

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 8 наукових праць, з них 5 у фахових виданнях ВАК України; 7 - написано без співавторів.

Структура і обсяг дисертації. Дисертація надрукована на 136 сторінках комп'ютерного тексту, складається із вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів дослідження, 2 розділів власних досліджень, аналізу й узагальнення результатів досліджень, висновків, практичних рекомендацій, списку використаної літератури, який містить 302 літературних джерела, з них із країн СНД 137, іноземних 165. Дисертація містить 20 таблиць і 15 рисунків.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали й методи дослідження. Результати дослідження базуються на даних комплексного обстеження і динамічного спостереження за 128 хворими на гіпертонічну хворобу, які перебували на стаціонарному обстеженні та лікуванні в терапевтичній клініці комунальної установи медико-санітарної частини ВАТ “Запоріжсталь” та заводу “Дніпроспецсталь” та Запорізької обласної клінічної лікарні, або зверталися амбулаторно в консультативну поліклініку. В дослідженні брали участь 57 чоловіків і 71 жінка. Групу контролю склали 35 практично здорових людей. Виключення симптоматичного характеру артеріальної гіпертензії проводили відповідно до рекомендацій Українського наукового суспільства кардіологів.

Клінічна характеристика обстежених хворих наведена в табл. 1

Таблиця 1

Клінічна характеристика обстежених хворих

Показник,

одиниця вимірювання | Хворі на ГХ | Контрольна група | Рівень

значимості (Р)

Всього обстежених осіб | 128 | 35

Серед них:

чоловіків, осіб (%) | 57(44,5) | 16 (45,7) | 0,061

жінок, осіб (%) | 71 (55,7) | 19 (54,3) | 0,063

Середній вік, років | 52,7±3,5 | 51,25±3,8 | 0,058

Тривалість захворювання, років | 14,5±2,2

САТ, мм рт. ст. | 169,32±2,71 | 132,17±3,31 | 0,007

ДАТ, мм рт. ст. | 105,47±1,85 | 71,67±2,15 | 0,005

АТ середній, мм рт. ст. | 125,97±2,39 | 92,18±2,39 | 0,006

АТ пульсовий, мм рт. ст. | 63,92±0,78 | 59,87±1,53 | 0,025

ЧСС, хв-1 | 72,13±0,92 | 73,87±1,29 | 0,071

Площа поверхні тіла, м2 | 1,59±0,03 | 1,53±0,06 | 0,053

Індекс маси тіла, кг/м2 | 27,49±0,28 | 26,51±0,83 | 0,069

Примітка: Р- порівняно з контрольною групою

Всім хворим проводили загальноклінічне обстеження: вивчали скарги пацієнтів, дані анамнезу, дані фізікального обстеження, результати лабораторних досліджень (загальний аналіз крові, біохімічний аналіз крові з визначенням вмісту глюкози, електролітів, сечовини, креатиніну, ліпідного спектру, показників функціонального стану нирок і печінки та ін.). Також застосовували інструментальні методи дослідження: електрокардіографію, оглядову рентгенографію органів грудної клітки, эхокардіоскопію, ультразвукове дослідження нирок. Хворі оглядалися окулістом (з обов'язковим проведенням офтальмоскопії з дослідженням судин очного дна) і невропатологом.

Визначення кінцевих метаболітів оксиду азоту проводили на підставі стандартної методики в модифікації.

Стан антиоксидантної системи вивчали на основі визначення спонтанної і перекис-індукованої хемілюмінесценції сироватки крові за допомогою хемілюмінесцентного каналу люміагригометра на підставі принципів, викладених в роботі (Серкиз Я. И., Чеботарев Е. Е., Барабой В. А. й ін. –1984).

Агрегацію тромбоцитів вивчали за методикою, викладеною в роботі ( Балуда В. П., Деянов И. И., Балуда М. Ф., Киричук В. Ф. –1989).

Визначення вмісту альбуміну в ранковій порції сечі для діагностики мікроальбумінурії проводили імуноферментним методом за допомогою діагностичних наборів виробництва Українського науково-дослідного інституту фармакотерапії ендокринних захворювань, згідно інструкції.

Вміст простагландинів оцінювали за рівнем їх стабільних метаболітів: простацикліну, визначаючи концентрацію 6-кето-ПГF1, і тромбоксану, визначаючи концентрацію тромбоксану В2 (ТxВ2) методом імуноферментного аналізу. В роботі застосовували набори реактивів фірми “AMERSHAM LIFE SCIENCE” (Англія).

Всі хворі на гіпертонічну хворобу були розділені на дві групи: 1 група одержувала “Енап” (діюча речовина – еналаприл) у дозі 5-10 мг/на добу протягом 6 місяців; друга група приймала “Моекс” (діюча речовина – моексиприл) у дозі 7,5-15 мг/на добу. Досліджувані показники оцінювали до та після терапії.

Всі статистичні процедури проводили з використанням пакетів прикладних програм “SPSS® 7.0” (SPSS Inc.), “Microsoft® Excel 2003” (Microsoft®), “STATISTICA® for Windows 5.0” (StatSoft Inc.).

Результати дослідження та їх обговорення. Не було зареєстровано статистично значущих розходжень між групами за такими параметрами, як вік пацієнтів, статевий склад, частота серцевих скорочень (ЧСС), площа поверхні тіла й індекс маси тіла. Единим показником, за яким зареєстровані достовірні розходження між групами, був рівень АТ: у групі хворих на ГХ систолічний артеріальний тиск (САТ) був вище на 28,11 %, діастолічний артеріальний тиск (ДАТ)– на 47,16 %, пульсовий АТ – на 6,76 %. Не було виявлено достовірної різниці у клінічних показниках за віком. Виділені групи хворих розрізнялися між собою за рівнем АТ і тривалістю захворювання. Тривалість захворювання була істотно вище у осіб старшого віку в порівнянні з молодшими пацієнтами. Відносно рівня АТ відмічалось, що рівень САТ у пацієнтів вікової групи 50-59 років достовірно вище, ніж у пацієнтів молодше 40 років на 6,67 %, у віковій групі 60 років і більше - вірогідно вище, ніж у пацієнтів вікових груп 40-49 років і молодше 40 років на 8,21 % і 11,45 %, відповідно; спостерігалася тенденція до зменшення рівня ДАТ з віком. Так, у пацієнтів вікової групи 60 років і більше його значення було на 8,89 % і 6,58 % менше, ніж у пацієнтів молодше 40 років і хворих вікової групи 40-49 років, відповідно. Рівень пульсового АТ у віковій групі пацієнтів молодше 40 років був вірогідно нижче, порівняно з хворими вікових груп 40-49 років, 50-59 років і більше 60 років на 12,67 %, 31,46 % і 54,24 % відповідно. А у хворих вікової групи старше 60 років - також вірогідно вище, порівняно з хворими вікових груп 40-49 років і 50-59 років на 36,90 % і 17,33 %, відповідно.

Одним з основних патофізіологічних механізмів, що забезпечують формування і прогресування патологічних змін у хворих на гіпертонічну хворобу, є порушення функціонального стану судинного ендотелію з формуванням ендотеліальної дисфункції. Функціональну активність судинного ендотелію оцінювали за такими показниками, як вміст ендотеліну-1 (ЕТ-1) і NО в плазмі крові та екскреція альбуміну з сечею.

Аналіз функціонального стану судинного ендотелію у хворих на ГХ залежно від стадії захворювання показав, що з переходом від I до II стадії ГХ відзначається збільшення вмісту ЕТ-1, рівня екскреції альбуміну сечею й зниження вмісту NО. У хворих з II-ю стадією ГХ вміст ЕТ-1 був (при Р<0,05) в 1,35 рази вище, ніж у хворих на ГХ I-ї стадії. Вміст NO у хворих II-ю стадією ГХ був вірогідно (при Р<0,05) в 1,42 рази нижче, у порівнянні із хворими з I-ю стадією ГХ. Що стосується рівня екскреції альбуміну сечею, то у хворих на ГХ із II-ю стадією захворювання, значення цього показника було вірогідно (при Р<0,05) в 1,62 рази вище, ніж у хворих з I-ю .

При дослідженні показників функціонального стану у хворих на ГХ залежно від ступеня АГ виявлено, що у хворих на ГХ із II-м і III-м ступенем АГ вміст ЕТ-1 був вірогідно, з рівнем значущості Р<0,01, відповідно, в 1,59 рази й 1,71 рази вище, ніж в групі хворих з I-м ступенем АГ. Зниження вмісту NО у хворих з II-м і III-м ступенем АГ відповідно в 1,46 рази (при Р<0,05) і 1,70 рази (при Р<0,05) нижче, у порівнянні з першою групою хворих на ГХ. Значення рівня екскреції альбуміну сечею у хворих з II-м і III-м ступенем АГ були вірогідно, при рівні значущості Р<0,01, в 1,82 рази і 2,00 рази вище, відповідно, ніж в групі хворих з I-м ступенем АГ

Виявлено тенденцію до збільшення вмісту ЕТ-1 у хворих на ГХ із віком. Так, у хворих найстаршої вікової групи (60 років і більше) вміст ЕТ-1 був в 1,45 рази вище, ніж у наймолодшої вікової групи (до 40 років).

Була проведена оцінка вмісту кінцевих стабільних метаболітів 6-кето-ПГF1 і ТхВ2. Відзначено достовірну спрямованість до зниження вазодилятатору простацикліну з підвищенням вазоконстриктора тромбоксану у хворих на ГХ. Значення коефіцієнтів кореляції між зазначеними показниками представлені в табл. 2. Ці дані виявили наявність достовірних прямих, при Р<0,05, кореляційних зв'язків між рівнем ЕТ-1 і всіма вивченими факторами ризику.

Для характеристики стану ендотелію, у хворих на ГХ в периферичній венозній крові, крім визначення вмісту ЕТ-1 й екскреції альбуміну із сечею, визначався вміст 6-кето-ПГF1 і ТxВ2, як стабільних метаболітів відповідно до простацикліну й ТxА2.

Вивчення стану показників простациклін-тромбоксанової системи показало, що концентрація 6-кето-ПГF1 в групі хворих на ГХ із І стадією була в 1,2 рази вище, ніж у хворих з ІІ стадією ГХ, при цьому привертає до себе увагу перевага вазоконстриктора тромбоксану над вазодилятатором простацикліном. Концентрація ТxВ2 в групі хворих з І стадією була в 1,6 рази нижче в порівнянні із хворими з ІІ стадією ГХ, а активність тромбоцитів - в 1,4 рази нижче.

Таблиця 2

Коефіцієнти кореляції між зазначеними показниками

Показник,

одиниця вимірювання | Вік | Ступінь АГ | САТ | ДАТ

ЕТ-1, пг/моль | 0,23* | 0,48* | 0,53* | 0,41*

NOX, мкмоль/л | -0,35* | -0,52* | -0,38* | -0,30*

Альбумін, мг/моль | 0,11 | 0,45* | 0,25* | 0,21*

6-кето-ПГF1, пг/моль | 0,08 | -0,30* | -0,17 | -0,19

ТxВ2, пг/моль | 0,15 | 0,22* | 0,40* | 0,36*

Примітка *- вірогідність розходжень між групами при Р<0,05.

Характеристика показників, що характеризують функціональний стан простациклін-тромбоксанової системи і функціональну активність тромбоцитів у хворих на ГХ із різним ступенем АГ представлена в табл. 3.

Таблиця 3

Показники тромбоцитарно-ендотеліальної взаємодії у хворих на гіпертонічну хворобу із різним ступенем артеріальної гіпертензії

Показник, одиниця

вимірювання | Контрольна група | Ступінь АГ

I | II | III

6-кето- ПГF1, пг/моль | 85,1±7,3 | 86,2±7,2* | 71,5±6,2 | 69,1±6,0

ТхВ2, пг/моль | 80,4±7,0 | 95,0±7,8 | 140,1±10,6** | 155,8±12,1

Активність

тромбоцитів, % | 23,7±5,2 | 29,3±5,6 | 37,5±6,4 | 42,8±7,2

Примітки:

1. * - вірогідність розходжень між групами при P<0,05.

2. ** - вірогідність розходжень між групами при P<0,01.

Всі хворі на ГХ, які брали участь у дослідженні, були розподілені на групи залежно від призначеної терапії. Перша група в кількості 62 осіб, приймала “Енап” в дозі 5-10 мг/на добу. Друга група, що складається з 66 осіб, приймала “Моекс” у дозі 7,5-15 мг/на добу. Обидві групи приймали терапію протягом 6 місяців, після чого був проведений порівняльний аналіз досліджуваних показників до й після лікування.

Зміни в показниках вказують на достовірне зниження проявів ЕД у хворих на ГХ після 6 місяців лікування як препаратом “Енап”, так і “Моекс”. Так, в першій групі хворих на ГХ вміст ЕТ-1 у плазмі крові після лікування знизився вірогідно в 1,4 рази. Відзначалося, що після лікування вміст ЕТ-1 досяг значень норми даного показника тільки в 17 (27,4 %) хворих на ГХ. У вмісті NOX у цієї ж групі хворих на ГХ після лікування, навпаки відзначалося статистично значуще збільшення в 1,3 рази. На відміну від вмісту ЕТ-1, вміст NOX у плазмі крові хворих на ГХ першої групи після лікування перебував в межах верхньої границі нормальних значень у 22 (35,5 %) хворих. Що стосується рівня екскреції альбуміну сечею, то значення даного показника мало найбільші відмінності в першій групі хворих на ГХ до й після проведеної терапії. Рівень екскреції альбуміну сечею після лікування знизився в 1,5 рази. Однак тільки у 5 (8,1 %) хворих значення екскреції альбуміну досягли границь норми. Що стосується другої групи хворих на ГХ, то в них спостерігаються схожі, однак більш значущі зміни показників до й після лікування, у порівнянні із хворими на ГХ першої групи. Вміст ЕТ-1 в плазмі крові і рівень екскреції альбуміну сечею в другій групі хворих після курсу терапії вірогідно знизилися відповідно в 1,8 й 1,7 рази, у порівнянні з їхніми значеннями в даній групі до лікування, а вміст NOX збільшився в 1,5 рази. Зміни в показниках, що характеризують функціональний стан судинного ендотелію, указують на достовірне зниження проявів ендотеліальної дисфункції у хворих на ГХ після 6 місяців лікування як препаратом “Енап”, так й “Моекс”.

Висока терапевтична ефективність лікування хворих на ГХ зберігається й у групах хворих залежно від ступеня АГ. Звертає на себе увагу той факт, що найбільш значущі зміни функціонального стану судинного ендотелію в результаті проведеної терапії відбуваються у хворих з 1-м і 2-м ступенем АГ.

Зміна показників функціонального стану судинного ендотелію у хворих на ГХ під впливом лікування різними препаратами іАПФ, супроводжувалась помітним гіпотензивним ефектом. При цьому, у першій групі хворих на ГХ значення САТ і ДАТ після лікування знизилися, у порівнянні зі значеннями їх до лікування відповідно на 15,9 % й 7,6 %. Зміна показника САТ мала достовірний характер, тоді як у зміні ДАТ після лікування відзначалася лише недостовірна тенденція до зниження.

В другій групі хворих на ГХ зміни САТ після лікування були вже достовірними, знизившись на 18,0 %, у порівнянні зі значенням даного показника в групі до лікування. Зміни показника ДАТ в другій групі хворих після лікування були більш значущі, ніж зміни відповідного показника в 1 групі, однак мали недостовірний характер, знизившись на 10,7 %, у порівнянні зі значенням ДАТ у хворих другої групи до лікування. Отже, застосовані препарати іАПФ мають порівняну за ефективністю ендотелій-протективну і гіпотензивну дію, що, однак, більше виражена у хворих на ГХ другої групи, що застосовували препарат “Моекс”.

В першій групі хворих на ГХ після лікування відзначається збільшення такого показника, як вміст 6-кето-ПГF1, на 5,8 % у порівнянні з його значенням до лікування. Вміст ТхВ2 мав тенденцію до зниження і був на 13,9 % нижче, ніж до лікування. В другій групі хворих на ГХ вміст 6-кето- ПГF1 після лікування збільшився на 15,6 %, супроводжуючись зниженням вмісту ТхВ2 на 17,9 %. Активність тромбоцитів в першій групі після лікування знизилася на 16,8 %, а в другій групі - на 24,4 %, у порівнянні з активністю до лікування.

При аналізі показників, що характеризують рівень оксидативного стресу, установлено, що в цілому після лікування іАПФ не було відзначено достовірних змін досліджуваних показників спонтанної хемілюмінесценції (ХЛс), перекис-індукованої хемілюмінесценції (ХЛпі) і антиоксидативної активності сироватки (АОА).

При аналізі показників, що характеризують рівень оксидативного стресу, встановлено, що в цілому після лікування іАПФ не було відзначено достовірних змін досліджуваних показників ХЛс, ХЛпі та АОА.

Однак значення даних показників виявили тенденцію до зниження. Значення ХЛс і ХЛпі в першій групі після лікування виявили тенденцію до зниження й були на 9,8 % й 14,1 %, відповідно, нижче у порівнянні з їх значеннями в групі хворих до лікування.

Таблиця 4

Порівняння функціонального стану судинного ендотелію у хворих на ГХ до та після проведеного курсу лікування

Одиниця

вимірювання | Хворі на ГХ

1 група, n=62 | 2 група, n=66

до лікування | після

лікування | до лікування | після

лікування

ЕТ-1, пг/моль | 11,0±0,5* | 7,7±0,4 | 11,8±0,6** | 6,5±0,4

NOX, мкм/л | 12,8±1,0* | 16,6±1,2 | 12,0±1,1* | 18,2±1,4

Альбумін, мг/моль | 42,5±2,4* | 29,1±1,9 | 41,0±2,8** | 24,3±1,5

Примітки:

1. * - вірогідність розходжень між групами при P<0,05.

2. ** - вірогідність розходжень між групами при P<0,01.

Показник АОА мав недостовірну тенденцію до зниження і був на 9,0 % вище у хворих першої групи після лікування у порівнянні з АОА хворих цієї групи до лікування. Значення показника ХЛс у хворих другої групи після лікування було на 10,2 % нижче, ніж значення його в даній групі до лікування. Статистично значуща зміна відбулася тільки в значенні показника ХЛпі у хворих на ГХ в другій групі після лікування.

ВИСНОВКИ

1. В дисертаційній роботі вирішене актуальне наукове завдання: визначена роль ендотеліальної дисфункції, оксидативного стресу, порушення рівноваги деяких вазоконстрикторів (підвищення концентрації TxВ2) і вазодилятаторів (зниження концентрації 6-кето-ПГF1) у формуванні артеріальної гіпертензії, показані шляхи їх медикаментозної корекції інгібіторами АПФ.

2. Встановлені тісні кореляційні зв'язки між досліджуваними показниками функціонального стану ендотелію і досліджуваними факторами ризику, такими як стать, вік, ступінь і стадія АГ. Ендотелін-1 має позитивний кореляційний зв'язок середньої сили зі стадією артеріальної гіпертензії (r=0,48, P<0,05), рівнем САТ (r=0,53, P<0,05) і ДАТ (r=0,41, P<0,05). Рівень екскреції альбуміну із сечею має прямий зв'язок середньої сили зі стадією артеріальної гіпертензії (r=0,45,P<0,05). Виявлений прямий зв'язок між вмістом оксиду азоту й 6-кето-ПГF1 (r=0,41,P<0,05), а також вмістом ендотеліна-1 й TxВ2 (r=0,36,P<0,05).

3. Агрегаційна активність тромбоцитів у хворих на ГХ в 1,6 рази вище, ніж у практично здорових осіб. Відзначається посилення агрегаційної активності зі збільшенням стадії і тривалості захворювання. Виявлено прямий кореляційний зв'язок між активністю тромбоцитів і рівнем TxB2 (r=0,72) і активністю тромбоцитів та систолічним АТ (r=0,62).

4. У хворих на ГХ виявлено дисбаланс в антиоксидантній системі, що проявляється в посиленні процесів вільно-радикального окислення (збільшення ХЛс і ХЛпі на 51,3 % й 32,7 %, відповідно, в порівнянні із групою контролю).

5. Застосування у хворих на ГХ препаратів групи інгібіторів АПФ – еналаприла і моексиприла – дозволяє домогтися не тільки адекватного антигіпертензивного ефекту, але й сприяє реверсії ендотеліальної дисфункції, зниженню агрегаційної активності тромбоцитів і зниженню вмісту вазоконстриктора TxB2 у плазмі крові.

6. В групі хворих, що приймали еналаприл, вміст ендотеліна-1 вірогідно знизився в 1,4 рази, вміст NOx збільшився в 1,3 рази, екскреція альбуміну сечею знизилася в 1,5 рази, агрегаційна активність і вміст TxB2 знизився на 14,3 % й 17,6 %, відповідно. В групі хворих, що приймали моексиприл, ці показники були більш значущими: вміст ендотеліну-1 знизився в 1,8 рази, вміст NOx збільшився в 1,5 рази, а екскреція альбуміну сечею знизилася в 1,7 рази, агрегаційна активність і вміст TxB2 знизилися на 17,3 % і 19,7 %, відповідно. Моексиприл, при подібній гіпотензивній й ендотелійпротекторній дії, має більш виражений позитивний вплив на судинно-тромбоцитарну взаємодію і на стан простациклін-тромбоксанової системи в порівнянні із препаратом еналаприл.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Інгібітори АПФ (“Моексиприл” у дозуванні 7,5-15 мг/на добу) є препаратами вибору для лікування хворих на ГХ І-ІІ стадії; вони дозволяють не тільки контролювати АТ у межах цільових значень, але й значно поліпшують функціональний стан судинного ендотелію. Препарат “Моексиприл” може бути використаний як в умовах стаціонару, так і амбулаторно, з обов'язковим контролем АТ.

2. У хворих на ГХ для діагностики ендотеліальної дисфункції доцільно проводити дослідження вмісту альбуміну в ранковій порції сечі і використати цей критерій як маркер поліпшення функціонального стану судинного ендотелію в процесі терапії інгібіторами АПФ.

Список опублікованих автором праць за темою дисертації

1. Славкина Т.Ю. Эффективность ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента в коррекции функционального состояния сосудистого эндотелия у больных гипертонической болезнью // Зап. мед. журн. – 2003. - №6.т.2. – С. 187-188.

2. Славкіна Т.Ю. Cистема простагландинів і ендотелійпротекторна дія інгібітору ангіотензин-перетворюючого ферменту у хворих на гіпертонічну хворобу // Зап. мед. журн. – 2005. - №2. – С.59-61.

3. Славкина Т.Ю. Патогенетическое значение развития оксидативного стресса при гипертонической болезни // Бук. мед. вісник. – 2004. - №4, том 8. – С. 57-60.

4. Славкіна Т.Ю. Активність судинного ендотелію і стан оксидативних процесів у хворих на гіпертонічну хворобу, можливості гіпотензивної терапії в їх корекції // Укр. мед. альм. – 2004. - №5. – С. 143-145.

5. Дейнега В.Г., Славкина Т.Ю. Состояние сосудистого эндотелия у больных с гипертонической болезнью в зависимости от стадии заболевания // Актуальні питання фарм. та мед. науки та практики.-2005.-Вип. 14.-С.25-29.

(Дисертантом самостійно проводився збір первинного матеріалу, обробка результатів дослідження, аналізувався отриманий матеріал, формулювалися висновки.)

6. Славкіна Т.Ю. Сравнительная оценка эндотелийпротективного действия ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента с учетом доказательных исследований в кардиологии // Актуальні питання діагностики, лікування і профілактики захворювань нирок: Мат. конфер., Донецьк, - 2005. – С. 43-45

7. Славкіна Т.Ю. Система простагландинів і ендотелійпротекторна дія інгібітору ангіотензин-перетворюючого фермента “Моексиприлу” у хворих на гіпертонічну хворобу // Актуальні питання діагностики, лікування і профілактики захворювань нирок: Мат. конфер., Донецьк, - 2005. – С. 45-47

8. Славкина Т.Ю. Применение тиотриазолина в комплексной терапии больных ИБС и гипертонической болезнью. – “Тези доповідей науково-практичної конференції лікарів-інтернів Запорізького інституту удосконалення лікарів”, мат. конфер., Запоріжжя, - 2002. – С. 45-47

АНОТАЦІЯ

Славкіна Тетяна Юріївна. Ендотелійзалежні та тромбоцитарні механізми ефективності інгібіторів ангиотензин-перетворюючого ферменту у хворих на гіпертонічну хворобу.- Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.11 – кардіологія. – Запорізький державний медичний університет МОЗ України. – Запоріжжя, 2006.

Дисертація присвячена вивченню ендотеліальної дисфункції та порушень судинно-тромбоцитарної взаємодії у хворих на ГХ, ролі цих процесів у розвитку і прогресуванні артеріальної гіпертензії, а також можливості їхньої корекції інгібіторами АПФ.

Об'єктом дослідження були 128 хворих на ГХ І-ІІ стадії з артеріальною гіпертензією 1-3 ступеня та 35 практично здорових осіб, що склали контрольну групу. 62 особи в якості антигіпертензивної терапії приймали еналаприл протягом 6 місяців. 66 осіб приймали моексиприл впродовж такого ж проміжку часу. Контрольні дослідження проводилися до й після початку прийому препаратів.

Проведено вивчення функціонального стану судинного ендотелію за вмістом ендотеліна-1, оксиду азоту, альбуміну в сечі. Крім того, проводилося дослідження активності процесів генерації вільних радикалів і функціонального стану тромбоцитів, вивчалася судинно-тромбоцитарна взаємодія. Установлено, що для ГХ характерні достовірні зміни стану судинного ендотелію, які виявляються в підвищеному виробленні ендотеліну-1 і зниженні вмісту оксиду азоту в периферичній крові. Дані зміни досягають максимуму при 3-му ступені АГ і прогресують із віком. Проведений порівняльний аналіз терапії еналаприлом і моексиприлом виявив, що моексиприл, при подібній гіпотензивній і ендотелійпротекторній дії, має більш виражений позитивний вплив на судинно-тромбоцитарну взаємодію та сприяє нормалізації співвідношення пресорних і депресорних простаноїдів.

Ключові слова: судинний ендотелій, гіпертонічна хвороба, оксид азоту, еналаприл, моексиприл, судино-тробоцитарна взаємодія.

АННОТАЦИЯ

Славкина Татьяна Юрьевна. Эндотелийзависимые и тромбоцитарные механизмы эффективности ингибиторов АПФ у больных гипертонической болезнью. – Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11. – кардиология. – Запорожский государственный медицинский университет МОЗ Украины. – Запорожье, 2006.

Диссертация посвящена изучению эндотелиальной дисфункции и нарушений сосудисто-тромбоцитарного взаимодействия у больных гипертонической болезнью, роли этих процессов в развитии и прогрессировании артериальной гипертензии, а также возможности их коррекции ингибиторами АПФ.

Объектом исследования были 128 больных гипертонической болезнью І-ІІ стадии с артериальной гипертензией 1-3 степени и 35 практически здоровых человек, составившие контрольную группу. 62 человека в качестве антигипертензионной терапии принимали эналаприл в течение 6 месяцев. 66 человек принимали моэксиприл в течение такого же промежутка времени. Контрольные исследования проводились до и после начала приема препаратов.

Проведено изучение функционального состояния сосудистого эндотелия по содержанию эндотелина-1, оксида азота, альбумина в моче. Кроме того, проводилось исследование активности процессов генерации свободных радикалов и функционального состояния тромбоцитов, изучалось сосудисто-тромбоцитарное взаимодействие. У больных с ГБ выявлены снижения деформирования эритроцитов, а также повышение агрегации эритроцитов и тромбоцитов. Изменения реологических параметров крови опережает нарушения сосудодвигательной функции эндотелия. Установлено, что для гипертонической болезни (ГБ) характерны достоверные изменения состояния сосудистого эндотелия, которые выражаются в повышенной выработке эндотелина-1 и снижении содержания оксида азота в периферической крови. Данные изменения достигают максимума при 3-ей степени АГ и прогрессируют с возрастом. У больных с артериальной гипертензией нарушение функции эндотелия сохраняется даже при достижении целевых цифр артериального давления. Позитивное влияние эналаприла на функцию эндотелия артерий у больных с артериальной гипертензией сохраняется независимо от состояния кардиогемодинамики. Обнаружено, что у больных АГ имеется нарушение свободно-радикальных процессов, заключающееся в повышении уровня спонтанной хемилюминесценции и снижении общей антиоксидантной активности сыворотки крови. Корреляционный анализ установил, что показатели функционального состояния эндотелия имеют положительную связь со стадией АГ, уровнем систолического артериального давления (САД), диастолического артериального давления (ДАД), TxB2, 6-кето-ПГF1. Проведенный сравнительный анализ терапии эналаприлом и моэксиприлом выявил, что моэксиприл, при сходном гипотензивном и эндотелийпротекторном действии, обладает более выраженным позитивным влиянием на сосудисто-тромбоцитарное взаимодействие и способствует нормализации соотношения прессорных и депрессорных простаноидов.

Ключевые слова: сосудистый эндотелий, гипертоническая болезнь, оксид азота, эналаприл, моэксиприл, сосудисто-тробоцитарное взаимодействие.

THE SUMMARY

Slavkina Tatyana Jurjevna. Endothelium-dependent and trombocites effective mechanisms by inhibits of ATE with arterial hypertension patients.- the Manuscript.

The dissertation on competition to a scientific degree to a candidate of medical sciences on a speciality 14.01.11 – cardiology. – Zaporozhye state medical university MH Ukraine. – Zaporozhye, 2006.

The dissertation is devoted to studying vascular-trombocites interactions at patients with hypertonic illness, roles of these processes in development and progressing of an arterial hypertensia, and also an opportunity of their correction with inhibits of ATE.

Object of research were 128 patients with hypertonic illness І - ІІ stages with an arterial hypertensia of 1-3 degrees, and practically healthy 35 person, made control group. 62 persons in quality antihypertension accepted therapies enalapril within 6 months. 66 person accepted moexipril during the same time interval. Control researches were carried out before and after the beginning of reception of preparations.

Studying a functional condition vascular endotelium under the contents of endotelinum-1, oxides of nitrogen, albuminum in urine is lead. Besides investigated activity generation processes of free radicals and a functional condition trombocites, it was studied vascular-trombocites interaction. It is established, that for hypertonic illness (HI) authentic changes condition of vascular endotelium which are expressed in the increased development endotelinum-1 and decrease