ХАРКІВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

ЯКОВЛЕВА ІННА МИХАЙЛІВНА

УДК 616.33/.34-053.6:616-018.2

ОСОБЛИВОСТІ ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНОЇ ПАТОЛОГІЇ У ПІДЛІТКІВ ІЗ СИСТЕМНОЮ ДИСПЛАЗІЄЮ СПОЛУЧНОЇ ТКАНИНИ

14. 01. 10 - педіатрія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків ? 2006

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Інституті охорони здоров`я дітей та підлітків АМН України, м. Харків

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор,

Богмат Людмила Феодосіївна,

Інститут охорони здоров`я дітей та підлітків

АМН України, завідувач відділом кардіоревматології

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор,

Бєлоусов Юрій Володимирович,

Харківська медична академія післядипломної освіти

МОЗ України, завідувач кафедри

педіатричної гастроентерології та нутріціології

доктор медичних наук, професор,

Крючко Тетяна Олександрівна, Українська медична

стоматологічна академія (м. Полтава),

завідувач кафедри госпітальної педіатрії

Провідна установа: Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України,

відділ гастроентерології, м. Київ

Захист відбудеться " 19 " квітня 2006 р. о 12 00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.609.02 при Харківській медичній академії післядипломної освіти МОЗ України

(61176, м. Харків, вул. Корчагінців, 58)

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Харківської медичної академії післядипломної освіти (61176, м. Харків, вул. Корчагінців, 58)

Автореферат розісланий " 14 " березня 2006 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук, доцент В.М. Савво

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Хронічні захворювання травної системи, з перевагою в структурі гастродуоденальної патології (58 - 72%), займають одне з провідних місць у клініці внутрішніх хвороб дітей та підлітків. Формуючись в періоди найбільш інтенсивного росту і розвитку підлітка, ураження шлунка та дванадцятипалої кишки (ДПК) призводять до тяжкої патології в дорослому віці (Бєлоусов Ю.В., Лук`янова О.М., Дєнісова М.Ф., 2002; Баранов А.А., 2002; Щербаков П.Л., 2003). Літературні дані щодо ролі основних патогенетичних чинників в розвитку хронічної патології шлунка та ДПК неоднозначні та суперечливі (Mitchel H.M., Bohane T.D., 1993; Дєнісова М.Ф., Мягка Н.М., 2000; Бєлоусов Ю.В., 2004; Печкуров Д.В. та співавт., 2004;). Залишаються недостатньо вивченими питання патогенезу та ранньої діагностики, які визначають прогноз захворювання та підходи щодо профілактики прогресування і формування ускладнень.

В останні десятиріччя значно виріс інтерес до проблем, що пов`язані з наявністю у дітей різноманітних проявів системної дисплазії сполучної тканини (СДСТ), яка обумовлена неповноцінністю синтезу колагену та аномаліями сполучнотканинних структур (Steinmann B., Royce P.M., Superti-Furga A., 1993; Кадуріна Т.О., 2000; Суменко В.В., 2000; Дьомін В.Ф., Ключніков С.О., 2005). Актуальність цієї проблеми визначається високою розповсюдженістю синдромів дисплазії сполучної тканини (ДСТ) із формуванням на їх тлі тяжких ускладнень (септичний ендокардит, аневризми судин, запальні процеси) (Земцовський Е.В., 1998; Ахназарянц Е.Л., 1998; Гавалов С.М., Зеленська В.В., 1999; Гречаніна О.Я., Песочіна Е.А., 2001). Шлунково-кишковий тракт (ШКТ), як один із найбільш багатих колагеном органів, при ДСТ неминуче залучається до патологічного процесу, що визначає специфіку запальних та деструктивних уражень гастродуоденальної зони (Вальцова О.Д., 1998; Лебеденко Т.М., 1999). Літературні дані щодо проблеми хронічних захворювань верхніх відділів травного тракту (ВВТТ), які формуються на тлі уродженої ДСТ, досить малочисленні. Відсутня єдина думка відносно патогенетичної ролі даного синдрому в розвитку хронічної гастродуоденальної патології.

Доведено, що імунна система у підлітків з ДСТ характеризується вираженим імунодефіцитом, який на клінічному рівні проявляється хронічними рецидивуючими запальними процесами, схильністю до розвитку септичних та автоімунних ускладнень (Коренєв М.М., Костюріна Н.О., 2001; Богмат Л.Ф., Ахназарянц Е.Л. та співавт., 2003; Починок Т.В., Тяжка О.В., Сміхульська Н.І., 2005). Однак в літературі відсутні дані щодо стану імунологічного гомеостазу при гастродуоденальній патології в підлітків із СДСТ.

Таким чином, невирішеною залишається роль і патогенетичне значення змін імунологічної реактивності та стану сполучної тканини (СТ) в формуванні й розвитку патології ВВТТ в підлітків із СДСТ. В той же час, збереження високого рівня захворюваності гастродуоденітами, виразковою хворобою, збільшення кількості їх ускладнень визначають необхідність удосконалення діагностики, терапії та профілактики цих захворювань.

Вищевикладене обгрунтовує актуальність проблеми і визначає напрямок наших досліджень.

Зв`язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідної роботи Інституту охорони здоров`я дітей та підлітків АМН України "Клініко-патогенетичні особливості перебігу захворювань сполучної тканини диспластичної та автоімунної природи, шляхи вдосконалення їх діагностики та лікування", (№ державної реєстрації 0100U001125).

Мета дослідження. Удосконалення профілактики та лікування хронічної гастродуоденальної патології у підлітків із системною дисплазією сполучної тканини на підставі визначення клінічних, морфологічних, імунологічних особливостей цієї патології.

Задачі дослідження: 1. Дослідити особливості клінічного перебігу, стану слизової оболонки (СО) ВВТТ та кислотоутворюючої функції шлунка при гастродуоденальній патології у підлітків із СДСТ.

2. Виявити морфологічні особливості СО шлунка та ДПК з визначенням рівня основних типів колагену (КI, КIII, КIV, КV) у власній пластинці СО при хронічних захворюваннях гастродуоденальної зони у підлітків із СДСТ.

3. Визначити стан імунологічного гомеостазу у підлітків із гастродуоденальною патологією, що виникає на тлі СДСТ, шляхом вивчення Т- і В-систем імунітету й моноцитарно-фагоцитарної його ланки, а також місцевого імунітету на підставі дослідження рівня секреторного імуноглобуліну А (sIgA) в ротоглотковому секреті.

4. Вивчити залежність імунологічних показників від інфікування Helicobacter pylori (Нр) і оцінити роль хелікобактерної інфекції у виникненні патології ВВТТ у підлітків із СДСТ.

5. На підставі виявлених клініко-морфологічних та імунологічних особливостей гастродуоденальної патології у підлітків із СДСТ обгрунтувати додаткові заходи щодо терапії та профілактики цих захворювань.

Об`єкт дослідження: підлітки з хронічними гастродуоденальними захворюваннями на тлі СДСТ.

Предмет дослідження: клінічні, морфологічні та імунологічні прояви гастродуоденальної патології, що перебігає на тлі СДСТ.

Методи дослідження: клініко-анамнестичний; інструментальні методи - фіброезофагогастродуоденоскопія (ФЕГДС) з прицільною біопсією слизової оболонки шлунка та ДПК, комп`ютерна внутрішньопорожнинна рН-метрія ШКТ, ультразвукове дослідження органів черевної порожнини; морфологічні дослідження з використанням комплексу гістологічних, гістохімічних, імуногістохімічних методик; імунологічні - дослідження моноцитарно-фагоцитарної, клітинної та гуморальної ланок імунітету з визначенням рівня органонеспецифічних антитіл до антигенів колагену (АТкол) й еластину (АТел), специфічних антихелікобактерних антитіл класу імуноглобуліну G в сироватці крові, секреторного імуноглобуліну А в ротоглотковому секреті. Аналітико-статистичний метод.

Наукова новизна отриманих результатів. Доведено, що дисплазія СТ відіграє значну роль у розвитку й формуванні гастродуоденальної патології в підлітковому віці. Це підтверджується зниженням вмісту основних типів колагену (I, III, V) у власній пластинці слизової оболонки шлунка та ДПК при гастродуоденальних захворюваннях на тлі СДСТ і супроводжується зниженням функціональних властивостей сполучно-тканинного матриксу слизової оболонки та обумовлює специфіку уражень із розвитком недостатності клапанно-сфінктерного апарату.

Визначено роль і місце моторно-евакуаторних порушень, хелікобактерної інфекції у розвитку хронічних гастродуоденальних захворювань у підлітків із СДСТ. Показано, що провідним фактором формування гастродуоденальної патології на тлі СДСТ в підлітковому віці є рефлюкси агресивного дуоденального вмісту. Інфікування Нр має низькі показники та ускладнює перебіг рефлюкс-гастриту появою деструктивних уражень СО гастродуоденальної зони.

Встановлено, що запально-деструктивні ураження ВВТТ у підлітків із СДСТ формуються на тлі депресії Т-системи імунітету, підвищення функціональної активності клітин моноцитарно-фагоцитарної ланки при зниженні їх числа, активації В-системи імунітету з гіперпродукцією IgA. Вперше визначено провідну роль порушень місцевого імунітету травного тракту та його залежність від наявності рефлюксів агресивного дуоденального вмісту при гастродуоденальній патології у підлітків із СДСТ.

Вперше виявлені специфічні і значущі відмінності в режимах функціонування систем імунітету і обміну СТ при хронічних захворюваннях гастродуоденальної зони в залежності від наявності ознак дисплазії СТ. Для підлітків із синдромами ДСТ характерним є гіпокомпенсаторний (депресивний), а для пацієнтів без ознак ДСТ? гіперкомпенсаторний варіант функціонування гомеостатичних механізмів компенсації.

На підставі встановлених клініко-морфологічних та імунологічних особливостей хронічних захворювань гастродуоденальної зони у підлітків із СДСТ обгрунтовано додаткові заходи щодо терапії та профілактики цієї патології, спрямовані на поліпшення функціонування системи імунітету та стану сполучної тканини.

Практичне значення отриманих результатів. Встановлено, що підлітки із СДСТ належать до групи ризику щодо розвитку хронічної патології ШКТ і потребують диспансерного спостереження з проведенням комплексної оцінки стану гастродуоденальної зони з використанням інструментальних досліджень.

Доведено, що визначення у хворих із гастродуоденальною патологією на тлі СДСТ стану клітинної, гуморальної та моноцитарно-фагоцитарної ланки імунітету, а також рівня секреторного IgA в ротоглотковому секреті сприяє удосконаленню діагностики захворювань гастродуоденальної зони. Запропоновано доступний для практичної охорони здоров`я "Спосіб діагностики дуоденогастрального рефлюксу у підлітків із гастродуоденальною патологією при наявності ознак системної дисплазії сполучної тканини" (Патент України на винахід №13130, МПК7, А61В10/00 від 22.12.2005р.), який дозволяє визначити наявність рефлюксів при загостренні захворювань ВВТТ у підлітків із ознаками СДСТ по рівню sIgA в слині, що буде сприяти своєчасному призначенню адекватної терапії.

Показано, що дослідження вмісту основних типів колагенів в біоптатах СО шлунка та ДПК дозволяє використовувати додаткові заходи в терапії хронічної гастродуоденальної патології у хворих із ознаками СДСТ, спрямовані на покращення стану СТ.

Розроблені нові підходи до лікування та профілактики прогресування рефлюкс-гастритів у підлітків із СДСТ. Обгрунтовано включення до традиційного терапевтичного комплексу, крім препаратів прокінетичної дії, метаболітів-енергетиків та стимуляторів синтезу колагену.

Основні результати проведених досліджень впроваджено в роботу клініки та поліклініки Інституту охорони здоров`я дітей та підлітків АМН України, дитячої поліклініки № 23 м. Харкова, Обласних дитячих клінічних лікарень м. Суми, м. Львів, Ялтинського дитячого лікарняно-поліклінічного об`єднання, а також використовуються в педагогічній роботі кафедри педіатрії, акушерства та гінекології факультету фундаментальної медицини Харківського національного університету ім. В.Н. Каразіна, кафедри педіатрії, кафедри підліткової медицини Харківської медичної академії післядипломної освіти.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота виконана в період навчання автора в аспірантурі (2001 - 2005 рр.). Внесок здобувача в одержання наукових результатів є основним і полягає в проведенні патентно-інформаційного пошуку глибиною 20 років, аналізу наукової літератури з досліджуваної проблеми, визначенні мети і задач дослідження. Автор самостійно здійснила підбір тематичних хворих, забезпечувала їх комплексне лабораторно-інструментальне обстеження, лікування, проводила забір біопсійного матеріалу. Приймала участь у визначенні імунологічних показників крові, секреторного IgA в слині, в проведенні морфологічних досліджень. Самостійно провела статистичну обробку й аналіз отриманих результатів досліджень, сформулювала всі положення, висновки роботи, практичні рекомендації, здійснила написання усіх глав дисертації, впровадження та апробацію матеріалів дослідження в Україні. Підготувала наукові дані до публікацій та до виступів на конференціях, оформила матеріали на винахід.

Апробація результатів дисертації. Результати досліджень, що включені в дисертацію, доповідались і обговорені на науково-практичному симпозіумі з міжнародною участю "Медицинская реабилитация в педиатрии" (Євпаторія, 2003), на науково-практичній конференції молодих вчених "Сучасні проблеми гастроентерології" (Дніпропетровськ, 2003), на конференції молодих вчених в Інституті ОЗДП АМНУ (Харків, 2004), на науково-практичній конференції "Патологія сполучної тканини ? основа формування хронічних захворювань у дітей і підлітків" (Харків, 2004), на 2-ій обласній науково-практичній конференції "Актуальні питання дитячої гастроентерології" (Харків, 2005), на засіданні Асоціації педіатрів (Харків, 2005).

Публікації. На підставі результатів дослідження опубліковано 10 наукових праць, з них 3 статті в наукових журналах та 2 статті у збірниках наукових праць, зареєстрованих ВАК України і 5 - у збірниках тез доповідей, матеріалах конференцій. Видані методичні рекомендації "Реабілітація дітей та підлітків із системною дисплазією сполучної тканини". Отримано Деклараційний патент України на винахід.

Обсяг і структура дисертації. Текст дисертації викладений на 218 сторінках і складається з вступу, огляду літератури, матеріалів і методів дослідження, 3 розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій і списку використаної літератури, який містить 310 джерел, з них 85 латинською графікою (30 сторінок). Робота ілюстрована 33 таблицями та 38 рисунками (з них 18 фотографій), що складає 41 сторінку.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Для виконання поставлених задач обстежено 155 підлітків в умовах клініки Інституту охорони здоров`я дітей та підлітків (м. Харків) у віці 11 ? 18 років з хронічними запальними та деструктивними захворюваннями ВВТТ, серед них юнаків було 90, дівчаток ? 65. Контрольну групу склали 23 практично здорових їх однолітків. Хворі з гастродуоденальною патологією були розподілені на 2 групи. В основну групу ввійшло 90 підлітків із ознаками СДСТ (малі структурні аномалії збоку внутрішніх органів, гіпермобільність суглобів, деформації хребта та грудної клітини, краніоцефальні, шкіряні, судинні, м`язові аномалії), в групу порівняння ? 65 пацієнтів без ознак дисплазії СТ.

Усі пацієнти були досліджені на наявність фенотипових стигм дизембріогенезу. Ступінь виразності ДСТ оцінювався за діагностичними критеріями Т.Мілковської-Димитрової та А. Каркашева (1997). Для діагностики вісцеральних ознак СДСТ проводилось ультразвукове дослідження серця та органів черевної порожнини, нирок. Хворі оглядались лікарями-спеціалістами: психоневрологом, окулістом, отолярингологом, стоматологом, ортопедом, генетиком, ендокринологом.

З метою верифікації діагнозу усім пацієнтам проводилося фіброезофагогастродуоденоскопічне дослідження гнучким ендоскопом GIF- P3 фірми "OLYMPUS". Враховували стан просвіту, кількість та характер вмісту шлунка, виразність складок, наявність гіперемії, набряку, дефектів СО, шлунково-стравохідного та дуодено-гастрального рефлюксів. Заключення робили згідно з Мінімальною стандартною термінологією ендоскопії травного тракту (1998).

Для вивчення морфологічних змін в СО гастродуоденальної зони проводили прицільну біопсію антрального відділу, тіла шлунка та дванадцятипалої кишки. Фрагменти СО фіксували у 10,0% розчині нейтрального формаліну, зневоднювали у спиртах і заливали парафіном за загальноприйнятою методикою. Парафінові зрізи товщиною 5-7 мкм фарбували гематоксиліном і еозином для загальної оцінки стану досліджуваних тканин. Фарбування препаратів фукселеном за Вейгертом, пікрофуксином за Ван-Гізоном та за Маллорі використовували для виявлення і диференціації сполучнотканинних структур, стромально-судинних дистрофій, склерозу. Рібонуклеопротеіди виявляли фарбуванням за методом Браше з контролем кристалічною рібонуклеазою. Комбінацією фарбування альціановим синім і Шик - реакції за Мак Манусом Хочкисом (контроль з амілазою) вивчали комплекс кислих та нейтральних глікозаміногліканів. Для ідентифікації бактерій Helicobacter pylori біопсійні препарати фарбували за методом Романовського-Гімзи. Гістологічні та гістохімічні методики виконували згідно рекомендаціям, які представлені в керівництві по гістологічній техніці та гістохімії (Лілі Р., 1960). Ступінь інфільтрації СО нейтрофільними гранулоцитами (активність), лімфоцитами (ознака хронічного запалення), наявність атрофії, кишкової метаплазії, ступінь обсіменіння слизової оболонки Нр оцінювали напівкількісним методом (слабкі, помірні, виражені) за допомогою візуально-аналогової шкали. Гістологічний діагноз встановлювали на підставі Сіднейської системи класифікації хронічних гастритів (Аруін Л.І., Капуллер Л.Л., 1998). Вивчення мікропрепаратів проводили на мікроскопі "Olympus BX-41" з подальшим мікрофотографуванням.

Імуноморфологічне дослідження проводили непрямим методом Кунса за методикою Brosman (1979). Колагени в біоптатах СО визначали за допомогою моноклональних антитіл (МКА) до колагену I, IV, III, V типів (Novocastra Laboratories Ltd., Великобританія) і (IMTEK, Ltd., Росія). Як люмінесцентну мітку використовували F(ab)-2 ? фрагменти кролячих антитіл проти імуноглобулінів миші, що мічені ФІТЦ. Препарати вивчали в люмінесцентному мікроскопі МЛ-2 з використанням світлофільтрів: ФС-1-2, СЗС-24, БС-8-2, УФС-6-3. Інтенсивність свічення колагенів визначали на мікрофлюориметрі ФЕУ-35 і виражали в умовних одиницях, дорівняних струму, який протікає через вимірювальний пристрій, в мікроамперах (мка).

Кислотоутворюючу функцію шлунка оцінювали за результатами комп`ютерної інтрагастральної базальної рН-метрії по протягу шлунка за методикою В.М. Чернобрового (1999).

Імунологічна реактивність вивчалася за даними моноцитарно-фагоцитарної, клітинної та гуморальної ланок імунітету. Місцевий імунітет вивчався шляхом визначення секреторного IgA в ротоглотковому секреті.

Моноцитарно-фагоцитарна ланка імунітету оцінювалась за показниками фагоцитарної й метаболічної активності лейкоцитів крові. За об`єкт фагоцитозу використовували інактивовану добову культуру стафілокока штаму 209. Визначалось фагоцитарне число (ФЧ) та фагоцитарний індекс (ФІ) (Єршов І.Б., 1997); показники спонтанного та індукованого НСТ-тесту (Kanof M.E., 1991).

У клітинній ланці імунітету визначали рівень Т-лімфоцитів та їх активну фракцію в реакції розеткоутворення з еритроцитами барану за M. Jondal (1972) та P.J.Felsburg (1976). Вивчення субпопуляцій лімфоцитів проводилось методом непрямої мембранної флюоресценції за допомогою моноклональних антитіл до специфічних антигенних детермінант Т-лімфоцитів (CD3+), Т-хелперів (CD4+), Т-лімфоцитів цитотоксичних (CD8+), а також В-лімфоцитів (CD19+) (Фримель Г.,1987).

Визначення рівня сироваткових імуноглобулінів А, M, G проводилось спектрофотометричним методом (Чиркін В.В. та співавт., 1990); концентрації циркулюючих імунних комплексів - методом селективної преципітації з поліетиленгліколем-6000 (Haskova V. et al., 1978); рівня комплементу - в реакції його споживання (Кондрашова Н.І., 1974), вміст антитіл до органонеспецифічних антигенів колагену та еластину ? методом імуноферментного аналізу (ІФА) з використанням стандартних наборів фірми "Навіна" (м. Москва), специфічних антитіл класу IgG до Helicobacter pylori в сироватці крові ? методом ІФА з використанням стандартних наборів фірми США (Calbiotech ink). Секреторний IgA в слині визначався також методом ІФА з використанням пероксидази хрону як індикаторного ферменту (Єгорова А.М.та співавт., 1991).

Статистична обробка матеріалу проведена на IBM PC/Pentium 166 з використанням пакета програм "Microsoft Excel-97" та "Statgrafics" для Windows 98. З метою визначення вірогідності показників використані параметричні й непараметричні критерії Стьюдента, Вілкоксона-Манна-Уітні, метод кутового перетворення Фішера. Для виявлення характеру взаємозв`язків між показниками обчислювалися коефіцієнти кореляції. Системний аналіз показників імунітету та обміну сполучної тканини проведено за допомогою методу кореляційних структур (Зосимов А.М., Голік В.П., 2000).

Результати дослідження та їх обговорення. Аналіз структури захворювань ВВТТ показав, що у підлітків досліджуваних груп хронічний гастродуоденіт склав більшість (73,3% і 75,4%), рідше реєструвався хронічний гастрит (5,6% і 6,2%). Виразкова хвороба ДПК в поєднанні з хронічним гастродуоденітом у пацієнтів із СДСТ була виявлена лише в 5,6% спостережень проти 16,9% - в групі порівняння (p < 0,01), без істотних розбіжностей в залежності від статі. Значне місце в структурі патології ВВТТ у підлітків із СДСТ займала гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (ГЕРХ) з явищами езофагіту (17,8% проти 1,5%, p < 0,001).

Стигми дизембріогенезу, що характерні для ДСТ, виявлялись з різною частотою та в різному поєднані у пацієнтів основної групи. Це були краніоцефальні, хрящеві аномалії, стигми кістяка, а також судинні, шкіряні прояви та аномалії внутрішніх органів. Особливе значення мали наступні ознаки ? деформації хребта у вигляді кіфозу та сколіозу (84,4%), готичне піднебіння (75,6%) гіпермобільність суглобів (73,3%), підвищена розтяжність шкіри (50,0%), сандалеподібна щілина (50,0%), порушення росту зубів та формування емалі (45,6%). Малі структурні аномалії серця (76,7%) в основному були представлені пролабуванням мітрального клапана (60,0%) та аномально розміщеними хордами (64,4%). Зміни сечовивідної та гепатобіліарної систем виявлялися у вигляді розширення чашково-лоханкової системи нирок (38,9%), її гіллястого типу будови (31,1%), нефроптозу (4,4%), перегинів (40,0%) та перетяжок жовчного міхура (6,7%).

Провідна роль серед екзогенних та ендогенних чинників, які сприяють виникненню захворювань ВВТТ у підлітків із ознаками ДСТ належить аліментарному (70,0%), спадково-конституційному (63,3%), нервово-психічному факторам (44,4%). Характерним для пацієнтів із СДСТ, на відміну від підлітків без ознак ДСТ, було більш часте загострення гастродуоденальної патології на тлі фізичних (20,0%, p < 0,01) та психо-емоційних перевантажень (44,4%, p < 0,05), що пояснюється специфікою уражень гастродуоденальної зони (часта рефлюксна хвороба). Частими були і гострі респіраторні захворювання у підлітків із СДСТ (74,4% проти 49,2%, р < 0,001), на тлі яких відбувалося загострення гастродуоденальної патології, що свідчить про наявність порушень в імунній системі у даного контингенту хворих.

Встановлено, що маніфестація захворювань ВВТТ у підлітків в основному спостерігалася у віці до 15 років і лише у 6,7% хворих - у віці старше 15 років. Давність захворювання за даними анамнезу коливалась від 1 до 3 років у більшості пацієнтів (63,4% і 72,3% відповідно по групах), але в основній групі хворих із тривалістю захворювання понад 5 років було достовірно більше (24,4% проти 9,2%, р < 0,01).

В клінічній картині гастродуоденальної патології головними були абдомінальний больовий (98,9%) та диспепсичний синдроми (90,0%). Виникнення больового синдрому після фізичних та психоемоційних перевантажень значно переважало в основній групі (16,7% проти 1,5%, p < 0,001). Болі після прийому їжі (30,0%) та пізні болі (27,8%) зустрічались з однаковою частотою, але нічні, голодні болі у підлітків із СДСТ спостерігались рідше (21,1% проти 44,6%, p<0,001), що пояснюється незначною частотою деструктивних уражень гастродуоденальної зони на тлі СДСТ. Больовий синдром проявлявся неінтенсивними, періодичними, нетривалими болями, що колють (35,6%, р < 0,01) та печуть (23,3%, р < 0,01), з локалізацією їх в епігастрії (81,1%) та у мечовидного відростка і за грудиною (16,7%, р < 0,01). Це можна пояснити частим закиданням агресивного вмісту у шлунок, а із шлунка в стравохід з подальшим розвитком езофагіта у даного контингенту хворих. Частими симптомами шлункової диспепсії в досліджуваних групах були печія (64,4% і 58,5%) і нудота (45,6% і 55,4%). Пацієнти з СДСТ частіше відмічали відрижку повітрям (37,8%, р< 0,01) та їжею (16,7%, р < 0,05). Характерними для цієї категорії хворих були симптоми кишкової моторної дисфункції (52,2%, р < 0,05) у вигляді чергування запорів і проносів (11,1%, р < 0,05) та метеоризму (16,7%, р < 0,05). Не виключено, що це є наслідком уродженої неповноцінності клапанного апарату кишечника (недостатність баугінієвої стулки), в результаті чого порушується односпрямований пасаж кишкового вмісту та виникають явища хронічного ентериту і дисбактеріозу, який частіше спостерігався у хворих із дисплазією СТ (22,2% проти 4,6%, p < 0,001).

Різні види дисфункцій жовчного міхура мали місце у 83,3±3,9% підлітків із проявами СДСТ та у 98,5±1,5% пацієнтів без ознак ДСТ. У хворих із СДСТ частіше виявлялася гіпокінетична дискінезія (57,8% і 44,6%, р < 0,05). Некалькульозний холецистит на тлі ДСТ зустрічався рідше (48,9% і 75,4%, р < 0,05), а ехографічні зміни підшлункової залози виявлялися з однаковою частотою (23,3% і 33,9%).

Велику питому вагу в ряду супутніх захворювань травного тракту займали захворювання нервової системи, які частіше спостерігались у підлітків із СДСТ (80,0% проти 66,2%, р < 0,05) і були представлені вегето-судинною дисфункцією (56,7%), астено-невротичним синдромом (42,2%, р < 0,05), синдромом церебральної ангіодистонії (22,2%), лікворної гіпертензії (21,1%), периферичної цервикальної недостатності (11,1%, р < 0,01). Крім того, гастродуоденальна патологія супроводжувалась хронічними вогнищами інфекції (62,2±5,1% та 44,6±6,2%, р < 0,01) у вигляді хронічного тонзиліту (34,4%) та синуситу (20,0%).

Таким чином, клінічні прояви гастродуоденальної патології у підлітків із СДСТ поєднуються з симптомами, що обумовлені наявністю сполучнотканинної дисплазії, ураженнями суміжних, анатомічно й функціонально пов`язаних органів системи травлення, а також різноманітними розладами нервової системи та супроводжуються хронічними вогнищами інфекції. Це впливає на структуру патології ВВТТ, обтяжує перебіг основного захворювання, ускладнює діагностику і завдає певні труднощі у лікуванні.

Результати ендоскопічного дослідження показали, що частота запальних змін стравоходу та їх інтенсивність були значно більшими у пацієнтів із СДСТ (17,8±4,0% та 1,5±1,5%, р<0,001). Патологія гастроезофагеального переходу, яка представлена недостатністю замикальної функції кардіальної розетки у вигляді її зіяння чи неповного змикання (13,3%), пролабуванням слизової оболонки шлунка в стравохід (6,7%) була виявлена тільки в групі підлітків із проявами дисплазії СТ. Отримані результати підтверджують, що однією з причин розвитку ГЕРХ може бути ДСТ.

Ендоскопічна картина СО шлунка в досліджуваних групах характеризувалася наявністю в більшості випадків еритематозної (57,8% і 50,8%) та гіпертрофічної гастропатій (33,3% і 36,9%), на тлі яких у 2,2% пацієнтів основної та у 6,2% ? групи порівняння виявлялись ерозивні ураження СО по типу епітеліальних поверхневих дефектів СО округлої форми діаметром не більше 0,3-0,5 см. Розташовувались ерозії в основному в антральному відділі шлунка по великій кривизні, що відрізнялось від отриманих даних по групі підлітків без ознак дисплазії СТ, де ерозії локалізувались також і в тілі шлунка (р < 0,01). В поодиноких випадках зустрічалась субатрофічна та змішана гастропатії. Зіяння воротаря і закидання дуоденального вмісту у шлунок спостерігалось у 8,9% підлітків із СДСТ (р < 0,02). Характерним для цієї категорії пацієнтів було виявлення значної кількості пінистого слизу (13,3%, р < 0,001), тяжів слизу жовтого кольору на стінках шлунка (13,3%, р < 0,01), рідини з домішками жовчі в порожнині шлунка (68,9%, р < 0,001), що є одними із діагностичних критеріїв дуоденогастрального рефлюкса (ДГР).

В слизовій оболонці ДПК переважала картина еритематозної дуоденопатії (76,7% і 67,7%). Збільшення ерозивних процесів в цибулині ДПК, в порівнянні зі шлунком, достовірно частіше встановлено в групі без проявів СДСТ (20,0% проти 6,7%, р < 0,01). Ерозивний процес був представлений множинними ураженнями, які частіше локалізувались на нижній та передній стінках і в поодиноких випадках одночасно на декількох стінках цибулини ДПК. Характерним для пацієнтів із дисплазією СТ були геморагічні зміни в СО ДПК (6,7±2,6% та 1,5±1,5%, р < 0,05), що можна пояснити підвищеною ламкістю судин на тлі дисплазії СТ.

У більшості підлітків виразкова хвороба ДПК вперше виявлялась у стадії деформації цибулини ДПК (3,3% і 13,6% відповідно по групах, р < 0,01). Активну виразку цибулини ДПК виявлено у 3,3% пацієнтів із проявами дисплазії СТ та у 3,1% - без СДСТ. Виразкові дефекти мали округлу форму розміром від 0,4 до 0,6 см, розташовувались по нижній та передній стінках цибулини ДПК. Отже, деструктивні ураження СО (ерозії, виразки) гастродуоденальної зони у підлітків із СДСТ зустрічалися значно рідше, ніж у хворих без ознак дисплазії СТ (12,2% і 29,2%, р < 0,01).

Отримані результати ендоскопічного дослідження показали наявність великої частоти рефлюксів (76,7%) у пацієнтів із СДСТ, що вірогідно переважало цей показник у групі без дисплазії СТ (29,2%; р < 0,001). Найбільш часто реєструвався ДГР (73,3%), рідше ? поєднання гастроезофагеального рефлюкса (ГЕР) й ДГР (14,4%) та ізольований ГЕР (4,4%). Наявність та вираженість рефлюксів у підлітків із проявами СДСТ не залежала від віку, статі пацієнтів та ступеня дисплазії СТ. Частота рефлюксів значно не відрізнялась при ерозивних й неерозивних формах гастродуоденальної патології. Але у пацієнтів із проявами дисплазії СТ дуоденальна виразка у всіх випадках супроводжувалась ДГР або поєднанням ДГР та ГЕР. Не виключено, що закидання агресивного дуоденального вмісту в цибулину ДПК, а потім у шлунок сприяють розвитку деструктивних уражень.

Аналіз кислотоутворюючої функції шлунка показав, що підвищення базального кислотоутворення у пацієнтів із проявами СДСТ зустрічалось із такою ж частотою (48,9%), як і нормоацидність (48,9%). Зниження кислотоутворення виявлялось в окремих випадках (2,2%). У хворих без проявів дисплазії СТ вірогідно частіше зустрічалась гіперацидність, ніж нормоацидність (56,9±6,1% та 40,0±6,1%; р < 0,05), що характерно для підліткового віку. Частота гіперацидності у пацієнтів із СДСТ виявилася дещо вищою при відсутності рефлюксів (р < 0,1).

Морфологічне дослідження показало, що у підлітків досліджуваних груп гастрит як розповсюджений процес, виявлений одночасно в антральному і фундальному відділах шлунка, склав більшість випадків (60,0% і 75,0%). Ізольоване хронічне запалення антрального відділу зустрічалось лише у третини пацієнтів. Формою ураження СО шлунка в обох групах хворих був хронічний неатрофічний (поверхневий) гастрит, який в 100,0% випадків поєднувався з поверхневим дуоденітом. За вираженістю інфільтрації СО мононуклеарними клітинами встановлено, що хронічне запалення мінімального (20,0-25,0%) та помірного (70,0-75,0%) ступенів виявлялось приблизно з однаковою частотою у підлітків обох груп. Наявність жовчі у шлунку, що характерно для ДГР, значно не впливала на морфологічні показники, за виключенням збільшення дифузної лімфо-плазмоцитарної інфільтрації в антральному відділі. Частота та вираженість інфільтрації нейтрофілами СО антрального (40,0±10,9% проти 75,0±8,8%, р < 0,01) та фундального (20,0±8,9% проти 41,7±10,1%, р < 0,05) відділів шлунка, як показника активності гастриту, у пацієнтів із СДСТ була нижче. Невисока активність гастриту на тлі дисплазії СТ є наслідком низького рівня колонізації Helicobacter pylori СО шлунка (40,0±10,0% проти 83,3±7,6%, р < 0,001). Враховуючи той факт, що Нр має тропізм до епітелію пілороантрального відділу шлунка, а жовчні кислоти гальмують адгезивність бактерій на СО (Зокіров М.З., 1998), низький рівень колонізації СО Нр у підлітків із проявами СДСТ пов`язаний із особливістю епітелію СО шлунка, яка представлена фовеолярною гіперплазією (60,0%), що розвивається в антральному відділі під впливом рефлюксу жовчі. Дуоденіт в досліджуваних групах супроводжувався колонізацією Hp приблизно з однаковою частотою (30,0% і 25,0%). Деструктивні ураження СО дуоденальної зони у формі гострих поверхневих ерозій виявлялись на тлі дисплазії СТ нечасто (10,0% проти 33,3%; p < 0,05) і супроводжувалися колонізацією слизової оболонки Нр.

При дослідженні сполучно-тканинного компоненту власної пластинки СО шлунка та ДПК у підлітків із СДСТ виявлені структурні трансформації фібрил колагену у вигляді незрілості, дистрофії, вогнищевого склерозу та неправильної орієнтації. В групі порівняння волокнисті структури диференціювали як колагенові, эластичні і ретикулярні без ознак їх деструкції та посиленого розростання.

Імуногістохімічне дослідження дозволило виявити не тільки локалізацію основних колагенів, а й визначити вміст колагену в волокнистих структурах сполучної тканини. Так, в колагенових волокнах власної пластинки фундального та антрального відділів шлунка у пацієнтів досліджуваних груп привертало на себе увагу переважання колагену III типу, загальновизнаного молодого інтерстиціального колагену, який вважається зміцнюючим компонентом стінок порожнистих органів, в тому числі судин та кишечника. Цей колаген виявлявся у вигляді свічення нерівномірної інтенсивності осередкового характеру. Більш зрілий інтерстиціальний колаген I типу визначався у вигляді лінійного свічення помірної інтенсивності. Середній показник інтенсивності імунофлюоресценції колагенів I та III типів у підлітків із дисплазією СТ був вірогідно нижчим, ніж у групі порівняння (р < 0,05). Окрім вищевказаних двох основних інтерстиціальних колагенів визначався і колаген V типу, який також є нормальним складовим інтерстиціальної тканини. У пацієнтів із СДСТ виявлена лише тенденція до зменшення ступеня імунофлюоресценції препаратів, оброблених МКА до колагену V типу, в порівнянні з хворими без ознак СДСТ (р < 0,1). Колаген IV типу було виявлено у складі базальних субепітеліальних мембран СО шлунка та ДПК. При цьому спостерігалось нерівномірне свічення цього колагену. В місцях потовщення базальних мембран, які відповідали зонам колонізації Нр, відмічались ділянки яскравого свічення цього колагену. В зонах погрубілих колагенових волокон у пацієнтів основної групи визначалось помітне переважання колагену I типу, що супроводжує явища склерозу.

Проведене дослідження імунного статусу показало, що у підлітків із хронічними захворюваннями шлунка та ДПК зміни є у всіх ланках імунітету, незалежно від наявності ознак дисплазії СТ, але вираженість та глибина цих змін більш значуща була у пацієнтів із СДСТ. Моноцитарно-фагоцитарна ланка імунітету характеризувалася вираженим дефіцитом фагоцитуючих клітин у вигляді зниження ФЧ (60,91,5% проти 77,5±1,0% в контролі; p < 0,001) та ФІ (5,30,1 проти 7,3±0,2 в контролі; p < 0,001) з паралельним компенсаторним підвищенням метаболічної активності нейтрофілів в спонтанному та індукованому НСТ-тестах (спонтанний - 22,00,6%, p < 0,001; індукований - 31,50,9%, p < 0,001), що може сприяти зриву механізмів адаптації при додатковому антигенному навантаженні. Клітинна ланка системного імунітету знаходилась в стані пригнічення, що проявлялося зниженням Т-загальних лімфоцитів, в значній мірі у пацієнтів із дисплазією СТ (48,30,5% і 50,10,8%; p < 0,05), але при цьому рівень активованих Т-лімфоцитів в більшості випадків був підвищеним (35,60,7%, p < 0,01), що свідчить про суттєве антигенне навантаження у цієї категорії хворих. При вивченні імунорегуляторних субпопуляцій Т-лімфоцитів встановлено зниження CD4+ (39,50,6%; p < 0,05) і CD8+ (8,80,6%; p < 0,001). Подібні зміни Т-клітинної ланки імунітету сприяють розвитку гіперреактивності гуморальної ланки, що проявлялося підвищенням вмісту В-лімфоцитів (22,20,4%; p < 0,001) та імуноглобулінів класу А (2,480,1 г/л; p < 0,001). Крім того, встановлено підвищення рівня органонеспецифічних антитіл до антигенів колагена при гастродуоденальній патології незалежно від наявності дисплазії СТ (52,36,2% і 54,07,0% проти 26,19,1% в контролі; p < 0,02), що підтверджує існування порушень обміну СТ із деструкцією колагенових фібрил при запальних захворюваннях ШКТ. Рівень антитілоутворення до антигенів еластина був більш вираженим (p < 0,08) у пацієнтів із СДСТ.

Підвищений рівень специфічних антихелікобактерних антитіл класу IgG у підлітків із СДСТ було виявлено лише у 21,6±4,8% проти 50,0±6,6% в групі порівняння (р < 0,001) та частіше у 15?18-річних хворих в порівнянні з 11?14- річними (28,3% та 10,7%; р < 0,05). Тобто рівень інфікованості Нр підлітків збільшується з віком. Виявлені зміни в клітинній, гуморальній та моноцитарно-фагоцитарній ланках імунітету у пацієнтів із гастродуоденальною патологією на тлі СДСТ мали однаковий характер як при наявності хелікобактеріозу, так і без хелікобактерної інфекції, на відміну від підлітків без проявів ДСТ, де імунологічні зміни мали різну інтенсивність в залежності від наявності інфекції Helicobacter pylori. Таким чином, проведене дослідження показало, що у підлітків із СДСТ хелікобактерна інфекція не є провідним фактором у формуванні патології гастродуоденальної зони.

Дослідження рівня sIgA показало достовірне його підвищення в ротоглотковому секреті у підлітків обох груп при загостренні гастродуоденальної патології (0,2640,008 г/л і 0,2400,01 г/л проти 0,194±0,008 г/л в контролі; р<0,001, р<0,01). Виявлені зміни мали більш виражений характер у хворих із СДСТ (р<0,05). Встановлено достовірне підвищення вмісту даного імуноглобуліну у пацієнтів основної групи при гіперацидності в порівнянні з нормацидністю (0,2800,012 г/л проти 0,2510,013 г/л; р<0,05) та зниження його при наявності рефлюксів (0,2510,01 г/л проти 0,2980,01 г/л; р<0,01). При порівнянні вмісту sIgA в залежності від наявністі рефлюксів коефіцієнт рангової кореляції Спірмена дорівнював ?0,3 (p < 0,02), що свідчить про зворотний зв`язок між наявністю рефлюксів і рівнем sIgA. У групі підлітків без СДСТ такої закономірності не встановлено: рівень секреторного IgA мав приблизно однакові показники як у пацієнтів з рефлюксами (0,231 0,018 г/л), так і без них (0,245 0,012 г/л). Не виключено, що високий рівень sIgA при наявності у підлітка ознак СДСТ сприяє низькому рівню інфікованості Нр.

Для комплексної оцінки стану функціонування гомеостатичних систем організму було використано системний аналіз показників імунітету та обміну СТ за допомогою методу кореляційних структур. Виявлено, що кореляційні структури хворих без ознак дисплазії СТ більш інтегровані в порівнянні з кореляційними структурами підлітків із СДСТ (рис.1). У хворих без ознак СДСТ кількість зв`язків (КЛ=25,49%) у 1,2 рази більше, ніж у пацієнтів із СДСТ (КЛ=21,52%). Якісні "портретні" відмінності архітектоніки кореляційних структур наближаються до максимальних (ПКВ=95,8%). Поряд з більш вираженою інтегрованістю показників імунітету та обміну СТ у підлітків без СДСТ також виявлено більш жорстку організацію кореляційних структур в порівнянні з хворими основної групи. Це проявилося більшою середньою жорсткістю кореляцій, що визначалося за допомогою середнього коефіцієнта кореляції (СКК). Вищезгадана організація функціональних систем в досліджуваних групах дозволила зробити заключення, що імунна система та система колагенів у хворих без ознак СДСТ функціонує в режимі гіперкомпенсації, а у пацієнтів із СДСТ - гіпокомпенсації з явищами виснаження. Ці дані свідчать про те, що при гастродуоденальній патології на тлі СДСТ характерна дестабілізація зв`язків між елементами імунної системи та обміну СТ. Це призводить до морфологічної та функціональної неспроможності СТ.

Дані системного аналізу виявили значущі відмінності як в режимах функціонування системи імунітету та обміну СТ, так і в системогенезі в порівнюваних групах хворих. Про це також свідчать відмінності в системоутворюючих ознаках кореляційних структур. Якщо для структури хворих із СДСТ системоутворюючим показником виявився sIgA, то для підлітків без ознак дисплазії СТ - Т-загальні лімфоцити. Значне підвищення рівня sIgA, що характерно для підлітків із СДСТ, має компенсаторну направленість на нормалізацію параметрів імунної системи та зниження автоімунних процесів в сполучній тканині.

Отже у підлітків із СДСТ гастродуоденальна патологія характеризується великою частотою моторно-евакуаторних порушень, які формуються на тлі депресивного стану імунної системи та зниження вмісту колагенів в СО шлунка та ДПК, що може стимулювати посилення патологічного процесу і сприяти подовженню течії захворювання. Тому вирішення проблеми лікування даної патології у пацієнтів із СДСТ ми вбачаємо не тільки в застосуванні в схемах терапії препаратів-прокінетиків, але й у доцільності призначення таким хворим препаратів, які сприяють посиленню колагеноутворення та нормалізують імунологічну реактивність. Виявлені відмінності патогенетичних паттернів у пацієнтів порівнювальних груп дозволили теоретично обгрунтувати диференційований підхід до терапії хронічних захворювань гастродуоденальної зони в залежності від наявності ознак СДСТ. У хворих з депресивним варіантом функціонування імунної системи (хворі із СДСТ) найбільш доцільним засобом імунореабілітації є енергетична дотація імунокомпетентним клітинам у вигляді призначення метаболітів-енергетиків.

В И С Н О В К И

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі, яке полягає у визначенні особливостей клінічних, морфологічних проявів