НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ФІЗИКО-ОРГАНІЧНОЇ ХІМІЇ І ВУГЛЕХІМІЇ

ім. Л.М. ЛИТВИНЕНКА

Толкунов ВАЛЕРіЙ СергійоВИЧ

УДК 547.831.3:836.3

Синтез та реакції CОЛей 3-АРИЛАМіНО- та 3-ОКСИбензофуро[2,3-c]-,

-бензотієно[2,3-c]- та -іНДОЛО[2,3-c]пірилію.

02.00.03 – органічна хімія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

Донецьк – 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті фізико-органічної хімії і вуглехімії

ім. Л.М. Литвиненка НАН України.

Науковий керівник: | доктор хімічних наук, професор

Дуленко Володимир Іванович,

Інститут фізико-органічної хімії і вуглехімії

ім. Л.М. Литвиненка НАН України,

провідний науковий співробітник

відділу біологічно активних сполук

Офіційні опоненти: | доктор хімічних наук, професор

Дяченко Володимир Данилович,

Луганський національний педагогічний університет

ім. Тараса Шевченка, завідувач кафедри органічної хімії.

кандидат хімічних наук,

старший науковий співробітник

Смоляр Микола Миколайович,

Інститут фізико-органічної хімії і вуглехімії

ім. Л.М. Литвиненка НАН України,

старший науковий співробітник

відділу хімії азинів.

Провідна установа: | Донецький національний університет Міністерства освіти і науки України, м. Донецьк (кафедра органічної хімії).

Захист відбудеться “18” квітня 2006 р. о _____ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 11.216.01 в Інституті фізико-органічної хімії і вуглехімії

ім. Л.М. Литвиненка НАН України (83114, м. Донецьк, вул. Р. Люксембург, 70).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту фізико-органічної хімії і вуглехімії ім. Л.М. Литвиненка НАН України (83114, м. Донецьк,

вул. Р. Люксембург, 70).

Автореферат розісланий “15” березня 2006 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Д 11. 216.01 |

Г. Ф. Раєнко

Актуальність проблеми. Однією із найважливіших проблем органічної хімії є пошук реактивних білдінг-блоків, за допомогою яких можна створювати нові біологічно активні речовини, моделювати структуру природних сполук і одержувати продукти з різними властивостями. Такими реакційними блоками є пірилієві солі.

Багаторічні дослідження, проведені у відділі хімії біологічно активних сполук, показали, що солі пірилію можуть бути зручними вихідними сполуками в синтезі конденсованих піридинових основ. На цей час накопичено величезний матеріал із синтезу різноманітних алкіл- і арилзаміщених солей пірилію та піридинових основ на їхній основі. Хімічні властивості алкіл- і арилзаміщених солей пірилію добре відомі або легко прогнозовані.

Разом з тим функційнозаміщені солі пірилію практично не досліджено. Наявність функційних груп у ядрі пірилію урізноманітнює їхні хімічні властивості за рахунок впливу на електронну структуру солей і за рахунок можливої участі в процесах циклоутворення.

Як такі функційні групи було обрано 3-ариламіно- і 3-оксигрупи в бензофуро[2,3-с]-, бензотієно[2,3-с]- та індоло[2,3-с]пірилієвих солях.. Таким чином, у порівнянні з відомими алкіл- і арилпохідними солями бензофуро[2,3-с]-, бензотієно[2,3-с]- і індоло[2,3-с]пірилію в обраних похідних є набагато більше можливостей для перебігу реакцій.

Неоднозначність перебігу і непередбачуваність напрямку реакцій з нуклеофільними реагентами, а також можливість одержання нових похідних бензо[b]фурану, бензо[b]тіофену, індолу, бензофуро[2,3-с]-, бензотієно[2,3-с]- та індоло[2,3-с]піридинів робить даний напрямок актуальним.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами і темами. Роботу виконано в межах наукової тематики Інституту, номер держреєстрації теми 0194U013310.

Мета і задачі дослідженя. Метою роботи була розробка методів синтезу і вивчення хімічних властивостей солей бензофуро[2,3-с]-, бензотієно[2,3-с]- та індоло[2,3-с]пірилію, які містять 3-ариламіно- та 3-оксигрупи.

При цьому вирішувалися наступні задачі:

1) розробка методів синтезу солей 3-ариламіно- та 3-оксибензофуро[2,3-с]-,

-бензотієно[2,3-с]- та -індоло[2,3-с]пірилію на основі похідних бензо[b]фуран-3-, бензо[b]тіофен-3- та індоліл-3-оцтових кислот.

2) вивчення хімічних перетворень пірилієвих солей, що містять 3-ариламіно- та 3-оксигрупи під дією аміаку, первинних та вторинних амінів, гідразингідрату.

Об'єкт дослідження – 3-ариламіно- та 3-оксипірилієві похідні бензо[b]тіофену, бензо[b]фурану та індолу.

Предмет дослідження – шляхи синтезу та хімічні властивості 3-ариламіно- та 3-оксипірилієвих похідних бензо[b]тіофену, бензо[b]фурану та індолу.

Методи дослідження – ЯМР-спектроскопія на ядрах 1Н, масс-спектроскопия, рентгеноструктурний аналіз, методи синтетичної органічної хімії.

Наукова новизна роботи. 1) Розроблено методи синтезу солей 3-ариламінобензофуро[2,3-с]-, -бензотієно[2,3-с]-, та -індоло[2,3-с]пірилію ацилюван-ням відповідних похідних бензо[b]фуран-3-, бензо[b]тіофен-3- та індоліл-3-оцтових кислот. 2) Розроблено методи синтезу солей 3-ариламінобензофуро[2,3-с]-, -бензо-тієно[2,3-с]-, та -індоло[2,3-с]пірилію шляхом взаємодії бензофуро[2,3-с]піронів-3, бензотієно[2,3-с]піронів-3 та індоло[2,3-с]піронів-3 з анілінами з наступним замиканням циклу хлорною кислотою. 3) Встановлено, що реакції солей 3-арил-амінобензофуро[2,3-с]-, -бензотієно[2,3-с]- і -індоло[2,3-с]пірилію з нуклеофіль-ними реагентами – первинними амінами, гідразингідратом протікає з приєднанням нуклеофілу по положенню-1 пірилієвого циклу й утворенням похідних амідів 2-ацетилбензо[b]фуран(бензо[b]тіофен, індоліл)-3-оцтових кислот, подальша гетеро-циклізація яких протікає тільки в кислих середовищах і веде до N-заміщених бензофуран(бензотіофен, індоло)[2,3-с]піридин-3-онів). 4) При ацилюванні 2-(3,4-диметоксифеніл)-4-оксо-4-арилбутиронітрилів у системі оцтовий ангідрид-70 % хлорна кислота в результаті послідовних реакцій утворюється нова гетероциклична система – перхлорат 2-арил-5-метил-7,8-диметоксибензо[d]піроло[3,2-е]пірилію. 5) Гетероциклізація 2-феніл-4-оксо-4-арилбутиронітрилів у середовищі оцтовий ангідрид-70 % хлорна кислота протікає з утворенням 2-ацетокси-4-ацетил-3,5-дифенілпіролів. 6) Взаємодія солей бензо[d]піроло[3,2-е]пірилію з нуклеофільними реагентами приводить до 7,8-диметокси-5-алкіл-2-арилфуро[2,3-с]ізохінолінів, причому у формуванні ізохінолінового кільця бере участь атом азоту пірольного циклу, а не зовнішнього нуклеофілу. 7) Гетероциклізації гідразонів 2-ацетил-бензо[b]фуран(бензо[b]тіофен)-3-оцтової кислоти та її похідних, в залежності від умов, протікають з утворенням 1-метил-N-амінобензофуро(бензотієно, індоло)[2,3-с]піридонів або азинів 2-ацетилбензо[b]фуран(індоліл)-3-оцтових кислот. 8) Тер-мічна гетероциклізація гідразонів 2-ароілбензо[b]фуран(бензо[b]тіофен)-3-оцтової кислоти приводить до похідних 5Н-бензофуро(бензотієно)[2,3-e]діазепін-4-онів.

Практичне значення роботи. Результати роботи можуть бути використані в тонкому органічному синтезі для одержання нових похідних бензо[b]фурану, бензо[b]тіофену, індолу, похідних бензофуро[2,3-с]-, бензотієно[2,3-с]-, та індоло[2,3-с]пірилію та піридину, синтез яких іншими способами неможливий.

Особистий внесок автора полягає в огляді наукової літератури, виконанні експериментальної частини роботи, аналізі спектральних даних.

Співавтори опублікованих робіт з теми дисертації. Обговорення та інтерпретацію отриманих результатів проведено разом з науковим керівником д.х.н. проф. В.І.Дуленком. Обговорення ЯМР-спектрів разом із с.н.с., к.х.н. С.В.Толкуно-вим. Д.х.н., проф. О.В. Шишкін, С.В.Шишкіна, Р.І.Зубатюк – проведення рентгено-структурних досліджень, д.х.н. проф. Ю.Б.Висоцький і к.х.н. О.А.Горбань – виконання квантово-хімічних розрахунків, провідний інженер М.А.Крючков - спільне виконання експерименту з рециклізацій бензотіенопірилієвих солей первинними амінами, к.х.н., с.н.с. І.Ф.Перепичка – запис ЯМР та мас-спектрів.

Богза С.Л., Кібальний О.В., Попов В.Ю. у проведені експерименту та обговоренні отриманих результатів участі не брали.

Апробація результатів дисертації. Основні результати роботи доповідалися на XVIII Українській конференції з органічної хімії, Міжнародній конференції “Органический синтез и комбинаторная химия” (1999 р., Москва, Звенигород), Першій Всеросійській конференції з гетероциклів (2000 р., Суздаль), Школі молодих вчених “Органическая химия в ХХ веке” (2000 р., Москва, Звенигород), Міжнародній конференції “Хімія азотовмісних гетероциклів” (2000 р., Харків), International Conference “Reaction Mechanims and Organic Intermediates” S.-Petersburg, (2001 р., Росія), Третій молодіжній школі-конференції з органічного синтезу “Органический синтез в новом столетии” С.-Петербург, (2002 р., Росія), Четвертому Всеросійському симпозіумі з органічноі хімії “Органическая химия – упадок или возрождение” Москва, (2003 р., Росія), 2-ій Міжнародній конференції "Химия и биологическая активность кислород- и серусодержащих гетероциклов" Москва, (2003 р., Росія), Міжнародній конференції з хімії гетероциклічних сполук. Москва, (2005 р., Росія).

Публікації. Матеріали дисертації опубліковано у 7 статтях у фахових наукових журналах та у матеріалах і тезах доповідей на наукових конференціях.

Структура та обсяг роботи. Дисертаційна робота складається із вступу, трьох розділів, висновків та списку цитованої літератури із 201 найменування. Дисертація представлена на 149 сторінках, містить 12 рисунків, 21 таблицю.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Основну частину дисертаційної роботи присвячено розробці методів синтезу та вивченню хімічних властивостей солей 3-окси- і 3-ариламінобензофуро[2,3-c]-, бензотієно[2,3-c]- та індоло[2,3-c]пірилію.

Синтез солей 3-ариламіно- та 3-оксибензофуро[2,3-с]пірилію, -бензотієно[2,3-с]-пірилію та індоло[2,3-с]пірилію

Для синтезу солей 3-ариламінобензофуро[2,3-с]пірилію, бензотієно[2,3-с]-пірилію та індоло[2,3-с]пірилію використано два підходи (схема 1).

1, 4, 7, 10 Х=О, R=6-CH3, a Ar=C6H5, б Ar=4-CH3C6H4, в Ar=4-CIC6H4, г Ar=4-BrC6H4, д Ar=4-CH3OC6H4; 2, 5, 8, 11 X=S, R=5-CH3, a Ar=4-CH3C6H4, б Ar=4-CH3OC6H4; 3, 6, 9, 12 X=NH, R=Н, a Ar=C6H5, б Ar=4-CH3C6H4, в Ar=4-CH3OC6H4.

Перший засновано на кислотно-каталізованій гетероциклізації ариламідів бензо[b]фуран-3-, бензо[b]тіофен-3- та індоліл-3-оцтових кислот (1-3). Другий – на гетероциклізації ариламідів 2-ацетилбензо[b]фуран-3-, 2-ацетилбензо[b]тіофен-3- та 2-ацетиліндоліл-3-оцтових кислот (10-12) у суміші оцтовий ангідрид-70 % хлорна кислота. Другий спосіб дає кращі виходи солей 3-ариламіноіндоло[2,3-с]пірилію.

Cолі 3-оксибензофуро(бензотієно, індоло)[2,3-c]пірилію (16-18) отримано ацилюванням відповідних гетерил-3-оцтових кислот (13-15).

13 Х=О, R=6-CH3; 16, 19 Х=О, R=7-CH3, а R1=CH3, б R1=C2H5; 21 Х=О, R=6-CH3; а Ar=С6Н5, б Ar=3,4-(CH3O)2C6H4 14 Х=S, R=5-CH3; 17 Х=S, R=6-CH3, а R1=CH3, б R1=C2H5; 20, 22 Х=S, R=H, а Ar=С6Н5, б Ar=3,4-(CH3O)2C6H4; 15, 18 Х=NH, R=H, а R1=CH3, б R=C2H5.

Ацилювання етилових естерів бензо[b]фуран-3-оцтової, бензо[b]тіофен-3-оцтової та індоліл-3-оцтової кислот (19, 20) оцтовим ангідридом у присутності

70 % хлорної кислоти приводить до 1-метилбензофуро[2,3-c]-, бензотієно[2,3-c]-, індоло[2,3-c]піронів-3 (7-9). Сполуки (7-9) можна також отримати гідролізом 3-оксипірилієвих солей (16-18).

1-Арилпохідні бензофуро[2,3-c]-, бензотієно[2,3-c]піронів-3 (21, 22) було отримано при ацилюванні естерів (19, 20) ароматичними кислотами – бензойною, вератровою у поліфосфорній кислоті (схема 2).

Структуру перхлорату 1,7-диметил-3-(4-метилфеніламіно)бензофуро[2,3-c]пірилію (4б) підтверджено рентгеноструктурним дослідженням. Аналіз довжин зв’язків N(1)-C(9) і N(1)-C(12), і геометричні параметри сполуки (4б), розраховані методом функціонала щільності B3LYP з використанням базисного набору 6-31G, показали помітний внесок резонансної структури (4б)B з позитивно зарядженим атомом азоту (схема 3). Ймовірно, що це одна з причин, з якою NH-група в солях 3-ариламінопірилію не ацилюється навіть при тривалому витримуванні сполук (4-6) в ацилювальній суміші.

Рис. 1. Структура перхлорату 1,7-диметил-3-(4-метилфеніламіно)бензофуро[2,3-с]пірилію (4б) за даними рентгеноструктурного дослідження.

Досліджуючи ацилювання 2-(3,4-диметоксифеніл)-4-оксо-4-арилбутиро-нітрилів (23а,б) у системі ангідрид аліфатичної кислоти - 70 % хлорна кислота, ми знайшли, що в результаті послідовних реакцій утворюється нова гетероциклічна система – перхлорат 2-арил-5-метил-7,8-диметоксибензо[d]піроло[3,2-е]пірилію (24a-в). Процес може протікати з первинним ацилюванням диметоксифенільного фрагменту з утворенням перхлорату 1-алкіл-3-аміно-4-фенацилбензо[с]пірилію (шлях А) з наступним відщіпленням води та гетероциклізацією з утворенням пірольного циклу.

23 a Ar=C6H5, б Ar=4-Br-C6H4, 24 R=CH3 а Ar=C6H5, б Ar=4-Br-C6H4, в R=C2H5 Ar=C6H5.

На користь цього напрямку реакції свідчать дані літератури з ацилювання похідних гомовератронітрилу. Не виключений також (шлях Б) із проміжним утворенням 5-арил-2-ацетокси-3-вератрилпіролу (схема 4). Модельний експеримент з ацилювання 2-фенил-4-оксо-4-арилбутиронітрилів (25а,б) привів до 2-ацетокси-4-ацетил-3,5-дифенілпіролів (26а,б), що (при наявності 3,4-диметоксифенільного замісника) можуть реагувати далі з утворенням пірилієвої солі (24а). Так як у пірилієвих солях (24а-в) пірольний фрагмент не є ацильованим, то шлях (А), на нашу думку, є більш реальним (схема 5).

R=Н, Сl

Структуру солей пірилію (24а-в) підтверджено даними спектрів ЯМР 1Н.

Аналогічно протікає ацилювання 2-(бензо[b]фурил-3)-4-оксо-4-арилбутіро-нітрилу (27) (схема 6).

Ar=4-бромфеніл

Реакції солей 3-ариламінобензофуро[2,3-с]пірилію, -бензотиено[2,3-с]піри-лію та індоло[2,3-с]пірилію з нуклеофільними реагентами

При вивченні реакцій солей 3-ариламінопірилію (4-6) виявлено значні відмінності їх хімічних властивостей від властивостей аналогічно побудованих 1,3-діалкіл і 1-алкіл-3-арилзаміщених конденсованих солей пірилію. Як показали наші експерименти, взаємодія перхлоратів (4-6) у спирті протікає по неповній ANRORC схемі, тобто з приєднанням нуклеофілу і розкриттям пірилієвого циклу. Так, при взаємодії перхлоратів (4-6) з водноспиртовим розчином аміаку (нуклеофіл-вода) утворюються ариламіди 2-ацетилгетерил-3-оцтових кислот (10-12).

29 Х=О, R1=6-CH3, а Ar = 4-CH3C6H4, R2=Ph, б Ar = 4-BrC6H4, R=Ph, в Ar = 4-ClC6H4, R=фурил; 32 Х=О, R1=6-CH3, а Ar = 4-CH3C6H4, б Ar = 4-ClC6H4; 30, 33 Х=S, R1=5-CH3, а Ar = 4-CH3C6H4, R2=Ph; 31, 34 Х=NH, R1=H, а Ar = 4-CH3C6H4, R2=Ph, б Ar = 4-OCH3C6H4, R2= фурил.

Останні ідентичні сполукам, отриманим раніше з відповідних піронів (7-9) та ариламінів. Аналогічні продукти приєднання виделено при взаємодії солей (4-6) з первинними амінами та гідразингідратом. Виділено відповідні іміни (29-31) та гідразони (32-34) (схема 7).

Інакше протікають реакції перхлоратів (4б, г, 5б) з ацетатом амонію в оцтовій кислоті. В кожному випадку було виділено два продукти: із солі (4б) отримано 1,7-диметил-2-(4-метилфеніл)бензофуро[2,3-c]піридин-3-он (35б) (64 %) та 1,7-диметилбензофуро[2,3-c]піридин-3(2Н)-он (36) (36 %), із солі (4г) – 1,7-диметил-2-(4-бромфеніл)бензофуро[2,3-c]піридин-3-он (35г) (60%) і піридинон (36) (40 %).

35, 36 X=O, R=7-СН3, 35б R1=СН3, 35г R1=Br; 37а, 38 X=S, R=6-СН3, R1=СН3

А із солі (5а) – 1,6-диметил-2-(4-метилфеніл)бензотієно[2,3-c]піридин-3-он (37а) (55 %) і 1,6-диметилбензотієно[2,3-c]піридин-3(2Н)-он (38) (45 %) (схема 8).

У зазначених умовах з перхлоратів (6б,в) було отримано тільки 2-арил-1-метиліндоло[2,3-c]піридин-3-они (40б,в) з виходами 72 % і 74 % відповідно

(схема 9).

40б R1= CH3, в R1= OCH3.

Утворення 2-арилпіридонів (35б,г, 37а, 40б,в) ми пов'язуємо з гідролізом вихідних солей до кетоамідів (10б,г, 11а, 12б,в) і їх гетероциклізацією у сполуки (35б,г, 37а, 40б,в). Це підтверджує модельний експеримент з одержання 2-арилпіридонів з кетоамідів (10б,г, 11а, 12б,в) в оцтовій кислоті з ацетатом амонію. Утворення піридонів (36, 38) зв'язано з циклізаціями проміжних імінів (39).

Будову всіх сполук доведено зустрічним синтезом, а будову 1,7-диметил-2-(4-бромфеніл)бензофуро[2,3-c]піридин-3-ону (35г) встановлено за допомогою рентгеноструктурного аналізу.

Рис.2. Будова 2-(4-бромфеніл)-1,7-диметилбензофуро[2,3-с]піридин-3-ону (35г) за даними рентгеноструктурного дослідження.

Взаємодія солей пірилію (4б-г, 5а, 6б,в) з бензиламіном та фурфуріламіном в оцтовій кислоті, на відміну від реакції у спирті, приводить до відповідних 2-арил-1-метилгетеропіридин-3-онів (35б-г, 37а, 40б,в). Аналогічно, при кип'ятінні кетімінів (19-21) в оцтовій кислоті з високими виходами утворюються піридони (35б-г, 37а, 40б,в). Ми це також зв'язуємо з гідролізом кетімінів до кетоамідів (10б-г, 11а, 12б,в) та їх подальшу гетероциклізацію в 2-арил-1-метилгетеропіридин-3-они (35б-г, 37а, 40б,в). У трифтороцтовій кислоті або в суміші оцтова кислота - оцтовий ангідрид у присутності каталітичних кількостей 70 % хлорної кислоти гетероциклізація кетімінів (29-31) протікає з утворенням відповідних 2-бензил(фурфурил)-1-метилгетеро[2,3-с]піридин-3-онів (41-43) (схема 10).

29, 35, 41 Х=О, R=6-СН3, а Ar=4-CH3C6H4, б Ar=4-BrC6H4, в Ar=4-ClC6H4, а R1=Ph, б R1=фурил; 42,45 Х=S, R=5-СН3, Ar=4-CH3C6H4, R1=Ph; 43,46 X=NH, R=H, Ar=4-CH3C6H4, R1=Ph.

Структуру 2-бензил(фурфурил)-1,7-диметилбензофуро[2,3-с]піридин-3-ону (41а,б), 2-бензил-1,6-диметилбензотієно[2,3-с]піридин-3-ону (42) та 2-бензил-1-метил-індоло[2,3-с]піридин-3-ону (43) підтверджено їхнім зустрічним синтезом з бензил(фурфурил)амідів 2-ацетилгетерил-3-оцтових кислот (44-46) (схема 11).

41, 44 Х=О, R=СН3, а R1=Ph, б R1=фурил; 42, 45 Х=S, R=СН3, R1=Ph;

43, 46 Х=NH, R=Н, R1=Ph.

Взаємодія перхлоратів 7,8-диметокси-5-метил-2-фенілбензо[d]піроло[3,2-е]пірилію (24а-в) з карбоматом амонію приводить не до піролоізохінолінів, як очікувалося, а за даними елементного аналізу, ЯМР-спектроскопії і рентгеноструктурного дослідження до фуроізохінолінів (48а-в). Подальше вивчення властивостей перхлоратів (24а-в) показало, що природа нуклеофільного реагенту не позначається на складі продуктів рециклізації. Так, реакція перхлоратів (24а-в) з водним (спиртовим) розчином аміаку, триетиламіном або ацетатом натрію в спирті приводить до одних і тих самих продуктів (48а-в). Т.ч. у формуванні ізохінолінового кільця бере участь атом азоту пірольного циклу, а не зовнішнього нуклеофілу. Механізм утворення фуроізохінолінів (48а-в) імовірно пов'язаний із проміжним утворенням ангідрооснов (47а-в) та їх перегрупувань за типом перегрупування Дімрота (схема 12). Будову сполуки (48а) було встановлено за допомогою рентгеноструктурного аналізу (рис.1).

24, 48 a R=CH3, Ar=C6H5, б R=CH3, Ar=4-Br-C6H4, в R=C2H5, Ar=C6H5.

Аналогічні перетворення перхлорату 2-арил-5-метилпіроло[3,2-b]бензофуро,3-c]пірилію в 2-арил-5-метилбензофуро[3,2-d]фуро[2,3-b]піридин (50) (схема 13).

Рис.3. Будова 7,8-диметокси-5-метил-2-фенілфуро[2,3-с]ізохіноліну (48а) за даними рентгеноструктурного аналізу.

Перетворення гідразонів похідних 2-ацил(ароіл)бензо[b]фуран-(бензо[b[тіофен, індоліл)-3-оцтових кислот.

Реакція перхлорату 1,7-диметил-3-оксибензофуро[2,3-с]пірилію (50а) з гідразингідратом у спирті приводить до азину (51). Передбачається, що ця реакція протікає за схемою, аналогічною перетворенню перхлоратів 3-ариламіно-бензофуро[2,3-с]пірилію (4-6), тобто з первісним утворенням гідразона 2-ацетил-6-метилбензо[b]фуран-3-оцтової кислоти (схема 14).

Для перевірки цього припущення проведено реакцію 2-ацетил-6-метилбензо[b]фуран-3-оцтової кислоти (52а) з гідразингідратом у спирті.

Встановлено, що при кип'ятінні 2-ацетил-6-метилбензо[b]фуран-3-оцтової кислоти (52а) з надлишком гідразингідрату в ізопропіловому спирті відбувається утворення нерозчинної гідразинієвої солі гідразона 2-ацетил-6-метилбензо[b]фуран-3-оцтової кислоти (54). При нагріванні водного розчину гідразинієвої солі (54) вище від 60 С відбувається її декарбоксилювання та утворення азину 2-ацетил-3,6-диметилбензо[b]фурану (51).

Аналогічно поводить себе натрієва сіль кетокислоти (53), що з гідразингідратом у воді при кімнатній температурі дає відповідний гідразон, що у процесі виділення (підкислення оцтовою кислотою), навіть на холоді, перетворюється на азин (51) (схема 15). Натрієві солі 2-пропіоніл-6-метилбензо[b]фуран-3-оцтовоі кислоти (52б), 2-пропіоніл-5-метилбензо[b]тіофен-3-оцтовоі кислоти (55б) та 2-ацетил-(пропіоніл)індоліл-3-оцтових кислот (56а,б) в описаних вище умовах перетворюються на азини (57, 58, 59а,б). Процес протікає без декарбоксилювання. Разом з тим, натрієва сіль 2-ацетил-5-метилбензо[b]тіофен-3-оцтової кислоти (55а) реагує з гідразингідратом з утворенням стійкого гідразону (60) (схема 16).

.

52б, 57 Х=О, R=6-СН3, R1=С2Н5; 55б, 58 Х=S, R=5-СН3, R1=С2Н5; 56, 59 Х=NH, R=Н, а R1=СН3 б R1=С2Н5

Взаємодія 2-ацетил-6-метилбензо[b]фуран-3-оцтової кислоти (52а), 2-ацетил-5-метилбензо[b]тіофен-3-оцтової кислоти (56а) та 2-ацетиліндоліл-3-оцтової кислоти (55а) з фенілгідразином у спирті приводить до відповідних фенілгідразонів (61-63). Гетероциклізацію фенілгідразонів (61-63) здійснювали в присутності дициклогексилкарбодііміду (DCC). Виділено продукти – N-феніламінобензофуро[2,3-с]-, бензотієно[2,3-с]-, та індоло[2,3-с]піридин-3-они (64-66) (схема 17). Аналогічно протікає циклізація гідразону (60) с утворенням N-аміно-6-метил-бензотієно[2,3-с]піридин-3-ону (61).

62, 65 Х=О, R=6-СН3; 63, 66 Х=S, R=5-CН3; 64, 67 Х=NH, R=Н.

5Н-Бензофуро(бензотієно)[2,3-e]діазепін-4-они (70а,б, 71а,б) отримано циклізацією відповідних кетокислот (68а,б, 69а,б) гідразином у етилцелозольві (схема 18).

68, 70 Х=О, R=6-CH3; 69, 71 Х=S, R=H, а Ar=С6Н5, б Ar=3,4-(СН3О)2С6Н3.

Етиловий естер 2-ацетилбензо[b]фуран-3-оцтової кислоти (72) реагує з гідразингідратом з утворенням гідразид-гідразона 2-ацетилбензо[b]фуран-3-оцтової кислоти (75), причому гідразид-гідразон (73) утворюється навіть при використанні мінімального надлишку гідразингідрату. Термічна гетероциклізація гідразид-гідразону (75) (кип'ятіння в етиленгліколі) веде до 1,7-диметил-N-аміно-бензофуро[2,3-с]піридин-3-ону (75).

Гетероциклізації гідразонів (32-34, 74а,б) протікають тільки в кислих середовищах. Гідразони морфоліду (диметиламіду) 2-ацетилбензо[b]фуран-3-оцтової кислоти (74а,б) при кип'ятінні в оцтовій кислоті циклізуються в N-аміно-7-метилбензофуро[2,3-с]піридин-3-он (75) (схема 19).

74а R1=N(CH3)2, б R1=NC4H8O.

В протележність, гідразони ариламідів 2-ацетилбензо[b]фуран-3-оцтової кислоти (32а,б) при кип'ятінні в оцтовій кислоті перетворюються в азини (76а,б), а при кип'ятінні у трифтороцтовій кислоті – у 1-метил-2-R-аміно-бензофуро[2,3-с]піридин-3-он (75). Ацетилгідразони ариламідів 2-ацетилбензо[b]фуран-3-оцтової кислоти (77а,б) в оцтовій кислоті не зазнають гетероциклізацій, а при нагріванні у трифтороцтовій кислоті утворюють 2-ацетиламінопіридон (78) (схема 20).

76а Ar = 4-CH3C6H4, б 4-ClC6H4; 77 R=Ac, а Ar = 4-CH3C6H4, б 4-ClC6H4,

75 R=Н, 78 R=Ac.

Таким чином, гетероциклізації гідразонів 2-ацетилбензо[b]фуран-3-оцтової кислоти та її похідних, на відміну від аналогічно побудованих похідних фенілоцтової та індоліл-2-оцтової кислот, не приводять до 5Н-[2,3]бензофуро[2,3-е]-діазепін-4-онів, а протікають з утворенням 1-метил-N-аміно-бензофуро[2,3-с]-піридин-3-онів або азинів 2-ацетилбензо[b]фуран-3-оцтових кислот.

Висновки

1. Запропоновано загальний підхід до синтезу солей 1-метил-3-ариламінобензофуро(бензотієно, індоло)[2,3-c]пірилію, заснований на реакції кислотно-каталітичної гетероциклізації амідів бензофуран-3-, бензотіофен-3- і індоліл-3-оцтових кислот.

2. Знайдено нову реакцію, що протікає при ацилюванні 2-(3,4-диметоксифеніл)-4-оксо-4-арилбутиронітрилів у системі оцтовий ангідрид-70 % хлорна кислота, яка приводить до перхлоратів 2-арил-5-метил-7,8-диметоксибензо[d]піроло[3,2-е]пірилію.

3. Ацилювання-гетероциклізація 2-феніл-4-оксо-4-арилбутиронітрилів в середовищі оцтовий ангідрид-70 % хлорна кислота протікає с утворенням 2-ацетокси-4-ацетил-3,5-дифенілпіролів.

4. Виявлено значні відмінності хімічних властивостей солей 1-метил-3-ариламінобензофуро[2,3-с]-, бензотієно[2,3-с]-, та індоло[2,3-c]пірилію від властивостей аналогічно побудованих 1,3-діалкіл та 1-алкіл-3-арилзаміщених солей бензофуро[2,3-с]-, бензотієно[2,3-с]- та індоло[2,3-с]пірилію. Взаємодія перхлоратів ариламінопірилію в спирті протікає по неповній ANRORC схемі, тобто з приєднанням нуклеофілу і розкриттям пірилієвого циклу.

5. Вперше при взаємодії перхлоратів 3-ариламінобензофуро[2,3-с], бензотієно[2,3-c] та індоло[2,3-c]пірилію з бензиламіном або фурфуриламіном було виділено ариламіди 2-(N-бензилметилкетімін)гетерил-3-оцтових кислот. Це перший приклад виділення проміжних продуктів у реакціях солей пірилію з первинними амінами, котрі раніше були постульовані Дімротом та іншими дослідниками.

6. Взаємодія солей 1-метил-3-ариламінобензофуро[2,3-с]-, бензотієно[2,3-c]- та індоло[2,3-с]пірилію з нуклеофільними реагентами (первинні, вторинні аміни, аніліни, триетиламін) в оцтовій кислоті приводить до гетероциклізацій за типом Дімрота з утворенням похідних 2-арил-1-метилбензофуро[2,3-c]-, 2-арил-1-метилбензотієно[2,3-c]- та 2-арил-1-метиліндоло[2,3-c]піридин-3-онів.

7. Встановлено, що взаємодія солей бензо[d]піроло[3,2-е]пірилію з нуклеофільними реагентами приводить до 7,8-диметокси-5-алкіл-2-арилфуро[2,3-с] ізохінолінів, причому у формуванні ізохінолінового кільця бере участь атом азоту пірольного циклу, а не зовнішнього нуклеофілу.

8. Термічні і кислотнокаталізовані гетероциклізації гідразонів 2-ацетил(пропіоніл)бензо[b]фуран(індоліл)-3-оцтової кислоти і їхніх похідних, в залежності від умов, протікають з утворенням 1-метил-N-амино-бензо[b]фуро[2,3-з]піридин-3-онів або азинів 2-ацетилбензо[b]фуран(індоліл)-3-оцтових кислот.

9. Термічна гетероциклізація гідразонів 2-ароілбензо[b]фуран-(бензо[b]тіофен)-3-оцтової кислоти приводить до похідних 5Н-бензофуро-(бензотієно)[2,3-e]діазепін-4-онів.

10. Комп'ютерна оцінка потенційної біологічної активності отриманих сполук програмою PASS 4.2 (Predіctіon of Actіvіty Spectra for Substance) показала високу розрахункову активність проти (Prostatіc (benіgn) hyperplasіa).

Список опублікованих праць здобувача

1. Толкунов С.В., Толкунов В.С, Дуленко В.И. Синтез и реакции солей 3-ариламинобензофуро[2,3-с]пирилия // Структура органических соединений и механизмы реакций. Сборник научных трудов Института физико-органической химии и углехимии им. Л.М.Литвиненко. Донецк. – 1999. – т.2. – С.37-43.

2. Толкунов В.С, Толкунов С.В., Дуленко В.И. Образование перхлоратов 2-арил-5-метил-7,8-диметоксибензо[с]пирроло[3,2-е]пирилия в результате тандемных гетероциклизаций при ацилировании 2-(3,4-диметоксифенил)-4-оксо-4-арилбутиронитрилов // ХГС. – 2002. – №3. – С.397.

3. Толкунов В.С., Толкунов С.В., Дуленко В.И. Ацилирование и циклодегидратация ариламидов бензофуран-, бензотиофен - и индолил-3-уксусных кислот. Синтез новых производных бензофуро[2,3-с]-, бензотиено[2,3-с]- и индоло[2,3-с]пирилия и пиридинов // ХГС. – 2004. – №4. – С.577-585.

4. Толкунов С.В., Крючков М.А, Толкунов В.С, Дуленко В.И. Реакции 1,3-замещенных солей бензотиено[2,3-c]пирилия с первичными аминами // ХГС. –2004. – №8. – С.1246-1250.

5. Толкунов В.С, Высоцкий Ю.Б., Горбань О.А., Шишкина С.В., Шишкин О.В., Зубатюк Р.И., Дуленко В. И. Реакции солей 3-ариламинобензофуро-, 3-ариламинобензотиено и 3-ариламиноиндоло[2,3-c]пирилия с нуклеофильными агентами // ХГС. – 2005. – №4. – С.601-612.

6. Tolkunov V.S., Shishkin O.V., Zubatyuk R.I., Perepichka I.F., Dulenko V.I. Unusual Double O/N to N/O Recyclization of 5-Alkyl-7,8-dimetoxy-2-arylbenzo[d]pyrrolo[3,2-b]pyrylium Perchlorates into 5-Alkyl-7,8-dimetoxy-2-arylfuro[2,3-c]isoquinolines // Synlett – 2005. – V.6. – P.1036-1038.

7. Tolkunov V.S., Perepichka I.F., Dulenko V.I. Reaction of 2-Acyl-6-methylb]furan-3-acetic Acids Derivatives with Hydrazine // J. Heterocycl. Chem. –2005. – V.42. – P.811-817.

8. Толкунов В.С, Дуленко В.И. Гетероциклизации гидразонов 2-ацетилбензофуран-3-уксусных кислот и их производных // Третья молодежная школа-конференция по органическому синтезу “Органический синтез в новом столетии”. – С.-Петербург, 2002. – С.333-334.

9. Толкунов В.С, Шишкин О.В., Зубатюк Р.И., Дуленко В. И. Двойная рецикли-зация перхлоратов 5-алкил-2-арил-7,8-диметоксибензо[d]-пирроло[3,2-b]-пирилия. Новый синтез 7,8-диметокси-5-метил-2-фенилфуро[2,3-c]изо-хинолина. Материалы Четвертого Всероссийского симпозиума по органи-ческой химии “Органическая химия – упадок или возрождение”. – Москва, 2003. – С.164.

10. Богза С.Л., Кибальный А.В., Толкунов В.С., Попов В.Ю., Дуленко В.И. Производные пирилия в синтезе лекарственных средств // Научные основы создания лекарственных препаратов. Материалы IV научно-практического семинара. – Урзуф, 2003. – С.25-27.

11. Толкунов В.С, Шишкина С.В., Шишкин О.В., Дуленко В. И. Кислотнокатализируемые гетероциклизации производных 2-ацетил-бензо[b]тиофен и 2-ацетилбензо[b]фурануксусных кислот // Труды Второй международной конференции “Химия и биологическая активность кислород и серусодержащих гетероциклов”. – Москва, 2003. – Т.2. – С.201-203.

12. Толкунов В.С., Дуленко В.И. Производные 5Н[2,3]бензофуро[2,3-е]-диазепинов // Международная конференция по химии гетероциклических соединений. – Москва: МГУ, 2005. – С.321.

АНОТАЦІЯ

Толкунов В.С. Синтез та реакції солей 3-ариламіно i 3-оксибензофуро[2,3-с]-, бензотієно[2,3-с]- та індоло[2,3-с]пірилію. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 – органічна хімія. Інститут фізико-органічної хімії і вуглехімії ім. Л.М. Литвиненка НАН України, м. Донецьк, 2006 р.

Дисертація присвячена розробці методів синтезу та вивченню хімічних перетворень солей 3-окси- і 3-ариламінобензофуро[2,3-c]-, бензотієно[2,3-c]- і індоло[2,3-c]пірилію під дією аміаку, первинних та вторинних амінів, гідразингідрату.

Запропоновано загальний підхід до синтезу солей 1-метил-3-ариламіно-бензофуро(бензотієно, індоло)[2,3-c]пірилію, заснований на реакції кислотно-каталітичної гетероциклізації амідів бензофуран-3, бензотіофен-3 і індоліл-3 оцтових кислот.

Дослідження ацилювання 2-(3,4-диметоксифеніл)-4-оксо-4-арилбутиро-нитрилів у системі ангідрид аліфатичної кислоти – 70 % хлорна кислота показало, що в результаті послідовних реакцій утворюється нова гетероциклічна система - перхлорат 2-арил-5-метил-7,8-диметоксибензо[с]-піроло[3,2-е]пірилію. При ацилюванні 2-феніл-4-оксо-4-арилбутиронітрилів утворюються 2-ацетокси-4-ацетил-3,5-дифенілпіроли.

Дослідження реакцій солей 1-метил-3-ариламінобензофуро(бензотієно, індоло)[2,3-c]пірилію з нуклеофільними реагентами в спирті показало, що для них не є характерними основні реакції трансформації пірилієвого циклу, властиві діалкіл- та діарилзаміщеним солям пірилію, а характерне утворення продуктів розкриття пірилієвого кільця з приєднаним нуклеофілом. Взаємодія солей 1-метил-3-ариламіногетеро[2,3-c]пірилію з нуклеофільними реагентами в оцтовій кислоті приводить до гетероциклізацій за типом Дімрота з утворенням похідних 2-арил-1-метилбензофуро[2,3-c]-, 2-арил-1-метилбензотієно[2,3-c]- і 2-арил-1-метил-індоло[2,3-c]піридин-3-онів.

Гетероциклізація гідразонів 2-ароілбензо[b]фуран(бензо[b]тіофен)-3-оцтових кислот приводить до похідних 5Н-бензофуро(бензотієно)[2,3-e]діазепін-4-онів, тоді як гідразони 2-ацилбензо[b]фуран(бензо[b]тіофен, індоліл)-3-оцтових кислот перетворюються у відповідні азини.

Ключові слова: 3-ариламінобензофуро[2,3-c]пірилій, 3-ариламінобензо-тієно[2,3-c]пірилій, ариламіноіндоло[2,3-c]пірилій, ацилювання, гетероциклізації, аміди гетерил-3-оцтових кислот, гідразони, азини.

АННОТАЦИЯ

Толкунов В.С. Синтез и реакции солей 3-ариламино и 3-оксибензофуро[2,3-с]-, бензотиено[2,3-с]- и индоло[2,3-с]пирилия. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 – органическая химия. Институт физико-органической химии и углехимии им. Л.М. Литвиненко НАН Украины, г.Донецк, 2006 г.

Диссертация посвящена разработке методов синтеза и изучению химических превращений солей 3-окси- и 3-ариламинобензофуро[2,3-c]-, бензотиено[2,3-c]- и индоло[2,3-c]пирилия под действием аммиака, первичных и вторичных аминов, гидразингидрата.

Предложен общий подход к синтезу солей 1-метил-3-ариламино-бензофуро(бензотиено, индоло)[2,3-c]пирилия, основанный на реакции кислотно-каталитической гетероциклизации амидов бензо[b]фуран-3, бензо[b]тиофен-3 и индолил-3-уксусных кислот.

Исследование ацилирования 2-(3,4-диметоксифенил)-4-оксо-4-арилбутиро-нитрилов в системе ангидрид алифатической кислоты – 70 % хлорная кислота показало, что в результате последовательных реакций образуется новая гетероциклическая система – перхлорат 2-арил-5-метил-7,8-диметоксибензо[с]-пирроло[3,2-е]пирилия. При ацилировании 2-фенил-4-оксо-4-арилбутиронитрила образуется 2-ацетокси-4-ацетил-3,5-дифенилпиррол.

Исследование реакций солей 1-метил-3-ариламинобензофуро(бензотиено, индоло)[2,3-c]пирилия с нуклеофильными реагентами в спирте показало, что для них не характерны основные реакции трансформации пирилиевого цикла, присущие диалкил- и диарилзамещенным солям пирилия, а характерно образование продуктов раскрытия пирилиевого кольца с присоединенным нуклеофилом. Взаимодействие солей 1-метил-3-ариламиногетеро[2,3-c]пирилия с нуклеофильными реагентами в уксусной кислоте приводит к гетероциклизациям по типу Димрота с образованием производных 2-арил-1-метилбензофуро[2,3-c]-, 2-арил-1-метилбензотиено[2,3-c]- и 2-арил-1-метилиндоло[2,3-c]пиридин-3-онов.

Установлено, что взаимодействие солей бензо[d]пирроло[3,2-е]пирилия с нуклеофильными реагентами приводит к 7,8-диметокси-5-алкил-2-арилфуро[2,3-с]изохинолинам, причем в формировании изохинолинового кольца принимает участие атом азота пиррольного цикла, а не внешнего нуклеофила.

Гетероциклизация гидразонов 2-ароилбензо[b]фуран(бензо[b]тиофен)-3-уксусной кислоты приводит к производным 5Н-бензофуро(бензотиено)[2,3-e]-диазепин-4-онов, тогда как гидразоны 2-ацилбензо[b]фуран(бензо[b]тиофен, индолил)-3-уксусной кислоты превращаются в соответствующие азины.

Гетероциклизации гидразонов ариламидов 2-ацетилбензо[b]фуран-3-уксусной кислоты, в зависимости от условий реакции, протекают с образованием 1-метил-N-амино-бензо[b]фуро[2,3-с]пиридин-3-она либо азинов ариламидов 2-ацетил-бензо[b]фуран-3-уксусной кислоты.

Ключевые слова: 3-ариламинобензофуро[2,3-c]пирилий, 3-ариламинобензо-тиено[2,3-c]пирилий, 3-ариламиноиндоло[2,3-c]пирилий, ацилирование, гетероцик-лизации, амиды гетерил-3-уксусных кислот, гидразоны, азины.

SUMMARY

Tolkunov V.S. Synthesis and reaction of 3-arylamino and 3-oxybenzofuro[2,3-c]-, benzothieno[2,3-c]-, indolo[2,3-c]pyrylium salts.

Thesis for Candidate of Sciences (Chemistry) in spesiality 02.00.03 – Organic Chemistry. – National Academy of Sciences of Ukraine, L.M.Litvinenko Institute of Physical-Organic and Coal Chemistry, Donetsk, 2006.

The thesis is concerned with the synthesis and the chemical properties study of 3-arylamino and 3-oxybenzofuro[2,3-c]-, benzothieno[2,3-c]-, indolo[2,3-c]pyrylium salts under action of ammonia, primary and secondary amines, hydrazinehydrate.

The general based on reaction of acid-catalyzed heterocycof benzo[b]furan-3, benzo[b]thiophen-3 and indolyl-3-acetic acids amides approach to synthesis of 1-methyl-3-arylaminobenzofuro (benzothieindolo)[2,3-c] pyrylium salts is offered.

The acid-catalyzed heterocyclization study of 2-(3,4-dimetoxyphenyl)-4-oxo-4-arylbutyronitriles in aliphatic anhydride – 70 % perchloric acid has shown, that as a result of consecutive reactions the new heterocyclic system – perchlorates 2-aryl-5-methyl-7,8-dimethoxy[с]pyrrolo[3,2-е]pyrylium are formed. Acylation 2-phenyl-4-oxo-4-arylgave 2-acetoxy-4-acetyl-3,5-diphenylpyrrol.

It has been shown that 1-methyl-3-arylaminobenzofuro(benzothieno, indolo)[2,3-c]-pyrylium salts reactions with nucleophiles in alcohol passes are not typical as for derivatives of fused dialkyl and diaryl pyrylium salts. These reactions led to the formation of ring-opening compounds with nucleophilic addition. Interaction the 1-methyl-3-arylaminohetero[2,3-c]pyrylium salts with nucleophiles in acetic acid leads to the 1-methyl-2-arylbenzofuro(benzothieno, indolo)[2,3-c]pyridin-3-ones. This type reactions simulary Dimrot’s rearangement.

Heterocyclizations of hydrazones of 2-aroylbenzo[b]furyl(benzo[b]thienyl, indolyl)-3-acetic acids gives the 5H-benzofuro(benzothieno)[2,3-e]diazepines derivatives whereas transformations of hydrazones of 2-acylbenzo[b]furyl-3-(benzo[b]thienyl, indolyl)-3-acetic acids leads to azines.

Keywords: 3-arylaminobenzofuro[2,3-c]pyrylium salts, 3-arylaminobenzo,3-c]pyrylium salts, 3-arylaminoindolo[2,3-c]pyrylium salts, acylations, heterocyclization, heteryl-3-acetic acids amides, hydrazones, azines.