МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

імені О.О. БОГОМОЛЬЦЯ

Захарян Емма ГургенІвна

УДК 616.6616.973 : 616.697] - 085

ЕТІОТРОПНА, ПАТОГЕНЕТИЧНА ТА РЕАБІЛІТАЦІЙНА ТЕРАПІЯ ХВОРИХ НА ПОСТГОНОРЕЙНІ УРАЖЕННЯ СЕЧОСТАТЕВОГО ТРАКТУ ТА ІНШІ УРОГЕНІТАЛЬНІ ІНФЕКЦІЇ, УСКЛАДНЕНІ ВТОРИННИМ БЕЗПЛІДДЯМ

14.01.20 – Шкірні та венеричні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ - 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Дніпропетровській державній медичній академії МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Федотов Валерій Павлович, Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, завідувач кафедри шкірних і венеричних хвороб

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Дащук Андрій Михайлович, Харківський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри шкірних і венеричних хвороб та СНІДу

доктор медичних наук, професор Глухенький Борис Тихонович, Інститут медицини праці АМН України, відділ професійної патології, провідний науковий співробітник

Провідна установа: Донецький державний медичний університет МОЗ України, кафедра шкірних та венеричних хвороб, м. Донецьк

Захист дисертації відбудеться “___” _______ 2006 року о ___ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д .003.02 при Національному медичному університеті імені О.О. Богомольця МОЗ України за адресою: 01023, м. Київ, вул. Шовковична, 39/1, Центральна міська клінічна лікарня.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Національного медичного університету імені О.О.Богомольця МОЗ України за адресою: 03057, м. Київ-57, вул. Зоологічна, 3.

Автореферат розісланий “___”___________ 2006 року

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Свирид С.Г.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Гонорея, постгонорейні ураження урогенітального тракту та їхні ускладнення у вигляді вторинного безпліддя надають надзвичайної важливості та актуальності цій проблемі (А.М.Дащук, Б.Р.Петров, 1994, 1997, І.І.Ільїн з співавт., 1996, М.М.Васильєв, 1998, І.І.Мавров, 2002, Г.П.Чинов, 2002). За даними ВООЗ у світі щорічно реєструється більш 330 млн хворих на інфекції, що передаються статевим шляхом (ІПСШ), найбільш частими збудниками яких є Trichomonas vaginalis, Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae (В.А.Молочков, 2000, Глухенький Б.Т з співавт., 2000, О.Л.Гутнєв, 2002, В.Г.Коляденко з співавт., 2003, А.А.Кубанова з співавт., 2004, WHO, 1995). Постгонорейний запальний процес підтримується найчастіше трихомонадами, хламідіями, міко- і уреаплазмами та іншими мікроорганізмами, а також нейротрофічними змінами у слизовому і підслизовому шарах сечостатевого тракту (ССТ) (В.В.Соколов, 2001, І.І.Мавров, 2002).

Патогенез безпліддя при запальних захворюваннях статевих органів неоднозначний у зв'язку з різноманіттям варіантів мікст-інфекції та недостатньо вивчений (М.І.Бойко з співавт., 1997, С.І.Михалевич, 2002, M.Gavella, 1997). Хламідіоз спостерігається у 40,5пар з безпліддям (Л.Д.Реденкіна, 2000); у 89,5випадків відзначається змішана асоціація (Ю.Б.Борис, 1999); у 84,2хворих на ІПСШ виявляють гіпосперматогенез (О.Л.Тиктинський з співавт., 1999). Взаємозв'язок хронічної урогенітальної інфекції (УГІ) з безпліддям можна розглядати, з одного боку, як безпосередній негативний вплив інфекційного процесу на секрецію статевих залоз і функціональний стан сперматозоонів, так і як результат функціонально-морфологічних змін у тканинах сечостатевих органів при хронічному запальному процесі (І.Ф.Юнда, 1990, Ю.А.Борисенко з співавт., 2000, В.І.Степаненко з співавт., 2004 та ін.). Факторами, що сприяють розвитку інфертильності, є зниження захисних сил організму, гормональні і нервово-вегетативні порушення (З.Ш.Гилязутдинова з співавт., 1998, М.М.Лебедюк з співавт., 2001, В.К.Чайка з співавт., 2001).

Величезна медична і соціальна значимість проблеми визначають необхід-ність вирішення цілого ряду задач, пов'язаних з діагностикою і підвищенням ефективності лікування УГІ, спрямованих на попередження розвитку ускладнень і хронізації процесу, обмеження поширення ІПСШ, профілактику безпліддя.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Проведене дослідження є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри шкірних і венеричних хвороб Дніпропетровської державної медичної академії "Порушення адаптаційних механізмів при дерматозах і інфекціях, що передаються статевим шляхом і методи їх корекції", № держреєстрації 0100U000396.

Дослідження проводилися відповідно до задач Національної програми "Репродуктивне здоров'я 2001-2005 рр.".

Мета дослідження. Підвищення ефективності лікування хворих з постгонорейними ураженнями сечостатевого тракту та іншими урогенітальними інфекціями, ускладненими вторинним безпліддям, шляхом розробки диференційованих показань і методів комплексної терапії з урахуванням етіологічних факторів запального процесу, а також особливостей спермограми, адреналової системи, вегетативного, ендокринного та імунного статусу.

Основні задачі дослідження:

1. Вивчити етіологічні фактори, особливості клінічних проявів і перебігу хронічних урогенітальних ІПСШ у хворих з вторинним безпліддям.

2. Порівняти ступінь порушення сперматогенезу при різних формах безпліддя і хронічних УГІ.

3. Дослідити рівень гонадотропних і статевих гормонів, гормонів щитовидної і надниркової залоз у осіб з різними формами безпліддя та хронічними інфекціями ССТ, а також їхню роль у формуванні патоспермії.

4. Оцінити зрушення імунного статусу хворих з хронічними УГІ, їхній взаємозвязок з порушенням репродуктивної функції.

5. Вивчити вегетативний статус інфертильних хворих з різними клінічними проявами хронічних інфекцій ССТ у взаємозв'язку зі зміною показників спермограми, імунного та ендокринного статусу.

6. Провести порівняльний аналіз етіологічних факторів, клінічних, імунологічних, гормональних і вегетативних змін, а також порушень сперматогенезу в інфертильних хворих з постгонорейними ураженнями ССТ та іншими УГІ з визначенням різних рівнів клініко-лабораторних порушень та об'єднанням їх у клініко-терапевтичні групи.

7. Залежно від виявлених клініко-лабораторних порушень розробити алгоритми диференційованих показань і методики комплексної терапії досліджуваних хворих із вторинним безпліддям, оцінити її ефективність, запропонувати раціональні методи профілактики рецидивів урогенітальних захворювань і порушень плідності.

Об'єкт дослідження: чоловіки з постгонорейними ураженнями ССТ та іншими УГІ, ускладненими вторинним безпліддям.

Предмет дослідження: особливості спермограми, адреналової системи, вегетативного, ендокринного, імунного статусу, а також терапія хворих з хронічними УГІ, ускладненими вторинним безпліддям.

Методи дослідження: клініко-анамнестичні, загальноклінічні, біохімічні, імунологічні, серологічні, мікроскопічні, бактеріологічні, дослідження еякуляту, вегетативного статусу, інструментальні, статистичні.

Наукова новизна результатів дослідження. В результаті проведеного дослідження отримані наступні нові дані:

- Поглиблене обстеження хворих із вторинним безпліддям, які перенесли в анамнезі гонорею, дозволило у більшості з них виявити різні ІПСШ, переважно в асоціаціях, а також ускладнення, в основному інфільтративно-фолікулярно-грануляційно-десквамативного характеру у вигляді хронічних уретритів, простатитів, епідидимітів, везикулітів та ін.

- Встановлено, що хронічні УГІ є тригерним фактором, який викликає як адаптаційну реакцію зміни вегетативної нервової системи і через нейротрансмітери впливає на ендокринну систему, її гіпофізарно-гонадну частину, регулюючих репродуктивну функцію, що є первинним пусковим механізмом формування інфертильного еякуляту і патоспермії.

- Вперше виявлено, що при безплідді, обумовленому ІПСШ, існує прямий зв'язок між тривалістю і поширеністю запального процесу у сечостатевих органах чоловіків зі зміною імунного статусу, збільшенням кількості лейкоцитів у спермі, утворенням патологічних форм сперматозоонів, зниженням їхньої рухливості та запліднюючої здатності.

Розроблено і впроваджено адекватний підхід до визначення різних рівнів клініко-лабораторних порушень, що було підставою для диференційованих показань щодо проведення науково-обґрунтованої комплексної терапії. Отримано патент на винахід №55949А (Україна) “Спосіб лікування хронічного трихомоніазу”.

Практичне значення отриманих результатів. Розроблена і запропонована до використання практичними лікарями методика доступного визначення різних рівнів клініко-лабораторних порушень і формування клініко-терапевтичних груп хворих із вторинним безпліддям, що страждають на ІПСШ. Розроблені науково-обґрунтовані диференційовані показання та алгоритми комплексної етіологічної і патогенетичної терапії хворих з постгонорейними ураженнями ССТ і хронічними УГІ, ускладненими вторинним безпліддям.

Результати роботи мають прикладне значення для ранньої діагностики безпліддя, що розвилося в результаті перенесених ІПСШ, лікування і профілактики порушень плідності, поліпшення репродуктивного здоровя.

Апробовано комплекс специфічних препаратів для лікування ІПСШ, які не впливають негативно на репродуктивну функцію чоловіків. Вперше в комплек-сну терапію впроваджені антигомотоксичні препарати (Траумель-С, Ехінацея-композитум, Мукоза-композитум), імуномодулятори (Аміксин, Тіотріазолин).

Видано інформаційний лист “Комплексна терапія хворих з постгонорейни-ми урогенітальними захворюваннями в сполученні зі вторинним безпліддям” (Дніпропетровськ, 2004) і методичні рекомендації "Дифференцированное исполь-зование иммунокорректоров, включая различные лекарственные формы цикло-ферона, в комплексной терапии дерматозов и ИППП" (Дніпропетровськ, 2004).

Результати дослідження впроваджені в лікувально-діагностичний процес обласних центрів планування сімї (ЦПС), розташованих у мм. Дніпропетровську і Харкові; в обласних шкірно-венерологічних диспансерах міст Дніпропетровська, Житомира, Луганська, а також у навчальний процес профільних кафедр Буковинської державної медичної академії (м. Чернівці), Дніпропетровської державної медичної академії, Івано-Франківської державної медичної академії, Ужгородського національного університету, Української стоматологічної академії (м. Полтава).

Особистий внесок здобувача. Дисертантом особисто проведений науково-інформаційний пошук у медичній і патентній літературі, клінічні дослідження, морфометричні виміри спермограм і статистичні розрахунки. Автор брала безпо-середню участь у розробці лікувально-діагностичних, профілактичних і реабілі-таційних програм, самостійно провела узагальнення та інтерпретацію результатів дослідження, підготувала публікації отриманих даних, сформулювала висновки і практичні рекомендації. У роботі використані матеріали досліджень, виконані та узагальнені автором у Дніпропетровському обласному репродуктивному центрі міського пологового будинку (МПБ) №2 (м. Дніпропетровськ).

Особистий внесок автора в розробку представлених до захисту наукових результатів складає більш 85

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації повідомлені та обговорені на засіданнях Дніпропетровської обласної асоціації дерматологів і венерологів (Дніпропетровськ, 2000-2004), Міжнародній науково-практичній конференції "Сучасні аспекти етіопатогенезу, діагностики, клініки і лікування в дерматовенерології і косметології" (Донецьк, 2003), Міжнародній науково-практичній конференції (Полтава, 2003), на науково-практичній конференції "Дерматовенерология на рубеже третьего тысячелетия" (Мінськ, 2003), Всеросійській конференції “Физиология иммунной системи” (Сочі, 2003), V з'їзді імунологів і алергологів СНД (Санкт-Петербург, 2003), Міжнародному конгресі імунологів (Москва, 2004), науково-практичній школі "Розробки молодих вчених дерматовенерологів" (Київ, 2005), науково-практичних конференціях обласного і міського центрів планування сімї (Дніпропетровськ, 2001-2005).

Публікації. По темі дисертації опубліковано 7 статей у наукових журна-лах, рекомендованих ВАК України (з них 3 самостійних), 4 тези з'їздів і конфе-ренцій, 1 патент на винахід, 1 методичні рекомендації і 1 інформаційний лист.

Обсяг і структура роботи. Основний зміст дисертації викладено на 150 сторінках машинописного тексту, загальний обсяг – 184 сторінки, складається із вступу, огляду літератури, 4 розділів власних досліджень та узагальнення одержаних результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел (255 джерел, з них 44 іноземних авторів), додатків. Робота ілюстрована 22 таблицями, 12 малюнками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Дослідження проводилося серед пацієнтів, що звернулися до Дніпропетровського обласного репродуктивного центру при МПБ №2 з питань планування сімї у 2000-2004 рр.

Критерії добору пацієнтів для поглибленого дослідження: чоловіки у віці від 20 до 50 років; скарги на вторинне безпліддя після 2-3-х років нормального статевого життя при відсутності порушення плідності у жінки; наявність хронічної рецидивуючої УГІ і/або хронічних запальних захворювань сечостатевих органів; обов'язкова наявність в анамнезі гонореї з реєстрацією в медичних документах. Виявлені при обстеженні випадки гонореї виключались з подальшого дослідження. Інші критерії виключення хворих: важкі порушення функції печінки, нирки, щитовидної залози; гонококова інфекція або інші ІПСШ у осіб, які страждають на секреторні форми безпліддя.

Обстежено 114 чоловіків репродуктивного віку, з них в основні групи включено 88 пацієнтів, які перенесли у минулому гонорею і страждають на вторинне безпліддя. Першу основну групу склали пацієнти з хронічними УГІ (трихомоніаз, хламідіоз, уреаплазмоз тощо) нижніх відділів ССТ – 25 чоловік; другу групу – хворі з хронічними УГІ, ускладненими захворюваннями сечостатевих органів (простатит, везикуліт, уретрит тощо) – 42 пацієнта; третю основну групу – хворі з хронічними запальними захворюваннями верхніх відділів ССТ без ІПСШ – 21 чоловік. Для контролю основних показників обстежено 10 соматично здорових чоловіків без ІПСШ (I контрольна група) і 16 інфертильних хворих із секреторно-ендокринним безпліддям без ІПСШ (II контрольна група). Крім того, результати лікування хворих основних груп дослідження порівнювалися з групою інфертильних хворих з хронічними УГІ та ускладненнями (30 чоловік), що одержували традиційне (двох-, трьохетапне) етіопатогенетичне лікування у Дніпропетровському обласному репродуктивному центрі – група порівняння.

З використанням загальноприйнятих методів одночасно проводилась комплексна бактеріоскопічна, бактеріологічна, серологічна та імунологічна ідентифікація збудників УГІ у статевих партнерів. Виявлення гонококів здійснювалося бактеріоскопією пофарбованих мазків з уретри, еякуляту і секрету передміхурової залози, а також бактеріологічним методом після фізичної, хімічної і біологічної провокації через 24-48-72 години. Діагностику хламідіозу проводили з використанням методів виявлення антихламідійних антитіл і хламідійних антигенів: цитологічного (з фарбуванням препаратів за Романовським-Гімзою); імунохімічних – прямого імунофлюоресцентного (ПІФ), імуноферментного аналізу (ІФА) і полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР). Для діагностики трихомоніазу використовувались бактеріоскопічні методи з фарбуванням мазків по Граму, Романовському-Гімзі, Папаніколау і метиленовим синім. Урогенітальний уреаплазмоз діагностували за допомогою бактеріологіч-ного методу (кольорова реакція), реакції імунофлюоресценції, а також ПЛР.

Дослідження спермограми проводили через 4-5 днів після статевого стримування і через 30-40 хвилин після одержання еякуляту при t 36-37C макро- і мікроскопічними методами, фарбуванням гематоксиліном і еозином, застосуванням морфометрії і визначенням рівня фруктози за методикою професора Е.А.Кост (1975). Вміст гормонів (гонадотропних, статевих, щитовидної залози) у сироватці крові досліджували радіоімунологічним методом. Імунологічне обстеження включало визначення фенотипів лімфоцитів (CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD22+) за допомогою моноклональних антитіл з використанням непрямої реакції поверхневої імунофлюоресценції. Кількісний вміст сироваткових імуноглобулінів А, М, G вивчали методом радіальної імунодифузії в гелі по G.

Оцінка наявності і виразності вегетативної дисфункції проводилася за спеціальними анкетами-опитувальниками, розробленими у клініці сексопатології Інституту урології і нефрології АМН України, з визначенням ступеню проявів вегетативних розладів (вегетативного індексу – ВІ) і рівня переваги тонусу симпатичної або парасимпатичної нервової системи. При обчисленні ВІ виразність кожного симптому (25 шкал) оцінювалась від 0 до 3 балів.

Статистична обробка матеріалів дослідження проводилася з використанням програм статистичного аналізу БИОСТАТ (1999), EXCEL-2000. Вірогідність різниці показників оцінювали за критеріями Фішера, Стьюдента, Уілкоксона-Мана-Уітні, критерію 2-- (Хі-квадрат). Для множинного порівняння застосовувалися методи дисперсійного аналізу з оцінкою сили впливу (2) факторів на результативну ознаку. Взаємозв'язок між ознаками оцінювався за коефіцієнтами лінійної кореляції Пірсона і рангової кореляції Спірмена (r).

Результати та їх обговорення. Середній вік чоловіків з різними формами безпліддя становив 30,1±4,6 років. Скарги на безплідність протягом 2-15 років при регулярному статевому житті без застосування засобів контрацепції пред'являли всі пацієнти, причому при наявності у них ускладненої інфекції тривалість неплідного шлюбу була вище і складала 5,4±1,6 років. Всі хворі з екскреторно-токсичним безпліддям (88 осіб) перенесли в анамнезі гонорею, що було підтверджено документально, але повноцінним диспансерним наглядом з контролем виліковування, комплексним обстеженням на предмет виявлення інших УГІ та ускладнень було охоплено лише 48 (54,5осіб.

Клінічна картина інфекційно-запальних уражень ССТ у більшості пацієнтів (65,9 %) характеризувалася торпідним перебігом и незначно вираженою симптоматикою: скарги на зрідка виникаючий, ріжучий біль і дискомфорт при закінченні сечовипускання; наявність слизово-гнійних виділень з уретри; парестезії, неприємні відчуття при акті дефекації; дизурічні порушення.

Результати лабораторних досліджень показали наявність змішаної урогенітальної інфекції у 56 (63,6 %) чоловіків, страждаючих на вторинне безпліддя, моноінфекції – у 12,5 %. Трихомонади виявлені у 55,7 % хворих; хламідії – у такої ж кількості хворих, у тому числі в асоціаціях з трихомонадами – у 35,2 % випадків, з уреа- і мікоплазмами – у 12,5 %. Урогенітальний кандидоз встановлений у 18 (20,5 %) пацієнтів. У біологічних рідинах (секреті передміхурової залози, еякуляті, сечі) хворих з ураженням верхніх відділів ССТ (46,6пацієнтів) виявлені асоціації ІПСШ з умовно-патогенними мікроорганізмами, переважно стафілококами та ентеробактеріями.

У 63 (71,6хворих, що перенесли в анамнезі гонорею, виявлені хронічні запальні захворювання сечостатевих органів, переважно інфільтративно-фолікулярно-грануляційно-десквамативного характеру у вигляді уретритів, простатитів, епідидимітів, везикулітів, періуретральних уражень тощо, з вялим перебігом і частими рецидивами. При цьому локалізовані запальні процеси відзначені у 18 (20,5хворих, а поширені на кілька органів (уретру, перед-міхурову залозу, сімяні міхурці, придатки яєчок тощо) – у 45 (51,1в тому числі з ураженням двох органів – у 26 (29,5хворих, трьох – у 12 (13,6

Кожен другий пацієнт страждав на урогенітальні захворювання більше 5 років, переважно хворі з ускладненими формами УГІ (64,3 % пацієнтів). При цьому встановлена зворотна кореляційна залежність (r= ,360,51) між тривалістю інфекційно-запального процесу і запліднюючою здатністю та якісними параметрами еякуляту (рівнем рухливості сперматозоонів, утворенням патологічних форм, вмістом фруктози).

Якісний і кількісний аналіз основних параметрів запліднюючої здатності еякуляту у хворих з екскреторним безпліддям показав наявність патологічних порушень властивостей сперматозоонів (олігозооспермія, олігоастенозооспермія, оліготератозооспермія тощо) у 60 (68,2пацієнтів, в тому числі у 14 (56,0пацієнтів I основної групи, у 32 (76,2– II основної групи, у 14 (66,7хворих III основної групи. Встановлено, що хронічні УГІ приводять до істотного зниження (p<0,001) загальної кількості сперматозоонів у 1 мл еякуляту (до 61,3±3,0 млн/мл при неускладнених УГІ і 39,5±1,9 млн/мл – при ускладнених формах), порушення їхньої рухливості (59,1±2,9 % і 41,3±2,0 % відповідно) в порівнянні з рівнем здорових людей (79,6±2,4 млн/мл і 86,3±3,5 % відповідно); збільшення часу розрідження сперми і кількості сперматозоонів з патологією, погіршення в'язкості, лейкоцитозу, зниження вмісту фруктози і лимонної кислоти в плазмі сперми, появі антиспермальних антитіл. Оцінка інтегративного показника плідності (за індексом Фарріса) свідчить про значне зниження (p<0,001) запліднюючої здатності еякуляту у чоловіків з хронічними ускладненими УГІ (52,9±2,6), як в порівнянні зі здоровими чоловіками (306,414,4), так і відносно хворих з хронічними УГІ без ускладнень (144,77,1) та з ураженнями верхніх відділів ССТ без ІПСШ (127,31±6,24). За результатами дисперсійного аналізу встановлено, що хронічний інфекційно-запальний процес в статевих органах чоловіків на 32 % обумовлює зміни рухливості сперматозоонів, на 68– їхню запліднюючу здатність, на 37– вміст лейкоцитів у плазмі сперми, на 36– вміст сперматозоонів в 1 мл еякуляту.

Зіставлення параметрів запліднюючої здатності еякуляту у чоловіків з ускладненими УГІ і хворих з секреторними формами безпліддя, показало наявність порівняних змін (p>0,05) за рядом показників: загальним обємом сперми, кількістю живих і рухливих сперматозоонів, їхньою дихальною здатністю, рівнем фруктози і лимонної кислоти. Водночас, при екскреторних формах безпліддя меншою мірою порушені параметри, що характеризують вміст сперматозоонів у еякуляті, час розрідження, в'язкість, фруктоліз.

Дослідження гормонального статусу хворих з постгонорейними ураженнями ССТ та іншими УГІ в сполученні зі вторинним безпліддям, показало, що при неускладнених УГІ середні рівні гонадотропних і статевих гормонів, хоча і відрізняються в 1,2-1,6 рази від відповідних показників здорових чоловіків, але ці зміни носять характер тенденції (p>0,05). При залученні до патологічного процесу верхніх відділів ССТ (II і III основні групи) відбувається вірогідне (р<0,05) підвищення рівня фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) до 11,520,59 МО/мл (у здорових 5,97±1,58 МО/мл), лютеїнізуючого гормону (ЛГ) – до 14,102,85 МО/мл (7,01±1,66 МО/мл), пролактину – до 10,37±1,84 нг/мл (5,111,17 нг/мл), естрадіолу – до 55,22±3,06 нг/мл (36,385,7 нг/мл), прогесте-рону – до 1,750,19 нг/мл (0,71±0,15 нг/мл); зниження вмісту тестостерону – до 4,290,19 нг/мл (7,891,27 нг/мл). Виявлені зміни вмісту ФСГ, ЛГ, тестостерону та естрадіолу вірогідно не відрізнялися від таких при секреторно-ендокринному безплідді. Водночас, при секреторній неплідності відбуваються більш глибокі зміни (p<0,05) вмісту гормонів щитовидної залози і наднирників у порівнянні з інфертильним станом, що розвився на тлі хронічних УГІ, при яких відзначається лише тенденція до підвищення тиреотропного гормону гіпофізу (ТТГ) до 2,16±0,1 мМО/л (у здорових 1,890,07 мМО/л) і зниження тироксину (Т4) до 0,99±0,04 нмоль/л (1,240,08 нмоль/л) при відносно нормальному рівні трийод-тироніну (Т3), адреналіну, норадреналіну, 17-кетостероїдів (17-КС) і дофаміну.

Виявлення у інфертильних хворих прямої кореляційної залежності між показниками метаболізму тестостерону та андрогенно-естрогенного балансу з одного боку і кількістю сперматозоонів з іншого (r= 0,37, p<0,05), дозволяє припускати наявність суттєвої ролі порушень біосинтезу і метаболізму тестостерону і надлишкового синтезу естрадіолу в порушенні процесів сперматогенезу і дозрівання сперматозоонів. Усе вищезазначене підтверджує роль хронічної УГІ як тригерного фактора у виникненні взаємозалежних гіпоталамо-гіпофізо-гонадних змін, що приводять до патоспермії.

Проведені дослідження показали наявність виразних (p<0,05) порушень імунного гомеостазу в інфертильних хворих з хронічними ускладненими УГІ (II основна група) – кількісний дефіцит Т-лімфоцитів (32,08±1,53проти 48,92±2,31у здорових), в основному Т-хелперної субпопуляції (18,49±0,89і 29,58±1,39відповідно); підвищення відносного числа Т-лімфоцитів-супресорів (12,52±0,72і 10,74±0,48та В-лімфоцитів (28,63±1,34і 14,830,71; зниження імунорегуляторного індексу (1,480,07 проти 2,780,15); підвищення рівня кілерів (46,122,26і 32,491,56та вмісту IgА (4,120,14 г/л і 3,610,15 г/л); зниження IgG (4,49±0,26 г/л проти 11,78±0,53 г/л). Зазначені зміни можна охарактеризувати як прояв імуносупресії. Встановлено, що зміни імунологічного статусу у хворих з мікст-інфекціями відображаються на сперматогенезі: супресія Т-лімфоцитів прямо корелює зі зниженням кількості живих сперматозоонів, вмістом лимонної кислоти і запліднюючої здатності еякуляту (r= ,390,57). Активація гуморальної відповіді, що проявляється збільшенням числа В-лімфоцитів, зворотно корелює з продукцією фруктози, лимонної кислоти, кількістю живих сперматозоонів (r= ,420,66).

Основні ознаки вегетативних порушень нервової системи у хворих із вторинним безпліддям були неспецифічними з переважанням парасимпатичних проявів (у 43,2 % пацієнтів): загальна слабкість, лабільність артеріального тиску, підвищена стомлюваність, порушення сну і настрою, зниження працездатності, схильність до депресій. При цьому ступінь виразності вегетативних порушень коливався від 33,20,9 балів при неускладнених формах УГІ до 42,31,9 балів при хронічних УГІ з ускладненнями. Встановлені кореляційні зв'язки між вегетативним індексом, показниками імунного і гормонального статусу, а також параметрами запліднюючої здатності еякуляту дозволяють припускати взаємозвязок цих систем в патогенезі вторинного безпліддя.

Ґрунтуючись на результатах проведеного дослідження, нами розроблені та апробовані диференційовані підходи до комплексної терапії хворих із постгонорейними ураженнями ССТ та іншими УГІ, ускладненими вторинним безпліддям, з урахуванням клініко-анамнестичних даних, етіологічного (ІПСШ і умовно-патогенної флори) і топічного діагнозу, тривалості і клінічної форми захворювання, змін показників спермограми, імунологічного і вегетативного статусу. Необхідною умовою ефективного лікування було проведення комплексної індивідуалізованої терапії обом статевим партнерам одночасно. Лікування сімейної пари проводив один лікар, який виводив критерії виліковування. Комплаєнтність хворих під час лікування передбачала не тільки суворе дотримання режимів терапії, але й виключення статевих контактів і вживання алкоголю, обмеження фізичного навантаження, дієту.

Принципово важливим етапом лікування хронічних УГІ при вторинному безплідді, незалежно від ступеня порушення сперматогенезу і гормонального статусу, є обовязкове проведення етіотропної терапії. Слід відзначити, що в практичній роботі ЦПС широко застосовуються двох-, трьохетапні (послідовні) схеми етіотропної терапії мікст-інфекції у хворих з порушеннями репродуктивної функції, де число етапів часто відповідає кількості виявлених збудників УГІ. Терапевтичний курс на кожному етапі при такому підході включає призначення антибіотиків, тропних до збудника, проведення імунокорекції, застосування еубіотиків, гепатопротекторів, антиоксидантів, ферментів, противокандидозних засобів тощо, що рекомендуються для профілактики побічної дії специфічних препаратів.

Нами запропонований алгоритм комплексної одноетапної (незалежно від кількості виявлених мікроорганізмів) етіотропної терапії мікст-інфекції, який починався обовязково з санації від трихомонад (при їхньому виявленні у статевих партнерів) з поступовим, безперервним переходом до антихламідійного (антиміко-, антиуреаплазматичного) лікування на фоні аутогематотерапії, потенційованої антигомотоксичними препаратами комплексної дії, імунокорекції під динамічним контролем виліковування (рис. ).

Рис. 1. Алгоритм одноетапної етіотропної терапії хронічної змішаної УГІ:

* - проводиться у всіх випадках; - обовязково при виявленні відповідних мікроорганізмів; - за показаннями.

Основу антитрихомонадного лікування склав, за нашим вибором, протистоцидний препарат Метронідазол, що призначався 1,25 г у перший день, 1 г – у другий, у наступні дні – по 0,75 г, №7-10; після закінчення курсу – Фазіжин – 2 г на день, №1-2. Для лікування резистентних форм та при повторних курсах (не перериваючи наступного лікування) додатково призначався Орнідазол по 1т. х3 рази на день, №7 або Нітроксолін (5-НОК) – 0,1 г х 4 рази на день, №10.

Етіотропна терапія хламідійної, уреа- і мікоплазменої інфекції базувалася на комбінованому використанні макролідів і тетрациклінів (за принципом, один антибіотик не більше 10 днів), тобто препаратів, що одночасно впливають на широке коло інфекцій і не викликають тератогенного впливу, передусім на репродуктивну функцію. Препарати призначалися в наступних дозуваннях: Спіраміцин - 3 млн од х 3 рази на день, №10; Джозаміцин (Вільпрафен) – по 500 мг х 2 рази на день, №10; Азітроміцин – 1,5 г х 1 раз однократно; Доксициклін (Доксибене) – 0,2 г х 1 раз на день, №10. При виявленні хламідій або мікоплазм (через 72 дні після закінчення лікування) проводився повторний курс з обов'язковою зміною препаратів. При виявленні в мікробних асоціаціях грибів роду Candida рекомендували фунгіцидний препарат Флуконазол – 150 мг х 1 раз на тиждень, №2-3. Для підвищення ефективності етіотерапії нами використовувався метод “східчастого” введення антибіотиків, що передбачав перехід від парентерального на початку терапії до перорального прийому препаратів (без підвищення разової дози).

При наявності невираженого запалення і виявленні тільки умовно-патогенної флори антибіотики призначалися вкрай рідко, згідно з антибіотикограмою протягом 7-10 днів.

Принципово новим підходом до терапії хронічних інфекційно-запальних захворювань ССТ було проведення (протягом всього курсу етіотропного лікування) аутогематотерапії, потенційованої антигомотоксичними препаратами з використанням комплексних біологічних засобів (Траумель-С, Ехінацея-композитум, Мукоза-композитум, фірма "Біологіше Хайльміттель Хеель", Німеччина), що мають дезінтоксикаційну, десенсибілізуючу, протизапальну дію. Курс лікування полягав у призначенні препаратів Траумель-С 2,2 мл і Ехінацея-композитум 2,2 мл (4 мл на аутокрові уводиться внутрішньовенно, 1 мл з аутокровю – підшкірно в сідницю або лімфотропно над паховими лімфовузлами), 2 рази на тиждень, №5. При необхідності курс повторювався з доданням Мукози-композитум 2,2 мл, №5 через 4 тижні для відновлення нормального мікроценозу, прискорення репаративних процесів на слизовій ССТ.

Важливою складовою комплексного лікування змішаних інфекцій було проведення диференційованої імунотерапії, спрямованої в першу чергу на стимуляцію неспецифічної та інтерферонової ланок імунітету. Обґрунтуванням призначень були визначені імунологічні порушення, тривала персистенція бактеріальних і вірусних збудників, торпідний перебіг хронічної УГІ, особливо з ураженням верхніх відділів ССТ. У зв'язку з цим, пацієнтам I основної групи з хронічними неускладненими УГІ вводили Протефлазид (3,5,7,11,17,21 крапель по 3 дні х 3 рази на день протягом 30 днів) разом з гонококовою вакциною (внутрішньомязово, №10 через день) по стандартних схемах; хворим II основної групи – Циклоферон 12,5 % по 2 мл внутрішньомязово через день, чергуючи з ін'єкціями 2,5 % розчину Тіотріазолину по 2 мл (всього 20 днів); хворим III основної групи – Аміксин – перші 2 дні по 0,125 г щодня, потім по 0,125 г через день протягом 4 тижнів з одночасним застосуванням Пірогеналу внутрішньомязово, №6-8 через день, передусім при наявності обструктивних і дегенеративних ушкоджень.

Місцеве лікування інфекцій у чоловіків включало уретральні інстиляції розчинами Sol. Arqenti Nitrici 0,25% - 5-7,0 мл через день, №5; або Мірамістина; або Хлоргексидина біглюконата на початку лікування; застосування лініменту Циклоферону по 2 мл на 3-5 хвилин щоденно, №10-15, наприкінці терапії.

Контроль виліковування (ранній і динамічний) проводився з дотриманням наступних принципів: I-й раз через 7-10 днів від початку антипротозойної терапії (з метою виключення трихомонад), II-й раз – по закінченню курсу антихла-мідійного лікування (мікроскопічне дослідження патогенної флори і трихомона-ди, ПІФ), III-й – через 1 місяць і IV-й – через 3 місяці обом статевим партнерам (цитологічне дослідження + ПІФ + ІФА) з виведенням критерію виліковування.

Етіотропна терапія проводилась одночасно з патогенетичною і симптоматичною. Слід зазначити, що при неускладнених, стертих формах хронічного запалення без ІПСШ (ІІІ основна група), патогенетична терапія проводилася винятково антигомотоксичними препаратами, потенційованими аутокровю. При відсутності стійкого позитивного ефекту, при сильновиразних запаленнях (у хворих II основної групи після установлення критерію виліковування від ІПСШ) проводили повторні курси аутогематотерапії з препаратами Траумель-С, Ехінацея-композитум, Мукоза-композитум, східчасто, 2 рази на тиждень, №5; фізіотерапію (діатермія, лазеро-магнітотерапія, №10); масаж передміхурової залози, №10; лікування ферментами і препаратами, що підвищують проникливість клітинних і тканинних барєрів (Трипсин, Вобензим, Лідаза) за загальнотерапевтичними схемами до отримання клінічного ефекту.

Порівняльна оцінка ефективності запропонованих методик комплексної одноетапної етіопатогенетичної терапії проводилась в I і II основних групах хворих з хронічними УГІ (25 і 42 хворих відповідно) та групі порівняння (30 чоловіків), що одержували двох-, трьохетапне етіотропне лікування в ЦПС. Всі групи були порівняні за віковою ознакою, тривалістю і спектром виявлених урогенітальних захворювань, наявністю вторинного безпліддя, що підтверджує їхню якісну репрезентативність.

Середня тривалість одноетапних схем етіотропної терапії склала 20-30 днів: 25,3±2,1 дні в I основній групі і 27,6±2,4 дні – у II основній групі; при двох-, трьохетапній схемі лікування – 3-4 місяця (94,4±10,7 дні, p<0,001).

Клінічні прояви та скарги у пацієнтів основних груп дослідження регресували наприкінці 8-10 дня лікування у 89,6 % чоловіків та зникали у всіх пацієнтів через 3-4 тижні від початку терапії. В групі порівняння аналогічні показники становили 73,3 % і 80,0 % (р<0,01). Частота ерадикації трихомонад після одного курсу етіотропного лікування в основних терапевтичних групах становила 93,9 % проти 62,5 % в групі порівняння (p<0,05); хламідій – 95,9 % проти 76,7(p<0,05) відповідно. Лейкоцитарна реакція секрету передміхурової залози та еякуляту відновилася до нормальних значень через 1-1,5 місяця етіотропного лікування у 88,1 % пацієнтів II основної групи і у всіх (100 %) пацієнтів з хронічними неускладненими УГІ; в групі порівняння нормалізація показників на цей час відмічалась тільки у половини хворих (46,7p<0,001).

Усунення інфекційного агента, адекватна диференційована імунорегуляція без проведення в переважному числі випадків специфічного лікування у хворих з хронічними УГІ, що одержували лікування за розробленими нами схемами, сприяли нормалізації вегетативних реакцій (артеріального тиску, сну, настрою, зникненню явищ підвищеної збудливості і дратівливості, підвищенню працездатності). Спостерігалося зниження у 1/3 хворих титрів антиспермальних антитіл, підвищення загальної кількості Т-лімфоцитов та їх субпопуляцій, зниження рівня В-лімфоцитів. Слід зазначити, що комплексна адекватна терапія з включенням антигомотоксичних препаратів сприяла, як ми і припускали, відновленню через 2-3 місяця після етіопатогенетичного лікування (в тому числі і у пацієнтів III основної групи) фертильних властивостей еякуляту при відсутності додаткової терапії. Час розрідження еякуляту вірогідно зменшувався в порівнянні з періодом до лікування на 25-30 %, в'язкість – з 7-10 см до 0-2 см; коефіцієнт рухливості змінювався з 1-2 балів до 4 балів, кількість живих і повноцінно рухливих сперматозоїдів – від 35-40 % до 60-80 %; спостерігалося збільшення кількості сперматозоонів у 1 мл в середньому в 1,5 рази, вмісту фруктози і лимонної кислоти – на 20-50 %, інтегративного показника запліднюючої здатності еякуляту – в 2-2,5 рази.

Катамнестичне спостереження (віддалені результати) за реконвалесцентами хронічних УГІ показало, що клініко-етіологічне вилікування було досягнуто у всіх хворих основних груп (100 %), в тому числі з повним клінічним видужанням 28 (41,8 %) пацієнтів, досягненням тривалої ремісії (протягом 2-3 років) у 39 (58,2 %) хворих. В групі порівняння аналогічні показники становили 24 (80,0p<0,01), 5 (16,7p<0,05) і 19 (63,3 %) випадків відповідно. Найважливішим результатом проведеної терапії у хворих з постгонорейними ураженнями ССТ та іншими хронічними УГІ було настання вагітності (в середньому через 3-5 місяців після етіотропного лікування) і народження здорових дітей у 20 (22,7подружніх пар.

Таким чином, виявлені нами закономірності можуть свідчити, що при екскреторно-токсичних формах безпліддя, повязаних з ІПСШ, особливо на ранніх стадіях інфекційного процесу, прохідність сімявивідних шляхів і функції сперматогенезу в більшості випадків збережені, а порушення фертильності виявляється змінами рухової функції сперматозоонів та енергетичного забезпечення, зниженням їхньої концентрації і збільшенням числа патологічних форм. Запропонований метод комплексної терапії з включенням антигомотоксичних препаратів дозволяє підвищити ефективність специфічної терапії ІПСШ, у тому числі у резистентних хворих; зменшити разові і курсові дози антибіотиків; поліпшити безпосередні і віддалені результати лікування, зокрема параметри запліднюючої здатності еякуляту. Комплексне лікування сімейної пари приводить до зникнення клінічних ознак інфекцій і регресу захворювання протягом одноетапного етіотропного курсу (у середньому 20-30 днів), що дозволяє підвищити рівень комплаєнтності пацієнтів.

ВИСНОВКИ

У дисертації представлено теоретичне узагальнення і нове рішення науково-практичної задачі, що полягає у підвищенні ефективності лікування хворих з постгонорейними ураженнями сечостатевого тракту та іншими урогенітальними інфекціями, ускладненими вторинним безпліддям, з урахуванням взаємозв'язку клінічних та етіологічних факторів запального процесу, особливостей спермограми, адреналової системи, вегетативного, ендокринного та імунного статусу.

1. Клініко-анамнестичними особливостями хронічних урогенітальних інфекцій у осіб, які перенесли в анамнезі гонорею и страждають на вторинне безпліддя, є: переважання малосимптомних і торпідних форм захворювань; наявність змішаної ІПСШ у 63,6хворих (переважно трихомонад, хламідій), а також їхніх асоціацій з умовно-патогенною флорою – у 46,6; наявність хронічних запальних захворювань сечостатевих органів (уретритів, простатитів, епідидимітів, везикулітів тощо) – у 71,6 %, в тому числі поширених на кілька органів у 51,1пацієнтів.

2. Патоспермія (олігозооспермія, олігоастенозооспермія тощо) визначена у 68,2 % пацієнтів, в тому числі в 76,2випадків при ускладнених УГІ, що виявлялося вірогідним зниженням в порівнянні зі здоровими особами загального числа сперматозоонів у 1 мл еякуляту (в 1,3-2 рази) та інтегративного показника плідності (у 2,1-5,8 рази), лейкоцитозом, збільшенням числа сперматозоонів з патологією, порушенням їхньої рухливості, збільшенням часу розрідження, погіршенням в'язкості, зниженням вмісту фруктози і лимонної кислоти, появою антиспермальних антитіл. Виявлені порушення властивостей еякуляту корелювали з тривалістю інфекційно-запального процесу і, незважаючи на порівнянність ряду показників спермограми з секреторно-ендокринним безпліддям, на відміну від останнього носили оборотний характер.

3. Ступінь виразності ендокринних і гормональних порушень у інфертильних хворих з постгонорейними ураженнями сечостатевого тракту та іншими УГІ характеризується вірогідним підвищенням рівнів ФСГ і ЛГ, пролактину, естрадіолу, прогестерону; зниженням вмісту тестостерону; підвищенням ТТГ і зниженням Т4 при відносно нормальному рівні Т3, адреналіну, норадреналіну, 17-КС і дофаміну, що підтверджує роль хронічної інфекції як тригерного фактора у виникненні взаємозалежних гіпоталамо-гіпофізо-гонадних змін, що приводять до набутої патоспермії.

4. У хворих із вторинним безпліддям, переважно з ускладненими формами УГІ, імунна супресія виявляється кількісним дефіцитом Т-лімфоцитів, дисбалансом субпопуляцій Т-клітин, зниженням імунорегуляторного індексу, підвищенням активності натуральних кілерів, збільшенням продукції В-лімфоцитів і вмісту IgА, зниженням IgG, що пригнічує сперматогенез.

5. При вторинному безплідді виявлені ознаки вегетативних порушень нервової системи з перевагою парасимпатичних проявів, більш виражені при ускладнених формах УГІ. Визначені кореляційні асоціації порушень спермограми з імунними, гормональними і вегетативними змінами дозволяють припускати взаємозвязок цих систем у патогенезі вторинного безпліддя.

6. Порівняльний аналіз особливостей клінічних проявів і перебігу хронічних УГІ, локалізації органічних уражень сечостатевого тракту, змін показників спермограми, імунної системи, вегетативного статусу і гормональних зрушень дозволив виділити різні рівні клініко-лабораторних порушень і об'єднати інфертильних хворих у три групи: перша – з хронічними УГІ нижніх відділів сечостатевого тракту, друга – з хронічними ускладненими формами УГІ і третя група – з хронічними запальними захворюваннями верхніх відділів урогенітального тракту без ІПСШ.

7. Розроблені алгоритми комплексної етіологічної, патогенетичної і реабілітаційної терапії з використанням етіотропних препаратів, що не мають тератогенних властивостей (Метранідазол, Орнідазол, Фазіжин, Азітроміцин, Доксициклін, Спіраміцин, Вільпрафен); антигомотоксичних препаратів на аутокрові (Траумель-С, Ехінацея-композитум, Мукоза-композитум); імуномодуляторів (Циклоферон, Тіотріазолин, Аміксин, Протефлазид) сприяли, на відміну від групи порівняння, скороченню тривалості етіотропної терапії, нормалізації лабораторних показників, “оборотності” набутого (вторинного) безпліддя у чоловіків через відновлення фертильності еякуляту, що позитивно вплинуло на настання вагітності і народження здорових дітей у 20 з 88 подружніх пар.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Сучасний етап боротьби з ІПСШ потребує інтеграції зусиль лікарів дерматовенерологів з усіма суміжними спеціалістами, які опікуються репродуктивним здоровям, для стандартизації підходів до діагностики, лікування і встановлення критеріїв виліковування від ІПСШ. Висока настороженість до гонококової та інших ІПСШ необхідна як для раннього виявлення інфекції, так і для правильного розуміння патофізіологічних процесів при постгонорейних ураженнях ССТ та їхньої ролі у набутих порушеннях репродуктивної функції (вторинного безпліддя).

2. Обстеження і лікування необхідно проводити обом статевим партнерам одночасно. Етіотропне лікування урогенітальних мікст-інфекцій раціонально проводити негайно з моменту встановлення етіологічного діагнозу, незалежно від кількості виявлених збудників – одним комплексним курсом етіотерапії. До основних схем лікування слід включати етіотропні препарати (Метронідазол, Орнідазол, Фазіжин, Азітроміцин, Доксіциклін, Спіраміцин, Вільпрафен), за показаннями – Флуконазол, що не мають тератогенного впливу. Реалізацію ефекту “ударної” дози антибіотика рекомендується замінити східчастим введенням препарату, починаючи з парентерального шляху, з переходом до перорального прийому ліків (без підвищення разової дози).

3. Для підвищення ефективності та безпечності етіопатогенетичної терапії в основні схеми лікування з першого дня доцільно включати антигомотоксичні комплексні біологічні препарати (Траумель-С, Ехінацея-композитум) на ауто-крові, що сприяє елімінації збудника після комплексного курсу етіотропної тера-пії, відновленню фертильності, усуненню токсичного впливу антибіотиків на слизові оболонки сечостатевого і шлунково-кишкового тракту.

4. Диференційоване призначення імунокоректорів треба проводити з урахуванням клінічної форми перебігу інфекції і локалізації запального процесу: при хронічних ускладнених УГІ доцільне призначення ін'єкцій Циклоферону і Тіотріазолину; при хронічних УГІ нижніх відділів ССТ – Протефлазиду і гонококової вакцини; при ураженнях верхніх відділів ССТ без ІПСШ – Аміксину і Пірогеналу.

5. З метою підвищення ефективності діагностики і лікування ІПСШ, спрямованих на попередження розвитку ускладнень, хронізації процесу і профілактику безпліддя, вважаємо за доцільне рекомендувати відповідним органам управління охороною здоров'я при реорганізації системи медичної допомоги населенню України ввести у штати клінік по плануванню сімї і репродукції людини посаду лікаря дерматовенеролога для етіологічної санації ІПСШ у подружньої пари.

СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Захарян Э.Г., Федотов В.П. Этиология, патогенез и терапия патоспермии, обусловленной инфекциями, передаваемыми половым путем //Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология.- 2001.- №2-3 (4).- С.114-119. Дисертантом проведений аналіз літератури, визначення проблеми, підготовка статті до друку.

2. Захарян Э.Г., Федотов В.П. Особенности нейро-эндокринного статуса и репродуктивной