МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

Запорізький державний медичний університет

Вишневський Ігор Анатолійович

УДК 615.33:615.453.2011.3+615.453.6.014.21-7:621.66

РОЗРОБКА ОПТИМАЛЬНИХ РЕЖИМІВ ФОРМУВАННЯ ЛІКАРСЬКИХ ПОРОШКОВИХ СИСТЕМ В УМОВАХ ВІБРАЦІЙНОГО ПОЛЯ

15.00.01 – технологія ліків та організація фармацевтичної справи

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук

Харків – 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі технології ліків Запорізького державного медичного університету, Міністерство охорони здоров’я України.

Науковий керівник: | доктор фармацевтичних наук, професор

Печерський Петро Павлович

Начальник науково-дослідного центру заводу ЗАТ "Ліктрави" м. Житомир

Офіційні опоненти: | доктор фармацевтичних наук, професор

КАЗАРІНОВ Микола Олександрович

ДП "Державний науковий центр лікарських засобів", зав. лабораторією таблетованих лікарських форм

доктор фармацевтичних наук, професор

ГРОШОВИЙ Тарас Андрійович

Тернопільська державна медична академія І.Я. Горбачевського, завідувач кафедри фармацевтичних дисциплін

Провідна установа: | Київська медична академія післядипломної освіти ім. Т.Л.Шупика, кафедра промислової фармації

Захист відбудеться "_17_" листопада 2006 року о1000 год. На засіданні спеціалізованої вченої ради Д.64.605.01 при Національному фармацевтичному університеті за адресою: 61002, м. Харків, вул. Пушкінська, 53.

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Національного фармацевтичного університету (61168, м. Харків, вул. Блюхера, 4).

Автореферат розісланий "16" жовтня 2006 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради МАЛОШТАН Л.М.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Область застосування і асортимент таблеток як лікарської форми весь час розширюється, що потребує постійного удосконалення їх технології. В даний час більшість таблеток на фармацевтичних підприємствах виготовляється з гранульованих лікарських порошків. Тільки близько 10% всіх лікарських порошків таблеткуються без грануляції, тобто прямим пресуванням. Таке положення пояснюється тим, що лікарські порошкові системи не відповідають властивостям необхідним для прямого пресування.

Застосовуючи різні форми механічного впливу, які направлені на руйнування порошкової структури, виникає можливість для регулювання її структурно-механічними властивостями. З позиції фізико-механічної механіки найбільш ефективною формою такого впливу є вібрація. Вібрація знаходить широке застосування в найрізноманітніших областях сучасної технології. Величезна економічна ефективність такої технології в даний час безумовно доведена і не виникає сумніву. Особливої уваги заслуговує використання вібрації в таблетковому виробництві, так як з’являється можливість застосування прогресивного методу виготовлення таблеток - прямого пресування.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно з планами науково-дослідних робіт Запорізького державного медичного університету (№ держреєстрації 0197.U.015663) та проблемної комісії "Фармація" МОЗ України.

Мета і задачі дослідження. Мета роботи – розробка науково обґрунтованих оптимальних режимів формування лікарських порошкових систем в умовах вібраційного поля та удосконалення і виготовлення промислового зразку роторно-вібраційної таблеткової машини для одержання таблеток методом прямого пресування.

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити наступні завдання:

- проаналізувати і узагальнити наукові літературні дані щодо удосконалення технології таблеток методом прямого пресування та ефективності застосування вібраційного поля в таблетковому виробництві;

- дослідити, теоретично й експериментально обґрунтувати особливості вільного вібраційного ущільнення одно- двокомпонентних та полідисперсних лікарських порошкових систем, що характеризуються різноманітними фізико-технологічними властивостями;

- провести комплекс фізико-технологічних досліджень по встановленню впливу параметрів (амплітуди і частоти) вібрування, додаткового статичного тиску та часу вібрування на ступінь ущільнення однокомпонентних порошкових систем з ізодіаметричною формою часток;

- дослідити вплив частоти і амплітуди вібрування, співвідношення об'ємів та розмірів дрібної і крупної фракцій на ступінь віброущільнення двокомпонентних порошкових систем з ізодіаметричною формою часток;

- провести дослідження по встановленню впливу амплітуди та частоти вібрування на ступінь вібраційного ущільнення полідисперсних порошкових систем з анізодіаметричною формою часток;

- дослідити можливість заповнення складних форм одно- двокомпонентними порошковими системами з ізодіаметричною формою часток;

- на підставі проведених експериментальних досліджень удосконалити та виготовити промисловий зразок роторно-вібраційної таблеткової машини для одержання табле-

ток методом прямого пресування;

- дослідити вплив параметрів (амплітуди і частоти) вібрування, статичного тиску та часу вібрування на ступінь вібропресування порошкових систем.

Об’єкт дослідження – одно- двокомпонентні та полідисперсні лікарські порошкові системи фармакопейної належності, що характеризуються різноманітними фізико-технологічними властивостями.

Предмет дослідження – розробка оптимальних режимів формування лікарських порошкових систем в умовах вібраційного поля та удосконалення і виготовлення промислового зразку роторно-вібраційної таблеткової машини для одержання таблеток прямим пресуванням.

Методи дослідження: при розробці оптимальних режимів формування порошкових лікарських систем в умовах вібраційного поля застосовані загальноприйняті методи технологічних, фізичних, структурно-механічних досліджень, що дозволяють об’єктивно оцінювати якісні характеристики лікарських порошкових систем на підставі експериментально одержаних та статистично оброблених результатів.

Наукова новизна одержаних результатів. Досліджено, теоретично й експериментально обґрунтована особливість вільного вібраційного ущільнення одно- двокомпонентних та полідисперсних лікарських порошкових систем, що характеризуються різноманітними фізико-технологічними властивостями.

З використанням фізико-технологічних методів досліджень встановлено вплив параметрів (частоти і амплітуди) вібрування, додаткового статичного тиску та часу вібрування на ступінь ущільнення однокомпонентних лікарських порошкових систем з ізодіаметричною формою часток.

Досліджено вплив амплітуди і частоти вібрування, співвідношення об'ємів та розмірів дрібної і крупної фракцій на ступінь віброущільнення двокомпонентних лікарських порошкових систем з ізодіаметричною формою часток.

На підставі одержаних науково обґрунтованих результатів досліджень удосконалено і виготовлено промисловий зразок роторно-вібраційної таблеткової машини для одержання таблеток методом прямого пресування.

Встановлено вплив часу, параметрів (амплітуди і частоти) вібрування та статичного тиску на ступінь вібропресування лікарських порошкових систем.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено оптимальні режими формування лікарських порошкових систем в умовах вібраційного поля. На підставі проведених комплексних експериментальних досліджень вперше виготовлено удосконалений промисловий зразок роторно-вібраційної таблеткової машини для одержання таблеток методом прямого пресування. Промисловий зразок таблеткової машини пройшов технічно-експлуатаційні випробування на заводі „Мотор Січ” м. Запоріжжя (акт від 20.04.2001 р.) та виробничі випробування на ЗАТ ФФ „Віола” м. Запоріжжя (акт від 12.06.2001 р.) і впроваджений на підприємстві ТОВ „Фармацевтична фірма „Мелвін” м. Ладижин (акт впровадження від 11.05.2005 р.) .

За матеріалами досліджень розроблені технологічні рекомендації щодо одержання таблеток методом прямого пресування в умовах вібраційного поля, які впроваджені на ВАТ „Львівська фармацевтична фабрика” (акт впровадження від 22.11.2001 р.).

Фрагменти роботи впроваджені до навчального процесу ряду фармацевтичних та медичних ВНЗ-ів України: Національного фармацевтичного університету (акт впровадження від 16.01.2002 р.), Львівського державного медичного університету ім. Данила

Галицького (акт впровадження від 24.12.2002 р.), Київська медична академія післядип-

ломної освіти ім. П.Л.Шупика (акт впровадження від 23.05.2002 р.).

Особистий внесок здобувача. У комплексному дослідженні по розробці оптимальних режимів формування лікарських порошкових систем в умовах вібраційного поля особисто здобувачем:

- проведено аналіз літературних даних щодо удосконалення технології таблеток методом прямого пресування та ефективності застосування вібраційного поля в таблетковому виробництві;

- розроблено методики вібраційного ущільнення одно- двокомпонентних лікарських порошкових систем з ізодіаметричною формою часток та полідисперсних порошкових систем з анізодіаметричною формою часток;

- досліджено та теоретично обґрунтовано особливості вільного вібраційного ущільнення одно- двокомпонентних та полідисперсних порошкових систем, що характеризуються різноманітними фізико-технологічними властивостями;

- встановлено вплив параметрів (амплітуди і частоти) вібрування, додаткового статичного тиску та часу вібрування на ступінь віброущільнення однокомпонентних лікарських порошкових систем з ізодіаметричною формою часток;

- досліджено вплив амплітуди і частоти вібрування, співвідношення об'ємів та розмірів дрібної і крупної фракцій на ступінь віброущільнення двокомпонентних порошкових систем з ізодіаметричною формою часток;

- встановлено вплив амплітуди та частоти вібрування на ступінь віброущільнення полідисперсних порошкових систем з анізодіаметричною формою часток;

- досліджено можливість заповнення складних форм одно- двокомпонентними порошковими системами з ізодіаметричною формою часток;

- на підставі одержаних результатів досліджень удосконалено і виготовлено промисловий зразок роторно-вібраційної таблеткової машини для одержання таблеток методом прямого пресування;

- встановлено вплив параметрів (амплітуди і частоти) вібрування, статичного тиску та часу вібрування на ступінь вібропресування порошкових систем;

Персональний внесок у всіх опублікованих наукових працях зі співавторами (Печерський П.П., Нежувака В.В., Доченець Д.І.) вказуються за текстом дисертації.

Апробація результатів дисертації. Основні результати і положення дисертаційної роботи викладені та обговорені на засіданні проблемної комісії „Фармація” Запорізького державного медичного університету (м. Запоріжжя, 2000 р.); на ІІІ Міжнародній конференції студентів та молодих вчених “Медицина – здоровье ХХІ столетия” (м. Дніпропетровськ, 2002 р.); на науковій конференції молодих вчених „Проблеми військової охорони здоров'я” (м. Київ, 2002 р.) та ІІ з'їзді апітерапевтів України „Апітерапія: погляди у майбутнє” (м. Харків, 2002 р.).

Публікації. За матеріалом дисертаційної роботи опубліковано 10 наукових робіт, у тому числі 7 статей у фахових журналах, 3 тези доповідей.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 117 сторінках друкованого тексту і складається із вступу, огляду літератури (розділ 1), розділу, присвяченому об'єктам і методам досліджень (розділ 2), експериментальної частини (розділ 3 – 5), загальних висновків, списку використаних літературних джерел та додатків. Робота ілюстрована 33 рисунками. Список використаної літератури складає 130 джерел, в тому числі 49 іноземних авторів.

Основний зміст роботи

В процесі розробки оптимальних режимів формування лікарських порошкових систем в умовах вібраційного поля нами були використані: п’ять фракцій (-05ч04; -016ч01; -01ч0063; -0063ч005; -005) порошку фенацетину та полідисперсний порошок стрептоциду фармацевтичної належності, які характеризуються різноманітними фізико-технологічними властивостями та вібростенд з роторно-імпульсним вібратором.

При вивченні поведінки порошкових лікарських систем в умовах вібраційного поля застосовані загальноприйняті методи технологічних, фізико-хімічних, структурно-механічних досліджень, які дозволяють об’єктивно оцінити якісні характеристики лікарських порошкових систем на підставі експериментально одержаних, статистично оброблених результатів.

Дослідження вібраційного ущільнення однокомпонентних лікарських порошкових систем з ізодіаметричною формою часток

Результати експериментів по вібраційному ущільненню фракцій -05ч04 і -016ч01 модельного порошку фенацетину з ізодіаметричною формою часток за схемою "вібруючий контейнер" дозволили оцінити вплив часу і параметрів (амплітуди, частоти) вібрації, а також додаткового статичного тиску на кінетику і кінцевий ступінь ущільнення лікарських порошкових систем.

На рис. 1 приведені графіки залежності ступеня ущільнення порошку фенацетину фракції -05ч04 від часу вібрування при різних частотах і постійних амплітудах.

Рис. 1. Ступінь ущільнення () порошку фенацетину фракції -0504 в залежності від часу () вібрування. Частота вібрування: 1 – 10 Гц; 2 – 25 Гц; 3 – 50 Гц; 4 – 100 Гц; 5 – 150 Гц. Амплітуда вібрування: а – 10 мкм; б - 30 мкм.

Як видно з приведених результатів найбільший приріст густини порошкової системи спостерігається в перші 5-10 секунд, потім значення густини зменшується. Криві зміни густини порошкової системи з часом у більшості випадків, мають експоненціальний характер. Для фракції -01601 характер цієї залежності аналогічний.

Зміна густини лікарської порошкової системи за проміжок часу істотно залежить від частоти вібрування. При довготривалому вібруванні (до 180 секунд) інтенсивність ущільнення стає приблизно однакова при всіх частотах.

Зі збільшенням амплітуди коливань інтенсивність ущільнення порошку в перші секунди також різко збільшується. Однак при довготривалому вібруванні (від 20 до 180 секунд) густина порошкової системи змінюється незначно, при цьому частота чинить

вплив в основному тільки на кінцеву досягаєму густину.

Таким чином, можна відмітити, що інтенсивне ущільнення лікарської порошкової системи протікає в перші секунди, причому воно тим вище, чим вища частота і амплітуда вібрування.

Результати експериментів показали, що для фракцій -0504 і -01601 частота вібрування в певній мірі є істотним фактором, який впливає як на інтенсивність віброущільнення, так і на кінцеву густину порошкової системи.

На рис. 2 і рис. 3 приведені графіки залежності ступеня ущільнення порошку фенацетину фракції -01601і -0504 від частоти вібрування при постійній амплітуді.

частоти (f) вібрування. Час вібрування: 1 – 20 сек; 2 – 60 сек; 3 – 180 сек. Амплітуда вібрування: а - 10 мкм; б - 20 мкм; в - 30 мкм.

На підставі отриманих результатів можна зробити висновок про наявність інтервалу оптимальних частот, при яких відбувається найефективніше віброущільнення порошкової лікарської системи. При менших або більших частотних значеннях досягається нижча густина порошкової системи. Якщо підходити більш диференційно, то можна відмітити, що найвища густина порошкової системи для фракції -01601 може бути досягнута при амплітуді 10 мкм і частоті 150 Гц (рис. 2.а); при вібруванні з амплітудою 20 і 30 мкм при частоті 100 Гц (рис. 2.б.в).

При віброущільненні крупної (-0504) фракції порошку тенденція зменшення оптимальних частот зі збільшенням амплітуди вібрування ще більше помітна.

ис. 3. Ступінь ущільнення () порошку фенацетину фракції -0504 в залежності від частоти (f) вібрування. Час вібрування: 1 – 20 сек.; 2 – 60 сек.; 3 – 180 сек. Амплітуда вібрування: а -10 мкм, б - 20 мкм; в - 30 мкм.

Так найвища густина порошкової системи досягається при вібруванні з амплітудою 10 мкм і частотою 150 Гц (рис. 3.а); з амплітудою 20 мкм при частоті 100 Гц (рис. 3.б); з амплітудою 30 мкм при частоті 50 Гц (рис. 3.в). Слід також відмітити, що при вібруванні з частотою 50 Гц і амплітудою 30 мкм досягається густина, яка практично дорівнює максимально досягаємій густині при 100 і 150 Гц.

Таким чином, на основі дослідження впливу частоти вібрування на ступінь ущільнення однокомпонентних лікарських порошкових систем з ізодіаметричною формою часток частоти 50-100 Гц можна вважати оптимальними, так як при них досягається найвище віброущільнення порошкової структури.

Отримані дані про ефективність вібраційного ущільнення порошкових систем при частотах 50 і 100 Гц викликає певну практичну зацікавленість з точки зору перспективності впровадження в широку практику низькочастотного віброформування.

Аналіз експериментальних даних показав, що для фракції -0504 і -01601 амплітуда вібрування, як і частота, в певній мірі є істотним фактором, який впливає як на ефективність віброущільнення, так і на кінцеву густину порошкової системи.

На рис. 4 і рис. 5 приведені графіки залежності ступеня ущільнення порошку фенацетину фракцій -0504 і -01601 від амплітуди вібрування при різних частотах.

Рис. 4. Ступінь ущільнення () порошку фенацетину фракції -0504 в залежності від амплітуди (А) вібрування. Час вібрування: 1 – 20 сек.; 2 – 60 сек.; 3 – 180 сек. Частота вібрування: а -10 Гц, б - 25 Гц; в - 50 Гц; г - 100 Гц.

На основі отриманих результатів можна зробити висновок, що кожній частоті віброущільнення відповідає певний інтервал оптимальних амплітуд, при яких досягається найвищий ступінь ущільнення порошкової системи. Так, для крупної фракції (-0504) порошку оптимальними амплітудами можна вважати при частоті 10 Гц – 10 - 30 мкм (рис. 4.а); при 25 Гц – 10 - 40 мкм (рис. 4.б); при 50 Гц – 10 - 30 мкм (рис. 4.в); при 100 Гц – 5 - 10 мкм (рис. 4.г).

При віброущільненні дрібного порошку (фракція -01601) при тих самих частотах були отримані наступні інтервали оптимальних амплітуд: частота 10 Гц – 20 - 40 мкм (рис. 5.а); частота 25 Гц – 20 - 40 мкм (рис. 5.б); частота 50 Гц – 10 - 30 мкм (рис. 5.в); частота 100 Гц – 20 - 30 мкм (рис. 5.г). Порівнюючи оптимальні режими віброущільнення у всіх досліджених фракцій (-0504 і -01601), можна відмітити, що з підвищенням частоти вібрування крупний порошок краще ущільнюється при нижчих абсолютних значеннях амплітуди коливань ніж дрібний (рис. 4.г і рис. 5.г). Всі інтервали оптимальних амплітуд укладаються в діапазон 5 - 40 мкм.

Рис. 5. Ступінь ущільнення () порошку фенацетину фракції -01601 в залежності від амплітуди (А) вібрування. Час вібрування: 1 – 20 сек.; 2 – 60 сек.; 3 – 180 сек. Частота вібрування: а - 10 Гц; б - 25 Гц; в - 50 Гц; г - 100 Гц.

Вивчення впливу додаткового статичного тиску на ступінь ущільнення однокомпонентних лікарських порошків було проведено з метою вияснення можливості інтенсифікації процесу ущільнення порошків і отримання вищої кінцевої густини.

Результати досліджень віброущільнення порошків обох фракцій при додатковому статичному навантаженні і різних віброрежимах приведені на рис. 6.

Рис. 6. Вплив статичного навантаження (Р) на густину () порошку фенацетину. Фракція: а -0504; б -01601. Частота вібрування: 1 – 25 Гц; 2 – 50 Гц; 3 – 100 Гц. Амплітуда вібрування – 35 мкм.

Як показали результати досліджень, при вібруванні з частотою 100 Гц прикладання певних статичних тисків (0,05 кг/см2) трохи інтенсифікує процес ущільнення. Характерним для обох фракцій є те, що найінтенсивніше ущільнення протікає при низьких значеннях статичних тисків (для фракції -01601 – 0,05 кг/см2, для фракції 0504 – 0,1 кг/см2). При прикладанні до порошку великих тисків ущільнення погіршується і понад 0,1 г/см2 густина виявляється нижчою ніж при вільному віброущільненні.

Експериментально було досліджено прикладання статичного тиску до порошкової системи після 30 секунд його вільного віброущільнення. Припускалось, що за перші 30 секунд в системі будуть ліквідовані всі крупні недосконалості укладки, і статичний тиск, який прикладається буде сприяти правильнішому взаємному розміщенню часток.

На рис. 7 приведені графіки змін густини порошку фенацетину фракції -0504 і -01601 при прикладанні до нього статичного тиску.

Як видно з приведених результатів при прикладанні статичного тиску до порошку фенацетину обох фракцій після 30 секунд їх вільного віброущільнення густина системи за перші 10 секунд збільшується. При подальшому вібруванні збільшення густини порошкової системи майже не відбувається. Рис. 7. Зміна густини (г) порошку фенацетину при прикладанні до нього статичного тиску (Р): 1 – вільне вібраційне ущільнення; 2 – 0,2 кг/см2; 3 – 0,1 кг/см2; 4 – 0,05 кг/см2. Частота вібрування – 50 Гц. Амплітуда вібрування – 35 мкм. Фракція: а - 05ч04; б - 016ч01.

Оскільки було встановлено, що найвища густина порошкової системи після вільного віброущільнення досягається при навантаженні її невеликими тисками, нами було досліджено поведінку цієї ущільненої маси порошків при поступовому статичному навантаженні великими тисками, тобто була досліджена можливість і доцільність?ступінчатого?навантаження?(рис.?8).

Рис. 8. Зміна густини (г) порошку фенацетину при статичному навантаженні (Р). Фракція: а - 05ч04; б - 016ч01. Частота вібрування - 50 Гц; Амплітуда вібрування - 35 мкм;

* – вільне вібраційне ущільнення.

Як видно з приведених результатів досліджень крупна фракція (-05ч040) порошку фенацетину незначно збільшує густину при другому навантаженні (після вільного віброущільнення і навантаження 0,05 кг/см2). Якщо після вільного віброущільнення до порошкової системи прикладається великий тиск (0,2 кг/см2), то друге навантаження не викликало помітного збільшення густини. Чутливішою до ступінчатого навантаження виявилась дрібна (-016ч01) фракція порошку (рис. 8 б).

Дослідження вібраційного ущільнення двокомпонентних лікарських порошкових систем з ізодіаметричною формою часток

Найвища густина при віброущільненні двокомпонентних систем може бути досягнута за допомогою вібраційного просіювання, суть якого полягає в тому, що дрібна фракція при відповідних вібраційних впливах просіюється крізь шар правильно укладених часток крупної фракції, заповнюючи порожнини між ними.

Результати виконаних експериментів показали, що на швидкість вібропросіювання дрібного компоненту впливають як розміри просіяних часток, так і параметри вібрації.

На рис. 9 приведені експериментальні дані про вплив параметрів вібрування на швидкість просіювання дрібних фракцій (-01ч0063; -0063ч005; -005) крізь шар порошку крупної фракції -05ч04Рис. 10. Густина двокомпонентної порошкової системи в залежності від співвідношення розмірів і кількості компонентів. Фракція: а - 05ч04 і -005; б - 05ч04 і -0063ч005; в - 05ч04 і -01ч0063.

Експерименти по вібраційному ущільненню двокомпонентних порошкових систем також показали, що навіть при оптимальному співвідношенні кількостей компонентів максимальна густина порошкової системи може бути досягнута тільки при чітко визначених режимах вібраційного просіювання.

На рис. 11 приведені графіки зміни густини порошкової системи, яка складається з 75% фракції -05ч04 і 25% фракції -005 за проміжок часу при вібруванні з різними частотами і амплітудами.

Як видно з приведених результатів, найвища густина при рівномірному розподіленні дрібного компоненту в крупному була досягнута при частоті 50 Гц і амплітуді 5 мкм (рис. 11.б). При вібруванні з більшими частотами і амплітудами досягалась менша густина порошкової системи, причому зі збільшенням тривалості вібрування вона зменшувалась за рахунок розпушення верхніх шарів (рис. 11. в, г).

Оскільки було встановлено, що при вільному вібраційному ущільненні відбувається ефективна структурна деформація порошкової системи, то слід було чекати, що ще значніше збільшення густини буде спостерігатися при вібруванні порошку з анізодіаметричною формою часток, так як густина їх початкової укладки значно нижча ніж у порошків з ізодіаметричною формою часток.

Рис. 11. Вплив вібраційних параметрів на густину двокомпонентних порошкових систем з оптимальними співвідношеннями компонентів. Фракція -05ч04 - 75%, фракція -005 - 25%. Частота коливань: а - 25 Гц; б - 50 Гц; в - 100 Гц; г - 150 Гц. Амплітуда коливань: 1-5 мкм; 2-10 мкм; 3 - 20 мкм; 4 - 30 мкм; 5 - 50 мкм.

Для з’ясування особливостей процесу вільного вібраційного ущільнення полідисперсних порошків з анізодіаметричною формою часток була проведена серія досліджень з модельним порошком стрептоциду фармакопейної належності.

Як показали результати досліджень, характер зміни густини полідисперсного порошку стрептоциду в процесі вібрування аналогічний зміні густини з ізодіаметричною формою часток за часом (рис.1. а,б).

На рис. 12 приведена залежність ступеня ущільнення полідисперсного порошку стрептоциду від частоти вібрування при постійних амплітудах і часі вібрування.

нення (г) полідисперсного порошку стрептоциду в залежності від частоти (f) вібрування. Час вібрування:1 - 20 сек.; 2 - 60 сек.; 3 - 180 сек. Амплітуда вібрування: а - 30 мкм; б - 40 мкм; в - 50 мкм.

Як видно з приведених результатів, вплив частоти вібрування на досягаєму густину декілька нагадує про залежність для порошків з ізодіаметричною формою часток (рис. 2, 3). Різке збільшення інтенсивності ущільнення при зміні частоти від 10 Гц до 50 Гц і зменшення цього впливу при більш вищих частотах (від 50 до 200 Гц). Характерно також і збільшення густини полідисперсного порошку при збільшені амплітуди коливань. Однак, при високих амплітудах (40, 50 мкм) цей ріст в деякій мірі уповільнюється, або припиняється взагалі (рис. 12. б,в).

Дослідження вібраційного формування порошкових лікарських систем

Оскільки при оптимальних режимах вібраційного впливу ефективний коефіцієнт

тертя наближається до нуля, то можна вважати, що в цьому випадку порошкова система з точки зору її деформування набуває властивостей рідини. Отже, логічно

припустити, що така система буде рівномірно заповнювати форму будь-якої складності.

Для вивчення наповнення складних форм порошком в умовах накладання вібраційного поля нами були виготовлені з органічного скла ряд контейнерів, кожний з яких мав який-небудь характерний елемент складної форми. Схеми контейнерів приведені на рис. 13.

Рис. 13. Схеми контейнерів, які мають різні елементи складності: 1 - контейнер з конічно звужуючим елементом (рис. 13 а); 2 - контейнер з конічно розширюючим елементом (рис. 13 б); 3 - контейнер зі ступінчасто зменшуючим поперечним розрізом (рис. 13 в); 4 - контейнер зі ступінчасто розширюючим поперечним розрізом (рис. 13 г); 5 - контейнер з двома сполученими між собою вертикальними порожнинами (рис. 13 д); 6 - прямокутний контейнер для дослідження поведінки порошку при введенні в нього пуансонів: ж - прямокутної форми; з - з клиновою звужуючою порожниною; і - з прямокутною внутрішньою порожниною.

В контейнерах ущільнювався порошок фенацетину всіх стандартних фракцій (-05ч04; -016ч01; -01ч0063; -0063ч005; -005), а також полідисперсний порошок стрептоциду з анізодіаметричною формою часток. Вібрування проводили при оптимальній частоті 50 Гц і амплітуді 10-20 мкм протягом 5-10 секунд.

Як показали результати дослідження, форми з конічно звужуючими і ступінчасто зменшуючими та конічно розширюючими розрізами повністю заповнювались вже при засипці порошкової системи. Однак укладка часток при цьому була рихлою, мало щільною, що помітно навіть при візуальному спостереженні (рис. 14).

Рис. 14. Форми контейнерів з вільно засипаною порошковою дисперсною системою:

а - контейнер з конічно звужуючим елементом; б - контейнер з конічно розширюючим елементом; в - контейнер зі ступінчасто зменшуючим поперечним розрізом.

В перші секунди вібрування об’єм порошку зменшувався і частки укладались щільно (рис. 15); при цьому ущільнення порошкової системи протікало за попередньо описаними закономірностями. |

Рис. 15. Форми контейнерів з віброущільненню порошковою дисперсною системою:

а - контейнер з конічно звужуючим елементом; б - контейнер з конічно розширюючим елементом; в - контейнер зі ступінчасто зменшуючим поперечним розрізом.

Особливий інтерес представляють дослідження по заповненню порошковою сис-темою контейнера зі сходящимися розрізами. Контейнер складається як би із двох сполучених порожнин, в одну з яких засипався порошок. Як видно з рис. 16.а, по-рошкова система повністю заповнила тільки одну вертикальну порожнину та час-тину каналу, який сполучає порожнини. При прикладанні до контейнеру вібрацій-ного поля порошок аналогічно в’язкій рідині "перетікав" в сусідню порожнину, і рівні порошкової системи в обох порожнинах вирівнювались - аналогія з законом Паскаля (рис. 16.б).

Рис. 16. Форма контейнера з двома сполученими між собою вертикальними порож-нинами: а - вільно засипаною порошковою системою; б - віброущільненою порош-ковою системою.

Експериментально також було встановлено, що якщо пуансони мають які-небудь порожнини, то в процесі вібрування вони легко заповнюються порошком при при-кладанні незначних статичних тисків. Так, для заповнення глибокої клиноподібної порожнини в пуансоні при вібруванні порошкової системи потрібно прикласти до пунсону зусилля 0,2 кг/см2 (рис. 17.а). При відсутності же вібрування, прикладання до пунсону статичного зусилля 5 кг/см2 не привело до повного заповнення цієї порожнини (рис. 17.б).

Рис. 17. Заповнення порошковою системою клиноподібної звужуючої порожнини в пуансоні: а - при вібруванні (тиск на пуансон 0,2 кг/см2); б - при статичному наван-таженні (тиск на пуансон 5 кг/см2).

Таким чином, можна вважати, що однокомпонентна порошкова система з ізодіаме-тричною формою часток при вібруванні може заповнити форму практично будь-якої складності, а густина і рівномірність системи не погіршується, якщо в вібруючий порошок вводити пуансони різної форми.

Конструкція і принцип роботи промислового зразку роторно-вібраційної таблеткової машини

На основі отриманих експериментальних комплексних досліджень дисертантом було проведено удосконалення дослідного зразка вібраційної таблеткової машини, запропонованої професором Печерським П.П.

З цією метою були доповнені і внесені слідуючи конструктивні зміни.

Для рівномірної і постійної подачі порошку з різними фізико-технологічними властивостями в бункері і живильнику таблеткової машини передбачені перемішувачі, які обертаються з заданим, перемінним числом обертів.

З метою підвищення якості таблеток вібраційна машина забезпечена регулятором глибини заповнення нижньої матриці порошком у вигляді співвісного ротору елемента, з'єднаного при допомозі різьби зі станиною.

Для отримання стабільної дози порошку в момент виходу нижньої матриці з під живильника в нижньому копірі виконано плавний перепад, який дає можливість негайно опускатись нижньому пунсонові з порошком, що запобігає висипанню порошку з нижньої матриці при дії на нього вібраційного поля.

З метою уникнення перевантаження при статичному навантаження в вібраційній таблетковій машині передбачена муфта обгону.

Для плавної та безшумної роботи таблеткової машини нижні ролики обертаючого диску і верхні ролики рухомого диску були виконані з оптимальним діаметром 20 мм.

Для наладки вібраційної таблеткової машини в період її експлуатації передбачено два режими роботи – ручний та автоматичний.

Проведені вищеописані удосконалення дали можливість вперше виготовити промисловий зразок роторно-вібраційної таблеткової машини, призначеної для одержання таблеток методом прямого пресування.

Схема і загальний вигляд роторно-вібраційної таблеткової машини представлені на рис. 18 і рис. 19.

Для здійснення вібраційного таблеткування лікарських порошкових систем з різноманітними фізико-технологічними властивостями в промисловій таблетковій машині був застосований низькочастотний ротаційно-імпульсний вібратор 10. Характерною

особливістю вібратора 10 є можливість незалежного регулювання його параметрів – частоти і амплітуди. Вібропресування порошкових систем проводилось за схемою „вібруючі нижні пуансони”. Принцип передачі імпульсної енергії від вібратора 10 на нижні пуансони 17 здійснювався наступним чином. При вімкнутому електродвигуні 11 нижній обертаючий диск 13 ротаційно- імпульсного вібратора 10 починає обертатись і нижніми роликами 14 набігає на верхні ролики 15 верхнього рухомого диску 9 за рахунок чого останній починає переміщатись вгору на валу 8. В свою чергу рухомий диск 9 переміщуючись по валу 8 піднімає у направляючих втулках 18 нижні пуансони 17, які стискають своїми флянцями зворотні пружини 19. Як тільки нижні пуансони 17 досягнуть верхнього максимального положення, ролики 15 рухомого диска 9 сходять з роликів 14 обертаючого диска 13 і під дією зворотніх пружин 19 рухомий диск 9 разом з нижніми пуансонами 17 повертається у своє максимальне початкове положення. Цикл повторюється знову.

Амплітуда коливань ротаційно-імпульсного вібратора 10 може регулюватись від 0 до 500 мкм шляхом переміщення положення нижніх роликів 14 обертаючого диска 13 відносно верхніх роликів 15 рухомого диска 9.

Частота коливань вібратора 10 регулюється числом обертів електродвигуна 11 і може змінюватись від 0 до 250 об/хв, що сприяє зміні числа імпульсів при 48 роликах до 12000 колив/хв або 200 Гц.

Принцип роботи таблеткової машини полягає в тому, що ротаційно-імпульсний вібратор 10 налагоджують на певну оптимальну амплітуду і частоту. При вмиканні електродвигуна 11 ротор 7 таблеткової машини починає обертатись, створюючи при цьому коливання нижніх пуансонів 17 з заданими амплітудно-частотними характеристиками. Порошок 2 із бункера 1 через оптимально відкриту заслінку 3, перемішувач 4 і направляючий лоток 5 надходить у вібруючий живильник 6, який здійснюючи коливання покращує сипучість порошкової системи і рівномірно подає її в матриці 20, що

проходять під живильником 6. В свою чергу дія вібруючих нижніх пуансонів 17 на порошкову структуру, що міститься в матрицях 20 покращує взаєморухомість її часток, максимально їх віброущільнює, чим досягається висока точність дозування таблеткуємої маси. Верхні пуансони 22 рухаючись по верхньому контуру 26 опускаються вниз, стискаючи при цьому зворотні пружини 24 і накривають своїми робочими частинами дози порошку в матрицях 20, що виходять з під живильника 6. В момент зіткнення верхніх пуансонів 22 з віброущільненими дозами порошку відбувається імпульсне вібропресуваня порошкової структури від ротаційно-імпульсного вібратора 10. Процес вібропресування здійснюється при обертанні ротора 7 до позиції розвантажувальної плити 16 і калібруючого ролика 25 за допомогою яких таблетки 21 калібруються до певних лінійних розмірів. Верхні пуансони 22, пройшовши між розвантажувальною плитою 16 і калібруючим роликом 25 розтискають зворотні пружини 14 і підіймаються по верхньому копіру 26 вгору. В свою чергу нижні пуансони 17, рухаючись по нижньому копіру (на схемі не показано) також піднімаються вгору, внаслідок чого віброспресовані таблетки 21 виштовхуються з матриці 20 і скидаються скребком з ротора 7 в приймальник.

Технічні характеристики: продуктивність – 10800 табл./годину; зусилля таблеткування – 100-160 кг/см2 (регулюється); регулювання амплітуди – від 0 до 500 мкм; регулювання частоти – від 0 до 200 Гц; об'єм бункера – 10 л; джерело електроенергії - ~220/380 В, 50 Гц; габаритні розміри, мм – 500 х 720 х 1700.

Найкращі результати вібропресування таблеток модельного полідисперсного порошку стрептоциду з анізодіаметричною формою часток були одержані при додатковому статичному тиску 120 кг/см2 і оптимальному режимі вібрації: амплітуда 50 мкм і частота 110 Гц. Якісні показники таблеток при цьому становили: розпадання – 11 хвилин, механічна міцність – 0,52 МПа, стирання – 0,9%, сила виштовхування – 2,1 МПа. Застосування в процесі пресування таблеток стрептоциду вібраційного поля з оптимальними амплітудно-частотними характеристиками знижує додатковий статичний тиск у три рази.

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

1. Теоретично і експериментально обґрунтована розробка оптимальних режимів формування лікарських порошкових систем в умовах вібраційного поля та показано доцільність створення удосконаленого промислового зразка роторно-вібраційної таблеткової машини для одержання таблеток методом прямого пресування.

2. На підставі фізико-технологічних досліджень доведено, що найвище віброущільнення однокомпонентних порошкових систем з ізодіаметричною формою часток досягається при оптимальних частотах 50 – 100 Гц і амплітудах 5 – 40 мкм.

3. Дослідженнями встановлено, що оптимальні амплітуди коливань залежать від прийнятого часу вібрування; чим менше час вібрування, ти вище абсолютні значення амплітуд.

4. Доведено, що максимальне ущільнення однокомпонентних порошкових систем з ізодіаметричною формою часток досягається при прикладанні невеликих (0,05 – 0,1 кг/см2) додаткових статичних тисків; при великих (вище 0,2 кг/см2) тисках віброущільнення погіршується.

5. В результаті проведених досліджень встановлено, що максимальна густина двокомпонентних порошкових систем з ізодіаметричною формою часток досягає при оптимальних частотах 50 – 150 Гц і амплітудах 5 – 20 мкм.

6. Дослідженнями доведено, що максимальне ущільнення двокомпонентних порошкових систем з ізодіаметричною формою часток досягається тільки при чітко визначеному кількісному співвідношенні ущільнювальних компонентів. Чим дрібніша фракція другого компоненту, тим вища максимальна густина порошкової системи.

7. Експериментально встановлено, що ступінь ущільнення полідисперсних порошкових систем з анізодіаметричною формою часток збільшується зі збільшенням амплітуди та частоти вібрування і стабілізується при частоті 100 – 150 Гц і амплітуді 40 – 50 мкм.

8. Доведено, що при вібруванні порошкової системи з точки зору її деформуємості, вона набуває властивостей „в'язкої” рідини, завдяки чому виникає можливість рівномірно заповнювати форми будь-якої складності.

9. На підставі одержаних результатів комплексних досліджень удосконалено і вперше виготовлено промисловий зразок роторно-вібраційної таблеткової машини для одержання таблеток методом прямого пресування, який впроваджений на підприємстві ТОВ „Фармацевтична фірма „Мелвін” м. Ладижин.

10. Встановлено, що вирішальним фактором при вібропресуванні за схемою „вібруючі нижні пуансони” є амплітуда коливань. Частота коливань практично не впливає на щільність таблеток. Вібраційне поле з оптимальними амплітудно-частотними характеристиками знижує статичний тиск у три рази.

Тема дисертації відображена у публікаціях

1.

Особисто здобувачем проведено аналіз з літературних даних та описані проблеми з питань ефективності застосуваня вібраційного поля при формуванні порошкових систем.

2.

Особисто здобувачем проведені дослідження по вибору оптимальних режимів (частоти і часу) формування однокомпонентних порошків з ізодаметричною формою часток в умовах вібраційного поля.

3.

4.

Особисто здобувачем експериментально досліджено вплив статичного навантаження на ущільнення однокомпонентних порошкових систем з ізодіаметричною формою часток в умовах вібраційного поля.

5.

6.

Особисто здобувачем проведені дослідження по вібраційному ущільненню двокомпонентних порошкових систем, встановлено оптимальні співвідношення їх об’ємів і розмірів.

7.

Особисто здобувачем вивчена можливість заповнення порошковими системами форм з різними елементами складності в умовах вібраційного поля.

8.

9.

10.

Вишневський І.А. “Розробка оптимальних режимів формування лікарських порошкових систем в умовах вібраційного поля” - Рукопис.

Дисертація на здобуття вченого ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.01 - технологія ліків та організація фармацевтичної справи. - Запорізький державний медичний університет, Харків, 2006.

Вивчена кінетика вільного вібраційного ущільнення одно- двокомпонентних