ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ АКУШЕРСТВА ТА ГІНЕКОЛОГІЇ

АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ТРОХИМОВИЧ ОЛЬГА ВІТАЛІЇВНА

УДК 618.1– 002–055.24:616.441–097.3

КОРЕКЦІЯ ПОРУШЕНЬ РЕПРОДУКТИВНОГО ЗДОРОВ’Я

У МОЛОДИХ ЖІНОК З ГІПЕРАНДРОГЕНІЄЮ НА ТЛІ

ЗАПАЛЬНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ ГЕНІТАЛІЙ

14.01.01 - акушерство та гінекологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2006

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, старший науковий співробітник,

Корнацька Алла Григорівна

Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України,

головний науковий співробітник відділення планування сім’ї

та статевого розвитку дітей та підлітків

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор,

Гнатко Олена Петрівна,

зав. кафедри акушерства та гінекології № 2 Національного

медичного університету ім. О.О. Богомольця МОЗ України;

доктор медичних наук, професор,

Романенко Тамара Григорівна

професор кафедри акушерства, гінекології та перинатології

Національної медичної академії післядипломної освіти ім.

П.Л. Шупика МОЗ України.

Провідна установа: Харківський Державний медичний університет МОЗ України, кафедра акушерства та гінекології.

Захист відбудеться „ 27 ” лютого 2007 р. о 13.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.553.01 по захисту дисертацій на здобуття наукового ступеня доктора наук за спеціальностями “Педіатрія”, “Акушерство та гінекологія” при Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України

( 04050, м. Київ, вул.. Мануїльського,8).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України ( 04050, м. Київ, вул. Мануїльського, 8).

Автореферат розісланий „ 25 ” грудня 2006 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Л.В. Квашніна

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. На сьогоднішній день, в умовах негативного приросту населення в Україні, питання покращення репродуктивного здоров’я жінок стає досить актуальним (Гойда Н.Г., Моісеєнко Р.О., Жилка Н.Я., 2004).

В структурі порушень репродуктивної функції гіперандрогенія (ГА) становить одне з найчастіших ендокринних порушень, яке спостерігається у 5-10% жінок репродуктивного віку та у 35-40% пацієнток з неплідністю, яка зумовлена хронічною ановуляцією (Овсянникова Т.В., 2001; Вихляева О.М., 2002).

Перші ознаки порушення фізіологічного перебігу пубертату, які пов’язані з функціональною гіперандрогенією, відносять до пубертатного періоду, а діагностика та корекція порушень проводиться, як правило, пізніше, коли розгорнута клінічна картина надлишку чоловічих статевих гормонів вже ускладнюється менструальною дисфункцією та неплідністю (Матыцина Л.О., 2005).

Клінічні ознаки гіперандрогенії (акне, себорея, гірсутизм) можуть бути пов’язані з надмірною продукцією чоловічих статевих гормонів, чи бути проявами підвищеної чутливості волосяних фолікулів та сальних залоз до андрогенів та їх метаболітів (Шилин Д.Е., 2004).

Найбільш поширеною патологією, що супроводжується гіперандрогенією та ановуляцією, є синдром полікістозних яєчників (Татарчук Т.Ф., Чайка А.В., 2003; Іванюта Л.І., 2005).

Не менш актуальною є проблема запальних захворювань жіночих статевих органів, які займають істотне місце в структурі гінекологічної захворюваності, за яких у 65-90% випадків виникають різні порушення гонадотропної функції гіпофізу та гормональної функції яєчників (Подольський В.В., 2003, Вовк І.Б., 2004). Стійке порушення функції яєчників може залишатись після зникнення клінічних проявів захворювання, зумовлюючи порушення менструальної, генеративної функції жінки.

Поєднання різних форм гіперандрогенії та хронічних запальних захворювань геніталій може призводити до значних репродуктивних втрат. Отже, стає зрозумілою необхідність своєчасної та адекватної корекції цих порушень.

Незважаючи на велику кількість досліджень щодо гіперандрогенії, залишаються дискутабельними питання впливу хронічного запального процесу геніталій на гормональний гомеостаз, порушення мікробіоценозу різних біотопів в різних вікових групах. Не встановлено клінічних особливостей та порушення менструальної функції у дівчат-підлітків та жінок раннього репродуктивного віку з гіперандрогенією в поєднанні з запальними захворюваннями геніталій.

На сьогоднішній день не розроблено алгоритмів лікування порушень менструальної функції у пацієнток з гіперандрогенією на фоні запальних захворювань геніталій. Разом з тим, більш поглиблене вивчення порушень, що виникають при поєднанні даних захворювань, дозволить диференційовано підійти до лікування.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана відповідно до плану НДР відділення планування сім’ї ІПАГ АМНУ і є фрагментом НДР: “Оптимізувати методи діагностики, лікування та профілактики статевих вірусно-бактеріальних інфекцій у жінок фертильного віку в системі заходів планування сім’ї” (№ Держреєстрації 0102.U001064) та “Вивчити клінічні особливості та дати оцінку анатомо-функціонального стану репродуктивної системи у дівчат-підлітків та жінок репродуктивного віку з пухлиноподібними процесами яєчників, визначити діагностичну цінність методів обстеження” (№ Держреєстрації 01.05U000317).

Мета дослідження. Підвищити ефективність лікування порушень репродуктивного здоров’я у пацієнток з гіперандрогенією на тлі хронічних запальних захворювань геніталій на підставі вивчення центральних та периферичних ланок гормональної регуляції менструального циклу в співставленні з клінічними проявами гіперандрогенії та результатами мікробіологічних досліджень.

Задачі дослідження.

1. Встановити клінічні особливості становлення й порушення менструального циклу у дівчат-підлітків та жінок раннього репродуктивного віку з гіперандрогенією на тлі хронічних запальних захворювань геніталій.

2. Дати оцінку результатам ультразвукового, доплерометричного досліджень органів малого тазу у жінок з гіперандрогенією в поєднанні з запальними захворюваннями геніталій.

3. Вивчити гормональний статус в динаміці менструального циклу у обстежених жінок.

4. Оцінити стан біоценозу піхви, кишечника, елементів шкірної висипки у дівчат-підлітків та молодих жінок з запальними захворюваннями геніталій при гіперандрогенії.

5. На підставі проведеного аналізу розробити та впровадити в клінічну практику алгоритм диференційованого лікування порушень репродуктивної функції у пацієнток з запальними захворюваннями геніталій в поєднанні з гіперандрогенією та вивчити їх ефективність.

Об’єкт дослідження – становлення та характер порушення менструального циклу у дівчат-підлітків та молодих жінок з явищами гіперандрогенії на тлі запальних захворювань геніталій.

Предмет дослідження – клінічний та гормональний статус, стан біоценозу піхви, кишечника, елементів шкірної висипки у дівчат-підлітків та молодих жінок з запальними захворюваннями геніталій з явищами гіперандрогенії.

Методи дослідження – клініко-параклінічні, функціональні, мікробіологічні, люмінесцентні, ендокринологічні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше проведено комплексні дослідження, включаючи клініко-мікробіологічні, гормональні дослідження у дівчаток-підлітків та молодих жінок з гіперандрогенією на тлі запальних захворювань геніталій. Вперше вивчено в порівняльному аспекті основні чинники ризику виникнення проявів гіперандрогенії на тлі запальних захворювань геніталій, починаючи з пізнього пубертатного періоду до початку реалізації репродуктивного потенціалу. Встановлено критерії ранньої діагностики порушень репродуктивного здоров’я у даної категорії хворих. Визначено взаємозв’язок гормонального статусу та вікової категорії, клінічних проявів гіперандрогенії у дівчат-підлітків та молодих жінок.

Доведено ефективність запропонованого алгоритму диференційованого лікування порушень репродуктивного здоров’я, починаючи з пубертатного періоду до раннього репродуктивного періоду при гіперандрогенії на тлі запальних захворювань геніталій.

Практичне значення одержаних результатів. Визначено необхідний обсяг обстеження дівчат-підлітків та молодих жінок з гіперандрогенією на тлі запальних захворювань геніталій, який дозволяє не тільки встановити діагноз, але й визначити об’єм лікування та контроль його ефективності. Вдосконалено метод диференційованого поетапного патогенетичного лікування порушень репродуктивного здоров’я у дівчат-підлітків та молодих жінок з гіперандрогенією на тлі запальних захворювань геніталій залежно від віку, ступеня вираженості ознак гіперандрогенії та рівнів андрогенів.

Видано інформаційний лист “Спосіб лікування порушень менструальної функції у молодих жінок з гіперандрогенією на тлі запальних захворювань геніталій”, (Київ, 2006).

Отримані результати дослідження та практичні рекомендації дисертаційної роботи впроваджено в роботу жіночих консультацій Старокостянтинівської та Городоцької ЦРЛ Хмельницької області, Золотоношської ЦРЛ Черкаської області, а також центру планування сім’ї обласної клінічної лікарні та гінекологічного відділення міської лікарні м. Хмельницький.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто проведено аналіз літератури щодо сучасного стану досліджуваної проблеми, самостійно визначено мету та задачі дослідження. Проведено клінічне обстеження хворих, забір матеріалу для гормональних, бактеріологічних досліджень. Самостійно проведено накопичення, викопіювання первинної документації. Проведено вивчення особливостей клініки, гормонального статусу, стану мікробіоценозу різних біотопів у дівчат та молодих жінок з гіперандрогенію на тлі запальних захворювань геніталій. Самостійно узагальнено, проаналізовано та викладено отримані результати, сформульовано висновки, обґрунтовано практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Основні наукові положення, висновки та практичні рекомендації дисертаційної роботи доповідалися на: науковій конференції молодих вчених Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (м. Київ, 2005 р.), Всеукраїнській науково-практичній конференції “Актуальні питання сучасного акушерства” (м. Тернопіль, 2005 р.), науковій конференції молодих вчених з міжнародною участю “Актуальні проблеми геронтології та геріатрії” (м. Київ, 2006 р.), XII з’їзді акушерів-гінекологів України з міжнародною участю “Репродуктивне здоров’я у XXI столітті” (м. Донецьк, 2006 р.), XVIII Всесвітньому конгресі з гінекології та акушерства (Maлайзія, 2006 ).

Публікації. За результатами дисертації опубліковано 6 робіт, з яких 5 статей в центральних медичних журналах, 1 стаття в збірнику наукових праць.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 136 сторінках тексту, включає вступ, огляд літератури, опис матеріалів та методів дослідження, 4 розділи власних досліджень, аналіз та узагальнення результатів досліджень, висновки, практичні рекомендації. Перелік використаних джерел налічує 209 найменувань та займає 23 сторінки. Робота ілюстрована 27 таблицями, 24 рисунками, що займає 8 сторінок.

ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи. Проведено комплексне обстеження 120 хворих, в тому числі 25 дівчат-підлітків віком 15-17 років (перша основна група) і 75 молодих жінок віком 18-30 років (друга основна група) з гіперандрогенією у поєднанні з запальними захворюваннями геніталій. Групу порівняння складали 20 молодих жінок з хронічними запальними захворюваннями геніталій віком 19-28 років. В якості контролю обстежено 20 практично здорових дівчат-підлітків віком 15-17 років та 20 практично здорових жінок віком 18-30 років без ознак гіперандрогенії, порушень менструальної функції та іншої ендокринної патології.

У роботі використано клініко-параклінічні, апаратні, мікробіологічні, люмінесцентні, ендокринологічні та статистичні методи дослідження.

При клінічному обстеженні вивчено гінекологічний, соматичний, алергологічний та інфекційний анамнез дівчат та молодих жінок. Оцінка ступеня вираженості гірсутизму проводилась згідно з шкалою Ферімана-Галвея (1961) за чотирибальною шкалою в 11 гірсутних зонах. При цьому проводилось дослідження гірсутного, індеферентного та гормонального чисел. Індиферентне число визначали в двох зонах (передпліччя та гомілка), а гормональне – в інших 9 зонах (верхня губа, підборіддя, спина, поперекова ділянка, груди, верхня та нижня частина живота, плечі, стегна). Гірсутне число вираховували як суму індиферентного та гормонального чисел.

Вивчення бактеріологічного стану шкіри обличчя, вмісту піхви, екзо- та ендоцервіксу і кишечника складалось з дослідження аеробної (стафілококи, стрептококи, протей та інші) та анаеробної флори (бактероїди, пропіонбактеріум акнес та інші).

Проведення аналізів та облік результатів здійснювали згідно з наказів МОЗ України №535 від 22.04.1985 р та № 59 від 10.02.2003 р. Склад анаеробної мікрофлори оцінювали відповідно методичним рекомендаціям “Лабораторная диагностика гнойно-воспалительных заболеваний, обусловленных аспорогенными анаэробными микроорганизмами” – Харьков, – 1985.

Бактеріоскопічне дослідження мазків проводилось після забарвлення за Романовським-Гімзе та за Грамом (у модифікації Каліни, 1982 р.).

Для оцінки мікробіоценозу кишечника використовували диференціально-діагностичні середовища: Ендо, Плоскірєва, Левіна, Хрістенсена, Сімонса, напіврідкий агар, вісмут-сульфат агар, ацетатне середовище та інші. Діагностично значущими вважали:

- концентрацію 105 мікробних тіл на 1 грам фекалій (5 lg) для E. coli, лактозонегативної E. coli, E. coli haemoliticus, Citrobacter freundii, Acinobacter calcoaceticus, Moraxela lacunata, Proteus morganii, Proteus vulgaris, Enterobacter aerogenes, Klebsiella oxitoca, Enterobacter cloacae, B. biffidum;

- концентрацію 10? мікробних тіл на 1 грам фекалій (3 lg) для Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophiticus, Streptococcus faecalis, Streptococcus agalactiae, Candida albicans.

Бактеріологічне дослідження вмісту піхви проводили якісним методом з викоростанням набору селективних диференціально-діагностичних живильних середовищ. Посіви матеріалу для культивування анаеробів проводили на кров’яний агар, що як основу містив еритр-агар чи агар-Д і збагачений геміном, гемолізованою кінською кров’ю. Ідентифікацію анаеробів проводили на підставі вивчення морфологічних, культуральних, біохімічних ознак, а також на вивченні спектра летючих жирних кислот методом газорідинної хроматографії. Оцінку отриманих результатів починали з перегляду нативного матеріалу, за методом Грама проводили забарвлення. При мікроскопії враховували всі морфологічні форми, грамналежність і тип фагоцитозу до присутніх мікроорганізмів. Кількість усіх видів бактерій в 1 мл виділень визначали за числом колоній, що виросли з врахуванням ступеня розведення посівного матеріалу. Після підрахунку колоній одержані результати перераховувались в десятинні логарифми від кількості мікробних клітин. Показники 104-105 КУО/мл (4,0-5,0 lg КУО/мл) оцінювали як середній ступінь мікробного засівання піхви, при 106 КУО/мл. (6 lg КУО/мл) і більше як високий ступінь.

Обстеження на інфекції, що передаються статевим шляхом, проводилось з використанням сучасних бактеріологічних методів дослідження.

Діагностику уреаплазмозу проводили культуральним методом шляхом висіву матеріалу на середовище з плаценти із урахуванням проби на уреазу та люмінесцентним методом (набори “УреаСкан”, Москва). Хламідії виявляли люмінесцентним методом (набори “ХламиСкан”, Москва) та методом бактеріоскопії, а мікоплазми – люмінесцентним методом (набори “МикоСкан”, Москва).

Бактеріальний вагіноз та гарднерельоз діагностували на підставі наступних критеріїв: бактеріоскопії, оцінки pH слизу та амінового тесту (10% КОН).

Стан внутрішніх статевих органів оцінювали методом ультразвукового сканування з використанням доплерометричного датчика за загальновизнаною методикою з попередньою підготовкою кишечника й сечового міхура. Ультразвукове сканування проводили на апараті “Medison SA-9900” з використанням трансабдомінального датчика з частотою 3-7 МГц та на ультразвуковому апараті SIEMENS з вагінальним датчиком частотою 7 МГц. Сканування матки проводили в поздовжньому та поперечному напрямках, а вимірювання товщини ендометрія – в поздожньому напрямку. При дослідженні яєчників вимірювали їх об’єм за формулою (Демидов В.М. та співавт., 1991):

де Д1 – довжина яєчника, Д2 – товщина яєчника, Д3 – ширина яєчника.

Для оцінки співвідношення розмірів матки та яєчників обчислювали загальний яєчниково-матковий індекс (ЯМІ) (В.М. Демидов та співавт., 1991):

де Д1п – довжина правого яєчника, Д2п – товщина правого яєчника, Д3п – ширина правого яєчника, Д1л – довжина лівого яєчника, Д2л – товщина лівого яєчника, Д3л – ширина лівого яєчника, Д2 матки – товщина матки.

Гормональне дослідження включало визначення у сироватці периферичної крові рівня лютеїнізуючого гормону (ЛГ), фолікулостимулюючого гормону (ФСГ), пролактину, естрадіолу, прогестерону, тестостерону, кортизолу, дегідроепіандростерону (ДГЕАС). Вивчення вмісту гормонiв проведено iмуноферментним методом з використанням дiагностичних тест-систем фiрми Equipar (Iталія). Вимірювання оптичної щільності здiйснено на фотометрі MSR –1000, при хвилі 450 нм.

Статистичне опрацювання матеріалів здійснювали на PC AT Pentium IV методами варіаційної статистики і рангової кореляції з використанням стандартного пакету прикладних програм Exel’2000 для Windows’ XP’ Professional.

Запропонована нами тактика лікування хворих з гіперандрогенією на тлі запальних захворювань геніталій передбачала етапність. На першому етапі у дівчат пізнього пубертату проводили санацію вогнищ інфекції з наступною негормональною корекцією менструального циклу (вітамін Е, фолієва кислота, аскорутин, екстракт плаценти, екстракт алоє, гепатопротектори, вітаміни групи В або полівітаміни). З метою зовнішнього (місцевого) лікування акне використовували тетрациклінову мазь "Імекс" та активний крем "Грин Лайн". У разі відсутності або незначного ефекту запропонованого лікування призначали гормональне лікування: комбінований естроген-гестагенний препарат, що містить 35 мкг етинілестрадіолу та 2 мг ципротерону ацетату, "Діане-35".

У жінок раннього репродуктивного віку з гіперандрогенією на тлі запальних захворювань геніталій лікування розпочинали з комплексного протизапального лікування, яке проводили в два етапи. На першому етапі призначали антибактеріальну терапію з врахуванням виявленої активації мікрофлори та її чутливості до антибактеріальних препаратів, яка поєднувалась із застосуванням імунокоригуючих (циклоферон), десенсибілізуючих, протигрибкових, ензимних препаратів. На другому етапі лікування проводили відновлення нормального мікробіоценозу із застосуванням пробіотиків (лактоваг, вагілак, симбітер-ІІ).

Корекцію гормонального гомеостазу проводили диференційовано, з врахуванням ознак гіперандрогенії та гормональних порушень. За наявності у пацієнток помірно виражених ознак ГА - акне та себореї, призначали новий комбінований естроген-гестагенний препарат, що містить 30 мкг етинілестрадіолу та 3 мг дроспіренону, "Ярина". При наявності у пацієнток вираженого гірсутизму (гірсутне число більше 10 балів) та акне використовували комбінований естроген-гестагенний препарат "Діане-35?. Препарати призначали циклічно з першого дня менструального циклу чи менструальноподібної реакції, що індукована гестагенами, протягом 21 дня з перервами між циклами 7 днів.

Результати власних досліджень та їх обговорення.

Відповідно до отриманих нами результатів досліджень середній вік дівчат-підлітків в першій основній та першій контрольній групах був ідентичним та складав, відповідно, 15,5±0,8 та 15,7±0,7 року. Друга основна група та група порівняння були репрезентативними за віком та тривалістю захворювання. Середній вік в другій основній, другій контрольній групі та групі порівняння, відповідно, становив 23,2±2,8, 23,4±3,9 і 24,5±2,5 року. Середній вік менархе в першій та другій основних групах складав 14,4±0,3 та 14,6±0,4 року та був запізнілим порівняно з контролем – 12,8±0,3 та 13,1±0,2 року.

Результати досліджень свідчать, що до найбільш поширених скарг серед жінок з запальними захворюваннями геніталій та поєднанням їх з проявами гіперандрогенії належать скарги на періодичний біль в нижніх відділах живота (95,0% та 97,3%), наявність виділень зі статевих шляхів (55,0% та 57,3%) та порушення менструального циклу (70,0% та 74,7%).

У дівчат-підлітків першої основної групи найчастішими формами запального процесу геніталій були – вульвіт 18 (72,0%) та вагініт 11 (44,0%), а у пацієнток другої основної групи та групи порівняння – хронічний сальпінгоофорит та вагініт, що становили 64 (85,3%), 55 (73,3%) та 18 (90,0%), 15 (75,0%), відповідно.

Найчастішими проявами гіперандрогенії у пацієнток першої та другої основних груп були акне та себорея. Так, в першій основній групі вони відмічались у 25 (100%) і 22 (88,0%), а в другій основній групі – відповідно у 53 (70,7%) та 64 (85,3%) пацієнток. Гірсутизм різного ступеня вираженості визначався, відповідно, у 6 (24,0%) та 30 (40,0%) хворих першої та другої основних груп, при цьому середні показники гірсутних чисел (відповідно 10,6±1,5 та 13,7±1,3) перевищували аналогічні показники контрольних груп більш ніж в 2 рази (4,2±0,3 та 4,3±0,2), перш за все, за рахунок збільшення гормональних чисел, що підтверджує значущість порушень ендокринного статусу в їх ґенезі. Слід зауважити, що у пацієнток групи порівняння достовірних відмінностей гірсутного числа (6,1±1,5) відносно контрольної групи (4,3 ±0,2) не було виявлено, проте спостерігалась тенденція до його підвищення, також за рахунок гормонального числа.

Привертає увагу те, що обтяжений сімейний анамнез у вигляді порушень менструальної функції та наявності проявів гіперандрогенії у близьких родичів за жіночою лінією спостерігався у 6 (24,0%) пацієнток першої основної групи та у 17 (22,6%) жінок другої основної групи, що підкреслює значення спадкових факторів в ґенезі ГА.

Отримані результати клінічного дослідження свідчать про високу частоту порушень менструальної функції у хворих групи порівняння – 11 (55,0%) пацієнток, а при поєднанні цієї патології з синдромом гіперандрогенії цей показник збільшувався, та, відповідно, складав в першій основній групі 17 (68,0%), в другій основній групі – 56 (74,7%). При цьому аналіз структури порушень менструального циклу у пацієнток основних груп та групи порівняння виявив ряд розбіжностей. Найчастішим проявом менструальної дисфункції у пацієнток з ГА в поєднанні з запальними захворюваннями геніталій є опсоменорея, яка зустрічалась у 13 (52,0%) дівчат-підлітків першої основної групи та у 18 (24,0%) пацієнток другої основної групи, нерегулярний цикл спостерігався, відповідно, у 4 (16.0%) та 14 (18,7%) хворих. Слід вказати наявність вторинної аменореї у 4 (16,0%) пацієнток першої основної групи та у 6 (8,0%) пацієнток другої основної групи, чого не спостерігалось в групі порівняння. Найчастішими порушеннями менструальної функції в групі порівняння були альгоменорея – у 8 (40,0%), нерегулярний менструальний цикл – у 3 (15,0%) та передменструальний синдром – у 7 (35,0%) пацієнток.

Проведення аналізу мікрофлори з елементів висипки у дівчат з гіперандрогенією на тлі запальних захворювань геніталій виявило, що найчастішими представниками цього біотопу є аеробна мікрофлора: Staphylococcus epidermidis – в 12 (48,0%), Staphylococcus saprophyticus – в 4 (16,0%) та дріжджоподібні гриби роду Candida – в 13 (52,0%) випадках, яка майже в половині випадків зустрічалась в асоціаціях 2–3 різних видів аеробних бактерій – 12 (48,%) або в асоціаціях бактерій та дріжджоподібних грибів роду Candida – 10 (40%). Представників анаеробної мікрофлори було виділено з елементів висипки лише у 8 (32,0%) пацієнток, в 4 (16,0%) випадках вона була представлена Propionbacterium acnes, причому в асоціації з іншими аеробними бактеріями або грибами роду Candida, що ставить під сумнів роль Propionbacterium acnes як провідного етіологічного чинника виникнення акне.

Бактеріологічне дослідження мікробіоценозу нижнього відділу кишечника у дівчат-підлітків з проявами гіперандрогенії на тлі запальних процесів геніталій поряд з виділенням нормальної мікрофлори кишечника виявило досить високу частоту контамінації дріжджоподібними грибами роду Candida – в 15 (60,0%) випадках, що, на нашу думку, може бути пов’язано з нераціональним використанням антибактеріальних засобів у пацієнток даної групи. При цьому, в 22 (88,0%) випадках виявлялись асоціації 2–3 різних видів бактерій або поєднання бактерій та грибів роду Candida.

Результати бактеріологічного дослідження піхви свідчать, що у дівчат-підлітків з проявами гіперандрогенії в поєднанні з запальними захворюваннями геніталій спостерігаються зміни мікробіоценозу піхви порівняно з контрольною групою, що проявляються вірогідним підвищенням кількості умовно-патогенної мікрофлори, досить високою частотою бактеріальних асоціацій 18 (72,0%) та значним зниженням лактобацил в біотопі піхви, які було виявлено лише у 2 (8,0%) пацієнток першої основної групи.

У жінок другої основної групи та групи порівняння було виявлено високу частоту асоціацій з аеробними коковими мікроорганізмами (68,0% та 65,0%) та суттєве зростання засівання слизових оболонок піхви грибами роду Candida (в 31 (41,3%) та 7 (35,0%) випадках) та гарднерелами (в 11 (14,7%) та 4 (20,0%) випадках). Частота виявлення хламідій у хворих другої основної групи складала 8 (10,7%), мікоплазм – 9 (12,0%), уреаплазм – 4 (5,3%) випадки, а в групі порівняння, відповідно – у 2 (10,0%), 3 (15,0%) та 2 (10,0%) випадки. Незначна частота діагностики хламідіозу у пацієнток, може бути пов`язана з попередньою антибактеріальною терапією в анамнезі. Слід відзначити, що у всіх обстежених з хламідіозом виявлено асоціації хламідій з бактеріальною флорою або з уреаплазмами.

Згідно з отриманими нами результатами ультразвукового моніторингу фолікулогенезу у 44 (58,7%) молодих жінок з гіперандрогенією на тлі запальних захворювань геніталій та у 9 (45,0%) пацієнток з запальними захворюваннями геніталій відмічалась відсутність функціональних змін фолікулярного апарата. При цьому полікістозні зміни яєчників спостерігались, відповідно, у 19 (34,5%) та 2 (10%), що проявлялось збільшенням об’єму яєчників до 13,22±2,35 см3 та кількості антральних фолікулів. Мультифолікулярні зміни яєчників було виявлено у 25 (45,5%) жінок другої основної групи та у 7 (35,0%) пацієнток групи порівняння, що розцінювалось як тимчасовий, перехідний стан. Привертає увагу те, що у пацієнток другої основної групи середній об’єм яєчників мав тенденцію до збільшення щодо даних контрольної групи, та складав 9,23±2,36 см3 та 6,7±2,41 см3, відповідно. Середні розміри матки у жінок другої основної групи суттєво не відрізнялись від таких в групі контролю, проте спостерігалось збільшення яєчниково-маткового індексу, який становив 1,21±0,09 проти 0,76±0,06 в контролі, перш за все, за рахунок збільшення об’єму яєчників.

Проведення доплерометричного дослідження кровотоку маткових та яєчникових судин у жінок другої основної групи та групи порівняння виявило ряд відмінностей порівняно з контрольною групою. Проте у жінок другої основної групи ці відмінності були виразнішими, що проявлялось достовірним підвищенням пульсаційного індексу й тенденцією до підвищення середнього показника індексу резистентності в яєчникових артеріях та складало 1,78±0,05, 0,55±0,04, відповідно, при 1,44±0,05, 0,48±0,02 в контролі. У хворих з синдромом полікістозних яєчників при доплерометричному дослідженні кровотоку в яєчниковій артерії в динаміці менструального циклу відмічались зміни, які свідчили про порушення процесу фолікулогенезу та проявлялись достовірним збільшенням пульсаційного індексу (2,01±0,11) та індексу резистентності (0,77±0,04), за відсутності зростання діастолічного компонента доплерометричної кривої.

Отже, результати доплерометричного дослідження яєчникових судин у жінок з гіперандрогенією на тлі запальних захворювань геніталій свідчать про порушення процесів дозрівання фолікулів, овуляції, а також формування нормального жовтого тіла в яєчнику у даного контингенту хворих.

Дослідження гормонального гомеостазу дівчат-підлітків з проявами ГА на тлі запальних процесів геніталій виявили певний дисбаланс у секреції статевих гормонів. Вивчення рівнів статевих гормонів, а саме естрадіолу та прогестерону, в динаміці менструального циклу у дівчат-підлітків з проявами ГА на тлі запальних захворювань геніталій виявило ряд відмінностей порівняно з даними групи контролю: спостерігалась тенденція до підвищення їх концентрації в ранній фолікуліновій та лютеїновій фазах за нормальних показників цих гормонів в середині менструального циклу. Мало місце достовірне підвищення концентрації тестостерону (2,67±0,25 нмоль/л) в сироватці крові та секреції прогестерону в середині менструального циклу (5,42±0,70 нмоль/л) відносно показників контролю з тенденцією до зниження цього показника в лютеїнову фазу менструального циклу (9,9±1,4 нмоль/л) порівняно з нормою, що відповідно становило 1,22±0,17, 2,83±0,21 та 13,6±1,5 нмоль/л.

На нашу думку, ці зміни можуть бути зумовлені, в першу чергу, змінами центральних регуляторних механізмів у відповідь на негативний вплив інфекційного реагенту і призводять до порушення стероїдогенезу в яєчниках.

Така динаміка біосинтезу статевих гормонів у дівчат-підлітків з гіперандрогенією на тлі запальних захворювань геніталій може свідчити про наявність порушень процесів дозрівання фолікула й надалі може бути передумовою формування синдрому полікістозних яєчників та порушення репродуктивного здоров’я жінок фертильного віку.

Як показали результати гормонального дослідження, у пацієнток другої основної групи також спостерігається дисбаланс секреції гонадотропних та статевих гормонів. Зміни центральних регуляторних механізмів (двократне підвищення концентрації в крові ЛГ (18,0±1,4 МО/л, проти 7,3±0,9 МО/л в контролі) та коефіцієнта ЛГ/ФСГ в 1,5 раза (1,8±0,22, проти 1,2±0,28 в контролі)) призводять до порушення стероїдогенезу в яєчниках, що проявляється наявністю гіперестрогенії протягом менструального циклу та підвищенням концентрації прогестерону (4,80±1,2нмоль/л, проти 2,50±0,6 нмоль/л в контролі) в середині менструального циклу.

Концентрація тестостерону в крові жінок другої основної групи (3,3±0,20 нмоль/л) була достовірно вищою порівняно з аналогічним показником контрольної групи (1,17±0,16 нмоль/л) та майже втричі його перевищувала. Концентрація ДЄАС у обстежених хворих суттєво не відрізнялась від аналогічного показника контрольної групи та становила, відповідно, у пацієнток другої основної групи 145±12,7 нг/мл, при 132±11,6 гн/мл в нормі, що свідчить про переважно яєчниковий генез гіперандрогенії у обстежених жінок. Рівень пролактину та кортизолу у жінок другої основної групи був у межах норми.

Таким чином, у хворих з гіперандрогенією в поєднанні з запальними процесами внутрішніх статевих органів спостерігається порушення центральних ланок регуляції репродуктивної системи та, як наслідок, – порушення синтезу стероїдних гормонів. Відсутність відповідності у взаємодії гонадотропних та статевих гормонів у жінок з ГА на тлі запальних захворювань геніталій свідчить про порушення прямого й зворотного зв’язку у функціонуванні ендокринної системи у даного контингенту пацієнток, що негативно впливає на репродуктивний потенціал, призводячи до ановуляції та, як наслідок, – безпліддя.

Вивчення гормонального статусу пацієнток групи порівняння виявило зміни гормональної забезпеченості менструального циклу. Результати досліджень свідчать про те, що в фолікуліновій фазі менструального циклу у жінок групи порівняння концентрації гонадотропних гормонів (ФСГ та ЛГ) в сироватці крові перевищували нормативні показники в 1,5-1,8 раза (рівень ЛГ складав 13,3±1,9 МО/л, а ФСГ – 9,2±1,5 МО/л). В середині менструального циклу у пацієнток даної групи рівень ЛГ (17,7±1,5 МО/л) не відрізнявся від аналогічного показника контрольної групи (16,7±1,0 МО/л), а рівень ФСГ (12,8±1,7 МО/л) був дещо нижчим порівняно з контролем (14,0±1,8 МО/л). Слід відмітити, що співвідношення ЛГ/ФСГ у пацієнток групи порівняння також мало тенденцію до підвищення – 1,44±0,24, проти 1,2±0,28 в контролі.

Секреція естрадіолу у хворих групи порівняння мала ряд розбіжностей при співставленні з контролем та суттєво відрізнялась від аналогічних показників другої основної групи. В фолікуліновій фазі менструального циклу концентрація естрадіолу (0,20±0,04 нмоль/л) статистично не відрізнялась від норми (0,24±0,07 нмоль/л), хоча простежувалась тенденція до її зниження. В середині менструального циклу відмічалась низька концентрація естрадіолу (0,31±0,09 нмоль/л), яка не відповідала очікуваному овуляторному піку естрогенів та залишалась майже на тому рівні в лютеїновій фазі менструального циклу (0,28±0,05 нмоль/л). Отже, у жінок з запальними процесами геніталій протягом менструального циклу спостерігалась гіпоестрогенія, а у жінок з гіперандрогенією в поєднанні з запальними захворюваннями геніталій – помірне підвищення секреції естрадіолу в динаміці менструальноо циклу. Концентрація прогестерону в середині лютеїнової фази у пацієнток групи порівняння була достовірно нижчою (10,6±1,7 нмоль/л).

Відсутність преовуляторного піка ЛГ, помірне зниження рівня ФСГ в середині менструального циклу, порушення секреції статевих гормонів свідчать про порушення процесів дозрівання фолікулів, овуляції та формування жовтого тіла. Це разом з підвищенням коефіцієнта ЛГ/ФСГ (1,44±0,24) та концентрації тестостерону (2,5±0,29 нмоль/л) в сироватці крові жінок з хронічними захворюваннями статевих органів свідчить про можливість формування в подальшому вторинного полікістозу яєчників.

З метою адекватної оцінки клінічної ефективності проведеного лікування дослідження проводились через 3 та 6 місяців від початку лікування, при цьому оцінювалась динаміка вираженості клінічних проявів гіперандрогенії (акне, себореї, гірсутизму) та наявність нормалізації менструального циклу.

В результаті проведення негормональної стимулюючої терапії та місцевого лікування акне протягом 3 місяців серед дівчат-підлітків першої основної групи нормалізація менструального циклу спостерігалась у 5 (41,7%) пацієнток, а покращення стану шкіри відмічалось у 7 (58,3%) із 12 хворих. Проте значне покращення спостерігалось лише у 1 (8,3%) пацієнтки. Серед пацієнток першої основної групи, які отримували “Діане-35”, протягом 3 місяців позитивна динаміка регресу акне спостерігалась у 12 (60,0%) хворих, при цьому у 6 (30,0%) з них визначалось значне покращення, а прояви себореї значно зменшувались у більшості хворих, а саме у 17 (85,0%) пацієнток. Слід зауважити, що через 6 місяців лікування цей ефект препарату ставав ще виразнішим. Через 6 місяців терапії “Діане-35” лише у 1 (5,0%) пацієнтки не вдалось досягнути позитивного ефекту; у 18 (90,0%) хворих спостерігалось покращення того чи іншого ступеня, в тому числі у 8 (40,0%) - повний чи майже повний регрес елементів висипки. Зменшення гірсутного числа відмічалось через 6 місяців терапії та становило 10,4±1,7. А у пацієнток, які отримували негормональну стимулюючу терапію, динаміки з боку гірсутизму не виявлено.

Через 6 місяців після припинення прийому “Діане-35” рецидив акне спостерігався у 3 (15,0%) пацієнток. Відновлення регулярного менструального циклу після відміни “Діане-35” відмічалось у більшості, а саме у 18 (90,0%) пацієнток.

В результаті вивчення ефективності комплексного протизапального лікування у пацієнток другої основної групи встановлено, що проведення етіопатогенетично обґрунтованої терапії дає змогу досягти стійкого клінічного одужання майже у 90% хворих та знизити частоту рецидивів до 10%.

Після проведеного комплексного протизапального лікування більшість пацієнток другої основної групи та групи порівняння відмічали нормалізацію самопочуття. Проведення ультразвукового та доплерометричного дослідження органів малого таза в динаміці лікування хворих з хронічними запальними процесами геніталій виявило ряд змін, що вказують на нормалізацію їх гемодинаміки та функціональної спроможності.

Аналіз результатів лікування показав, що вже після 3 місяців прийому препарату “Ярина”, що містить 30 мкг етинілестрадіолу та 3 мг дроспіренону, в другій основній групі спостерігалось зменшення проявів себореї та акне у 21 (70,0%) хворої. При цьому у 7 (23,3%) з них відмічалось значне покращення. Через 6 місяців лікування цим препаратом прояви себореї та акне зменшились у 27 (90,0%) хворих, проте бажаного результату не вдалось досягти у 3 (10,0%) пацієнток . Після припинення прийому препарату “Ярина” позитивний клінічний ефект зберігався у більшості пацієнток.

При прийомі препарату “Діане-35” протягом 3 місяців у 33 (73,3%) із 45 пацієнток другої основної групи спостерігався позитивний клінічний ефект у вигляді регресу елементів висипки та проявів себореї, при цьому значне покращення відмічено у 11 (24,4%) з них. Через 6 місяців терапії “Діане-35” покращення того чи іншого ступеня відзначалось у 43 (95,6%) пацієнток, при цьому повний чи майже повний регрес елементів висипки спостерігався у 30 (66,7%). Позитивного ефекту не вдалось досягти лише у 2 (4,4%) хворих. Як і у дівчат першої основної групи, після 3 місяців прийому “Діане-35” не спостерігалось відчутного зниження ступеня вираженості гірсутизму. Зменшення гірсутного числа відмічалось лише через 6 місяців терапії та становило 11,6±1,8. Через 6 місяців після припинення прийому “Діане-35” рецидив акне був у 8 (17,8%) пацієнток.

Результати дослідження мікробіоценозу статевих шляхів у пацієнток другої основної групи та груп порівняння, проведеного після курсу протизапальної терапії, свідчать про зміни у спектрі виділеної умовно-патогенної мікрофлори. Отримані дані бактеріологічного дослідження свідчать про те, що після проведеного протизапального лікування спостерігалось збільшення частоти висіву лактобацил до 61,3% в другій основній групі та до 55% в групі порівняння, при цьому відмічалось статистично достовірне підвищення їх концентрації в мазках зі статевих органів – lg 4,2 - 4,5 КУО/мл (р<0,05).

Крім того, в результаті лікування спостерігалось зниження контамінації статевих шляхів дріжджоподібними грибами роду Candida та нормалізація показників висівання умовно-патогенної мікрофлори, а при проведенні контрольних обстежень на хламідії, уреаплазми та мікоплазми останні повторно не виявлялись.

Дослідження гормонального статусу у жінок з синдромом гіперандрогенії на тлі запальних захворювань геніталій в динаміці лікування виявило наявність позитивних змін у функціонуванні ендокринної системи даного контингенту хворих. Вони полягали у тенденції до нормалізації рівнів гонадотропних гормонів в динаміці менструального циклу, наявності преовуляторного піка ЛГ, наближенні коефіцієнта ЛГ/ФСГ до норми, достовірному зниженні концентрації тестостерону в сироватці крові, а також позитивній динаміці секреції естрадіолу та прогестерону, що свідчило про можливість нормального дозрівання й овуляції фолікула та формування жовтого тіла в подальшому.

Отже, комплексне лікування пацієнток з гіперандрогенією в поєднанні з запальними захворюваннями геніталій сприяло до покращення загального самопочуття, зменшенню клінічних проявів захворювання, відновленню регулярного менструального циклу у більшості пацієнток (92%), спостерігалось відновлення нормального мікробіоценозу статевих шляхів (85%), тенденція до нормалізації секреції гонадотропних та статевих гормонів в динаміці менструального циклу.

Відсутність швидкого ефекту терапії вказує на необхідність проведення тривалого лікування для досягнення стійких позитивних результатів. Динамічне клінічне, гормональне, ехографічне обстеження дає змогу забезпечити адекватний контроль за проведеним лікуванням.

Таким чином, диференційований підхід до лікування порушень репродуктивного здоров’я при гіперандрогенії на тлі запальних захворювань геніталій, починаючи з пубертатного періоду до раннього репродуктивного періоду, може бути рекомендований до використання в практиці лікарів-гінекологів.

ВИСНОВКИ

В дисертації здійснено теоретичне узагальнення та вирішено актуальне наукове завдання щодо збереження репродуктивного здоров’я дівчат-підлітків та молодих жінок з гіперандрогенією у поєднанні з запальними захворюваннями геніталій на підставі вивчення центральних та периферичних ланок гормональної регуляції менструального циклу в співставленні з клінічними проявами гіперандрогенії, результатами мікробіологічних досліджень та розробки алгоритму диференційованого лікування даної категорії хворих.

1. Перебіг пізнього пубертату у дівчат-підлітків з синдромом гіперандрогенії на тлі запальних захворювань геніталій характеризується високим інфекційним індексом (32,0%), запізнілим менархе на 1-1,5 року, тривалим періодом становлення менструальної функції (більше 1 року); порушенням менструальної функції (68,0%), в тому числі опсоменореєю (52,0%), нерегулярним циклом (16,0%). Найчастішими проявами гіперандрогенії були акне, себорея (100 та 88,0%, відповідно) та гірсутизм (24,0%).

2. У молодих жінок з гіперандрогенією на тлі запальних захворювань геніталій порушення менструального циклу спостерігається у 74,7% у вигляді опсоменореї (24,0%), нерегулярного менструального циклу (18,7%), альгоменореї (17,3%). При цьому акне, себорею та гірсутизм виявлено у 70,7%, 85,3% та 40,0%.

3. Ультразвуковий моніторинг органів малого таза та доплерометрія кровотоку в яєчникових артеріях у жінок з гіперандрогенією на фоні запальних захворювань геніталій виявили як анатомічні, так і функціональні патологічні зміни: порушення фолікулогенезу (58,7%), відсутність динамічних змін фолікулярного апарата, порушення регіонарної гемодинаміки, що проявлялось достовірним збільшенням пульсаційного індексу на 13% та індексу резистентності на 14,6%.

4. Найбільш виражені зміни мікробіоценозу у молодих жінок з гіперандрогенією на тлі запальних захворювань геніталій визначаються в піхві у вигляді неспецифічного вагініту (48,0%), бактеріального вагінозу (14,8%), кандидозу (52,0%), в асоціаціях з умовно-патогенною мікрофлорою (68,0%), інфекціями, що передаються статевим шляхом (12,0%), та зниженням майже вдвічі лактобацил (30,0%) на фоні дисбактеріозу кишечника. Аналіз мікрофлори елементів висипки у дівчат-підлітків встановив, що найчастішими представниками цього біотопу є аеробна мікрофлора: Staphylococcus epidermidis (48,0%), гриби роду Candida (52,0%), Propionbacterium acnes (16,0%), яка майже в половині випадків (48,0%) зустрічалась в мікробних асоціаціях.

5. У жінок з гіперандрогенією в поєднанні з запальними захворюваннями геніталій виявлено дисбаланс гормонального гомеостазу гіпофізарно-яєчникової системи, який проявляється двократним підвищенням концентрації ЛГ та коефіцієнта ЛГ/ФСГ в 1,5 раза, гіперестрогенією протягом менструального циклу, підвищенням вмісту прогестерону в середині менструального циклу на тлі високого рівня тестостерону. Гормональний дисбаланс, що супроводжується підвищенням рівнів гонадотропінів та тестостерону у молодих жінок, може бути підґрунтям формування полікістозу яєчників в подальшому.

6. Розроблений диференційований поетапний комплекс лікування пацієнток з запальними захворюваннями геніталій в