Академії медичних наук України

ГОРОВЕНКО НАТАЛІЯ ГРИГОРІВНА

УДК 616.37-004–07–085.001.5

ДІАГНОСТИКА І ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ

НА МУКОВІСЦИДОЗ В АМБУЛАТОРНИХ УМОВАХ

ТА РЕАДАПТАЦІЯ ЇХ СІМЕЙ

14.01.10 – педіатрія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ – 2000

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Київській медичній академії післядипломної освіти

ім. П.Л.Шупика МОЗ України.

Науковий консультант

доктор медичних наук, професор Бужієвська Тамара Іванівна,

Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика

МОЗ України, завідуюча кафедрою медичної генетики

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, старший науковий співробітник

Мозалевський Анатолій Феодосійович,

Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України,

завідуючий відділення дитячої пульмонології

доктор медичних наук, професор Костроміна Вікторія Павлівна,

Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. акад. Ф.Г.Яновського

АМН України, завідуюча відділом фтизіопедіатрії

доктор медичних наук, професор Вікторов Олексій Павлович,

Інститут кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України,

керівник відділення клінічної фармакології

Провідна установа:

Національний медичний університет ім. акад. О.О.Богомольця

МОЗ України, м. Київ, кафедра педіатрії № 4

Захист дисертації відбудеться “ 23 ” травня 2000 року о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.553.01 по захисту дисертацій на здобуття наукового ступеня доктора наук за спеціальностями “Педіатрія”, “Акушерство і гінекологія” при Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м. Київ, вул.Мануїльського,8).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м.Київ, вул.Мануїльського,8).

Автореферат розісланий “ 30 ” квітня 2000 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Квашніна Л.В.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Проблема муковісцидозу (МВ) на початку нинішнього, ХХІ століття залишається не менш гострою, аніж в 30-ті роки минулого, коли було зроблено перший клінічний та патоморфологічний опис цієї хвороби.

За 60 років вивчення МВ ця недуга з “убивці білих дітей Європи“, від якої помирало до 80 % пацієнтів у віці до двох років, перетворилась на патологію, що зустрічається як у дітей, так і у дорослих різних вікових груп, при середній тривалості життя хворих 30 років і більше [S.FitzSimmons, 1993; J.Thomas et al., 1995; B.Fredriksen et al.,1996; J.Van der Laag, 1999]. В розвинених країнах світу в останні десятиріччя значно підвищились якість життя та соціальна адаптація цих пацієнтів: багато з них працюють, обіймають відповідальні посади; жінки, хворі на МВ, вагітніють і народжують здорових дітей, а рівень материнської смертності при цьому не перевищує загальнопопуляційні величини; хворі на МВ чоловіки мають власних здорових дітей, завдяки застосуванню допоміжних репродуктивних технологій; система пренатальної та передімплантаційної діагностики дозволяє запобігати народженню хворої дитини в сім’ях з високим ризиком МВ [A.Rudeberg, 1991; B.Stanley et al., 1994; S.FitzSimmons et al, 1995; D.Staab et al.,1998]. В той же час середня тривалість життя хворих на МВ в Україні досить низька і становить близько 10-12 років [І.Л.Бабій, 1993; Б.Я.Резник с соавт., 1994; B.Reznik, J.Kraynaya, 1996]. Така суттєва різниця в показниках потребує удосконалення надання допомоги хворим на МВ, зокрема, забезпечення ранньої діагностики, підвищення ефективності лікування, проведення низки організаційних заходів [Б.Я.Резник, Е.А.Старец, 1998; І.Л.Бабій, 1999].

Розшифровка структури і функції гена трансмембранного регуляторного білка муковісцидозу (ТРБМ) дозволила уточнити етіо-патогенетичну характеристику МВ, що розкрило нові можливості пре- і постнатальної діагностики захворювання, в тому числі неонатального скринінгу, та розробки патогенетично обгрунтованих методів лікування, зокрема генної терапії [J.R.Riordan et al.,1989; B.S.Kerem et al.,1989; A.H.Handyside et al.,1992; C.Miller, 1993; L.-C.Tsui, 1993; D.Brock, 1996; C.R.Brown et al., 1997; D.Duan et al., 1998; J.Yankaskas, G.Mallory, 1998; W.Kollen et al., 1999; R.Padoan et al., 1999; G.Rossi et al., 1999; M.Srivastava et al., 1999]. Проте в клінічній діагностиці та лікуванні МВ у дітей все ж існують певні труднощі в зв’язку з наявністю подібних до МВ проявів при неспецифічних захворюваннях дихальної системи, функціональних та органічних порушеннях підшлункової залози, синдромах мальдигестії та мальабсорбції, а також необхідності диференційованої корекції порушень дихальної та травної систем різного походження [О.М.Лук’янова, 1996; А.Ф.Мозалев-ський, 1996; В.П.Костроміна та співавт., 1998; О.П.Вікторов та співавт., 1996,1997; Н.Л.Аряев,1999; M.J.Welsh et al., 1995; M.Hill,1998].

Як відомо, принципові схеми діагностики, лікування та реабілітації хворих на МВ в кожній країні мають свої особливості, зумовлені специфікою системи охорони здоров’я, дотриманням різних стандартів якості та економічними можливостями. При подібності основних засад надання медичної допомоги хворим на МВ та їх сім’ям у світі в цілому, жодна країна не може взяти готову модель і перенести її незмінною у повсякденну практику без відповідної адаптації до своїх умов [Меморандум совещания ВОЗ/МАК(М), 1990].

Вивчення клінічних особливостей перебігу МВ, розробка комплексної системи допомоги хворим переважно в амбулаторних умовах, в першу чергу технології діагностики і лікування захворювання, з урахуванням характеристики вітчизняної системи охорони здоров’я та сучасного соціально-економічного стану в Україні, буде сприяти ранньому повному виявленню хворих на МВ та підвищенню ефективності лікування, дозволить подовжити життя хворих при поліпшенні його якості.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Тема дисертації була пов’язана з державною науково-технічною програмою 01.01.01 “Захист генофонду України” та виконувалась в рамках галузевих планів. Окремі розділи були фрагментами тем “Вивчити генетичну структуру спадкових захворювань і вродженої патології у дітей м. Києва та прилеглих регіонів”, номер державної реєстрації – ИА01013649Р, “Розробити комплексну систему лікувально-реабілітаційних заходів в сім’ях чоловіків з вродженою білатеральною аплазією сім’явиносних протоків”, номер державної реєстрації – О197ИО14695.

Мета дослідження. Підвищення ефективності допомоги хворим на муковісцидоз дітям і підліткам та їх сім’ям на основі розробки і застосування науково обгрунтованої технології діагностики і лікування цих хворих в амбулаторних умовах та реадаптації їх сімей.

Задачі дослідження.

1.

1.

1.

1.

1.

1.

1.

1.

Наукова новизна одержаних результатів. Науково обгрунтовано новий напрям в комплексній допомозі хворим на муковісцидоз дітям і підліткам та їх сім’ям, який грунтується на технології діагностики і лікування хворих на муковісцидоз в амбулаторних умовах та реадаптації їх сімей. Визначено шляхи значного підвищення ефективності ранньої діагностики на засадах проведення малозатратного клінічного скринінгу, оптимізації лікування хворих на муковісцидоз в амбулаторних умовах та профілактики ускладнень, подовження тривалості та поліпшення якості життя хворих дітей.

Систематизовані фактори ризику муковісцидозу, з яких формується група пошуку, та розроблено алгоритм скринінгового обстеження на муковісцидоз дітей раннього віку.

Вперше на основі співставлення наявності мутацій delF508, W1282X і R117H в гені ТРБМ, рівня хлоридів поту та морфо-функціональної характеристики непліддя у чоловіків доведено, що вроджена білатеральна аплазія сім’явиносних протоків є неповною (генітальною) формою муковісцидозу.

Доведено, що набряково-анемічна форма муковісцидозу є наслідком особливо швидкого розвитку гіпопротеїнемії лише в деяких випадках тяжкої панкреатичної недостатності у хворих на муковісцидоз перших місяців життя.

Встановлено відсутність взаємозв’язку між розвитком різних клінічних проявів кишкової непрохідності при муковісцидозі – меконіального ілеусу у новонароджених та дистального інтестинального обструктивного синдрому у пацієнтів старшого віку.

Вперше науково обгрунтовано та створено нову клініко-патогенетичну класифікацію муковісцидозу на засадах аналізу динаміки клінічних синдромів та ступеня недостатності екзокринної функції підшлункової залози у хворих.

На основі аналізу причин неправильного встановлення діагнозу та неефективності лікування муковісцидозу, науково обгрунтовані та створені нові алгоритми діагностики, лікування та реабілітації хворих на муковісцидоз в залежності від форми, тяжкості захворювання та віку хворих. Розроблена система формування груп диспансерного нагляду в зв’язку з муковісцидозом.

Вперше встановлено етапність процесу реадаптації членів сімей, де є хвора на муковісцидоз дитина. Обгрунтована і розроблена концепція досягнення внутрішньосімейної адаптивності та емоційної стабільності в цих сім’ях, використання якої забезпечує підвищення якості надання медичної і соціальної допомоги як самим хворим на муковісцидоз, так і членам їх сімей.

Розроблено суттєво нову технологію діагностики, лікування і реабілітації хворих на муковісцидоз та реадаптації їх сімей, завдяки якій підвищена ефективність допомоги хворим, вивчено найближчі та віддалені результати її застосування.

Отримано позитивне рішення про видачу патенту на винахід “Спосіб лікування муковісцидозу” №99041891 ( співавтор Л.О.Яшина ).

Практичне значення одержаних результатів

Розроблено та запропоновано технологію діагностики, лікування хворих на муковісцидоз та реадаптації їх сімей, що дозволяє у найближчі та віддалені терміни поліпшити ефективність діагностики і лікування хворих на муковісцидоз дітей та підлітків, збільшити частоту внутрішньосімейної та емоційної стабільності членів їх сімей, досягти реабілітації неплідного шлюбу в сім’ях, де є хворий на вроджену білатеральну аплазію сім’явиносних протоків.

Проведено оцінку діагностичної цінності окремих симптомів, а також клінічних та лабораторних методів дослідження, розроблено діагностичні алгоритми з урахуванням вікових особливостей хворих та сформульовано критерії діагностики муковісцидозу. Рекомендовано при плануванні лікувальних комплексів та оцінці їх достатності розраховувати диференціальні коефіцієнти на основі прогностичних критеріїв перебігу та наслідків муковісцидозу.

Створено клініко-патогенетичну класифікацію муковісцидозу.

Сформульовано засади та розроблено алгоритм лікування хворих на муковісцидоз. На підставі порівняльного аналізу запропоновано раціональні схеми дієтотерапії, замісної ферментотерапії препаратами підшлункової залози, раціонального застосування антибіотиків, муколітиків, заходів по розрідженню та евакуації слизу і очищенню дихальних шляхів та поліпшенню стану гепато-біліарної системи в залежності від стану хворого.

Розроблено нові принципи групування контингентів диспансерного нагляду з диференційованим підходом до термінів та обсягів лікувально-діагностичних та реабілітаційних заходів в залежності від форми муковіс-цидозу у хворих та генетичної характеристики гена ТРБМ у членів їх сімей.

Розроблено принципи надання комплексної допомоги хворим на муковісцидоз і членам їх сімей, що базуються на створенні мережі регіональних спеціалізованих центрів муковісцидозу, які мають функціонувати та фінансуватись за програмним принципом. Розроблено проект Національної програми по удосконаленню медичної та соціальної допомоги хворим на муковісцидоз в Україні та типову інструкцію про діяльність регіонального центру муковісцидозу.

Впровадження результатів досліджень в практику. За результатами дослідження видано методичні рекомендації “Діагностика, лікування і профілактика муковісцидозу” (Одеса, 1999).

Запропоновані принципи діагностики і лікування муковісцидозу впроваджені в практику роботи Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г.Яновського АМН України, Інституту урології і нефрології АМН України, лікарняних закладів Автономної Республіки Крим, Івано-Франківської, Запо-різької, Донецької, Волинської, Тернопільської, Черкаської областей.

Наукові розробки за матеріалами дисертації використовуються в учбовому процесі кафедр педіатрії №1, №3, медичної генетики Київської медичної академії післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика.

Особистий внесок здобувача. Внесок автора в одержанні наукових результатів полягає в узагальненні спеціальної літератури і визначенні основних завдань дослідження, в розробці методології дослідження, обстеженні і лікуванні хворих на муковісцидоз, проведенні клініко-генетичних досліджень, аналізі статистичних звітів та медичної документації всіх спостережуваних. Дисертантом особисто проводились систематизація і математична обробка одержаних даних, аналіз та узагальнення результатів, розробка діагностичних та лікувальних алгоритмів, сформульовані усі положення та висновки. Науково обгрунтовані практичні рекомендації, підготовлені до друку наукові праці, виступи.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації доповідалися на Міжнародному конгресі по аерозольній медицині (Давос, 1991), на 17-й та 22-й Європейських конференціях по муковісцидозу (Копенгаген, 1991; Берлін, 1998), Х з’їзді педіатрів України (Київ, 1999), І та ІІ з’їздах фтизіатрів та пульмонологів України (Вінниця, 1992; Київ, 1998), ІІ Всесоюзному з’їзді медичних генетиків (Алма-Ата, 1990), VІ з’їзді генетиків України (Полтава, 1992), ІІ з’їзді медичних генетиків України (Львів, 1995), Всесоюзній конференції по пренатальному скринінгу вродженої та спадкової патології (Харків, 1990), Російській конференції по медико-генетичному консультуванню та профілактиці спадкових захворювань (Москва, 1997), Українських школах пульмонологів, антибіотикотерапії (Київ 1995, 1999), симпозіумах по гастроентерології (Чернівці, 1996) та сучасним можливостям діагностики і лікування муковісцидозу (Київ, 1999), науково-практичних конференціях КДІУЛ (КМАПО) (Київ, 1993, 1997), науково-практичних конференціях з питань клінічної фармакології (Київ, 1995), лікувально-профілактичного харчування і пробіотиків в педіатрії (Київ, 1998), сучасного стану медичної генетики в Україні (Київ, 1999).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 31 наукову працю, серед яких 22 публікації в фахових виданнях, в тому числі 18 – без співавторів.

Обсяг і структура дисертації. Робота викладена на 415 сторінках тексту, складається з вступу, восьми розділів (в т.ч. огляду літератури, викладу характеристики матеріалу та методик досліджень, результатів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів досліджень), висновків, практичних рекомендацій. Перелік використаних літературних джерел, який налічує 457 найменувань (з них 335 - іноземних), і три додатки займають 92 сторінки. Робота ілюстрована 31 таблицею, 9 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Об’єкт та методи дослідження. Об’єктом дослідження були хворих на муковісцидоз, розподілені на три клінічні групи.

До І групи віднесено 147 хворих на муковісцидоз дітей і підлітків.

До ІІ групи увійшло 64 дитини, що померли від муковісцидозу, чия первинна медична документація була піддана аналізу та експертній оцінці.

До ІІІ групи включено 14 пацієнтів з вродженою білатеральною аплазією сім’явиносних протоків.

Окрім того, об’єктом дисертаційного дослідження виступало 8 інших осіб, які склали дві групи. До ІV групи віднесено 90 членів сімей зазначених хворих на муковісцидоз (209 батьків і 67 сібсів пацієнтів І та ІІ груп, 14 дружин пацієнтів ІІІ групи). V група включала 1768 осіб групи пошуку з підозрою на муковісцидоз. В роботі також проводився аналіз результатів тестування рівню знань проблем МВ у 217 лікарів різного фаху.

При розподілі пацієнтів за статтю виявлено незначну перевагу хлопчиків в І групі та дівчаток – в ІІ, в ІІІ групу входили лише чоловіки. За віком серед хворих І групи на момент першого звернення переважали діти до 6 років (77,55%), підлітки і особи старші 18 років становили 2,04%. В ІІ групі на момент встановлення діагнозу МВ також переважну більшість склали діти перших шести років життя (85,94%). Вік пацієнтів ІІІ групи коливався від 23 до 29 років.

Спостереження за хворими І та ІІІ груп велось в динаміці на протязі різних термінів - від 2 місяців до 9 років. Стан хворих І групи на момент першого контакту коливався від повної відсутності симптомів до дуже важкого.

Всі хворі І та ІІІ груп обстежувались в клініках Київської медичної академії післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика, Республіканської спеціалізованої клінічної лікарні “Охматдит”, Інституту фтизіатрії і пульмонології АМН України, Інституту урології та нефрології АМН України, частина молекулярних досліджень проведена в Інституті молекулярної біології і генетики НАН України. В ІІ групі аналізувались історії розвитку дитини, історії хвороби (або витяги з них), результати лабораторних та інструментальних досліджень, протоколи патолого-анатомічних досліджень (або витяги з них).

Для верифікації діагнозу МВ проводили клініко-генеалогічне дослідження [С.И.Козлова с соавт., 1996], потову пробу з пілокарпіновим іонофорезом [L.E.Gibson, R.E.Cooke, 1957], дослідження нейтрального жиру в калі [М.Walters et al.,1990], молекулярно-генетичне дослідження гену ТРБМ. ДНК виділяли з лейкоцитів периферійної крові [N.Blin, D.W.Stafford, 1976; P.R.Wenham,1992], або проводили ампліфікацію з висушених на папері плям крові без попереднього виділення ДНК [E.I.Schwartz et al.,1990]. Ампліфікацію відповідних послідовностей гену ТРБМ здійснювали за допомогою полімеразної ланцюгової реакції [R.K.Saiki et al., 1988], отримані ампліфікати аналізували методом гетеродуплексів чи рестрикційного аналізу [C.M.Nagamine et al.,1989; M.Dean et al.,1990; J.Rommens et al.,1990; J.Zielenski et al.,1991; R.Rosen et al.,1992; L.Cremonesi et al.,1992].

Тяжкість стану хворих на МВ оцінювали за шкалою Швахмана [H.Shwachman, L.Kulczycki, 1958], рентгенологічні зміни – за шкалою Брасфільда [D.Brasfield et al., 1979].

Для оцінки стану дихальної та травної систем хворого, контролю за лікуванням крім загальноприйнятних клінічних, лабораторних та інструментальних методів обстеження проводили визначення коефіцієнту абсорбції жиру [J.Gilbert et al.,1988], оцінку муко-циліарного кліренсу дихальних шляхів за допомогою сахаринового тесту [P.Stanley et al., 1984]. Функція зовнішнього дихання (ФЗД) вивчали на апараті “Pneumoscreen” фірми “Erich Jaeger” в спокої та при дозованих фізичних навантаженнях. Оцінка результатів проводилась в % до належних за віком нормативних величин .

Комплайенс (ступінь виконання, прийнятності пацієнтом чи батьками хворої дитини медичних призначень та режимів) вивчали непрямим методом [B.Lask, 1994] за допомогою опитувальника, спеціального листка щоденного нагляду за пацієнтом та контрольних оглядів хворих з перевіркою пра--вильності і достатності виконання рекомендацій пацієнтом та його батьками.

Обробку цифрових даних проводили різними математичними засобами, вибір яких визначався завданням в кожному конкретному випадку (методи варіаційної статистики, кореляційного аналізу, факторного аналізу, регресійного аналізу та ін.). Прогнозування перебігу та наслідків МВ проводили за методом послідовного аналізу Вальда [Ю.Г.Сосудин, М.М.Фишман, 1985]. Обчислення виконувались на ПЕОМ “Pentium-150” з використанням пакету програмних засобів “STATISTICA-5.0” та EPI INFO.

Результати особистих досліджень та їх обговорення. При обстеженні 147 хворих І групи було встановлено, що на момент першого контакту змішана форма МВ була діагностована у 93, легенева – 24, кишкова – 21(в тому числі меконіальний ілеус – 4), набряково-анемічна – 4, абортивна – у 5 дітей.

Вивчення мутацій в гені ТРБМ у 122 хворих на МВ показало, що найчастіше зустрічалась мутація delF508 (у 57 пацієнтів, або 46,7%). Гомозигот було 16, компаундних гетерозигот – 41(з них у 6 осіб другою мутацією були W1282X, R117H, R553Х). Інші мутації (W1282X, R117H) в компаунді з невідомою мутацією були виявлені у 8 хворих. У 57 пацієнтів використані методи не дозволили ідентифікувати жодної мутації в гені ТРБМ. Значну кількість неідентифікованих мутацій можна пояснити обмеженістю панелі досліджуваних мутацій (22) та їх спектром, що складався з найбільш розповсюджених в популяціях Західної Європи та Америки алелів, який, можливо не включав мутації, характерні для населення України, або як їх називають “слов’янські”.

Чіткої кореляції генотип-фенотип провести не вдалось, дещо тяжчим був перебіг захворювання у гомозигот по delF508 і тільки у них мав місце цироз печінки. Однак у 2-х пацієнтів з генотипом delF508/delF508 в перші десятиріччя життя спостерігали відносно легкий плин МВ.

При вивченні медичної документації 225 хворих І та ІІ груп було встановлено, що у 72 (32,0%) пацієнтів на протязі певного часу відбулась зміна однієї форми МВ на іншу. Результати аналізу цих випадків представлені в таблиці 1.

Найчастіше зміни діагнозу відбувались у тих пацієнтів, форма захворювання яких спочатку була розцінена як кишкова та легенева, діагноз переважно змінювали на змішану форму МВ. Приєднання симптомів ураження органів дихання до кишкового синдрому відбувалось, в середньому, через (19±6) місяців з моменту первинного встановлення діагнозу МВ, але лікування дихальної системи не проводилось.

Також, четверо дітей, які залишились живими після ліквідації меконіального ілеусу (МІ) в періоді новонародженості, в подальшому мали діагноз змішаної форми МВ. У двох дітей, виписаних з пологового будинку з діагнозом МІ, ніяке лікування не проводилось (проявів кишкової непрохідності вже не було, а діагноз МВ ще не було встановлено). Лише при посиленні симптомів панкреатичної недостатності (ПН) і погіршанні стану хворого було діагностовано МВ (змішана форма). Крім того, з 4 дітей, які мали МІ в неонатальному періоді, в жодному випадку не відмічено повторних епізодів кишкової непрохідності. І навпаки, 16 пацієнтів з дистальним інтестинальним обструктивним синдромом не мали в анамнезі МІ, хоча обидва стани близькі за патогенезом.

У трьох дітей з первинним діагнозом кишкової форми МВ та у двох – змішаної форми МВ, в першому півріччі життя розвинулась клінічна картина набряково-анемічної форми, що і відображено в таблиці 1. Характеризуючи набряково-анемічну форму МВ у 4 з 37 дітей раннього віку І групи, відмічено суттєве, в окремому випадку катастрофічне, зниження рівня загальної кількості білка і гемоглобіну, при нормальних показниках рівня заліза в сироватці крові. Крім характерних клінічних проявів МВ у всіх чотирьох немовлят були виражені набряки кінцівок та лиця, хоча діагноз МВ було визначено лише у двох. Незважаючи на інтенсивне лікування гіпопротеїнемії з парентеральним годуванням, двоє дітей померло. У двох хворих завдяки негайному налагодженню ентерального годування лікувальними сумішами, що містять білок глибокого гідролізу, жирні кислоти з середньою довжиною ланцюгу, за розробленими схемами через назо-гастральний зонд одночасно із застосуванням мікрогранульованих ферментів підшлункової залози в ентеросолюбільній оболонці було відмічено позитивну динаміку. На протязі 4-х років продовжували успішне базисне лікування хворих на МВ, епізоди гіпопротеїнемії не повторювались. Аналіз показників лабораторних досліджень та клінічних проявів у хворих на МВ І та ІІ груп свідчив, що набряково-анемічний синдром притаманний виключно дітям з МВ перших місяців життя і не виникає в старшому віці навіть при тяжкій ПН і гіпотрофії ІІІ ступеня.

Абортивну форму МВ було діагностовано в старшому віці у трьох пацієнтів з легким плином МВ, але згодом при додатковому обстеженні була виявлена стеаторея і, в одному випадку, кашель вранці, в зв’язку з чим було виставлено діагноз відповідно кишкової і змішаної форми МВ.

У 78 хворих на МВ хлопчиків І групи проводили пальпаторне обстеження яєчок і сім’яного канатику. У всіх хворих на МВ чоловічої статі після досягнення ними віку 5-6 років не виявлялись сім’явиносні протоки серед елементів сім’яного канатику з обох сторін. Саме цей симптом в дорослому віці зумовлює чоловіче непліддя і його віднесено до типових проявів МВ. Проте відомо, що вроджена білатеральна аплазія сім’явиносних протоків (ВБАСП) - це самостійне захворювання з аутосомно-рецесивним типом успадкування, яке в каталозі менделюючих спадкових ознак представлено під №277180 [V.McKusick, 1998].

Для того, щоб встановити наявність чи відсутність зв’язку ВБАСП і МВ, проведено всебічне обстеження 14 пацієнтів з ВБАСП (ІІІ група). Скарг на порушення функції травлення не було відмічено в жодному випадку, показники маси і довжини тіла не відрізнялись від належних за віком. При дослідженні копрограм лише у одного пацієнта були виявлені сліди нейтрального жиру в калі, причому при повторних дослідженнях у цього хворого, як і у решти 13 хворих, копрограма була в межах норми, що свідчило про відсутність панкреатичної недостатності. Ультразвукове дослідження не виявило характерних для МВ патологічних змін в розмірах чи структурі підшлункової залози, печінки. Ніхто не скаржився на порушення системи дихання, хоча більшість пацієнтів (12 чол.) хворіли на часті респіраторні захворювання. При дослідженні ФЗД в спокої жодний з показників не виходив за межі норми, в той час як після дозованого фізичного навантаження показники бронхіальної прохідності стали статистично вірогідно менші від показників у спокої (Р 0,05–0,001), при незмінних показниках рестрикції (Р 0,5) Таким чином, жодного іншого прояву МВ, крім ВБАСП, у пацієнтів ІІІ групи не було виявлено.

При проведенні потової проби було встановлено підвищення вмісту хлоридів поту від 43,7 до 104,2 мекв/л у 13 пацієнтів з ВБАСП. При аналізі геномної ДНК пацієнтів нами були ідентифіковані мутації в гені ТРБМ в гетерозиготному стані: delF508 у 4 пацієнтів, R117H – у 4 та W1282X у одного пацієнта. Мутації R117H та W1282X в популяції України були виявлені нами вперше. Типовий прояв МВ (ВБАСП), підвищена потова проба та наявність мутацій в гені МВ дозволили нам розцінити цю патологію як неповну (генітальну) форму МВ. Пацієнти з ВБАСП в реабілітації неплідного шлюбу потребують урахування генетичних особливостей цієї патології як форми МВ, що було враховано в розробленому нами алгоритмі. Крім того, виявлений прихований бронхоспазм у цих пацієнтів необхідно брати до уваги при проведенні диспансерного нагляду за цими пацієнтами.

Підсумовуючи одержані результати дослідження в співставленні з відомостями про патогенез МВ, а саме провідну роль панкреатичної недо-статності, ми розробили клінічну класифікацію, в якій виділені такі форми :

1. Муковісцидоз із панкреатичною недостатністю.

2. Муковісцидоз без панкреатичної недостатності, в тому числі ВБАСП.

3. Атипові форми муковісцидозу.

Формулюючи діагноз згідно з розробленою класифікацією, слід зазначати ступінь тяжкості за бальною шкалою Швахмана, ускладнення МВ, супутні захворювання.

Перевірку релевантності запропонованої класифікації провели за участю 217 лікарів, які проходили підвищення професійної кваліфікації у Київській медичній академії післядипломної освіти, при розв’язуванні ними двох варіантів ситуаційних задач, адаптованих до чинної нині та нової класифікацій, по встановленню діагнозу та лікуванню МВ на матеріалі медичної документації одних і тих же 225 хворих на МВ І – ІІІ груп. За результатами тестування рівень правильних діагнозів зріс в рази, а ефективність лікування – в рази при використанні нової класифікації. При анонімному опитуванні фахівців позитивну оцінку запропонованій класифікації МВ дали %, негативну – %, вважали за доцільне поєднати її із чинною класифікацією – % лікарів.

Аналіз ефективності діагностики МВ на рівні загально-лікарняної мережі показав, що помилки діагностики становлять 62,67%, тобто частота хибних діагнозів в разів перевищує частоту правильних діагнозів цієї недуги. З 64 померлих дітей ІІ групи у 21 (32,8%) діагноз МВ було встановлено лише при патолого-анатомічному дослідженні.

Виявлено п’ять груп найважливіших чинників неефективної діагностики МВ, які у багатьох хворих поєднувалися: 1) хиби, або відсутність пренатальної діагностики; 2) недооцінка лікарями симптомів, притаманних МВ, через недостатні знання і послаблення уваги до цієї недуги. Тестування 217 лікарів зі стажем роботи від 3 до 25 років показало посередні, поверхневі знання щодо етіопатогенезу, проявів, сучасних методів діагностики і лікування МВ. Серед лікарів відносно кращі результати мали дитячі пульмонологи та дитячі гастроентерологи, які працюють в спеціалізованих відділеннях; 3) труднощі діагностики МВ з атиповими проявами; 4) низький рівень лабораторної діагностики та огріхи проведення загальноприйнятих при МВ тестів. Зокрема, при співставленні результатів поставленої одночасно потової проби в класичному виконанні та при зборі поту в різних модифікаціях без пілокарпіну, було виявлено розбіжності від 2 до 54 мекв/л у того ж самого пацієнта. Аналіз динаміки результатів потової проби на першому році життя у 18 хворих з підтвердженим пізніше діагнозом МВ показав, що у третини дітей хлориди поту в перші 6 місяців життя не перевищували 30 мекв/л, а у половини – 50 мекв/л, при тому, що у всіх цих пацієнтів не пізніше річного віку хлориди поту досягали діагностично значимих величин. 5 дітей раннього віку померли від МВ з типовою картиною при низьких цифрах хлоридів поту; 5) відсутність у лікарів стандартизованого алгоритму діагностики цієї недуги і, як наслідок, неповне обстеження хворих.

При аналізі клінічних проявів МВ у 225 хворих І-ІІІ груп з вирахуванням коефіцієнту діагностичної цінності (Kj) були виділені основні критерії діагностики МВ:

1.

1.

Скориставшись цими критеріями, нам вдалося діагностувати МВ у всіх хворих І групи, яким не було поставлено цей діагноз попередньо, що підтверджує практичну цінність цих діагностичних критеріїв.

Як підсумок, було розроблено діагностичні алгоритми з урахуванням вікових особливостей. На рис.1, як приклад, подано алгоритм діагностики МВ для дітей першого року життя. Впровадження цього алгоритму не потребує додаткових матеріальних затрат і базується лише на уважному ставленні до дитини з позицій виключення діагнозу МВ (підвищеної настороженості): при виявленні відхилень наявних антропометричних показників до належних за віком в динаміці - досліджують копрограму, при виявленні стеатореї - проводять повторні потові проби, використовуючи різні маршрути, і лише в кінці при необхідності - молекулярну діагностику.

Завдяки застосуванню діагностичних алгоритмів з урахуванням виділених типових найбільш інформативних, діагностично значущих проявів МВ у дітей, при проведенні селективного клінічного скринінгу та подальшого обстеження 1768 осіб групи пошуку було виявлено 32 хворих на муковісцидоз, що становить 1:55 обстежених, при популяційній частоті МВ 1:2200 новонароджених.

Нами були науково обгрунтовані методичні підходи і, шляхом відбору критеріїв та складання прогностично-диференціальної таблиці, проведено вирахування диференціальних коефіцієнтів прогнозування перебігу й наслідків МВ. Згідно значенням цих коефіцієнтів, провідними критеріями прогнозу

клінічного перебігу та наслідків муковісцидозу визнано: позитивними – пізня маніфестація, відсутність панкреатичної недостатності, нормалізація клініко- лабораторних показників при застосуванні панкреатичних ферментів; негативними – наявність в харкотинні патогенних мікроорганізмів, особливо резистентних до 2-х і більше антибіотиків, наявність мутації delF508 в гені муковісцидозу, особливо в гомозиготному стані, меконіальний ілеус, підвищення ехогенності печінки, зниження показників функції зовнішнього дихання до належних за віком, деформація кісткової системи (фаланг пальців та грудної клітини), тощо.

Підтверджено, що кінцевий наслідок МВ знаходиться в прямій кореляційній залежності від тяжкості його перебігу. Урахування прогностичних критеріїв не лише дозволило заздалегідь при обстеженні хворого складати індивідуальний прогноз перебігу і наслідків МВ із похибкою ± 5%, але й оптимізувати програму та ступінь агресивності лікування, що знизило частоту ускладнень муковісцидозу.

При проведенні ретроспективного аналізу первинної медичної документації у 60 хворих, у яких не було діагнозу МВ до звернення в наш центр, встановлено, що у 93,58% з них лікування в неспеціалізованих лікувальних закладах було неефективним. У хворих із діагностованим МВ цей показник дорівнював 77,5 %.

Виявлено п’ять груп причин неефективного лікування хворих на МВ: 1) неефективне лікування недіагностованого МВ; 2) несвоєчасне виявлення хворих і пізно розпочате лікування; 3) хибна лікувальна тактика, нераціональне лікування та передчасне його припинення; 4) помилки в лікуванні ускладнень МВ та супутніх захворювань; 5) недоліки диспансеризації, санаторного лікування й реабілітації цих хворих та реадаптації їх сімей.

На основі співставлення особливостей перебігу МВ у дітей зі ступенем адекватності лікування захворювання сформульовано основні принципи лікування хворих на муковісцидоз в амбулаторних умовах: 1) своєчасне (з народження, або з першого року життя), 2) постійне (на протязі всього життя), 3) безперервне (щоденний прийом ферментів підшлункової залози та проведення заходів кінезітерапії по очищенню дихальних шляхів), 4) наступальне (лікування не загострень, а проведення курсів антибіотико-терапії 3-4 рази на рік, або постійно, переривчастими курсами, широке застосування череззондового годування, в тому числі вночі), 5) достатнє (за переліком та дозуванням препаратів).

Уточнено засади базової терапії хворих на МВ. Так, шляхом порівняння ефекту різної тактики дієтичного харчування при МВ (обмежене вживання чи повне виключення жиру з денного раціону у 40 хворих з діагностованим МВ (група А), або достатня кількість жирів (переважно рослиного походження) і білків в денному раціоні – до 100% від належних за віком, вуглеводів – 125%, без будь-яких дієтичних обмежень у 65 пацієнтів (група Б)) обгрунтовано доцільність обов’язкового включення жирів в раціон харчування на тлі адекватної замісної ферментної терапії (панкреатин у належних дозах, або МФПЕО). Результати наведено в таблиці 2.

Результати порівняння показали статистично достовірні (P<0,001) переваги повноцінного харчування на тлі ферментотерапії, яке сприяло позитивній динаміці маси тіла, зменшенню частоти проносів, метеоризму, болю в животі і, головне, частоти стеатореї, на відміну від дієти з обмеженням жирів.

Стан гострої та підгострої втрати солі мав місце у 54 пацієнтів, що потребувало негайного застосування 100-150 мл 3% розчину хлориду натрію внутрішньо. Тому патогенетично обгрунтованим було обов’язкове включення до щоденного раціону хворих на МВ 3,0-5,0 г харчової солі (додатково), зі збільшенням дози в жарку погоду, при гіпертермії, посиленому потінні та фізичному навантаженні.

Лікування основного патогенетичного прояву МВ – панкреатичної недостатності (ПН) органічної природи, носить характер замісної терапії з відповідністю добової дози ферменту ступеню ПН, а одноразової дози - кількості і якості прийнятої їжі, з фізіологічним (тобто відповідним до складу панкреатичного секрету) співвідношенням ліпази, протеази, амілази в дозі екзогенного ферментного препарату.

Препарати, які всю зазначену в анотації дозу містять в одному драже з захисною оболонкою, потрапляють в дванадцятипалу кишку з окремою порцією хімусу лише через 30-60 хв. від початку їжі і проковтування драже, а при подрібненні драже (при лікуванні маленьких дітей) значна частина ферментів інактивується в шлунку. Тому при лікуванні хворих на МВ перших років життя подрібненими драже панкреатину навіть при вживанні ферменту в великих і дуже великих дозах важко досягти хороших результатів.

З 37 хворих І групи, які на першому році життя одержували подрібнений панкреатин, задовільний ефект був досягнутий лише при добовій дозі 6,0 – 10,0 г (40 драже) у переважної більшості пацієнтів (56,76%), а повний замісний ефект мав місце у 5,4% при одноразовій (!) дозі в 10-12 г. У інших хворих ПН була частково компенсована панкреатином у дозі 4,0 – 6,0 г на добу.

Нами проведено порівняльний аналіз дії двох препаратів, що містять однакову дозу панкреатину (300 мг): мікрогранульованих ферментів підшлункової залози в ентеросолюбільній оболонці (МФПЕО) з дозою ліпази 8000 МЕ в 1 капсулі (креона® фірми Solvey Pharma) та панкреатину виробництва Уманського вітамінного заводу (драже 0,25г), в комплексній терапії муковісцидозу. 17 хворих на муковісцидоз віком від 1 місяця до 14 років у відкритому, перехресному, рандомізованому довгостроковому дослідженні, результати якого наведені в таблиці 3, одержували панкреатин (1 серія) і креон (2 серія).

Почерговість проведення серій у окремих хворих була випадковою. Кожному пацієнту протягом перших 3 тижнів серії підбирали ефективну дозу ферменту. Контролем ефективності та критерієм достатності підібраної дози слугували показники коефіцієнту абсорбції жиру в 48-годиннній колекції випорожнень, динаміка маси тіла, щоденна оцінка частоти стулу, об’єму, запаху, консистенції калових мас, наявність метеоризму. Підібрана індивідуальна доза, яка коливалась для креону в межах 1000-3500 МЕ ліпази/кг маси/добу, для панкреатину 0,5-4,0 г/кг маси/день, утримувалась подальші 6 тижнів, після чого приступали до наступної серії досліджень. Показники ефективності замісної терапії ферментами аналізували в кінці кожної серії.

Результати свідчать про більшу статистично значущу ефективність креону від панкреатину за всіма показниками при застосуванні, в середньому, вдвічі меншої дози препарату. Необхідно звернути увагу на те, що при ферментотерапії одночасно поліпшувалась функція зовнішнього дихання, що є дуже важливим в плануванні комплексної терапії МВ. Дві третини хворих ( осіб, або %) після 2-ї серії досліджень досягли стану ремісії. При опитуванні суб’єктивних вражень перевагу креону віддали всі хворі чи їх батьки, а об’єктивні критерії свідчать про суттєве підвищення якості життя хворих. Таким чином, при налагодженні замісної ферментотерапії препаратом вибору визнано МФПЕО.

В окремій серії спостережень у 12 хворих ми порівнювали вплив режимів застосування креону на його ефективність, зокрема вживання однієї дози одномоментно на початку прийому їжі, чи в декілька прийомів (два – на початку та в кінці прийому їжі в рівних частинах дози, три – в рівних частинах дози, три – ? дози на початку, ? дози посередині і ? дози наприкінці прийому їжі), застосування креону 3 рази в день чи при кожному прийомі їжі, вживання креону при невеликих “перекусах” бутербродом, булочкою, тощо. Одержані результати, а також аналіз помилок, які часто припускають лікарі при призначенні креону, та особливості фармакодинаміки препарату дозволили виявити особливості його застосування при МВ, які знайшли відображення в практичних рекомендаціях.

Для поліпшення нутритивного стану 37 хворим на МВ з тяжкою гіпотрофією у віці від 3 місяців до 14 років (з них 12 – першого року життя) застосовували ентерально лікувальну суміш, яка складається з білків, представлених дериватом казеїну глибокого гідролізу в молекулярною масою 1500 та амінокислотами, вуглеводів, жирів (рослинного походження з наявністю 55% жирних кислот з середньою довжиною ланцюга), вітамінів, мінералів, вміст яких відповідає добовим потребам організму дитини, а також тауріну та L-карнітіну (прегестиміл, компанія Mead Johnson). Дослідження проводилось