МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ ІМ. П.Л.ШУПИКА МОЗ УКРАЇНИ

ЯЦИШИН НАТАЛІЯ ГРИГОРІВНА

УДК 618.396-614.1

ДИФЕРЕНЦІЙОВАНИЙ ПІДХІД ДО ПРОФІЛАКТИКИ ТА ЛІКУВАННЯ НЕДОНОШУВАННЯ ВАГІТНОСТІ У ЖІНОК З БЕЗПЛІДДЯМ ЕНДОКРИННОГО ГЕНЕЗУ

14.01.01 – акушерство та гінекологія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ-2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Івано-Франківському державному медичному університеті МОЗ України.

Науковий керівник | доктор медичних наук, доцент

Макарчук Оксана Михайлівна,

Івано-Франківський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри репродуктології та перинатології з курсом пропедевтики дитячих хвороб

Офіційні опоненти | доктор медичних наук, доцент

Темченко Олександр Іванович, Національна медична академія післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика МОЗ України, доцент кафедри акушерства та гінекології №1

доктор медичних наук, професор

Маляр Василь Андрійович

Ужгородський Національний університет МО і Н України, завідувач кафедри акушерства та гінекології

Провідна установа | Одеський державний медичний університет МОЗ України,

кафедра акушерства та гінекології №1

Захист відбудеться ”06” жовтня 2006 року о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.26.613.02 при Національній медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька 9)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька 9)

Автореферат розісланий “31” серпня 2006 р.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради Д 26.613.02,

доктор медичних наук, професор Романенко Т.Г.

ВСТУП

Актуальність теми. Безпліддя у шлюбі – проблема, що посідає особливе місце в сучасній медицині. Різноманіття чинників, що приводять до стерильності, утруднює уточнення причинно-наслідкових зв’язків непліддя, а також вироблення лікувальної тактики. Умови сьогодення не ставлять під сумнів, що така важлива медико-соціальна проблема як недоношування вагітності, яке супроводжує перебіг гестації на тлі лікованого непліддя, та її вплив на демографічні показники також потребує постійної уваги медиків, соціологів та економістів (Чайка В.К., Демина Т.Н., Коломийцева А.Г. и др. 2001). Функціональна неплідність, зумовлена порушенням овуляції або гормональною дисфункцією яйників, у структурі гінекологічної захворюваності складає від 30 % до 50 % всіх випадків (Грищенко В.И., 1999) Питома вага медикаментозно індукованої вагітності серед загального числа вагітностей постійно зростає в зв’язку з впровадженням у практику діагностичної і лікувальної ендоскопії, принципів гормонального скринінгу, що породжує не менш актуальну проблему – спостереження за перебігом та раціональне ведення індукованої вагітності. Необхідність індивідуального підходу і визначення методів родорозрішення з найменшим ризиком для матері і плода не викликає сумнівів, так як для значної частини жінок дана вагітність - єдиний шанс мати дитину (Вдовиченко Ю.П., 2003).

Поява даного наукового напрямку обумовлена широким впровадженням ефективних методик лікування неплідності різного генезу, у тому числі і сучасних репродуктивних технологій у практичну охорону здоров'я, що дозволило істотно підвищити ефективність лікування порушень репродуктивної функції в подружніх парах (Чайка В.К., 2001; Іванюта Л.І., 2003).

Разом з тим виникли і нові наукові питання, що стосуються особливостей клінічного перебігу гестаційного періоду у жінок з неплідністю в анамнезі. Незважаючи на значне число наукових публікацій, присвячених проблемі акушерських і перинатальних ускладнень у жінок з неплідністю в анамнезі, не можна вважати всі питання цілком вирішеними. Однією з таких наукових задач є зниження частоти невиношування і недоношування в цій групі високого ризику. Не вдається простежити чітку залежність особливостей перебігу вагітності та гестаційних наслідків від типу гормональної дисфункції, від виду та тривалості лікування непліддя. Дискусійним залишається питання про об’єм терапії, спрямованої на збереження вагітності та корекцію преморбідних метаболічних порушень, зумовлених порушеним гормональним фоном. Також неоднозначною є думка авторів про вплив порушень метаболічного та імунного гомеостазу, які передували вагітності у жінок з ендокринною неплідністю, на стан новонароджених та подальший їх розвиток.

На наш погляд, все вище викладене є достатнім обґрунтуванням актуальності обраної наукової задачі.

Звязок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дисертаційна робота виконана згідно плану науково-дослідних робіт кафедри акушерства і гінекології медичного факультету Івано-Франківського державного медичного університету і є фрагментом комплексної роботи кафедри “Розробити і впровадити в практику охорони здоров’я ефективні методи прогнозування ускладнень, їх діагностику, профілактику і лікування у вагітних з групи ризику (гестози вагітних, анемії, ризик внутрішньоутробного інфікування, пієлонефрит, вагіноз, багатовіддя) з метою зниження перинатальної і материнської смертності” (№ держ. реєстрації: 0104 U007539).

Мета дослідження. Зниження частоти невиношування та недоношування вагітності у жінок з ендокринним непліддям в анамнезі шляхом розробки та впровадження диференційованого підходу до проведення лікувально-профілактичних заходів з урахуванням змін імунологічного гомеостазу, деяких біохімічних показників у взаємозв’язку з функціональним станом фетоплацентарного комплексу.

Для реалізації поставленої мети були запропоновані такі задачі:

1.

2.

3.

4.

5.

Обєкт дослідження – невиношування і недоношування у жінок з неплідністю в анамнезі.

Предмет дослідження – вміст гормонів, білковий та ліпідний спектр сироватки крові, функціональний стан фетоплацентарного комплексу та печінки, стан перекисного окислення ліпідів та антиоксидантних систем організму.

Методи дослідження – клінічні, ехографічні, доплерометричні, біохімічні, імунологічні та статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів

Вперше вивчено в порівняльному аспекті структуру причинних факторів та основних чинників ризику недоношування у пацієнток з різними формами ендокринного непліддя в анамнезі.

Вперше встановлено тісний взаємозв'язок між акушерськими і перинатальними наслідками розродження та змінами гормонального гомеостазу, цитокінового профілю, білкового та ліпідного спектру сироватки крові, змінами функціональних показників системи мати-плацента-плід у жінок з неплідністю в анамнезі. Це дозволило розширити існуючі дані щодо патогенезу невиношування і недоношування, а також порушень у становленні і формуванні фетоплацентарного комплексу.

Дістало подальшого розвитку дослідження характеру та ступеня порушень функціонального стану печінки та більш глибоке вивчення імунного гомеостазу на преконцепційному етапі та в динаміці гестації, як одного з пускових моментів дизрегуляторних змін у фетоплацентарному комплексі, прогресування плацентарної недостатності та розвитку недоношування вагітності у жінок з неплідністю в анамнезі.

Практичне значення одержаних результатів

Вивчено основні особливості преморбідного фону, фактори ризику і сучасні аспекти клінічного перебігу вагітності, пологів і стан новонароджених у жінок з неплідністю в анамнезі, а також найбільш вагомі чинники щодо розвитку недоношування у даної категорії вагітних. Показано роль дисгормональних, дисметаболічних та імунних порушень у розвитку невиношування і недоношування вагітності у жінок цієї групи, а також встановлено прогностичні критерії клінічного перебігу та розвитку ускладнень на підставі вивчення вмісту 2-макроглобулінів в динаміці гестації, характеристики цитокінового профілю, а також основних показників гормонального статусу.

Доведено, що запропонована комплексна медикаментозна терапія із застосуванням препаратів, що володіють мембранопротекторним, гепатопротекторним та імуномодулюючим ефектом дозволила нормалізувати дисбаланс метаболічного ті імунного гомеостазу, покращити функцію фетоплацентарного комплексу та зменшити відсоток ускладнень вагітності, пологів та негативних перинатальних наслідків.

На підставі отриманих даних розроблено і впроваджено практичні рекомендації щодо зниження невиношування і недоношування у жінок з неплідністю в анамнезі на підставі розробки диференційованого підходу лікувально-профілактичних заходів та преконцепційної підготовки у даної категорії жінок.

Особистий внесок здобувача

Планування і проведення всіх досліджень виконано за період з 2003 по 2005 роки. Автором особисто проведено клініко-лабораторне та функціональне обстеження 210 жінок, 160 із яких були з різними формами ендокринного непліддя в анамнезі. Самостійно зроблено забір і підготовку біологічного матеріалу, клінічне обстеження, оцінка інструментальних методів дослідження утробного стану плода, лікування та динамічне спостереження за ефективністю його проведення, а також статистична обробка отриманих результатів. Автором самостійно написано розділи дисертаційної роботи, сформульовано висновки та запропоновано практичні рекомендації щодо зниження частоти невиношування і недоношування у жінок з неплідністю в анамнезі, забезпечено їх впровадження у медичну практику та відображення в опублікованих працях за темою наукової роботи.

Апробація результатів роботи

Основні положення та висновки дисертаційної роботи були докладені та обговорені на науково-практичній конференції „Актуальні питання репродуктології”, VІІІ науково-практичній конференції українського товариства спеціалистів по імунології, алергології і імунореабілітації „Сучасні аспекти діагностики і лікування імунологічної і алергологічної патології”, засіданнях обласного товариства акушерів і гінекологів Івано-Франківської області.

Публікації

За темою кандидатської дисертації опубліковано 6 наукових робіт, 5 з яких у часописах та збірниках, рекомендованих ВАК України.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація викладена на 172 сторінках, з них власне текст займає 120 сторінок. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, описання об’єкту і методик дослідження, 4-ох розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій. Дисертація ілюстрована 30 таблицями, 19 малюнками. Вказівник літератури включає 205 джерел, з них 119 кирилицею, 86 - латиною.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. У роботі наведені дані клінічного обстеження 210 пацієнток, серед яких 160 – з неплідністю ендокринного генезу в анамнезі, що були розділені на такі групи: І група (група порівняння) - 80 жінок з неплідністю в анамнезі, що отримували загальноприйняті лікувально-профілактичні заходи; ІІ група (основна група) – 80 жінок з неплідністю в анамнезі, що отримували запропоновану нами методику. Контрольну групу склали 50 першородячих без акушерської і соматичної патології, які народили своєчасно через природні пологові шляхи.

У всіх 160 жінок із невиношуванням на тлі лікованого непліддя ендокринного генезу первинне клініко-лабораторне та інструментальне обстеження виконано на час прегравідарної підготовки, в першому триместрі гестації (12-14 тижнів вагітності) та на час поступлення в клініку.

Аналіз вікового складу жінок показав, що частіше переривання вагітності відбувалося у віці 28-30 і більше років (в основній групі 33,8 % і в групі порівняння – 32,5 % проти 12 % у контролі), що пояснюється довготривалою нейроендокринною неплідністю та більш вираженим ступенем метаболічних змін.

Дитячі інфекційні захворювання в анамнезі зустрічалися з однаковою частотою в основній і порівнюваній групах, що в 4 рази перевищувало цей показник у групі контролю. Мало значення перенесення дитячих інфекцій, особливо в період статевого дозрівання, що справляло свій несприятливий вплив на гіпоталамо-гіпофізарну систему та створювало передумови для порушення центральної регуляції діяльності органів внутрішньої секреції та адаптаційних властивостей організму.

Вивчення соматичного анамнезу показало, що він був ускладнений у третини жінок контрольної групи (16 - 32,0 %), тоді як у жінок з невиношуванням екстрагенітальну патологію мала більше, ніж половина обстежених (97 - 60,6 %). Слід вказати, що захворювання органів гепато-біліарної системи, ожиріння та ендокринні захворювання, показники яких коливалася в межах 13,4 %, 18,6 % та 1,0 % відповідно, є достовірними чинниками ризику невиношування як в першому, так і в другому триместрі, що пояснюється розладом обміну речовин, порушенням процесів всмоктування білків, вуглеводів, мікроелементів та посилення функціональних порушень гепатоцитів з поглибленням білкового дефіциту та дискоординацією окисно-антиоксидатного гомеостазу.

Гінекологічна патологія запального генезу в анамнезі у жінок із загрозливим перериванням вагітності зустрічалася в 5,6 разів частіше в порівнянні з групою контролю. Звертає на себе увагу великий відсоток жінок, що часто хворіють гострими респіраторними вірусними інфекціями в анамнезі як в основній групі вагітних (36,3 %), так і в групі порівняння (32,8 %) проти 2,0 % у групі контролю. Хронічний тонзиліт зустрічався в 33,8 % пацієнток основної групи, у 26,3 % жінок групи порівняння, що трохи частіше, ніж у групі контролю (8,0 % випадків). Хронічний бронхіт і хронічний пієлонефрит був виявлений у 5 разів частіше. Проведений нами аналіз свідчить про високу частоту виявлення специфічних і неспецифічних кольпітів в анамнезі у жінок з невиношуванням вагітності в основній групі та у порівнюваній групі (73,8 % і 66,3 % відповідно). Інфекція, по-перше, за рахунок токсичної дії справляє негативний вплив на стероїдогенез в яєчниках, що призводить до зниження гормональної функції, зокрема синтезу прогестерону, а, по-друге, проникаючи висхідними шляхами до порожнини матки, стає причиною ендометриту, що значно погіршує умови для розвитку вагітності, а також може уразити плідне яйце, сприяючи його загибелі та викидню.

Гіпоталамо-гіпофізарна дисфункція була діагностована у 18 (11,3%), гіпоталамо-гіпофізарна недостатність у 15 (9,4%), найчастішою патологією серед обстежених був синдром полікистозних яйників – 96 випадків (60%), яєчникова недостатність, або гіпергонадотропна аменорея зустрічалася у 31 жінки (19,4 %).

Перебіг першої половини вагітності був обтяжений у 46,7% такими ускладненнями, як загроза переривання вагітності, ранній токсикоз. Анемію вагітних за частотою ускладнень було діагностовано у 68,8 % вагітних. Прееклампсія різного ступеня тяжкості спостерігалася у 51 (31,9%) випадків. Плацентарну недостатність діагностовано у 56 (35 %) пацієнток.

Слід відмітити, що ризик розвитку недоношування знаходився в прямій залежності і від виду ендокринного непліддя. Загроза переривання вагітності в ранні терміни частіше супроводжувала вагітність з фоновою гіпоталамо-гіпофізарною недостатністю та яєчниковою недостатністю. Мимовільне переривання вагітності в пізні терміни, в т.ч. і передчасні пологи частіше відмічено у жінок з непліддям на фоні гіпоталамо-гіпофізарної дисфункції. Хронічна плацентарна недостатність та народження маловагових дітей супроводжували вагітність практично у більшої половини жінок, хоча достовірно частіше дане гестаційне ускладнення відмічено на тлі синдрому полікистозних яйників та гіпоталамо-гіпофізарної дисфункції.

Протікання пологів супроводжувалось досить високим процентом ускладнень, а саме: слабкість пологової діяльності (39,4%), несвоєчасне відходження навколоплідних вод (56,8%). В післяпологовому періоді у групах жінок з недоношуванням найчастіше спостерігалася гіпогалактія (48,8%), анемія (48,1%), рідше субінволюція матки (17,5 %) та ендометрит (13,8 %) .

Звертає на себе увагу високий рівень асфіксії (35,5%), гіпотрофії (27,4%) та утробного інфікування (15,6 %) новонароджених.

При аналізі результатів завершення вагітностей слід відмітити , що у 25 жінок (15,6%) відбувся мимовільний аборт. Живонародженням завершилося 135 (84,4%) вагітностей, з них 43,7% закінчилися кесаревим розтином. Передчасними пологами закінчилися 53 (33,1%) вагітності, багатоплідна вагітність біла у 7 випадках (4,3%).

Проведені дослідження свідчать про необхідність віднесення жінок з недоношуванням на тлі лікованого непліддя ендокринного генезу до групи високого ризику по реалізації репродуктивної функції та розвитку перинатальних втрат.

Важливим патогенетичним фактором розвитку вказаних ускладнень є порушення компенсаторних механізмів у плаценті. Результати виявили залежність частоти гіпотрофії від терміну гестації. Так, в основній групі у 28-30 тижнів гестації гіпотрофію плода діагностовано у 15 (18,8%) пацієнток, в 32-34 тижні – у 29 (36,3%) і в 35-37 тижнів – у 37 (46,3%). На нашу думку, представлені дані свідчать про несприятливий вплив фонового нейроендокринного порушення та метаболічних змін в організмі жінки на фетометричні показники плода, а останні залежать від тривалості та прогресування дизадаптаційних порушень фетоплацентарного комплексу.

У більшості випадків (46%) у жінок з недоношуванням вже в ранніх термінах зустрічається сполучення тих чи інших патологічних ультразвукових ознак. Серед окремих симптомів найбільш часто виникав гіпертонус міометрію – у 9,4% , на другому місці – вкорочення довжини шийки матки менше 36 мм – у 8,9 %, відсутність жовточного мішка або його зміни відмічені у 5,6%.

У середині першого триместру пріоритетними в ультразвуковій діагностиці плацентраної недостатності залишалися сполучення вище вказаних патологічних ознак (37%) та гіпертонус міометрію (26%). Набували більшого значення деструктивні зміни хоріону, що проявлялися потоншенням децидуальної оболонки (17%).

У терміни 14-16 тижнів гестації відмічено гіпертрофію та деструктивні зміни в плаценті, що складало відповідно 28,1% та 38,6 %, а в 18-20 тижнів – даний показник зростав до 50,6 % та 39 %. Сполучення тих чи інших ознак плацентарної недостатності спостерігалося на початку другого триместру у 57%, а в терміни 18-20 тижнів – у 66% Частіше, ніж у першому триместрі відзначалася низька локалізація або передлягання плаценти та її відшарування.

Таким чином, нами доведено, що ультразвуковими критеріями плацентарної недостатності, що призводить до невиношування у першому триместрі вагітності є гіпертонус міометрію, деструктивні зміни в хоріоні та патологія жовточного мішка. Ці ознаки можливо використовувати як прогностичні для оцінки подальшого перебігу вагітності, починаючи з першого триместру, але вони не відіграють великої ролі у другому триместрі, коли на перший план виходить патологія самої плаценти, а саме гіпертрофія або гіпоплазія її, раннє дозрівання та множинні деструктивні зміни.

У останні роки особлива увага приділяється стану матково-плацентарного і плодово-плацентарного кровотоку в оцінці фетоплацентарного комплексу. Проведені нами дослідження свідчать, що в динаміці гестаційного процесу у жінок контрольної групи відбувається поступове зниження всіх досліджуваних параметрів, що обумовлено функціональним станом фетоплацентарного комплексу протягом фізіологічного гестаційного періоду. У порівнянні з цим, у вагітних з недоношуванням, в другому триместрі вагітності відсутні достовірні розходження з боку СДС у матковій артерії на фоні одночасного збільшення СДС артерії пуповини, в третьому триместрі дана тенденція зберігається.

Отримані дані щодо гормонального профілю сироватки крові вагітних дослідних груп дають можливість стверджувати, що уже на початкових етапах розвитку вагітності фонова ендокринна дисфункція яйників створює передумови для невиношування та формування первинної плацентарної недостатності, що проявляється достовірним зниженням синтезу практично всіх гормонів плацентарного комплексу в динаміці другої половини вагітності.

Аналізуючи показники концентрації прогестерону крові встановлено, що неускладнений перебіг гестації супроводжується підвищенням концентрації прогестерону в крові на 18,8 %, тоді як у жінок з лікованим непліддям ендокринного генезу у період повноцінного функціонування плацентарного комплексу відмічається тенденція до зниження рівня прогестерону майже вдвічі (p<0,001). По мірі зростання терміну вагітності до 28-32 тижнів рівень даного показника зберігає тенденцію до зниження, і в ІІІ триместрі гестації був на 9,2 % нижчим в порівнянні з аналогічним показником контролю (p<0,001).

Враховуючи роль печінки в регуляції обмінних процесів організму жінки та метаболізму плода при гестації припустима наявність порушень в останній. Можна припустити, що загроза недоношування тією чи іншою мірою зумовлена функціональною здатністю гепатоцитів, зокрема їх білковосинтезуючою функцією та координацією окисно-антиоксидантних механізмів, тому діагностика та аналіз відхилень показників може бути прогностичною ознакою порушень метаболічного гомеостазу як організму матері , так і плода.

Встановлено, що одним із пускових механізмів розвитку первинної плацентарної недостатності та прогресування дизадаптаційниї змін фетоплацентарного комплексу у жінок з недоношуванням на тлі непліддя ендокринного генезу є початкові порушення білкового та ліпідного обміну, що відіграють в подальшому істотну роль у функціональному стані системи мати-плацента-плід.

В результаті проведеного аналізу вмісту білка в окремих фракціях диск-електрофореграми в поліакриламідному гелі встановлено наявність у даної категорії жінок прихо-ва--ного дефіциту білка із зниженням альбуміно-глобулінового коефіцієнту, що зумовлює погіршення репаративних та синтетичних процесів та транспорт амінокислот через плацентарний бар’єр, причому вказані зміни, обумовлені порушенням обмінних процесів та функціональної нездатності гепатоцитів, виявляються уже на етапі підготовки до майбутньої гестації і створюють передумови для прогресування метаболічної дисфункції в організмі жінки в процесі вагітності, що розвивається.

Згідно отриманих показників у всіх жінок основної групи уже на етапі підготовки до майбутньої гестації відмічається помірна гіпопротеінемія: 67,00±1,24 г/л до вагітності і 65,00± 1,80 г/л у першому триместрі вагітності з подальшим прогресуючим зниженням даного показника до 62,60±1,30 г/л на 28-32 тижні гестації.

Рівень альбуміну в сироватці крові всіх обстежуваних жінок достовірно знижувався в порівнянні зі здоровими вагітними: на 9,7 % у першому триместрі вагітності та на 20,4 % в другому триместрі.

На фоні загальної диспротеінемії спостерігалися виражені порушення концентрації білка, особливо у фракціях так званих гострофазних білків, а також фракції 2-макроглобуліну та 7 (-ліпопротеїди).

Особливу увагу слід звернути на вірогідне, у 1,4 рази в порівнянні з показниками контрольної групи, збільшення рівня фракції церулоплазміну, особливо в другому триместрі вагітності. Рівень трансферину (фракція 8) був вірогідно зниженим на 19,74 % у першому триместрі вагітності та на 21, 40 % у другому триместрі в порівнянні з контрольною групою.

При оцінці півня 2 - макроглобулінів (фракція 25) в динаміці вагітності в термінах 12-16 та 26-30 тижнів вагітності встановлено, що при нормальному перебігу вагітності концентрація білків даних фракцій подвоюється до кінця другого триместру і залишається незмінною до пологів, після чого поступово знижується до величин, як у невагітних жінок. Якщо вагітність супроводжується викиднем або передчасними пологами, то після гіперпродукції білків-супресорів в 1,8 рази в порівнянні з кон-тролем (р<0,05) ми відмітили на момент переривання вагітності різке зни-жен-ня їх рівня в 3,0 рази в порівнянні з вихідним показником в терміни 12-16 тижнів ва-гіт-ності (р<0,001), що свідчить про глибоку депресію їх синтезу. Тому є основа вважати, що зниження концентрації сироваткового вмісту макроглобулінів відображає зрив компенсаторних реакцій, які сприяють пролонгуванню вагітності при порушенні функції плаценти та розвитку фетоплацентарної недостатності.

При вивченні спектру фракцій ліпідів в крові на фоні достовірної гіперліпідемії було встановлено дисліпопротеідемію: зниження ліпопротеїдів високої щільності і підвищення ліпопротеїдів низької щільності і дуже низької щільності, що значно збільшувало коефіцієнт атерогенності в порівнянні з контрольною групою.

Так, в динаміці гестації, відмічено підвищення вмісту загального холестерину на 15,1%, збільшення вмісту ліпопротеідів низької щільності на 19,8% та зниження рівнів ліпопротеідів високої щільності на 26,8% в порівнянні з контрольною групою. Дана тенденція зберігається як в першому триместрі вагітності, так і з прогресуванням гестації та появою клінічних ознак недоношування.

З метою вивчення процесів ліпопероксидації та глибини порушень перекисного окислення ліпідів при недоношуванні у жінок з непліддям ендокринного генезу в анамнезі, ми визначали концентрацію первинних (дієнових кон’югат) та вторинних (малонового диальдегіду) продуктів ПОЛ. Виявлені порушення ПОЛ свідчать про активну участь вільнорадикальних реакцій у розвитку та прогресуванні і пітриманні активності патологічного процесу в метаболічному гомеостазі, що напряму залежить від прогресування плацентарної недостатності. Рівень ДК та МДА достовірно вищий (р<0,001) у вагітних основної групи, ніж у жінок контрольної. Так, вміст ДК на 16,9% у першому триместрі та на 19,2% у другому триместрі перевищує їх концентрацію у вагітних контрольної групи, а вміст МДА до 28-32 тижнів гестації збільшився у 1,5 рази в порівнянні з показником у здорових жінок.

Уже в ранні терміни гестації виявлено вірогідне зниження активності СОДМ на 33,3% (р<0,05), каталази – 30,9% (р<0,05), активності ЦП – на 20,6% (р<0,05), а насиченості ТФ залізом на 25,9% (р<0,05) у порівнянні з контрольною групою. Ще більш значних змін зазнавали ці параметри АОСЗ у другому триместрі вагітності. Так, активність СОДМ зменшилася на 45,5% з аналогічним періодом у контрольній групі (р<0,05), каталази – на 40,3% (р<0,05), активність ЦП – на 34,9% (р<0,05), а насиченість трансферину залізом – на 32,0% (р<0,001) у порівнянні з вагітними контрольної групи.

Отже, з прогресуванням і наростанням плацентарної недостатності та метаболічної дисфункції порушуються адаптаційно-пристосувальні реакції організму до гіпоксії, які проявляються у виснаженні складових АОСЗ та зниженні активності антиоксидантних ферментів, що супроводжується структурно-функціональними змінами клітинних мембран.

Під час гестаційного процесу в таких умовах імунна стистема, яка еволюційно детермінована для розпізнавання та елімінації чужерідних антигенів, імовірно є причиною неадекватної відповіді організму матері на розвиток вагітності, та спрямовує на її переривання.

Наростання титру IL-1 при недоношуванні на тлі непліддя ендокринного генезу в анамнезі (30,8811,80 пкг/мл проти 17,301,68 пкг/мл у контролі)розцінене нами, як прояв дискоординації роботи макрофагальної ланки за умови стійкого дефіциту Т-хелперних клітин. Подібна тенденція спостерігається при аналізі рівня ФНП-б. Рівень даного цитокіна є вищим у всіх обстежених вагітних починаючи з 14-16 тижня вагітності. Водночас, рівень протизапального ІЛ-4 у вагітних знижується із збільшенням терміну вагітності. Отримані нами дані також свідчать, що рівень ІЛ-1в та ФНП-б є вірогідно вищим у жінок з патологією печінки у порівнянні із здоровими жінками. Ця тенденція спостерігається як у контрольній групі обстежених, так і у основній групі.

У зв’язку із зазначеним можна припустити, що акушерські та перинатальні ускладнення у даної категорії жінок можуть бути зумовлені порушенням гомеостазу імунних взаємовідношень між материнським і плодовим організмом на тлі фонової нейроендокринної дисфункції та порушення функціональної здатності гепатоцитів.

Наслідуючи принципи етапності лікування, очевидною стає необхідність підключення патогенетичної терапії. Оскільки провідний вплив при недоношуванні вагітності належить патоімунологічним механізмам, дискоординації окисно-антиоксидантного гомеостазу та порушенню функціональної здатності гепатоцитів, наш погляд привернули препарати природного походження з імуномодулюючим, антиоксидантними властивостями – кверцетин та гепатопротекторний середник – тіотриазолін.

Ми призначали антиоксидант кверцетин, виробництва Борщагівського хімфармзаводу (Україна), всередину по 1 г 2 рази на добу (1 чайну ложку гранул розчиняли в Ѕ склянки води, перемішували і вживали за 30 хвилин до їди).

Антиоксидант тіотриазолін (виробництва ВАТ “Галичфарм”), розробле-ний Запорізьким державним медичним університетом та Державним науковим центром лікарських засобів, рекомендували застосовувати всередину по 0,1 г 3 рази на добу, після їди. Курс терапії складав 25-30 днів.

Для вивчення ефективності використання запропонованих нами програм лікування недоношування на тлі лікованого непліддя ендокринного генезу ми співставили результати обстеження чотирьох підгруп вагітних між собою і контрольною групою – 50 практично здорових вагітних без ознак акушерської патології. Групу порівняння склали 80 вагітних з недоношуванням, які лікувалися відповідно до існуючих положень загальноприйнятими методами із використання токолітичної, спазмолітичної, седативної терапії; перша досліджувана підгрупа - 23 вагітні із недоношуванням, в комплексному лікуванні яких призначався препарат тіотриазолін, друга підгрупа – 32 вагітні, у комплексному лікуванні яких призначався препарат кверцетин, третю підгрупу склали 25 жінок, які в комплексі загальноприйнятих середників застосовували поєднане використання тіотриазоліу та кверцетину. Лікування проводили на преконцепційному етапі, на момент маніфестації клінічних симптомів загрози переривання вагітності з подальшим застосуванням курсу поєднаного використання даних середників у терміни 22-24 тижні та 28-32 тижні гестації.

Застосування загальноприйнятої терапії недоношування вагітності у 80 пацієнток групи порівняння привело до певного клінічного ефекту та часткової позитивно спрямованої динаміки імунологічних та біохімічних показників. При дослідженні впливу базової терапії на інтерлейкіновий профіль у жінок із недоношуванням на тлі фонового ендокринного дисбалансу відмітили наближення до значень контрольної групи вмісту IL-1, IL-4 та TNF в сироватці крові, проте рівні даних трансмітерів продовжували залишатися у кілька разів вищими, а стосовно IL-4 – нижчим від рівнів аналогічних показників у практично здорових вагітних. Більш виражену позитивно спрямовану динаміку при базовій терапії мала величина IL-4, яка на момент завершення лікування становила (7,98±2,22 ммоль/л), що до певної міри є свідченням позитивного впливу проведеної терапії, і в першу чергу гормональної корекції. У цілому наведені результати дослідження свідчать про недостатню лікувальну ефективність традиційної базової терапії жінок із недоношуванням вагітності на тлі лікованого непліддя ендокринного генезу, що спонукало посилити її шляхом застосування препаратів тіотриазолін та кверцетин.

Застосування запропонованої модифікованої схеми підтверджує дані про те, що тіотриазолін, особливо в поєднанні з кверцетином, має виражений протизапальний та мембраностабілізуючий ефект, що реалізується через усунення продуктів пероксидації, захист ліпідного шару біологічних мембран від пошкодження та активацію ферментів антиоксидантного захисту організму.

Тіотриазолін в наших дослідженнях проявив також виражений гепатопротекторний та імуномодулюючий ефект: посилив білковосинтезуючу здатність печінки, нормалізував показники цитокінового профілю.

Модифікація комплексу базової терапії шляхом додаткового призначення тіотриазоліну у 23 жінок призвела до прискорення появи більш вираженого клінічного ефекту та якісно-позитивної динаміки серед певних імунологічних та біохімічних показників, сприяла більш стрімкому регресу клінічної симптоматики. У середньому клінічна картана нормалізувалася на (2,16±0,14) дні швидше, ніж при базовій терапії (р<0,05). Тільки такі симптоми, як посилення слизових виділень зі статевих органів та відчуття важкості в нижніх відділах живота пролонгувалися до 4-5 доби.

При порівнянні ефективності терапії у жінок другої підгрупи, слід відмітити більш виражений вплив на нормалізацію дисбалансу окисно-антиоксидантного гомеостазу та посилення імуномодулюючої дії шляхом нормалізації рівня цитокінового профілю.

Разом з тим, досліджувані нами параметри імунологічних та біохімічних показників під впливом комплексного лікування тіотриазоліном чи кверцетином були, не зважаючи на деяку позитивну динаміку, нижчими від нормальних значень, що обгрунтовує необхідність додаткової корекції певних патогенетичних ланок досліджуваного ускладнення поєднаним застосуванням цих препаратів, враховуючи їх фармакологічні властивості та широту терапевтичної дії.

Слід вказати, що поєднане застосування вказаних препаратів найбільш ефективно сприяло нормалізації рівнів плацентарного лактогену, естріолу, прогестерону та пролактину, зменшуючи таким чином прояв плацентарної недостатності, утробної гіпоксії плоду, та нормалізувало показники гормональної ланки імунної відповіді. Паралельно з нормалізацією імунних показників, нами відзначено і більш швидку позитивну клінічну динаміку: в середньому клінічні суб’єктивні та об’єктивні ознаки недоношування зникали раніше, ніж при базовій терапії.

Про принципову правильність та ефективність включення в комплекс лікування жінок із невиношуванням вагітності на тлі лікованого непліддя ендокринного генезу вказаних препаратів свідчить і той факт, що серед обстежених жінок основної групи, які отримували в комплексі запропоновані середники на момент поступлення в клініку та в подальшому в критичні терміни як профілактичне лікування, передчасними пологами завершилася вагітність у 17,5% жінок, що у тричі менше, ніж у групі порівняння. Також використання запропонованих нами лікарських середників дозволило зменшити розвиток таких ускладнень вагітності як хронічна плацентарна недостатність та передчасне відходження навколоплідних вод удвічі, пізніх гестозів у три рази, багатоводдя у два рази, а народження маловагових дітей у 1,5 рази.

Такий ефект при лікуванні пацієнток основної групи ми пояснюємо потенціюванням дії тіотриазоліну та кверцетину як між собою, так і з медикаментозними середниками базової терапії (особливо гормональними препаратами), яка грунтується на імуномодулюючій, антиоксидантній, мембраностабілізуючій та гепатопротекторних властивостях застосованих нами засобів.

Наведені аргументи дозволяють рекомендувати запропоновані методи лікування для широкого впровадження в клінічну практику.

На основі проведених досліджень розроблені критерії ранньої діагностики і прогнозування недоношування у вагітних з лікованим непліддям ендокринного генезу в анамнезі. Отримані дані послужили основою для розробки та впровадженні алгоритму обстеження вагітних із фоновим лікованим непліддям ендокринного генезу. Основним завданням стало уточнення існуючих стандартів антенатального контролю і перинатальної діагностики, врахування стану вагітної жінки і утробного стану плода при основних визначаючих перинатальні втрати у жінок з недоношуванням на тлі фонової ендокринної дисфункції (схема).

Даний алгоритм включає наступні етапи:

І етап – оцінка здоров’я жінки, постановка діагнозу та визначення можливого ступеня ризику розвитку плацентарної недостатності в залежності від рівня фонових обмінних та метаболічних порушень;

диференціальна діагностика ендокринних порушень, диференціація та вибір тактики лікування і гормональної корекції та індивідуальна програма індукції овуляції в залежності від клініко-патогенетичної форми ендокринного непліддя;

підготовка до майбутньої вагітності, визначення чинників ризику недоношування,

виявлення хронічних вогнищ інфекції, їх санація;

оздоровлення жінок з екстрагенітальною патологією та гінекологічними захворюваннями;

в комплекс заходів на прегравідарному етапі рекомендується включати курс гепатопротекторів, антиоксидантів та адаптогенів, що володіють імуномодулюючим впливом (тіотриазолін, глутаргін, кверцетин, ехінацея та інш.).

ІІ етап – раціональне ведення вагітності і пологів з використанням знань патогенезу вихідного ендокринного порушення і особливостей перебігу індукованої вагітності. В зв’язку з цим на даному етапі рекомендується:

- гормональний контроль в першому триместрі, при необхідності гормональна підтримка функції яйників, особливо у групі жінок з яєчниковою та гіпоталамо-гіпофізарною недостатністю в анамнезі;

- динамічне спостереження за функціональним станом фетоплацентарного комплексу, що повинно включати аналіз показників гормонального профілю, цитокінової мережі, а також функціональної здатності гепатоцитів в терміни 10-16, 22-24, 28-32 та 34-36 тижнів гестації;

- контроль стану системи мати-плацента-плід здійснювати за показниками ультрасонографії, фетометрії та плацентографії, а також за даними доплерометричного дослідження в 12-14, 28-32 та 34-36 тижнів гестації .

- в комплекс лікувальних середників при корекції клінічних ознак загрози переривання вагітності, а також з метою профілактики розвитку плацентарної недостатності у вказані терміни всім вагітним з групи ризику рекомендовано призначати комплекс середників з мембраностабілізуючою, гепатопротекторною та імуномодулючою дією

- питання про терміни та метод родорозрішення вирішувати в залежності від утробного стану плода, терміну гестації та особливостей акушерського анамнезу.

Таким чином, лікування ановуляторних форм безпліддя ефективне і виправдане в медичному та соціальному плані. Народження здорової дитини при збереженні здоров’я матері і психосоціальної адаптації подружньої пари оправдовує зусилля лікарів по реалізації репродуктивної функції при ановуляторному безплідді у жінок. Результати проведених в роботі комплексних досліджень дозволили розробити і впровадити оптимальну стратегію підготовки та ведення групи ризику по невиношуванню у даної категорії жінок, яка передбачає підготовку організму до наступної вагітності, починаючи з прегравідарного етапу та включаючи вагітність і пологи.

ВИСНОВКИ

В дисертації наведено теоретичне узагальнення, клінічне обгрунтування та представлено нове вирішення наукового завдання щодо зниження частоти недоношування у жінок з лікованим непліддям ендокринного генезу на підставі вивчення патогенетичних особливостей функціонального стану фетоплацентарного комплексу у взаємозв’язку з порушеннями показників білкового та ліпідного обміну, цитокінового профілю та антиоксидантного захисту шляхом оптимізації методів прогнозування даного ускладнення та розробки і впровадження лікувально-профілактичних заходів.

1. Клінічний перебіг вагітності та пологів у жінок з лікованим непліддям в анамнезі характеризується збільшенням відсотку акушерських та перинатальних ускладнень, а саме: зростанням хронічної плацентарної недостатності до 35 % та затримки розвитку плода до 46,3 %, недоношування у 66,3 %, прееклампсії різного ступеня тяжкості у 31,9 % випадків, гестаційної анемії у 68,8 %, що підвищує ризик у пологах та зростання відсотку негативних перинатальних наслідків. Структура та частота виявлених ускладнень визначається клініко-патогенетичним варіантом фонової ендокринопатії, а також ступенем адаптації фетоплацентарного комплексу. До ведучих чинників розвитку недоношування у даної категорії жінок слід віднести вік 28-30 років і старше, наявність інфекційних та дизбіотичних захворювань статевих шляхів, захворювання гепатобіліарної системи, ожиріння та ендокринні проблеми, а також тип фонової ендокринної дисфункції.

2. Порушення стану фетоплацентарного комплексу тісно пов’язано з функціональною здатністю гепатоцитів, що проявляється гіпоальбумінемією, прогресуючим зростанням в 1,4 рази вмісту церулоплазміну та зниженням на 21,4 % рівня трансферину в порівнянні з контрольною групою (р<0,05), дисглобулінемією фракцій посттрансферинової зони, а також прогресуючим втричі зниженням вмісту фракції 2-макроглобулінів, що може бути прогностичним критерієм переривання вагітності. Наявна диспротеінемія спектру фракцій сироваткового білка зумовлює недостатнє забезпечення необхідними амінокислотами та порушення транспортної функції плаценти і приводить до зростання майже вдвічі відсотку маловагових дітей.

3. При недоношуванні на тлі індукованої вагітності відмічено посилення процесів перекисного окислення ліпідів поряд зі зниженням антиоксидантного захисту, що проявляється зростанням вмісту малонового диальдегіду в 1,5 рази в порівнянні з контрольною групою (р<0,05), та на 19,2 % – рівня дієнових кон’югат, зниженням активності церулоплазміну на 34,9 % та насичення трансферину залізом на 32,0 % в порівнянні з контрольною групою (р<0,05), що посилює дестабілізацію клітинних мембран та ініціює гіперпродукцію прозапальних цитокінів.

4. По мірі наростання клінічних ознак недоношування має місце зростання рівня прозапальних цитокінів, зокрема IL-1 та ФНП майже вдвічі, при одночасному дефіциті IL-4, що посилює процеси ліпопероксидації та ушкодження клітинних мембран.

5. Порушення стану фетоплацентарного комплексу проявляється гормональними змінами, що характеризуються в основному зниженням вдвічі рівня естріолу, прогестерону та плацентарного лактогену в динаміці вагітності. Особливо низькі концентрації спостерігаються в другому триместрі вагітності і клінічно проявляються прогресуванням затримки розвитку плода.

6. Хронічна плацентарна недостатність при невиношуванні вагітності характеризується зростанням відсотку таких ультрасонографічних ознак як патологічна незрілість плаценти, гіпертрофія її та деструктивні зміни, що відмічено у 50,6 % випадків і супроводжує порушення матково-плацентарного та плодового кровообігу.

7. Використання запропонованого лікувально-профілактичного комплексу із включенням тіотриазоліну та кверцетину дозволяє диференційовано підходити до корекції виявлених порушень, позитивно впливає на стан плода та знижує відсоток плацентарної недостатності удвічі, передчасних пологів утричі, частоти народження маловагових дітей у 1,5 рази.

Практичні рекомендації

1. До диспансерної групи по ризику невиношування та недоношування вагітності слід віднести вагітних віком 28-30 років і старших, з наявністю в анамнезі інфекційних та дизбіотичних захворювань статевих шляхів, захворювання гепатобіліарної системи, ожиріння та ендокринних проблем, враховуючи також тип фонової ендокринної дисфункції.

2. Вказаній категорії жінок поряд з гормональним лікуванням слід проводити вже на преконцепційному етапі санацію вогнищ інфекції, корекцію білковосинтезуючого та