Інститут УРОЛОГІЇ

академії медичних наук УКРАЇНИ

Українець Євген Петрович

УДК 616.62-006.61-085-036.8

ОБГРУНТУВАННЯ концептуальної моделі ВИБОРУ

МЕТОДУ ЛІКУВАННЯ РАКУ СЕЧОВОГО МІХУРА

14.01.06. – урологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

КИЇВ – 2006

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Інституті урології АМН України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Клименко Іван Олександрович,

Інститут урології АМН України, завідувач відділу онкоурології

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Возіанов Сергій Олександрович,

Інститут урології АМН України, завідувач відділу рентгенендоурології та літотрипсії;

доктор медичних наук, професор

Пепенін Володимир Розумникович,

Луганський державний медичний університет

МОЗ України, професор кафедри хірургії та урології

Провідна установа: Донецький державний медичний університет

МОЗ України, кафедра урології і оперативної нефрології, м. Донецьк

Захист відбудеться “_19_” __вересня__ 2006 р. о _13-00_ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.615.01 в Інституті урології АМН України за адресою: 04053, м. Київ, вул. Ю.Коцюбинського, 9-а.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту урології АМН України за адресою: 04053, м. Київ, вул. Ю.Коцюбинського, 9-а.

Автореферат розісланий “_19_” ___серпня____ 2006 р.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук Л.М. Старцева

Загальна характеристика Роботи.

Актуальність теми. Рак сечового міхура (РСМ) до теперішнього часу залишається однією з актуальних проблем онкоурології. Це зумовлено високим рівнем захворюваності та тенденцією до його щорічного зростання (за 5 років захворюваність в Україні збільшилась на 9,3% і в 2004 році становила 10,6 на 100 тис. населення), особливостями його клініки і перебігу та відсутністю єдиних підходів до лікування в залежності від стадії захворювання та ступеня злоякісності. Отже, питання вибору методу лікування в кожному конкретному випадку, яке б забезпечило очікувані результати, залишається невирішеним і заслуговує на підвищену увагу [Возіанов О.Ф., Пасєчніков С.П., Сайдакова Н.О., Павлова Л.П. 2004; Щепотін І.Б., 2006].

Результати діагностики РСМ, особливо в ранніх стадіях, та лікування цих хворих, незважаючи на значні досягнення світової медичної науки залишаються маловтішними. Щорічно в Україні виявляється близько чотирьох тисяч хворих на РСМ, у тому числі близько 50% – у занедбаних стадіях, а смертність досягає 32%. П’ятирічне виживання після сучасних методів лікування становить від 20 до 40% і лише за даними окремих авторів – 64,4% [Возианов А.Ф., Романенко А.М., Клименко И.А., 1994; Аль-Шукрі С.Х., Ткачук В.Н., 2000; Матвеев Б.П., Фигурин К.М., Карякин О.Б., 2001].

Проблема набуває ще більшого значення, якщо взяти до уваги, що в першому десятиріччі XXI століття, за даними літератури, в Україні прогнозується збільшення захворюваності на РСМ в 1,4 раза, розповсюдженості – у 2,9 раза, смертності – у 2,8 раза [Возіанов О.Ф., Романенко А.М., Вестер К., Буш К., 1996].

Аналітичний огляд літератури дозволив виявити не вирішені до кінця питання в аспекті спеціалізованої допомоги хворим із названою патологією. Одним із них є раннє виявлення РСМ, другим, ще вагомішим, – покращення віддалених результатів, що тісно пов`язано з вибором адекватного методу лікування. Так, часте рецидивування, яке спостерігається в перші 6-12 місяців після операцій у 35-85%, хворих та підвищення злоякісності і інвазивності рецидивних пухлин у 7-20% хворих є цьому підтвердженням. Тому сьогодні перед практичною охороною здоров`я стоїть питання вибору серед існуючих методів лікування хворих на РСМ оптимального, адекватного методу, здатного зменшити частоту рецидивів, подовжити безрецидивний період та покращити якість життя хворого [Travis L.B., Curtis R.E. et al., 1995].

Основним методом лікування РСМ є хірургічний. Проте цей метод дозволяє вилікувати лише близько 50% хворих. У решти пацієнтів розвиваються рецидиви або метастази, що в кінцевому результаті є причиною їх смерті. Це зумовило необхідність продовжувати пошук шляхів лікування за рахунок комбінування хірургічного втручання з медикаментозною (імунохіміотерапія) та променевою терапією, які на сьогодні знайшли своє місце у практичній урології.

Зважаючи на сказане вище, обґрунтування вибору оптимального методу лікування РСМ у кожному окремому випадку в залежності від поширеності, стадії процесу і ступеня злоякісності з метою поліпшення віддалених його результатів є однією з важливих проблем сучасної онкоурології, якій присвячена ця дисертаційна робота, що і визначає її актуальність.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконувалась за планом науково-дослідних робіт відділу онкоурології Інституту урології і є фрагментом комплексної теми “Прогнозування розповсюдженості, перебігу та ефективності лікування раку сечового міхура та хронічного циститу на підставі медико-статистичних розрахунків, імуногістохімічних та гістологічних критеріїв та спеціальних методів дослідження”, № державної реєстрації 0196U013006.

Дисертант є співвиконавцем названого наукового дослідження, брав безпосередню участь у плануванні, зборі та обробці первинної документації, аналізі та узагальненні отриманих даних, написанні окремих розділів, формулюванні висновків, наукових положень, практичних рекомендацій.

Проведена біоетична експертиза роботи.

Мета дослідження. Покращити віддалені результати лікування хворих на РСМ за допомогою обґрунтованої концептуальної моделі вибору методу лікування, адекватного стадії процесу та ступеню злоякісності.

Задачі дослідження, обумовлені поставленою метою, передбачали:

1. Вивчити віддалені результати хірургічного лікування хворих на РСМ.

2. Вивчити віддалені результати комбінованого лікування хворих на РСМ.

3. Вивчити віддалені результати комплексного лікування хворих на РСМ.

4. обґрунтувати та розробити концептуальну модель вибору методу лікування РСМ, адекватного клінічній стадії та ступеню злоякісності.

5. Довести доцільність застосування запропонованої моделі.

Об’єкт дослідження: хворі на рак сечового міхура.

Предмет дослідження: клінічна ефективність методів лікування хворих на РСМ і розробка концептуальної моделі з подальшим її застосуванням.

Методи дослідження. Для встановлення діагнозу та визначення методу лікування застосовували клініко-лабораторні, інструментальні, рентгенологічні, радіонуклідні, гістологічні методи обстеження хворих. У роботі використовували описове моделювання, організаційний експеримент, системний і порівняльний аналізи та бібліосемантичний метод. Обробка отриманих результатів проводилась за допомогою критеріїв Стьюдента та 2.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше комплексно вивчено найближчі та віддалені результати лікування хворих на РСМ, порівняльний аналіз яких визначив ефективність різних методів лікування – хірургічного, комбінованого та комплексного.

Науково обґрунтовано ступінь впливу на віддалені результати додаткових методів лікування (променева терапія, хіміотерапія) після оперативного втручання при різних стадіях захворювання.

Вперше розроблена та науково обґрунтована концептуальна модель вибору методу лікування РСМ, яка базується на комплексі критеріїв, основними з яких є характер пухлини, клінічна стадія, ступінь злоякісності та локалізація пухлини.

Теоретичне значення одержаних результатів. Обґрунтована концепція диференційованого підходу щодо лікування хворих на РСМ, яка базується на основних об’єктивних клінічних критеріях – стадії захворювання, ступені злоякісності, характері пухлини тощо.

Практичне значення одержаних результатів.

1. Запропонована концептуальна модель вибору методів лікування хворих на РСМ дозволяє оптимізувати та індивідуалізувати його в залежності від поширення, характеру диференціювання та злоякісності процесу і таким чином забезпечити підвищення ефективності лікування хворих: зменшення частоти рецидивів, подовження тривалості безрецидивного періоду, збільшення п’ятирічного виживання, поліпшення якості життя.

2. Доведена доцільність застосування променевої та хіміотерапії в залежності від стадії РСМ.

3. Доведено, що при визначенні терміну диспансерного нагляду хворих на РСМ необхідно враховувати встановлену залежність між стадією захворювання та частотою рецидивів: при стадіях Т1–Т2 рекомендується диспансерне спостереження один раз на три місяці, при стадіях Т3–Т4 – через один-два місяці.

Особистий внесок здобувача. Ідея дисертаційної роботи запропонована науковим керівником. Автором персонально проаналізована література з проблеми, що вивчається.

Разом із науковим керівником сформульовані мета і задачі дисертації, визначено гіпотезу щодо оптимізації та розроблено концептуальну модель лікування хворих на РСМ, обговорено і сформульовано висновки, практичні рекомендації.

Автор самостійно проводив клінічне обстеження і лікування хворих на РСМ із застосуванням розробленої концептуальної моделі, виконав первинну обробку одержаних результатів, написав огляд літератури та розділи самостійних досліджень.

Запозичення результатів досліджень інших авторів відсутнє.

Апробація результатів дисертації. Основні положення роботи доповідалися на:

§ V Всеросійській науково–практичній конференції (Обнінськ, 2-3 жовтня 2003 р.);

§ ІІІ з’їзді онкологів і радіологів країн СНД (Мінськ, 2004 р.);

§ науково–практичній конференції “Актуальні питання стандартизації спеціальної допомоги онкологічним хворим” (Луганськ, 2005 р.);

§ науковій конференції Інституту урології АМН України (Київ, 2005 р.).

Публікації. Наукові результати, отримані автором і викладені у дисертаційній роботі, повністю відображені в 7 опублікованих наукових працях, у тому числі в 3 – у фахових виданнях.

структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 148 сторінках машинописного тексту, складається зі вступу, огляду літератури, п’яти розділів власних досліджень, узагальнення, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Робота ілюстрована 32 таблицями, 20 діаграмами та 1 схемою. Бібліографічний покажчик включає 133 використаних літературних джерела, серед них – 77 авторів з України та країн СНД і 56 – зарубіжних.

Основний зміст роботи

Матеріали та методи дослідження. Базовими закладами дослідження були Дніпропетровський обласний онкологічний диспансер, Дніпропетровська міська багатопрофільна клінічна лікарня №4 і клініка онкоурології Інституту урології АМН України. В основу роботи покладені результати обстеження, лікування та диспансерного спостереження 1185 хворих на РСМ, які склали базову групу дослідження. До її складу увійшли 524 хворих, яким спеціалізована допомога надавалась протягом 1997-2000 років у перших двох лікувально-профілактичних закладах, та 661 хворий, які спостерігались у період 2001-2004 років у клініці онкоурології Інституту урології АМН України.

Програмою дослідження було передбачено створення іспитової групи, метою якої було довести переваги запропонованої концептуальної моделі вибору лікувальної тактики хворих на РСМ. До іспитової групи увійшли 304 із 661 хворого на РСМ із вперше встановленим діагнозом, які лікувались у клініці онкоурології Інституту урології АМН України.

Дослідження ґрунтується на вибіркових спостереженнях. Хворі відбирались за типологічною ознакою, при цьому враховувалась повнота необхідної інформації в медичних документах, що підлягали вивченню.

Після госпіталізації хворим виконували обстеження згідно зі стандартом: з`ясовували клінічну симптоматику, анамнестичні дані, виконували загальний аналіз крові і сечі, біохімічне дослідження крові, а також рентгенологічне, радіонуклідне, ендоскопічне, бактеріологічне, гістологічне дослідження, на підставі чого у хворих було встановлено клінічний, а після виконання морфологічних досліджень – заключний діагноз у відповідності до Міжнародної клінічної класифікації TNM (6-е видання, 2002).

Розподіл хворих за стадіями представлено в табл. 1.

Таблиця 1.

Розподіл хворих за стадіями РСМ

Стадія | Кількість хворих | m

абс. | %

T1N0M0 | 294 | 24,8 | 2,5

T2N0M0 | 701 | 59,2 | 1,8

T3N0M0 | 157 | 13,2 | 2,7

T1-4N0-1M0-1 | 33 | 2,8 | 2,8

Всього: | 1185 | 100,0

Серед хворих переважали особи чоловічої статі, на їх частку припадало 82,6%, тоді як на жінок – 17,4%, тобто перших було в 4,7 раза більше. Вірогідна більшість чоловіків та жінок перебували у віці 60 та більше років (701,7% та 77,73,3% відповідно; р<0,05).

При гістологічному дослідженні видалених пухлин папілярний уротеліальний неінвазивний рак виявлено у 648 хворих (54,71,0%), папілярний уротеліальний інвазивний рак – у 448 (37,82,3%), непапілярний уротеліальний інвазивний рак– у 89 хворих (7,53,8%), (р<0,05).

У 661 хворого, які лікувались у клініці онкоурології Інституту урології АМН України, при гістологічному дослідженні обов’язково визначали ступінь злоякісності (G) та глибину інвазії. У результаті папілярний уротеліальний неінвазивний рак виявлено у 291 хворого (44±2,9%), в тому числі з першим ступенем злоякісності (G1) – у 239 (82,12,2%), з другим ступенем (G2) – у 44 (15,12,1%), з третім та четвертим ступенем (G3–4) – у 8 (2,80,9%), (р<0,05).

Папілярний уротеліальний інвазивний рак встановлено у 304 пацієнтів (46,0±2,8%), з них із першим ступенем злоякісності (G1) – у 67 (22,02,9%), з другим ступенем (G2) – у 171 (56,32,8%), з третім та четвертим ступенем (G3–4) – у 66 (21,72,3%). Кількість хворих із другим ступенем злоякісності РСМ вірогідно (р<0,05) відрізняється від кількості їх з G1 і G3–4.

Непапілярний уротеліальний інвазивний рак виявлено у 66 (10±3,6%) хворих, у тому числі зі ступенем злоякісності G1-2 – у 30 (45,56,1%), G3–4 у – 36 (54,56,1%). Різниця між кількістю хворих із другим та третім ступенем злоякісності недостовірна (р>0,05).

стадія Т1–Т2 захворювання встановлена у вірогідної більшості – 995 чоловік, що становить 84,0%. Серед них випадків із Т2 стадією захворювання було в 2,4 раза більше, ніж із Т1. На частку хворих із Т3 стадією припадало 13,2%, з Т4 – лише 2,8%.

Лікування хворих базової групи проводили за схемами, які визначені на підставі багаторічних спостережень у спеціалізованих онкологічних закладах та описані в численних публікаціях у нашій країні і за рубежем. В цих схемах звичайно враховувались стадія захворювання, розмір та характер пухлини, загальний стан хворого. У хворих із папілярними поодинокими (рідше множинними), первинними, вторинними пухлинами невеликих (до 1 см у діаметрі) розмірів на ніжці або широкій основі використовували ендовезикальну діатермокоагуляцію (ЕДК) або трансуретральну резекцію (ТУР) сечового міхура (СМ), при аналогічних новоутвореннях розмірами до 3 см – ТУР СМ за допомогою резектоскопа або резекцію на відкритому сечовому міхурі. При папілярних і солідних пухлинах розмірами понад 3 см у діаметрі без ураження вічка та шийки або з втягненням їх у процес, первинних і рецидивних, поодиноких і множинних методом вибору була резекція (гемірезекція) СМ із пересадкою сечоводу або без пересадки.

При тотальному ураженні СМ, поодиноких і множинних, інфільтративних (солідних) пухлинах великих розмірів з ураженням вічок і шийки варіантами вибору були: цистектомія з уретерокутанеостомією або пересадкою сечоводів у сигмоподібну чи пряму кишку, створенням ректального резервуару тощо, що залежало від загального стану хворого та функціонального стану нирок.

Традиційно, і майже як правило, після оперативних втручань на відкритому СМ хворим проводилась ад`ювантна (післяопераційна) або рідше передопераційна (неоа’дювантна) променева (ПТ), або системна хіміотерапія (СХТ), після ТУР (ЕДК) – внутрішньоміхурова хіміотерапія (ВМХТ) або внутрішньоміхурова імунотерапія (ІТ).

Опромінення проводили на апараті “Рокус” разовою дозою 2,0 Гр, сумарною – 60-62 Гр.

СХТ виконували за стандартними схемами MVAC, CAP, CMV, MVEC, ВМХТ – з використанням доксорубіцину – 50 мг, тіофосфаміду – 40 мг, платидіаму – 40 мг, ІТ – уро-БЦЖ, імурону.

У хворих іспитової групи діагностика захворювання та вибір методу лікування здійснювались суворо за запропонованою моделлю, і результати лікування простежувались не менше трьох років. При діагностиці РСМ хворих цієї групи враховували: стадію захворювання (TNM), ступінь злоякісності (G), кількість, локалізацію і розміри пухлин, характер новоутворення (інфільтративне, неінфільтративне, папілярне, солідне, первинне чи рецидивне, на ніжці чи широкій основі), відношення до сечовідних вічок і шийки сечового міхура, вік хворих, стать, загальний стан хворого, супутні захворювання, функціональний стан верхніх сечових шляхів.

Результати власних досліджень. За характером лікування хворі базової групи були розподілені на три групи.

Перша група була найчисельнішою, до її складу увійшло 635 (53,6±1,9%) хворих, яким виконувалось тільки хірургічне лікування. Аналіз свідчить, що за статтю та стадіями захворювання група суттєво не відрізнялась від генеральної сукупності хворих. У ній переважають особи чоловічої статі, їх частка становила 80,9%; вона в 4,2 раза перевищувала частку жінок. Найбільше хворих (85,8%) було з Т1-Т2 стадією РСМ, жінок вірогідно більше в Т2 стадії (70,2±4,2%), чоловіків – в Т3 (14,0±1,5%).

трансуретральне ендоскопічне втручання виконано 79 (12,41,3%) хворим, з них ТУР – 58 (73,4±4,9%) хворим, ЕДК – 21 (26,6±4,9%). Операції на відкритому сечовому міхурі проведені 530 (83,5±1,4%) хворим, а саме: резекція – 408 (77,0%), гемірезекція – 122 (23,0%), в тому числі – 174 (32,8%) з уретероцистонеостомією (УЦНС). Цистектомія виконана 26 (4,1±0,8%) хворим.

Таким чином, найчастішим видом хірургічного лікування були резекція і гемірезекція; на їх частку припадало 83,5%.

Хворим зі стадією Т1 РСМ вірогідно частіше виконувались ТУР чи ЕДК(48,1±5,6%), з Т2 стадією таким видом допомоги була гемірезекція (77,9±3,7%), при стадії Т3 – цистектомія (46,2±9,7%), при стадії Т4 – ТУР (чи ЕДК) та цистектомія, які за частотою застосування не різнились достовірно між собою (7,8±2,0% та 3,8±3,1% відповідно; р>0,05). ТУР СМ у четвертій стадії застосовували з метою зупинки кровотечі, коли стан хворого не дозволяв провести радикальну операцію. Підкреслюємо, що суттєвої різниці у видах хірургічного втручання чоловікам та жінкам не простежувалось.

До другої групи віднесені 505 (42,6±1,4%) пацієнтів, яким проведено комбіноване лікування, що включало хірургічну операцію та променеву терапію (ПТ) або системну (СХТ) чи внутрішньоміхурову (ВМХТ) хіміотерапію, імунотерапію (ІТ).

Більша частина хворих обох статей цієї групи мали Т2 стадію РСМ. Різниці щодо розподілу хворих за статтю в розрізі кожної із стадій патологічного процесу не спостерігалось.

види лікування цих хворих були представлені наступним чином: 37 (7,3±1,2%) хворим виконано ТУР СМ+СХТ(ІТ); 118 (23,4±1,9%) – резекцію(гемірезекцію з/без УЦНС) з ад’ювантною СХТ(ІТ); 110 (21,8±1,8%) пацієнтам у післяопераційному періоді проведена ПТ після ТУР СМ, 231 (45,7±2,2%) – після резекції (гемірезекції з/без УЦНС). Цистектомію у сполученні із СХТ чи ПТ виконано 9 (1,8%) хворим (5 та 4 відповідно). Комбіноване лікування проведено у хворих у стадії Т1-2 у 78,8%, в стадії T3, T4 – у 21,2%. У цій групі слід виділити 11 осіб зі стадією захворювання Т3-4N0-1М0-1G2-4, яким була проведена передопераційна (неоад’ювантна) хіміотерапія та групу – 22 пацієнти з аналогічним процесом (Т2-4N0-1M0-1G2-3), які одержали післяопераційну (ад’ювантну) хіміотерапію.

Наведені дані свідчать, що вірогідно частішим видом спеціалізованої допомоги в даній групі була резекція (гемірезекція з/без УЦНС), після якої хворі отримували ПТ; (р<0,05).

У стадії Т1 патологічного процесу вірогідно частіше виконувалась ТУР з наступною ВМХТ чи СХТ, в стадії Т2 – без вірогідної різниці методом лікування були ТУР+ПТ (66,4±4,5%), резекція (гемірезекція) + ПТ (67,5±3,0%) та цистектомія + СХТ (60,0±22%); в стадії Т3N0M0 – слід виділити цистектомію разом із СХТ чи ПТ та резекцію (гемірезекцію) разом із ПТ ( на їх частку припадало 40±22%, 50,0±25,0% та 22,1±2,7% відповідно; р>0,05); в стадії Т1-4N0-1M0-1 серед усіх методів перевага віддавалась цистектомії в сполученні з ПТ (25,0±22,0%), тоді як застосування інших – не перевищувало 5,4%.

До третьої групи віднесені 45 (3,8±0,6%) хворих, яким проведене комплексне лікування, що включало три фактори впливу на пухлину – хірургічне втручання + СХТ(ІТ) + ПТ. Зокрема, ТУР+СХТ(ІТ)+ПТ виконана у 12 (26,7±6,6%) хворих, резекція (гемірезекція)+СХТ+ПТ – у 33 (73,3±6,6%).

Розподіл хворих у цій групі за вираженістю патологічного процесу не відрізняється від попередніх груп: тут також переважали пацієнти в стадіях Т1-2N0M0. Порівнюючи тяжкість стану з урахуванням статі, можна відмітити, що у більшості чоловіків цієї групи пухлинний процес був тяжчим, ніж у 1 та 2 групах.

Аналіз свідчить, що при кожній із чотирьох стадій РСМ у цих хворих однаково часто застосовувались як ТУР+СХТ(ВМХТ, ІТ)+ПТ, так і резекція (гемірезекція)+СХТ(ВМХТ, ІТ)+ПТ.

Комплексне лікування проведено у хворих у стадії T1-2N0M0 у 84,5% та в стадії T3N0M0 і T1-4N0-1M0-1 – у 15,5%.

Нижче наведемо віддалені результати лікування хворих в іспитовій групі. За характером лікування хворі іспитової групи також розподілялись, подібно до базової, на три групи, а віддалені результати вивчались за такими ж критеріями.

До першої групи віднесено 164 (53,9%) хворих, яким проведене оперативне трансуретральне (ендоскопічне) чи на відкритому сечовому міхурі втручання.

ТУР (ЕДК) виконувалась практично тільки в стадії Т1 і Т2 (27,6%) і лише у одного хворого в стадії Т3. У всіх хворих був ступінь злоякісності G1-2 і лише у одного – G3-4.

Відкриті органозберігаючі операції проводились у 104 (63,4%) хворих, у тому числі зі стадією Т1N0M0 – у 9,6%, зі стадією Т2N0M0 - у 78,9% і зі стадією Т3N0M0 - у 11,5%. Після гістологічного дослідження тільки у 5 із 82 (6,1%) хворих із стадією Т2 і у 2 із 12 (16,7%) із стадією Т3N0M0 був низький ступінь злоякісності G3, у решти – G1-2. Зворотня ситуація виявлена у пацієнтів, яким виконана цистектомія. У 15 із 19 (78,9%) хворих установлено ступінь злоякісності G3-4, у 4 – G2 і в жодному випадку – G1. Вважаємо, що критерій G дуже важливий при визначенні показань до того чи іншого методу лікування, а тому виконання біопсії стінки сечового міхура в комплексі обстеження хворих перед призначенням лікування є принципово необхідним діагностичним заходом.

Таким чином, найчастіше в стадії Т1N0M0 виконувалась ТУР чи ЕДК, в стадії Т2N0M0 – відкрита органозберігаюча операція, та в стадії Т3-4N0M0 – цистектомія. Такий розподіл узгоджується з розподілом у базовій групі.

До другої групи ввійшли 132 (43,4%) хворих, яким було проведене комбіноване лікування, що включало операцію і хіміо-, імуно- чи променеву терапію.

У цій групі простежуються такі ж співвідношення між характером і стадією процесу (Т) та ступенем злоякісності (G), як і в першій. ТУР із ПТ або ХТ чи ІТ виконувалась у 31 (83,6%) хворого при стадіях Т1N0M0 і Т2N0M0 і тільки у 7 (18,4%) – з стадією Т3N0M0, причому лише у 2 пацієнтів із 38 (5,3%) був G3-4 ступінь злоякісності. Аналогічні дані були в групі хворих, яким проведена резекція (гемірезекція), але кількість хворих зміщалась в бік стадії Т3N0M0. Із 92 хворих стадія Т1N0M0 була у 4 (4,3%), стадія Т2N0M0 – у 65 (70,7%), стадія Т3N0M0 – у 20 (21,7%), стадія Т4N0-1M0-1 –у 3 (3,3%). Збільшувалась і кількість пацієнтів із високим (G3-4) ступенем злоякісності (10 осіб), зокрема в стадії Т4N0-1M0-1 – G3-4 виявлено у 2 з 3 хворих. Цистектомія виконана у цій групі у 2 хворих із непапілярним інфільтративним (солідним) раком, ступінь злоякісності у них визначено як G3-4.

До третьої групи віднесені 8 хворих, яким проведено комплексне лікування з використанням хірургічного втручання та хіміо- і променевої терапії.

ТУР виконана у 1 хворого зі стадією Т2N0M0, відкриті операції – у 7. У переважної більшості хворих було установлено ступінь злоякісності G1-2, і тільки у 2 – G3-4 (1 з 7 – з стадією Т2 і 1 – з стадією Т3).

Таким чином, представлений вище аналіз клінічного матеріалу, який став базовим для вивчення результатів існуючих методів лікування РСМ, повністю відповідає складу хворих за статтю, віком, стадіями патологічного процесу тощо контингенту, що знаходиться на обліку в Україні. Три групи хворих, виділені за методом лікування, у відповідності до мети і задач дослідження, були об`єктом поглибленого вивчення і за основними параметрами статистично не різнилися. В роботі повністю представлено спектр спеціалізованої медичної допомоги, який надається за теперішнього часу в лікувально-профілактичних закладах країни. Це надає підставу вважати отримані дані інформативними і такими, що можуть стати базою для формулювання наукових положень, висновків і рекомендацій.

Віддалені результати лікування в базовій і іспитовій групі вивчали за 3 річним загальним і канцерспецифічним виживанням, частотою рецидивування, тривалістю безрецидивного періоду.

Нижче послідовно надаємо отримані дані по базовій групі. Віддалені результати вивчені у 627 із 635 хворих (98,7%), яким виконане тільки хірургічне лікування.

Аналіз показав, що рецидиви виникли у 227 (36,2%) з них, в тому числі після ТУР і ЕДК – у 36 (50,7±5,9%), після операцій на відкритому сечовому міхурі – у 190 (35,82,1%); (р<0,05). При вивченні частоти рецидивів за стадіями після ТУР і ЕДК виявили, що вони були в стадії T1N0M0 – у 31,47,8%, T2N0M0 – у 63,38,7% та у всіх пацієнтів зі стадією T3-4N0-1M0-1, після відкритих операцій у 54,54,5%, 30,92,4% та 22,15,8% (стадія Т3) і 80,017,8% (стадія Т4) відповідно.

Після ТУР і ЕДК при стадії Т1N0M0 і Т2N0M0 рецидиви частіше виникали на другому році та пізніше (72,1% та 68,5%), при стадії Т3 і Т4 – на першому. Аналогічні дані були і після відкритих операцій в усіх стадіях за виключенням стадії Т4, в якій 75% рецидивів виникло на другому році.

Таким чином, переконливої закономірності щодо частоти рецидивів по роках спостереження не виявили.

Безрецидивний період у цілому по групі після оперативних втручань становив від 3 до 24 місяців, в тому числі до одного року – у 86,41,4% хворих, до двох років – у 76,71,9%, до 3 і більше років – у 63,82,4%. Така ж тенденція спостерігається як після ТУР (ЕДК) (81,7%; 63,3%; 49,3% відповідно), так і після відкритих операцій (86,4%; 77,3%; 64,1% відповідно). Таким чином, тривалість безрецидивного періоду закономірно зменшується з кожним роком, як в цілому по групі, так і після того чи іншого типу операцій у хворих у межах кожної стадії і з наростанням стадії. Після трансуретральних операцій цей показник вищий у стадії Т1N0M0, Т2N0M0 і значно гірший у стадії Т3N0M0, Т1-4N0-1M0-1, що, враховуючи ступінь радикальності цього втручання порівняно з відкритим, є цілком припустимим. Після втручань на відкритому сечовому міхурі тривалість безрецидивного періоду була дещо нижчою в стадії Т1N0M0 порівняно з ТУР і зменшувалась поступово в стадіях Т3N0M0 і Т1-4N0-1M0-1.

Трирічне загальне виживання склало 86,6%, п’ятирічне – 68,3%, канцерспецифічне – 88,7% і 76,4% відповідно.

Як після ТУР/ЕДК, так і після відкритого хірургічного втручання 3- і 5-річне виживання зменшувалось залежно від стадії процесу. Зокрема, доведено, що ТУР СМ краще застосовувати у стадії Т1N0M0, тоді як у стадіях Т2N0M0 і Т3N0M0 кращі результати 3- та 5- річного виживання одержані при використанні відкритих операцій.

Підсумовуючи викладений матеріал, відмітимо, що частота рецидивів вірогідно менша після відкритих хірургічних операцій, але якщо враховувати стадії захворювання, то можна з високою вірогідністю стверджувати, що при РСМ у стадії Т1N0M0 найкращі результати спостерігаються після ТУР або ЕДК. У стадії Т3N0M0 і Т1-4N0-1M0-1 рецидиви виникали однаково часто, незалежно від методу лікування, а саме: переважно в перший рік після цього.

Для хворих із стадіями РСМ Т1N0M0 і Т2N0M0, більш характерна поява рецидивів після двох років. Незалежно від виду хірургічного втручання з роками скорочується тривалість безрецидивного періоду, а загальне та канцерспецифічне виживання лінійно залежить від стадії патологічного процесу.

Віддалені результати після комбінованого лікування (друга група) простежені у всіх хворих. За час спостереження рецидиви у хворих цієї групи виникли у 41,3%.

Частота рецидивів у хворих в цілому по групі після ТУР (ЕДК) СМ + ВМХТ(ІТ) склала 40,58,0%, після ТУР + ПТ – 32,74,4%, після відкритих операцій 51,74,6% і 41,13,2% відповідно. За наведеними даними можна зробити висновок, що після ТУР (ЕДК) СМ у сполученні з хіміотерапією (ХТ) рецидиви виникають однаково часто, як і після ТУР (ЕДК) СМ + ПТ. Після резекції СМ вони спостерігаються вірогідно частіше при поєднанні з ХТ, ніж із ПТ, та однаково часто після ТУР (ЕДК) СМ + ХТ та відкритих операції + ХТ. Протягом першого року рецидиви виникли у 36,5±5,5%, другого – у 29,8±5,8%, третього і більше – у 33,7±5,6%. Отже, наведені дані свідчать про відсутність вірогідної різниці щодо частоти розвитку рецидивів залежно від часу. Після цистектомії з використанням додаткових факторів впливу на пухлину пролонгація процесу виникла лише в 11,1%.

Безрецидивний період у цілому по групі до одного року був у 84,71,6% хворих, до 2 років – у 72,42,0%, до 3 років – у 58,62,2%. При вивченні цього показника залежно від виду операції за стадіями і роками після втручання виявили закономірність, аналогічну даним першої групи, а саме: тривалість безрецидивного періоду зменшувалась з наростанням стадії і з роками в кожній стадії. Характерно, що в стадії Т1 і Т2 безрецидивний період в усі роки був вищим після ТУР + ХТ(ІТ), ніж після ТУР +ПТ, а після відкритих операцій – при доповненні ХТ (ПТ).

Загальне 3-річне виживання в цій групі становило 77,41,8%, 5-річне – 583,3%, канцерспецифічне – 79,81,8% і 60,82,7% відповідно.

Після цистектомії за п’ять років із 7 хворих не помер жоден, тобто виживання становило 100%.

У цій групі виділено 33 хворих із занедбаними стадіями захворювання (Т3-4N0M0G2-3). З них 11 виконувалась неоад`ювантна ХТ, а 22 – післяопераційна (ад’ювантна) ХТ. Неоад`ювантна терапія дала можливість перевести неоперабельних хворих в операбельний стан і виконати їм органозберігаючу операцію. З них живі 5 років 91% хворих. Після ад`ювантної терапії живі 5 років 32% пацієнтів.

Таким чином, аналіз результатів комбінованого лікування показав, що при застосуванні ТУР (ЕДК) у сполученні з ХТ чи ПТ частота рецидивів вірогідно менша, ніж після відкритих операцій в поєднанні з тими ж додатковими факторами. Слід наголосити, що будь-які лікувальні комбінації з ПТ дають дещо кращі результати, ніж із ХТ у однієї частини хворих, та, навпаки, кращі після ХТ, ніж після ПТ – у другої, тобто результати комбінованого лікування неоднозначні.

Разом із тим, неоад`ювантна СХТ у занедбаних, неоперабельних (Т3-4N0M0G2-3-4) стадіях дозволяє отримати хороший клінічний ефект і у значного числа хворих перевести процес в операбельний.

У хворих із стадією Т1N0M0G1 методом вибору додаткового фактора впливу на пухлину є ВМХТ або ІТ.

Крім того, безрецидивний період зменшується з прогресуванням пухлинного процесу і наростанням стадії та з роками спостереження.

У третій групі, у хворих після комплексного лікування, віддалені результати простежені у 45 (100%) хворих. Рецидиви виявлені у 86,7%.

Звертає на себе увагу те, що частота рецидивів у хворих цієї групи в стадії Т1N0M0 після ТУР/ЕДК складала 100%, після відкритого хірургічного втручання – 75,0%, в стадії Т2N0M0 – 71,4% та 87,5% відповідно. При стадіях Т3N0M0–Т1-4N0-1M0-1 рецидиви мали місце у всіх хворих та виникали уже в перші 12 місяців, при стадіях Т1N0M0-Т2N0M0 – практично з однаковою частотою у всі роки.

Суттєвої різниці між частотою рецидивів після ТУР+ПТ+ХТ і відкритих операцій+ПТ+ХТ(ІТ) ні в цілому по групі, ні за стадіями не виявлено.

При аналізі виживання залежно від стадії установлено, що в стадіях Т1N0M0-Т2N0M0 після операції на відкритому сечовому міхурі через 3 і 5 років воно було вищим (100% і 83,3% відповідно), ніж після трансуретральних ендоскопічних втручань (66,71% і 71,4% відповідно). У стадії Т3-Т4N0-1M0-1 показники були однаковими (100%). Таким чином, за наведеними даними чітко простежується, що з роками вірогідно зменшуються показники як загального, так і канцерспецифічного виживання хворих на РСМ.

Вивчення віддалених результатів лікування хворих цієї групи порівняно з комбінованим та хірургічним також не виявило суттєвої переваги. Разом із тим, можна зробити висновок, що 3- і 5-річне виживання в усіх стадіях при виконанні операції на відкритому СМ+ХТ+ПТ в 1,2 і 1,6 раза відповідно вище, ніж при використанні ТУР+ПТ+ХТ. Водночас, з наведених даних видно, що віддалені результати за всіма критеріями, що розроблялися, у хворих третьої групи були суттєво гіршими, ніж після хірургічного та комбінованого.

Згідно з сучасними уявленнями, при поверхневому РСМ (Та, Тis, Т1N0M0) методом вибору лікування є ТУР, при інвазивному (Т1-4N0-1M0-1) – цистектомія.

Разом із тим, багаторічні спостереження в лікувальних закладах, які займаються лікуванням РСМ, і проведений в цій роботі ретроспективний аналіз показують, що резекція сечового міхура ще не зжила себе, що вона може виконуватись, але відбір хворих для неї повинен бути суворим, із ретельним урахуванням всіх критеріїв діагностики і точності стадіювання.

Так, при пухлинах, які за макроскопічними критеріями могли б бути піддані ТУР, але мають широку основу, локалізацію на верхівці, в ділянці вічка, слід надавати перевагу резекції. При локалізації новоутворення на верхівці є завжди ризик перфорувати стінку сечового міхура з наступним абдомінальним ускладненням, при ТУР пухлини в ділянці вічка – його травма або резекція може привести до блоку уродинаміки. При резекції пухлини в ділянці верхівки при необхідності вона видаляється разом із підлягаючою очеревиною, при локалізації в ділянці вічка виконується уретероцистонеостомія (УЦНС).

На основі ретроспективного аналізу результатів лікування кожного хворого базової групи було розроблено концептуальну модель лікування РСМ, в якій враховували стадію захворювання (TNM), ступінь злоякісності (G), кількість, локалізацію та розмір пухлин, характер новоутворення (інфільтративне, неінфільтративне, папілярне, солідне первинне чи рецидивне, на ніжці чи широкій основі), відношення до сечовідних вічок і шийки сечового міхура тощо. Концептуальна модель представлена на схемі.

Нижче прокоментуємо її основні елементи.

Схема складається з двох блоків: діагностичного та безпосередньо лікувального. Разом вони стають ключем для вибору оптимального варіанту лікування РСМ.

Незважаючи на те, що аспекти діагностичного блоку не були предметом спеціального вивчення в цій роботі, вихідні дані його є обґрунтованими за результатами ретроспективного аналізу 1185 історій хвороб на РСМ, а також метааналізу використаних відповідних темі джерел інформації. Від гістологічного діагнозу залежить не тільки вибір того чи іншого методу втручання, але й тактика подальшого лікування.

Далі детальніше розглянемо лікувальний блок. В основі його лежить умовний розподіл РСМ на поверхневий та інвазивний, що логічно узгоджується з принципами онкологічної допомоги.

Так, при поверхневому раку в стадії Tis, Ta, Т1 (G1) N0M0, коли папілярна пухлина на ніжці має розміри до 1 см, без ураження вічка, первинна, поодинока, множинна, виконується ТУР (ЕДК) з наступною імунотерапією або ВМХТ. У тих же стадіях з G1–2 при розмірах понад 1 см до 3 см на широкій основі або на ніжці також доцільно виконувати ТУР СМ із застосуванням імунотерапії або ВМХТ. При поверхневому РСМ у стадії Т1N0M0G1–2–3, розмірами пухлини 3 см і більше на ніжці або на широкій основі, множинних, рецидивних з ураженням вічок або, в окремих випадках, шийки показана резекція СМ з/без уретероцистоанастомозу.

При інвазивних пухлинах (стадії Т2, Т3, Т1-4N0-1М0(G1-4)) до 3 см солідного характеру з/без ураження вічка (в окремих випадках шийки), первинних, рецидивних, поодиноких, множинних, пропонуємо виконувати резекцію (гемірезекцію) СМ з/без уретероцистоанастомозу з доповненням операції ПТ або СХТ. При первинних рецидивних, поодиноких, множинних новоутвореннях інвазивного (солідного) характеру з ураженням вічок і/або шийки та розмірами пухлини понад 3 см , при папілярних (Т1-4N0-1М0(G1-4)) множинних пухлинах, тотальному ураженні сечового міхура з утягуванням вічок та шийки виконується цистектомія з різними методами деривації сечі і в окремих випадках – з доповненням ПТ або СХТ.

Далі по групах прокоментуємо віддалені результати лікування у іспитовій групі.

11111111111111111111111111111

Після хірургічного лікування вони простежені у всіх 164 хворих. Рецидиви виникли у 13 з них (7,92,1%), в тому числі після ТУР – у 5 (12,25,1%), після відкритих операцій – у 8 (7,72,6%); р<0,05. Після цистектомії за період спостереження в жодному випадку рецидивів пухлини не було. При аналізі частоти рецидивів у залежності від стадії виявили, що в стадії Т1N0M0 після ТУР вони виникли у 6,2% хворих, після відкритих операцій їх не було, в стадії Т2N0M0 рецидиви були у 25,0% і 8,5% відповідно. Отже, рецидиви частіше виникали після ТУР, ніж після відкритих операцій. Чіткої закономірності між частотою виникнення і розподілом рецидивів по роках залежно від стадії не спостерігали.

Тривалість безрецидивного періоду в цілому по групі до 1 року становила – 97,61,2%, до 2 років – 95,11,7%, до 3 років – 922,1%; р<0,05. Після ТУР і відкритих операцій цей показник був практично однаковим і майже не відрізнявся від показника по групі.

Загальне 3-річне виживання становило 87,8%, канцерспецифічне – 89,0%. Тривалість виживання корелювала з поширеністю процесу.

Після комбінованого лікування (ІІ група) віддалені результати вивчені у 132 хворих. Рецидиви виникли у 17 (12,9%) з них, в тому числі після ТУР – у 10,5%, після резекції – у 14,1%, після цистектомії рецидивів не було. При порівнянні цього показника після ТУР+ПТ, ТУР+ХТ, відкритої операції + ПТ, відкритої операції + ХТ у цілому по групі, за стадіями, по роках спостереження незначні відсоткові відмінності були невірогідними.

Тривалість безрецидивного періоду по групі після ТУР була у 94,7% хворих до одного року, у 92,1% - до 2 років, у 89,4% - до 3 років, після відкритих операцій – у 94,6%, 89,1%, 85,9% відповідно.

Загальне 3-річне виживання по групі становило 84,1%, канцерспецифічне – 87,9% і було практично на такому ж рівні в залежності від виду операції та додаткових методів впливу (ПТ, ХТ) (різниця невірогідна).

Віддалені результати комплексного лікування (ІІІ група) вивчені у 8 хворих. Рецидиви виявлені у 3 із 8 хворих (37,5%), в тому числі в перші 12 міс. – у 2 осіб, на другому році – у 1. Після ТУР + ПТ + ХТ рецидивів не було, після резекції + ПТ + ХТ – вони виникли у 3 із 7 хворих.

Тривалість безрецидивного періоду у 6 (75%) хворих досягла 1 року, у 5 (62,5%)