ІНСТИТУТ КАРДІОЛОГІЇ ім. акад. М. Д. СТРАЖЕСКА

ЯНУС ОЛЬГА ВІКТОРІВНА

УДК: 616.127-005.4-0089-036]:615.22

ФАРМАКОЛОГІЧНА КОРЕКЦІЯ МЕТАБОЛІЧНИХ ФАКТОРІВ ПРОГРЕСУВАННЯ ІХС ТРИМЕТАЗИДІНОМ MR ТА ЙОГО ВПЛИВ НА КЛІНІЧНИЙ ПЕРЕБІГ ПІСЛЯІНФАРКТНОГО ПЕРІОДУ

14.01.11 - кардіологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ - 2006

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Інституті кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України, м.Київ.

Наукові керівники: доктор медичних наук

Малиновська Ірина Едмундівна,

Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України,

провідний науковий співробітник відділу інфаркта міокарда

та відновлювального лікування, м.Київ;

доктор медичних наук,

Талаєва Тетяна Володимірівна,

Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН

України, завідувач відділом патофізіології, м.Київ

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Пархоменко Олександр Миколайович,

Інститут кардіології ім.акад. М. Д. Стражеска АМН України

завідувач відділом реанімації та інтенсивної терапії, м.Київ

доктор медичних наук,

Лішневська Вікторія Юріївна,

Інститут геронтології АМН України, провідний науковий

співробітник відділу клінічної фізіології та патології внутрішніх

органів, м. Київ

Провідна установа: Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця

МОЗ України, кафедра факультетської терапії №2, м. Київ

Захист дисертації відбудеться " 26 " червня 2006 р. о 12 годині на засіданні спеціалізованної вченої ради Д 26.616.01 при Інституті кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України (03680,м.Київ-151, вул. Народного Ополчення, 5).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України за адресою: м.Київ-151, вул. Народного Ополчення, 5.

Автореферат розісланий " 23 " травня 2006 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Деяк С.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Незважаючи на суттєві досягнення в діагностиці та лі-куванні хворих з кардіальною патологією в останні десятиріччя, ІХС та її ус-кладнення залишаються од-нією з найважливіших причин втрати працез-дат-ності та смертності в розви-не-них країнах, зокрема в Україні. За статистичними дани-ми, частота ІХС в структурі смертності в Україні скла-дає близько 60%, що дає підстави вважати розвиток та дестабілі-за-цію цього захворювання головною проблемою в кардіології. У зв'язку з цим виз-на-чення сучасних тенденцій роз-пов-сюд-женості, характеру перебігу та смертності від ІХС і розробка методів поперед-жен-ня розвитку ускладнень та передчасної смерті набува-ють соціальної значи-мості [Коваленко В.М., 2003]. В лікуванні хворих на ІХС досягнуті значні успіхи, які дозволили істотно знизити важкість її клінічного перебігу, зменшити ри-зик роз-витку ІМ та частоту смертельних його наслідків [Коркушко О.В., 2003; Лішневська В.Ю., 2003]. Незважаю-чи на це, хворі, які перенесли ІМ, утворюють групу надзвичайно високого ризику, і як корот-ко-часний, так і довготривалий прогноз після перенесеного ІМ за-лиша-єть-ся загрозливим [Пархоменко О.М., 2003; Амосова К.М., 2005]. Причинами цього є не тільки розвиток серцевої недос-тат-ності внаслідок некрозу значної части-ни робочого міокарду, але і підвищен-ня практично вдвічі загрози повторного розвитку гострих коронарних явищ. Вони часто виникають в інших зонах серцевого м’язу, тобто не є наслідком прогресування стенозу арте-рії, яка викликала розвиток попереднього інфаркту. Це свід-чить про генераліза-цію та прискорення розвитку атероск-леротичного процесу в післяінфарктному періоді. Причини цього за-лишаються ще нез’ясованими, особливо з ураху-ван-ням того, що як на висоті інфаркту, так і після нього зако-но-мірно від-мічається зменшення вираженості традиційних факторів атерогенезу і зменшення вираженості ГХЕ та ГТЕ [Братусь В.В., 2004].

Визна-чення факторів, які активують процес ураження судин серця піс-ля гострих коро-нарних явищ, має велике наукове і практичне значен-ня. Воно може сприяти як більш поглиб-ле-ному розу-мін-ню патогенезу атеро-склеро-за, так і розробленню тактики ве-ден-ня хворих піс-ля перенесеного ІМ з урахуванням порушень, які пов’язані з ним і підвищують важкість подальшого перебігу процесу.

Одним з можливих шляхів вирішення проблеми відновлення пригні-че-ної функції серця в післяінфарктному періоді є застосування фармакологіч-них препаратів, які сприяють нормалізації метаболічних порушень в міокар-ді, внаслідок обмеження його кровопостачання. Показано, що однією з провідних змін метаболізму в кардіоміоци-тах в цих умовах є активація в-окислення ВЖК в мі-то-хондріях з накопи-ченням значної кількості проміж-них про-дуктів та активних форм. У зв’язку з цим вико-ристання препаратів, які пригнічують або блокують утилізацію ВЖК, може супроводжуватись нормалізацією метаболізму міокарда як в умовах його часткової ішемії, так і при відновленні кровопостачання. Одним з препаратів подібного метаболічного характеру дії, який в теперішній час знайшов найбільше розповсюдження в клінічній практиці, є триметазидін MR – блокатор 3-кетоацилКо-А тіолази (3-КАТ) – головного ферменту в-окислення ВЖК [Lopaschuk G., 2001; Амосова К.М., 2002].

В багатьох дослідженнях було показано збільшення об'є-му виконаної роботи, затримку появи ознак ішемії при фізичному наванта-жен-ні у хворих на стабільну стенокардію при застосуванні триметазидіну MR [Opie L., 1998; Fragasso G., 2003; Stanley W., 2001; Mackolkin V., 2004; Лутай М.І., 2004; Пархоменко О.М., 1996, 2003].

Останнім часом з'явилися повідомлення, що дія триметазидіну MR не об-ме-жується підвищенням ергономічності обмінних процесів в ішемізованому міо-карді. Отримані експериментальні дані про можливість прямого впливу триметазидіну MR на активність оксидантного стресу та запалення в міокарді при ішемії та реперфузії міокарду [Kantor P., 2000; Maupoil V., 1990], а також на системні метабо-ліч-ні порушення, що супроводжують розвиток ІХС та ГКС. Проте характер та механізми цих впливів, а тому і доцільність використання триметазидіну з метою попередження або усунення системних метаболічних зрушень, сис-тем-ного запалення та окисдантного стресу, які супроводжують розвиток ГКС та його ускладенень, залишаються на сьогодняшній день нез’ясованими.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота "Фармакологічна корекція метаболічних факторів прогресування ІХС триметазидіном MR та його вплив на клінічний перебіг післяінфарктного періоду" виконувалася в рамках наукової теми відділів інфаркту міокарда та відновлювального лікування та патофізіології Інституту кардіології ім. М.Д.Стражеска АМН України "Вивчити можливість підвищення ефективності лікування хворих інфарктом міокарда в гострому та післяінфарктному періодах шляхом фармакологічної оптимізації ліпідного, вуглеводного метаболізму та зниження активності системного запалення" (№ держреєстрації: 0103U003255), співвиконавцем якої була здобувач.

Мета і задачі дослідження. Встановити особливості системних порушень обміну вуглеводів, ліпідів, ЛП, що зумовлюють розвиток та прогресування ІХС, їх зв’язок з системним запаленням та характером клінічного перебігу у хворих в післяінфарктному періоді, визначити в умовах клініки та на експериментальній моделі можливості підвищення ефективності лікування шляхом корекції метаболічних порушень із застосуванням триметадизіну MR.

1. Оцінити характер клінічного стану, функціональні можливості серцево-судинної системи, фізичну працездатність хворих на ІХС в післяінфарктному періоді.

2. Встановити характер системних порушень обміну вуглеводів, ліпідів та ЛП, наявність ІР у хворих на ІХС в післяінфарктному періоді.

3. Визначити наявність системного запалення та його співвідношення з метаболічними порушеннями у хворих на ІХС в післяінфарктному періоді.

4. Визначити вплив триметазидіну MR на характер клінічного перебігу, порушень функціональних можливостей серця, толерантності до фізичного навантаження, на вираженість системних метаболічних порушень та активність системного запалення у хворих на ІХС в післяінфарктному періоді.

5. Вивчити характер порушень обміну ліпідів, ЛП та глюкози у кролів з експериментальною моделлю системних метаболічних порушень у співставленні з активністю системного запалення та оксидантного стресу.

6. Визначити в умовах експерименту характер впливу триметазидіну MR на взаємозв’язок між змінами обміну вуглеводів, ліпідів, ЛП та інтенсивність системного запалення, наявність у триметазидіна прямих протизапальних та антиатерогенних властивостей.

Об'єкт дослідження – особливості взаємозв’язку між клінічним перебігом ІХС, системним метаболічним статусом та активністю запалення у хворих в післяінфарктному періоді; залежність між активністю системного запалення та системними метаболічними порушеннями на експериментальній моделі.

Предмет дослідження – вплив застосування триметазидіну MR на клінічний перебіг, функціональні можливості серця, системні метаболічні порушення, чутливість до інсуліну та активність системного запалення у хворих на ІХС в післяінфарктному періоді через 3 та 6 місяців після ГІМ. Можливості триметазидіну MR в корекції системних метаболічних порушень, активності системного запалення та вираженості ІР на експериментальній моделі.

Методи дослідження –  загальне клінічне обстеження, визначення толерантності до фізичного навантаження за допомогою ВЕМ, визначення показників кардіогемодинаміки за допомогою ЕхоКГ. Оцінка характеру порушень обміну ліпідів та ЛП крові за показниками вмісту загального ХС, ТГ, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ, ХС ЛПВЩ, ВЖК. Визначення основних показників вуглеводного гомеостазу – вмісту глюкози та HbA1c в крові; оцінка чутливості до інсуліну за допомогою ПІТ. Оцінка інтенсивності системного запалення за рівнем С-РП та рівнем активності МЦ крові. Визначення інтенсивності оксидантного статусу за вмістом в плазмі МДА, активністю каталази та інтенсивністю ХЛМ плазми.  Визначення рівня атерогенності плазми за допомогою біотестування з використанням культури ММ. Оцінка біохімічних показників проводилась у хворих та дослідних тварин.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше встановлено наявність ІР у поєднанні з системними порушеннями обміну ліпідів та ЛП, активацією системного запалення та оксидантного стресу у хворих на ІХС в післяінфарктному періоді та визначено коригуючий характер дії триметазидіну MR на ці порушення. Встановлено високу ефективність застосування триметазидіну MR у поєднанні з стандартною терапією у відновленні функціональних можливостей серця та працездатності у хворих на ІХС в післяінфарктному періоді. Вперше встановлено наявність прямої протизапальної та антиатерогенної дії триметазидіну MR у хворих на ІХС в післяінфарктному періоді та на експериментальній моделі системних метаболічних порушень.

Практичне значення одержаних результатів. Визначено необхідність врахування наявності та вираженості зниження чутливості до інсуліну у прогнозуванні клінічного перебігу для оптимізації тактики ведення та лікування хворих на ІХС в післяінфарктному періоді. Доведено доцільність застосування триметазидіну MR як препарата широкої метаболічної дії з метою попередження ускладненого перебігу післяінфарктного періоду та подальшого прогресування ІХС.

Впровадження результатів дослідження. Результати дослідження були впроваджені у практику роботи відділу інфаркту міокарда та відновлювального лікування Інституту кардіології ім. М.Д. Стражеска АМН України; були використані у лікувально-профілактичній роботі в Обласному кардіологічному диспансері м. Чернівці; були використані у педагогічному процесі, науковій діяльності на кафедрі кардіології, функціональної діагностики, ЛФК та спортивної медицини Буковинського державного медичного університету м. Чернівці, що підтверджено актами про впровадження.

Автор дисертаційної роботи є співавтором деклараційного патенту України (№ ).

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійним науковим дослідженням. Особистий внесок здобувача в наукову роботу полягає у визначенні актуальності роботи, виборі та формулюванні мети та завдань дослідження. Дисертантом самостійно проведено літературний та патентно-інформаційний пошук. Здобувач безпосередньо лікувала хворих, проводила аналіз клінічного перебігу захворювання, самостійно виконувала навантажувальне тестування за допомогою ВЕМ, ЕхоКГ дослідження на стаціонарному етапі та в післяінфарктному періоді. Біохімічні дослідження, а також експериментальна частина роботи здійснювались на базі відділу патофізіології. Дисертант приймала участь у розробці та відтворенні експериментальної моделі системних метаболічних порушень.

Апробація результатів дисертації. Основні результати дисертаційної роботи були викладені у вигляді доповідей та тез доповідей у матеріалах Пленуму правління Українського наукового товариства кардіологів "Атеросклероз і ішемічна хвороба серця: сучасний стан проблеми" (вересень 2003 року, м. Київ), першій Українській конференції з міжнародною участю "Тромбози в клінічній практиці: профілактика, діагностика та лікування" (травень 2004 року, м. Київ), VII Національному Конгресі кардіологів України (вересень 2004 року, м. Дніпропетровськ), науково-практичній конференції з міжнародною участю: „Оценка риска течения инфаркта миокарда в раннем периоде” (травень 2005 року, м. Мінськ).

Апробація дисертації відбулася на розширенному засіданні апробаційної ради Інституту кардіології ім. М. Д. Стражеска АМН України за участю співробітників відділів реанімації та інтенсивної терапії; імунології; біохімії; патофізіології; інфаркту міокарда та відновлювального лікування 3.11.2005.

Публікації. За матеріалами дисертації було опубліковано 8 наукових робіт, серед яких 6 статей у спеціалізованих медичних журналах, зокрема 5 – в затверджених ВАК України. Результати роботи представлені у вигляді 1 тез на науково-практичній конференції. Отримано деклараційний патент України на винахід корисної моделі "Спосіб діагностики інсулінорезистентності печінки". –15.04.2005. – Бюл. № .

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 164 сторінках машинописного тексту, проілюстрована 21 таблицею та 28 рисунками. Робота складається з вступу, аналізу літературних джерел, матеріалів і методів дослідження, 3 розділів власних досліджень, аналізу одержаних результатів, висновків, практичних рекомендацій. Список використаних літературних джерел містить 205 найменувань (з них 51 – кирилицею, 154 – латиницею).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Клінічний розділ роботи базується на обстеженні 83 хворих з гострим ІМ, які були госпіталізовані в Інститут кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України. Діагноз ІМ був встановлений на підставі типової клінічної картини, гіперферментемії, електрокардіографічної динаміки згідно з загальноприйнятими критеріями, запропонованими Українським Кардіологічним товариством у 2002 році [Лутай М.І., 2003]. В обстеження не включали пацієнтів з серцевою недостатністю (СН) ІІ Б – ІІІ ступеня, ЦД, порушеннями мозкового кровообігу, неконтрольованою артеріальною гіпертензією, порушеннями опорно-рухо-во-го апарату, дестабілізацією супутніх захворювань.

Вік досліджених хворих був від 31 до 73 років (в середньому 52,3 ±1,1 років).

Всі хворі отримували базисну терапію, яка включала бета-адреноблокатори, антикоагулянти, аспірин, інгібітори АПФ, нітрати пролонгованої дії. Призначення діуретиків, антиаритмічних, анальгетичних та препаратів інших груп відбувалося за наявністю показів при виникненні клінічних симптомів і було епізодичним.

Хворі були розподілені на дві групи: 1 групу (контрольну) склали 46 пацієнтів, які отримували базисну терапію; 2 група (основна) була представлена 37 пацієнтами, яким додатково до базисного лікування призначали триметазидін MR (предуктал MR, Servier, Франція) по 35 мг двічі на добу. Хворі обох груп були репрезентативними за віком, статтю, клінічним станом, характером базисної терапії.

У всіх пацієнтів був застосований комплексний підхід до обстеження, що включав тестування навантаженням, ультразвукове дослідження серця (ЕхоКГ), дослідження основних показників обміну ліпідів, ЛП, глюкози, інтенсивності системного запалення та оксидантного стресу. Всі дослідження проводили через 15-18 днів, 3 та 6 місяців після гострого ІМ.

Оцінку параметрів внутрішньосерцевої гемодинаміки (КДР, КСР, об'ємні показники КДО і КСО, ФВ) проводили за допомогою ЕхоКГ на ультразвуковому сканері “SA9900 Prime Medison” (Корея).

Толерантність до фізичного навантаження визначали за загальноприйнятою методикою на підставі результатів ВЕМ. Тест проводили на велоергометрі "ВЭ-02" за безперервною східчасто-зростаючою схемою, починаючи з потужності 25 Вт, з подальшим збільшенням кожного рівня навантаження на 25 Вт до розвитку ішемічних ЕКГ змін і/або появи болю з реєстрацією ЕКГ на шестиканальному електрокардіографі "Bioset-3700" (Німеччина). Тривалість ВЕМ на кожному ступені тесту становила 5 хвилин. Використовували загальноприйняті критерії припинення ВЕМ у хворих ІМ [Аронов Д.М., 1988]. Оцінювали частоту серцевих скорочень, артеріальний тиск, значення показника “подвійний добуток” до і після навантажувального тесту, потужність, загальний об’єм виконаної роботи, ефективність роботи серця, яку визначали за відношенням виконаної роботи до “приросту подвійного добутку”.

Оцінка характеру порушень обміну ліпідів та ЛП здійснювалась за показниками вмісту загального ХС, ТГ, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ, ХС ЛПВЩ, ВЖК в крові. Проводились також визначення основних показників вуглеводного гомеостазу – вмісту глюкози та HbA1c в крові, оцінка чутливості до інсуліну за допомогою ПІТ. Оцінка інтенсивності системного запалення здійснювалась за рівнем С-РП та рівнем активності МЦ крові. Визначення інтенсивності оксидантного статусу проводилось за вмістом в плазмі МДА, активністю каталази та інтенсивністю ХЛМ плазми, визначення рівня атерогенності плазми – за допомогою біотестування з використанням культури ММ.

Експериментальна частина виконана на базі відділу патофізіології на 30 дорослих кролях породи "шиншила" масою 3,0-3,5 кг з моделлю системних метаболічних порушень, відтвореної внутрішньовенним введенням пірогеналу (НДІ ім. акад. М.Ф.Гамалєя РАМН, Росія) за оригінальною запатентованою схемою [Талаєва Т.В., 2003]. 15 кролів склали контрольну групу, 15 інших щоденно отримували триметазидін МR по 3 мг на 1кг маси per os протягом 8 тижнів (дослідна група). Проводили визначення показників, які характеризують інтенсивність системного запального процесу, вираженість оксидантного стресу та порушення ліпідного та вуглеводного обміну до початку експерименту, на 2-й, 4-й, 6-й, 8-й тиждень після першого введення пірогеналу.

Всі експерименти виконувалися з дотримуванням вимог Страсбурзької Конвенції щодо використання хребетних тварин в експерименті.

Результати власних досліджень та їх обговорення. Застосоване лікування у хворих обох груп супроводжувалось покращенням клінічного стану, проте ефективність терапії у хворих, які отримували триметазидін MR, була більш виразною з вірогідним зниженням частоти виникнення нападів стенокардії та необхідності прийому нітрогліцерину. При першому обстеженні потреба в нітратах пролонгованої дії була однаковою у пацієнтів обох груп: при виписці зі стаціонару нітрати отримували 32 (69,6%) хворих 1-ї та 24 (64,8%) хворих 2-ї групи. До кінця 3-го місяця лікування нітрати були відмінені у 5 (10,9%) пацієнтів 1-ї та у 12 (32,4%) пацієнтів 2-ї групи; ще у 1 (2,2%) та 4 (10,8%) хворих, відповідно при третьому обстеженні. За період спостереження больовий синдром підсилився у 7 (15,2%) пацієнтів 1-ї і у 4 (10,8%) пацієнтів 2-ї групи.

У хворих групи контролю практично не відмічалося позитивних змін кардіогемодинаміки протягом 6 місяців спостереження, тоді як застосування триметазидіну MR супроводжувалось появою виразної тенденції до її покращення. Наприкін-ці 6-го місяця лікування відмічено зниження величини КДІ на 12,3% (з 74,6±3,2 до 65,4±3,5 мл/м2, P <0,05), КСІ - на 24% (з 34,6±2,2 до 26,2±1,6 мл/м2, Р<0,05). ФВ збільшилась наприкінці 6-го місяця на 11% (від 53,8±1,9 до 59,9±1,6%, Р<0,05).

Характер впливу триметазидіну MR на відновлення гемодинаміки істотно зале-жав від вихідного функціонального стану серця. В підгрупі хворих з нормальною ФВ, рівною в середньому 57%, зміни кардіодинаміки протягом 6 місяців застосування триметазидіну MR мали маловиражений та невірогідний характер. В той же час, у хворих з низькою ФВ у вихідному стані (в середньому <36,5%) величина КДО зменшилась в кінці 6-го місяця на 42% (від 154,0±12,3 до 89,0±7,7 мл, Р<0,01), КСО - на 63% (від 97,0±7,9 до 35,5±2,9 мл, Р<0,01), ФВ була збільшена в кінці 6-го місяця на 65% (від 36,5±2,9 до 60,1±5,8 %, Р<0,01).

Застосування триметазидіну MR дозволило також суттєво прискорити процес відновлення толерантності до фізичного навантаження. У хворих групи контролю порогова потужність (W) в кінці 3-го місяця становила 77,6±4,8 Вт, обсяг виконаної роботи (А) – 51,9±4,6 кДж, її тривалість 15,5±0,8 хв., величина ПД на висоті навантаження була рівною 135,2±5,2 ум.од., а показник відношення А/?ПД – 1,18±0,19 ум.од. У хворих 2-ї групи всі показники ВЕМ в цей час були вірогідно більшими: величина W становила 96,8±7,1 Вт, А- 71,8±7,8 кДж, тривалість роботи – 18,8±1,4 хв, відношення А/?ПД – 1,40±0,25 ум.од., і практично не змінювались при обстеженні в кінці 6-го місяця.

Відмічена чітка залежність характеру впливу триметазидіну MR на відновлення фізичного стану хворих та економічності роботи серця від вихідного функціонального стану міокарду. У хворих з більш низькими вихідними даними економічності його роботи (А/?ДП в середньому 0,44±0,04 ум.од.) відмічено більш значуще зростання показників ВЕМ-тестування, особливо наприкінці 6-го місяця. Рівень W підвищився на 61% (Р<0,01), А – на 111% (Р<0,001), А/?ДП - на 111% (Р<0,001). В підгрупі пацієнтів з більш високою вихідною економічністю роботи серця (А/?ДП 1,01±0,09 ум.од.) відновлення функціональних можливостей серця було вірогідно меншим: величина W наприкінці 6-го місяця була збільшена тільки на 32% (Р<0,02), A – на 72% (Р<0,01), А/?ДП – на 25% (Р<0,02).

Ці вперше встановлені особливості ефекту тривалого застосування триметазидіну MR логічно пов'язані з механізмами його дії, оскільки нормалізація метаболічного статусу міокарда сприяє відновленню його функціональної активності, проте не чинить прямого інотропного впливу. Завдяки цьому відновлюється і підтримується оптимальний режим скорочень серця, проте не виникає виснаження функціонального резерву міокарду.

Застосування триметазидіну MR не обмежувалось його кардіотропною дією, і багатогранність ефекту проявилася також істотним впливом на системні прояви порушень обміну ліпідів, ЛП та глюкози, на інші важливі фактори атерогенезу та компоненти метаболічного синдрому.

Результати дослідження показників системного метаболізму, активності системного запалення, оксидантного стресу, вираженості атерогенних властивостей крові у хворих при першому обстеженні (12-15 доба після ГІМ) свідчили про наявність значних змін, характерних для атеросклерозу в стадіі дестабілізації. У пацієнтів, які знаходилися на стандартній терапії, протягом 6 місяців показники системного метаболізму ліпідів, ЛП і глюкози практично зберігались на рівні, відміченому у ранньому постінфарктному періоді. Вміст загального ХС в крові мав тенденцію до збільшення, рівень ХС ЛПНЩ підвищився від 2,74±0,10 ммоль/л у вихідному стані до 3,36±0,12 ммоль/л в кінці 6 місяця (Р<0,01). Рівень ТГ в крові протягом 6 місяців практично не змінився в порівнянні з вихідним і залишився на 45% вищим, ніж в нормі (1,74±0,14 проти 1,20±0,07 ммоль/л, Р<0,01). Аналогічна динаміка спостерігалася для вмісту ХС ЛПДНЩ. Вміст ХС ЛПВЩ мав лише незначну тенденцію до зростання, рівень ВЖК підвищився на 39% в кінці 6 місяця (Р<0,05). Рівень глюкози в крові протягом всього періоду спостереження залишався в межах нормальних значень, вміст HbА1c, збільшений у вихідному стані у порівнянні з нормою більш ніж у 2 рази, невірогідно зменшився (на 16%, P>0,05) тільки наприкінці 6-го місяця спостереження. Персистуючі порушення обміну глюкози поєднувались із зниженою чутливістю до інсуліну: у вихідному стані рівень глюкози в крові знизився через 60 хв. після його введення тільки на 8% (Р>0,05), через 6 місяців – на 7% (Р>0,05) при нормі 30%.

У вихідному стані атерогенність плазми була значно підвищеною: вміст ХС у ММ після інкубації з плазмою був майже в 4 рази вищим від норми (396,7± 34,2 у порівнянні з 101,1±9,6 мкг/мг білка, Р<0,001), вміст ТГ у ММ – у 12 разів (442,3±29,4 у порівнянні з 37,5±1,7 мкг/мг білка, Р<0,001). Протягом 6 місяців відмічено зниження рівня атерогенності плазми: вміст ХС у ММ після інкубації з плазмою зменшився на 25% (Р<0,05), вміст ТГ – на 24% (Р<0,05).

Показники активності системного запалення і оксидантного стресу, які були різко збільшені у досліджених хворих у вихідному стані, частково зменшувались при проведенні стандартної терапії протягом 6 місяців. Вміст МДА в МЦ, збільшений при першому обстеженні в 3,6 разів, зменшився на 33% (від 5,46±0,48 до 3,68±0,30 мкмоль/мг білка, Р<0,01) тільки в кінці 6-го місяця, проте залишався значно більшим у порівнянні з нормальним (на 142%, Р<0,01). Аналогічна динаміка характеризувала зміни і С-РП. Його вміст у плазмі, збільшений у вихідному стані практично в 9 разів, зменшився до кінця 3-го місяця на 23% (від 22,4±1,9 до 17,3±1,4 мг/л (Р<0,01), до кінця 6-го місяця – на 52% (до 9,7±0,8 мг/л, Р<0,01), але зберігався майже в 4 рази більшим у порівнянні з нормальним (Р<0,01).

Вираженість оксидантного стресу, істотно підвищена на початку дослідження, дещо зменшувалася у хворих групи контролю в динаміці спостереження, але зберігалася на чітко більш високому у порівнянні з нормою рівні. Інтенсивність ІХЛ плазми перевищувала нормальну у вихідному стані у 6,4 рази і істотно зменшилася протягом спостереження, але залишалася в 2 рази вище нормальної в кінці 3-го місяця (P<0,01) і в 3 рази – наприкінці 6-го місяця (P<0,001). Вміст МДА у плазмі крові був збільшений у хворих при першому обстеженні в 4,5 рази у порівнянні з нормою (до 5,36±0,35 мкмоль/л при нормі 1,20±0,10 мкмоль/л, Р<0,01) і залишався на цьому рівні протягом 6 місяців спостереження поряд з незначною тенденцією до нормалізації активності каталази.

Застосування триметазидіну MR дозволило суттєвим чином нормалізувати системний метаболізм ліпідів, ЛП та глюкози, підвищити чутливість до інсуліну, знизити активність системного запалення та оксидантного стресу, атерогенного потенціалу плазми (рис.1).

Рис. 1 Динаміка змін активності системного запалення (за рівнем С-РП); інтенсивності атерогенної модифікації ЛП (за рівнем ХС в ММ та ТГ в ММ); порушень вуглеводного обміну (за рівнем HbА1c), у хворих обох груп через 3 та 6 місяців спостереження у відсотках відносно вихідного рівня показників

Примітка.

* - P<0,05, ** - P<0,01, *** - P<0,001 в порівнянні з першим обстеженням.

Якщо у вихідному стані у хворих закономірно відзначалася ГТЕ, і вміст ТГ у крові був збільшений в середньому до 2,09±0,18 ммоль/л, то до кінця 6-го місяця спостереження він зменшився на 30% (Р<0,001). Аналогічну динаміку мали зміни вмісту ХС ЛПДНЩ у плазмі крові хворих групи лікування.

Застосування триметазидіну MR здійснювало помірний нормалізуючий вплив на вміст загального ХС і ХС ЛПНЩ в крові хворих (відповідно на 7,5 та 10%). Вміст ВЖК зменшився на 35% (від 0,44±0,04 до 0,29±0,02 ммоль/л, Р<0,01) наприкін-ці 6-го місяця лікування поряд з помірно вираженим зростанням вмісту в крові ХС ЛПВЩ (на 11%, P<0,05).

Застосування триметазидіну MR здійснювало виразний вплив на атерогенний потенціал плазми. У вихідному стані вміст ХС у ММ після інкубації з плазмою перевищував нормальне значення майже в 4 рази (P<0,001), а через 3 місяці зменшився на 28% (від 390,0±25,9 до 281,3±25,2 мкг/мг білка, P<0,01), через 6 місяців - на 46% (P<0,001). Ще більш вираженою була дія триметазидіну МR у попередженні модифікації ЛПДНЩ, і приріст вмісту ТГ у ММ після інкубації з плазмою хворих групи лікування був зменшений через 3 місяці лікування на 39% (від 474,5± 24,7 до 290,7±18,3 мкг/мг білка, P<0,001), через 6 місяців – на 60% (до 192,9±9,4 мкг/мг білка, P<0,001).

Відмічена здатність триметазидіну MR нормалізовувати обмін глюкози і підвищувати чутливість до інсуліну. Рівень глюкози в крові натще у хворих обох досліджених груп був в межах нормальних значень і вірогідно не змінився протягом 6 місяців спостереження, тоді як вміст HbА1c в крові у вихідному стані був значно збільшений у порівнянні з нормою (на 68%, від 2,75±0,22 до 4,62±0,39 мкмоль фруктози/г Hb, Р<0,05), що свідчило про хронічне порушення метаболізму глюкози. Застосування триметазидіну MR сприяло зменшенню вмісту HbА1c наприкінці 3-го місяця майже на 25% (P<0,01), наприкінці 6-го місяця – на 37% (P<0,01). При проведенні ПІТ у вихідному стані рівень глюкози в крові знижувався в середньому через 30, 60 і 120 хв на 6, 11 і 13%, то через 6 місяців застосування триметазидіну MR реакція зросла відповідно до 10, 19 і 30%.

Застосування триметазидіну MR істотно впливало на актив-ність системного за-палення і ПОЛ крові. Так, вміст С-РП в крові досягав у вихідному стані 16,70±1,42 мг/л при верхній межі норми 2,5±0,1 мг/дл і знизився через 3 місяці біль-ше ніж у 3 рази (до 5,44±0,51 мг/л, P<0,001), через 6 місяців – майже в 6 разів (Р<0,001). Відзначено також вірогідне зниження активності МЦ крові, і вміст в них МДА, збільшений у вихідному стані в 3,5 рази відносно норми (Р<0,01), зменшився наприкінці 3-го місяця на 40% (до 3,21±0,28 мкмоль/мг білка, P<0,001), наприкінці 6 місяця – на 51% (до 2,62±0,21 мкмоль/мг білка, P<0,001). Паралельно спостерігалось зниження інтенсивності ПОЛ крові, і вміст в ній МДА, який у 2 рази перевищував норму, зменшився до кінця 3-го місяця лікування на 27%, наприкінці 6 місяця – на 45%, практично до нормального значення.

Проте, умови проведенння клінічного дослідження не дозволили визначити, в якій мірі нормалізуючий вплив триметазидіну MR на системні порушення метаболізму ліпідів, ЛП та глюкози, на активність системного запалення та оксидантного стресу, на атерогенний потенціал плазми у хворих з перенесеним ІМ має прямий характер, а в якій він може бути відображенням його кардіотропної дії, нормалізації метаболізму та функціонального стану міокарду. Для вирішення цього питання ефекти триметазидіна MR визначались на експериментальній моделі, в якій системні метаболічні порушення відтворювали у кролів шляхом внутрішньовенного введення пірогеналу.

Відтворення моделі призводило до значних метаболічних порушень з вираженою зміною системних показників, що характеризують обмін глюкози. Її вміст у плазмі зростав на межі з вірогідністю вже через 2 тижні, через 4 тижні був збільшений на 60% (від 6,41±0,55 до 10,53±1,11 ммоль/л, Р <0,05), а через 8 тижнів – більше ніж у 2 рази (Р<0,001). Паралельно підвищився рівень у плазмі HbА1c, що через 2 тижні перевищував вихідний (2,31±0,21 мкмоль фруктози/г Hb) більше ніж у 4 рази (Р<0,01) і залишався вірогідно вище вихідного на всіх наступних етапах дослідження. Ці зміни були наслідком зниження чутливості до інсуліну, і, якщо у вихідному стані його внутрішньовенне введення призводило через 30 хв до зменшення вмісту глюкози в плазмі на 50%, то вже через 4 тижні реакція була зменшена більше ніж у 6 разів, а через 8 тижнів вона практично була відсутня.

Паралельно виникали виражені порушення обміну ліпідів та ЛП крові. З 2-го тижня відмічалося прогресуюче збільшення вмісту загального ХС в плазмі, і до кін-ця 8-го тижня він зріс на 96% (від 1,62±0,14 до 3,17±0,42 ммоль/л, Р<0,001). Аналогічну динаміку мали зміни вмісту ТГ, рівень яких підвищився до кінця 8-го тиж-ня на 150% (від 1,21±0,14 до 3,03±0,23 ммоль/л, Р<0,001).

Особливе значення в реалізації зв'язку між порушеннями обміну ліпідів і вуглеводів в даних умовах мало зростання вмісту в плазмі ВЖК, що розглядається як один з провідних механізмів розвитку ІР. Вже через 2 тижні їх рівень був підвищений на 308% (від 0,038±0,005 до 0,117±0,013 ммоль/л, Р <0,001) і продовжував зростати до 0,495± 0,051 ммоль/л через 8 тижнів (Р<0,001).

Ці зміни розвивалися паралельно з атерогенною модифікацією ЛП, і вміст ХС у ММ після інкубації з плазмою в кінці 6-го тижня був збільшений у 12 разів (від 40,4±3,7 до 500,5±49,3 мкг/мг білка, P<0,001. Ще більш інтенсивно зріс вміст ТГ у ММ: максимально у 44 рази наприкінці 6-го тижня (від 18,6±2,1 до 812,7±67,6 мкг/мг білка, P<0,001).

Відзначені метаболічні порушення розвивалися на тлі зростання системних показників активності запалення та оксидантного стресу. Вміст С-РП в плазмі збільшився майже в 14 разів (від 2,35±0,19 до 32,6±3,8 мг/л, P<0,001) наприкінці 6-го тижня. Концентрація МДА в МЦ зросла до кінця 6-го тижня на 778% (від 0,98±0,08 до 8,60±0,77 мкмоль/мг білка, Р<0,001).

Розвиток запалення супроводжувався ініціацією системного оксидантного стресу і зростанням показників ХЛ плазми (СХЛ максимально на 400%, ІХЛ – на 209%, Р<0,001). Активність каталази знизилась вдвічі від вихідної.

Застосування триметазидіну MR при відтворенні експериментальної моделі системних метаболічних порушень дозволило значно послабити активність запального процесу і попередити розвиток пов'язаних з ним змін – насамперед системного оксидантного стресу, проатерогенної модифікації ЛП плазми, розвиток ГХЕ і ГТЕ, ІР, порушень обміну глюкози.

Так, вміст в плазмі С-РП на всіх етапах дослідження зростав приблизно на 70% менш інтенсивно, ніж у контролі. Істотно обмежувалося зростання активності МЦ, і наприкінці 6-го тижня приріст в них МДА був майже на 40% менше, ніж в групі контролю (Р<0,001). Різко зменшувалася активація перекисних процесів: якщо в контролі наприкінці 6-го тижня зростання вмісту МДА в плазмі становило 530%, то застосування триметазидіну MR сприяло зменшенню вираженості реакції до 330% (Р<0,01). Приріст СХЛ плазми зменшився наприкінці 6-го тижня у 11 разів, ІХЛ – у 4 рази (Р<0,001).

В результаті обмеження активації системного запалення та оксидантного стресу під дією триметазидіна MR значно послаблялась модифікація ЛП крові. Так, вміст ТГ в ММ після інкубації з плазмою наприкінці 6-го тижня був збільшений у кролів, в яких застосовувався триметазидін MR, у 28 разів, тоді як у контрольних тварин – у 44 рази (Р<0,001). Наприкінці 8-го тижня цей показник був збільшений в групі лікування тільки на 76%, тоді як в групі контролю він був у 2,6 разів більше за вихідний. Вміст ХС у ММ після інкубації з плазмою у кролів групи лікування був збільшений наприкінці 6-го тижня у 8,3 рази, в групі контролю - у 12 разів (рис. 2).

Рис. 2 Вплив триметазидіну MR на показники вмісту в плазмі крові модифікованих ЛПНЩ, ЛПДНЩ, HbA1c та С-РП (в % до максимальних значень) на висоті розвитку запальної реакції

Паралельно з цим, застосування триметазидіну MR сприяло попередженню розвитку системних порушень метаболізму. Відзначався різко виражений гіпохолестеринемічний ефект, і вміст ХС в плазмі наприкінці 2-го тижня знизився на 40% (Р<0,01), тоді як у тварин контрольної групи він залишався незмінним. Протягом 4-го – 8-го тижнів вміст ХС в крові у кролів, у яких застосовувався триметазидін MR, зберігався стабільно зниженим, тоді як у кролів групи контролю він прогресивно зростав до рівня, який перевищив вихідний в 2,3 рази наприкінці 8-го тижня.

Метаболічна дія триметазидіну MR проявлялася і нормалізацією обміну глюкози. У кролів контрольної групи її вміст в плазмі наприкінці 8-го тижня був збільшений у 2,1 рази, тоді як у тварин, яким застосовувався триметазидін MR, він залишався протягом всього експерименту близьким до нормального. Вміст HbA1c в плазмі кролів групи лікування зростав в кінці 6-го тижня тільки на 90%, тоді як у кролів групи контролю він був підвищений у 2,1 рази (рис. 2).

Застосування триметазидіну MR сприяло також збереженню більш високої чутливості до інсуліну. У контрольних тварин наприкінці 4-го тижня при проведенні ПІТ рівень глюкози був знижений тільки на 8%, що становило 17% від нормальної реакції, а наприкінці 8-го тижня реакція на введення інсуліну практично була відсутня. У кролів, яким застосовували триметазидін MR, наприкінці 4-го тижня рівень глюкози при проведенні ПІТ був знижений на 28% (Р<0,01), наприкінці 8-го тижня – на 32,5 % (Р<0,02), що становило відповідно 56 і 65% нормальної реакції на інсулін.

Отже, отримані дані свідчили про те, що у хворих в післяінфарктному періоді виражені порушення кардіогемодинаміки і толерантності до фізичного навантаження поєднуються з системними змінами метаболізму, істотно підвищеним рівнем атерогенності плазми, високою активністю системного запалення і оксидантного стресу. Застосування триметазидіну MR додатково до стандартної терапії дозволило суттєво прискорити відновлення функціональних можливостей серця, нормалізувати системний метаболізм ліпідів, ЛП та глюкози, підвищити чутливість до інсуліну, знизити активність системного запалення та оксидантного стресу, атерогенного потенціалу плазми. В умовах експерименту підтверджена наявність у триметазидіна MR прямої протизапальної діі, здатності попереджати розвиток ГХЕ та ГТЕ, проатерогенну модифікацію ЛП крові, порушення чутливості до інсуліну та обміну глюкози.

ВИСНОВКИ

В дисертаційній роботі на підставі аналіза результатів власних досліджень та даних сучасної літератури узагальнені теоретичні та практичні аспекти особливостей клінічного перебігу, толерантності до фізичного навантаження, стану гемодинаміки у хворих на ІХС в післяінфарктному періоді в залежності від характеру системних метаболічних порушень, активності системного запалення, а також визначено можливість підвищення ефективності лікування шляхом застосування триметазидіну MR.

1. У хворих з ГІМ та в післяінфарктному періоді відмічено наявність ІР, системних порушень метаболізму ліпідів, ЛП та вуглеводів.

2. ГІМ та післяінфарктний період характеризуються високим рівнем системного запалення, оксидантного стресу та атерогенності плазми незалежно від вмісту в крові загального ХС та ХС ЛПНЩ.

3. Застосування триметазидіну MR здійснює позитивний вплив на клінічний перебіг захворювання у післяінфарктному періоді і супроводжується вірогідним зменшенням на 50% частоти виникнення приступів стенокардії на всіх етапах спостереження. Вірогідно збільшується на 63% кількість хворих, у яких знижується потреба у прийомі нітратів.

4. Застосування триметазидіну MR у хворих в післяінфарктному періоді сприяє вірогідному прискоренню відновлення толерантності до фізичного навантаження із збільшенням об’єму виконаної роботи на 86% у порівнянні з 63,7% у хворих групи контролю вже до кінця 3-го місяця. Це поєднується з більш швидким та інтенсивним відновленням економічності роботи серця.

5. Ефективність впливу триметазидіну MR на відновлювальні процеси в післяінфарктному періоді знаходиться в зворотньому зв’язку з вираженістю порушень функціонального стану серця у вихідному стані, що свідчить про первинно метаболічний характер його дії.

6. Кардіотропний ефект триметазидіну MR у хворих в післяінфарктному періоді поєднується з системною метаболічною дією у вигляді підвищення чутливості до інсуліну (на 73%), значною статистично вірогідною нормалізацією обміну ліпідів, ЛП та вуглеводів.

7. Застосування триметазидіну MR у хворих в післяінфарктному періоді сприяє зниженню активності факторів атерогенеза: системного запалення, оксидантного стресу, накопичення в крові модифікованих ЛП, що зумовлює його антиатерогенну дію.

8. На експериментальній моделі системних метаболічних порушень встановлено прямий нормалізуючий вплив триметазидіну MR на активність системного запалення, рівень ВЖК в крові та ступінь ІР, вираженість порушень обміну ЛП та глюкози.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Хворим на ІХС після