НАЦІОНАЛЬНИЙ ІНСТИТУТ СЕРЦЕВО-СУДИННОЇ ХІРУРГІЇ

імені М.М.АМОСОВА

Ал-Дабабсех Іслам Мохаммад

УДК 617.58-005.4-07-089:616.137.83/.93-007.271

Діагностика та лікування хворих на хронічну критичну ішемію

нижніх кінцівок (клініко-експериментальне дослідження)

14.01.04 – серцево–судинна хірургія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ - 2007

Дисертацією є рукопис

Робота виконана на кафедрі госпітальної хірургії № 2 з курсом грудної та судинної хірургії Національного медичного університету імені О.О. Богомольця МОЗ України

Науковий керівник:

Офіційні опоненти:

Провідна установа: |

Доктор медичних наук, професор

МІШАЛОВ ВОЛОДИМИР ГРИГОРОВИЧ

Національний медичний університет імені О.О. Богомольця МОЗ України,

завідувач кафедри госпітальної хірургії №2 з курсом грудної та судинної хірургії

Доктор медичних наук, професор

Ситар Леонід Лукич

Національний інститут серцево-судинної хірургії імені М.М.Амосова АМН України,

завідувач відділення хірургії патології аорти

Доктор медичних наук

Нікульніков Павло Іванович

Інститут хірургії та трансплантології АМН України,

завідувач відділу хірургії судин, головний судинний хірург МОЗ України

Львівський державний медичний університет

імені Данила Галицького МОЗ України, м. Львів

Захист дисертації відбудеться 10.04.2007 р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д26.555.01 в Національному інституті серцево-судинної хірургії імені М.М.Амосова АМН України за адресою: 03680, м. Київ, вул. М. Амосова, 6.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного інституту серцево-судинної хірургії імені М.М.Амосова АМН України за адресою: 03680, м. Київ, вул. М. Амосова, 6.

Автореферат розісланий 09.03.2007 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук, професор А.В. Руденко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. В останні десятиріччя спостерігається прогресивне зростання частоти уражень судин, серед яких облітеруючий атеросклероз нижніх кінцівок посідає одне з провідних місць (А.В. Покровский и соавт., 1997; E. Diamamtoupolos, 1997). Захворюваність населення становить від 0,5 до 6,9% (В.С. Савельев и соавт., 1996; D. Berqvist, 1994). Діагностика та лікування хворих на хронічну критичну ішемію нижніх кінцівок (ХКІНК) є однією з провідних загальномедичних проблем (В.Г. Мішалов, 2002; А.В. Покровский, В.А. Кищко, 1997; Y. Chen, R.J. Rivers, 1999, 2002; E. Deindl, I. Buschmann, I.E. Hoefer, T. Podzuweit, 2001). В останні роки можна прослідкувати чітку тенденцію до збільшення кількості хворих на критичну ішемію кінцівок. Поширене ураження артерій нижніх кінцівок призводить до зниження працездатності населення середнього віку.

За статистикою, наведеною в матеріалах Другого європейського об’єднаного з’їзду судинних хірургів (Berlin,1989, Rudesheim 1991), захворюваність на ХКІНК становить 500-1000 пацієнтів на рік (B. Fagrеll, 1992). В США з цього приводу щороку госпіталізують понад 400 000 хворих, виконують 50 000 ангіопластик, 110 000 операцій з шунтуванням і 69 000 ампутацій (D.A. Killen, 1968; N. Murakoshi, T. Miyauchi, Y. Kakinuma, T.Ohuchi, 2002). В скандинавських країнах частота захворюваності сягає близько 800 випадків на 1 млн. населення, з них у 200 виконують високі ампутації (Е.П. Бурлева, О.А. Смирнов, 1999). У Великій Британії та Ірландії частота ХКІНК становить 1 випадок на 2500 населення, причому 31% одночасно має цукровий діабет. При цьому смертність і частота ампутацій становлять, відповідно 13,5 і 21,5% на рік (G. Tepe, L.M. Dinkelborg, U. Brehme, P. Muschick, 2001). В Україні на ХКІНК страждають близько 800-1000 осіб на 1 млн. населення (В.Г. Мішалов, 2005).

Прогноз при ХКІНК значною мірою залежить від стадії хвороби та строку виникнення стенозу чи оклюзії. Сучасними методами діагностики ХКІНК є артеріографія, допплерографія, визначення сегментарного тиску, дистанції одномоментного пробігу, швидкості кровотоку по артеріях, кисточково-плечового індексу (КПІ), м’язового кровотоку, напруження рО2, а також лабораторні дослідження. Недостатність кровообігу в нижніх кінцівках залежить від низки причин, як загального характеру, так і місцевих. Аналіз літературних даних дозволив виділити низку провідних патогенетичних механізмів ішемії нижніх кінцівок: кардіогенний, дистонічний, оклюзивний, перекрученого кровотоку.

Хронічна критична ішемія нижніх кінцівок визначається за двома критеріями:

1) постійні болі в стані спокою, які вимагають не менш ніж двотижневої регулярної аналгезії;

2) виразка чи гангрена стопи при регіональному систолічному тиску (РСТ) біля щиколотки нижче 50 мм рт. ст. (вищезазначене не стосується пацієнтів, які страждають на цукровий діабет)

Другий спільний європейський документ (Rudescheim, 1991) доповнює це визначення ще одним об’єктивним критерієм – пальцевий тиск при критичній ішемії встановлюється рівним або нижчим за 30 мм рт. ст. у хворих, що страждають на цукровий діабет. Однак і доповнене таким чином визначення хронічної критичної ішемії не задовольняє ангіологів повною мірою. Вважається, що дане визначення є “too strict” (надто строгим) і що клінічна картина багатьох з пацієнтів не вкладається в нього. Наведені дані засвідчують необхідність дослідження ХКІНК на генному та молекулярному рівнях.

У літературі описано не так багато моделей ХКІНК. Це зумовлено труднощами створення таких моделей і значною тривалістю експериментів. Оцінку показників ХКІНК можна вважати достатньо розробленою, однак тривалість експериментів подовжується в таких випадках ще більше, сягаючи 6-12 місяців. Не зважаючи на існування великої кількості літератури з гідродинаміки кровообігу, праць, присвячених дослідженню артеріальних стенозів, відносно мало. Труднощі, які виникають при теоретичному дослідженні пульсуючого потоку рідини крізь стеноз у пружній трубці, змушують звертатись до моделей, максимально наближених до клінічної ситуації. Окремі аспекти функціонування стенозів, розглянуті в опублікованих працях, не дозволяють адекватно оцінити опосередковану роль різних чинників, які визначають потік крізь ділянку стенозу. Водночас, у літературі не описано ні способу створення дозованої ХКІНК, ні методики точного визначення ступеня ішемії кінцівок у тварин, що спонукає до подальшого пошуку розв’язання зазначених проблем.

Проблема хірургічного лікування оклюзивно-стенотичного ураження артерій нижніх кінцівок при облітеруючому атеросклерозі актуальна також у зв’язку з недостатньою ефективністю медикаментозної терапії і технічною недосконалістю методів оперативного втручання (К.Г. Абалмасов, К.М. Морозов, 1997; А.В. Гавриленко и соавт., 1999). Хоча з моменту першої ендартеректомії, виконаної іспанським хірургом J.C. Dos Santos (1947), минуло майже 60 років, недостатньо обґрунтованими залишаються показання до виконання відновлю-вальних операцій та вибір способу реконструкції судин, зокрема у хворих з ХКІНК.

Вищезазначене свідчить про актуальність дослідження, присвяченого розробці нових способів діагностики захворювання, а також пошуку шляхів більш ефективного лікування хворих на хронічну критичну ішемію нижніх кінцівок.

Мета і завдання дослідження. Метою є поліпшення результатів хірургічного лікування хворих на хронічну критичну ішемію нижніх кінцівок за рахунок більш ранньої, високоспецифічної діагностики та вдосконаленої тактики лікування.

Для досягнення поставленої мети були визначенні такі завдання:

1. Розробити в експерименті модель хронічної критичної ішемії нижніх кінцівок шляхом відтворення дозованого артеріального стенозу зовнішньої здухвинної артерії.

2. Вивчити рівні внутрішньоклітинного фактора, що індукується гіпоксією (білка HIF-1), в динаміці хронічної ішемії задніх кінцівок у кролів при експериментальному артеріальному стенозі.

3. Розробити спосіб ранньої діагностики хронічної критичної ішемії нижніх кінцівок в експерименті і клініці на основі зміни рівня HIF-1 в ішемізованих тканинах.

4. Порівняти запропонований спосіб діагностики ішемії нижніх кінцівок з існуючими і довести його перевагу над ними (з точки зору строків постановки діагнозу ХКІНК).

5. Обґрунтувати показання та вибір методу лікування хворих на хронічну критичну ішемію нижніх кінцівок з урахуванням динаміки рівня HIF-1.

6. Вивчити ранні та віддалені результати лікування хворих на хронічну критичну ішемію нижніх кінцівок з урахуванням динаміки рівня HIF-1 та вибора оптимальної тактики лікування.

Об’єкт дослідження. 120 пацієнтів з хронічною ішемією нижніх кінцівок, 100 піддослідних тварин.

Предмет дослідження. Діагностика та лікування хворих на хронічну ішемію нижніх кінцівок.

Методи дослідження. Морфометричні, біохімічні, загальноклінічні та клініко-експериментальні методи обстеження.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана в рамках галузевої наукової програми кафедри госпітальної хірургії №2 з курсом грудної і судинної хірургії Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця. Дисертаційна робота є фрагментом наукової роботи кафедри “Розробка методів діагностики та комплексного лікування патології серця, магістральних судин, судин головного мозку і нижніх кінцівок” № державної реєстрації 0102120419, шифр роботи ВК2100005799; УДК 616.136.137.83/.87]-005.4-036.12-008.64-07-89. Автор дисертації є співвиконавцем цієї теми.

Наукова новизна отриманих результатів.

Вперше за допомогою запропонованого нами пристрою та способу дозованого звуження просвіту артерії вдалось відтворити різні стадії (II, IIIа, IIIб та IV) хронічної ішемії нижніх кінцівок, що дозволило максимально приблизити нашу модель до клінічної ситуації.

Розроблено та впроваджено новий метод діагностики ХІНК на ранніх стадіях захворювання, а також вперше доведено значення ролі маркера HIF-1 як кількісного критерію для діагностики ішемії нижніх кінцівок та оцінки ефективності лікування.

Доведено переваги використання маркера HIF-1 для оцінки ризику виникнення та прогресування критичної ішемії нижніх кінцівок порівняно з вимірюванням черезшкірної напруги кисню (ТсрО2 ), РСТ, КПІ, даних артеріографії.

Застосування біопсії м’язової тканини у хворих на хронічну критичну ішемію нижніх кінцівок дозволяє у реальному часі на молекулярному рівні визначати ступінь ішемії м’язової тканини в ураженій кінцівці.

Практичне значення отриманих результатів. За допомогою запропонованого нами пристрою і способу дозованого звуження просвіту артерії вдалось адекватно відтворити різні стадії (II, IIIа, IIIб и IV) хронічної ішемії нижніх кінцівок, що максимально наблизило нашу модель до клінічної ситуації.

На основі отриманих результатів дослідження розроблено діагностичний спосіб оцінки ступеня ішемії м’язової тканини шляхом визначення рівня HIF-1 (фактор, що індукується гіпоксією), який дозволяє ідентифікувати групу хворих з тяжкою ішемією нижніх кінцівок.

Застосування способу визначення рівня HIF-1 і прогнозування ризику виникнення критичної ішемії нижніх кінцівок дало можливість отримати хороші результати лікування у 93,4% випадків за рахунок оптимізації вибору способу оперативного втручання у хворих з облітеруючим атеросклерозом артерій нижніх кінцівок, що на 15,4% більше, ніж у пацієнтів, яких обстежували за традиційною методикою.

Впровадження результатів досліджень у практику. Результати дисертаційного дослідження впроваджені в практику і застосовуються у відділенні судинної хірургії Центральної міської клінічної лікарні м. Києва, у курсі, який читають на кафедрі госпітальної хірургії №2 з курсом грудної та судинної хірургії Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця, у відділенні судинної хірургії Житомирської обласної клінічної лікарні ім.О.Ф. Горбачовського, в Інституті невідкладної та відновної хірургії ім. В.К. Гусака АМН України (м. Донецьк).

Особистий внесок здобувача. Особистий внесок автора полягає у визначенні мети та завдань дослідження, виборі методик та здійсненні наукових та клінічних досліджень, обстеженні хворих сучасними методами інструментальної та лабораторної діагностики, інтерпретації результатів обстеження, розробці нових способів визначення ішемічних порушень у нижніх кінцівках, їх впровадженні. Дисертант особисто обстежив усіх хворих, брав участь у 96% біопсій, а також у 80% операцій з приводу облітеруючого атеросклерозу артерій нижніх кінцівок, післяопераційному веденні і диспансерному нагляді за всіма хворими. Експериментальна частина дисертації і подальше спостереження за дослідними тваринами виконані здобувачем у повному обсязі.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації були викладені на науковій конференції “Актуальні питання ангіології” (м. Львів, 16-17 грудня 2005 р.), всеукраїнській науково-практичній конференції “Актуальні питання серцево-судинної хірургії” (м. Ялта, 17-18 березня 2006 р.), ювілейній науково-практичній конференції “Актуальные проблемы ангиологии, хирургии сердца и сосудов” (м.Чернігів, 29-30 червня 2006 р.), і I з’їзді судинних та ендоваскулярних хірургів України (м. Київ, 16-18 листопада 2006 р.).

Публікації. За результатами роботи дисертантом опубліковано 12 наукових праць у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, отримано 3 деклараційних патенти України на винаходи, що безпосередньо пов’язані з темою дисертації.

Обсяг та структура дисертації. Дисертація побудована за класичним типом та викладена на 165 сторінках друкованого тексту; вона складається із вступу, огляду літератури, власних досліджень, заключення, висновків та списку використаних літературних джерел. Текст ілюстровано 20 таблицями i 20 рисунками. Список використаних джерел містить 384 посилань, з них 188- кирилицею, 196 - латиницею.

ОСНОВНИЙ ЗМIСТ РОБОТИ

Характеристика и методи дослідження лабораторних тварин. Досліди проводили на 100 кролях породи Шиншила, наданих віварієм Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця. Маса тіла дослідних тварин становила в середньому (2,5±0,5) кг, вік – (15±3) місяці. Тварини перебували на звичайному лабораторному раціоні при кімнатній температурі.

Клінічна характеристика і методи дослідження хворих на хронічну ішемію нижніх кінцівок. В основі роботи лежать результати обстеження і хірургічного лікування 120 хворих на облітеруючий атеросклероз артерій нижніх кінцівок, які лікувались у відділенні серцево-судинної хірургії Центральної міської клінічної лікарні м. Києва (база кафедри госпітальної хірургії №2 з курсом грудної та судинної хірургії Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця) з 2003 по 2006 рік. Вік хворих становив від 48 до 73 років (середній вік – (57 ± 1,5) року). Слід зазначити, що більше половини хворих (50,8%) були віком від 51 до 60 років. Наступна вікова група, (від 61 до 70 років), становила 36,7%. Усього 56,7% пацієнтів були працездатного віку. Серед хворих домінували чоловіки, співвідношення між чоловіками і жінками становило 26:1 (104:16). Тривалість захворювання становила в середньому 3,5 року (від 1 до 10 років).

При вивченні клініки облітеруючого атеросклерозу артерій нижніх кінцівок найчастішими клінічними ознаками захворювання були біль у стані спокою (68,3%) і перемежована кульгавість (32,5%). У 32,5% хворих виявлено трофічні виразки, некроз і гангрену пальців та стопи.

Для оцінки вираженості клінічних ознак захворювання і стадії хронічної ішемії тканин нижніх кінцівок використовували класифікацію, запропоновану Другим спільним європейським документом (Rudescheim, 1991). Виділяли 4 стадії облітеруючого атеросклерозу артерій нижніх кінцівок. Пацієнтів із захворюванням І стадії в це дослідження не включали, оскільки характерні для них клінічні прояви захворювання (парестезія, втомлюваність нижніх кінцівок при тривалому фізичному навантаженні) вимагали консервативного лікування, як правило, в амбулаторних умовах. Характерною для ІІ стадії захворювання є перемежована кульгавість, що з’являється після фізичного навантаження, для ІІІ – біль у нижніх кінцівках у стані спокою, для IV – наявність трофічних змін, некрозу та гангрени стопи ураженої кінцівки. У хворих з хронічною артеріальною недостатністю IIIб і IV стадій, згідно з документами Другого Європейського Консенсусу (1991), було діагностовано критичну ішемію нижніх кінцівок. Характерними для неї є такі симптоми: постійний біль у стані спокою, який вимагає застосування аналгезії впродовж не менше 2 тижнів, трофічні виразки чи гангрена пальців ноги, регіонарний систолічний тиск (РСТ) біля щиколотки нижчий за 50 мм рт. ст.

Усі хворі (n=120) були поділені на 4 групи залежно від стадії хвороби, а кожну групу розбивали на дві підгрупи – А і Б – відповідно до методики обстеження. В підгрупах А (n=61) пацієнтам були проведені традиційні дослідження, після чого у кожного з них було визначено рівень HIF-1. Такі самі дослідження були передбачені для хворих контрольної групи (n=20), до якої входили пацієнти такого ж самого віку без судинної патології. В підгрупах Б (n=59) обстеження проводили тільки традиційними методами. Кількість хворих у групах і підгрупах наведено в табл. 1.

Таблиця 1

Розподіл хворих за стадіями захворювання та методикою обстеження

Група згідно зістадією ішемії нижніх кінцівок | Кількість хворих | Підгрупа

А | Підгрупа

Б

II стадія | 17 (14,2%) | 9 (7,5%) | 8 (6,7%)

IIIa стадія | 28 (23,3%) | 14 (11,7%) | 14 (11,7%)

IIIб стадія | 39 (32,5%) | 20 (16,7%) | 19 (15,8%)

IV стадія | 36 (30,0%) | 18 (15.0%) | 18 (15,0%)

Усього: | 120 (100%) | 61 (50,8%) | 59 (49,2%)

Для оцінки діагностичних можливостей нового способу аналізувались такі критерії, як чутливість і специфічність. Чутливість у даному контексті трактували як здатність діагностувати захворювання при обстеженні пацієнтів, які страждають на хронічну критичну ішемію нижніх кінцівок; специфічність – як здатність діагностувати відсутність захворювання при обстеженні хворих, які не страждають на хронічну критичну ішемію нижніх кінцівок, і практично здорових людей.

Оцінка результатів тесту від стадії ішемії дозволила дійти висновку, що стадія ішемії суттєво впливає на результати дослідження, тобто новий спосіб є специфічним щодо стадії ішемії (С):

С = Н / О * 100,

де Н – кількість хворих, які дали негативний результат при даному дослідженні; О – загальна кількість досліджених пацієнтів з негативними результатами.

Визначення чутливості (Ч) при різних стадіях хронічної ішемії проводили за допомогою такої формули

Ч = Р / О *100,

де- Р- кількість хворих, які дали позитивний результат при даному дослідженні; О – загальна кількість пацієнтів з ішемією нижніх кінцівок.

Аналіз результатів дослідження у лабораторних тварин.

1. Визначення рО2 в ураженому м’язі.

Нами були отримані наступні результати щодо рО2 в ураженому м’язі: в контрольній групі (28,1±0,1) мм рт. ст., при II стадії ішемії –(26,2±0,9) мм рт. ст., при IIIа – (23,3±0,6) мм рт. ст., при IIIб – (15,4±1,2) мм рт. ст. і при IV стадії – (12,1±1,8) мм рт. ст.

2. Відстань одномоментного пробігу визначалась до появи болю в задній кінцівці, показником чого слугувало оберігання кінцівки під час бігу, скиглення і покусування ішемізованої кінцівки. Нами були отримані такі результати: відстань одномоментного пробігу прогресивно зменшувалась і становила в контрольній групі (14,0±1,4) м, при ІІ стадії ішемії - (11,0±1,5) м, при IIIа (7,0±2,0) м, при IIIб (5,0±0,6) м і при IV стадії - (2,0±1,8) м.

3. Систолічний тиск на рівні щиколотки вимірювали за допомогою манжетки від дитячого тонометра і допплерівського апарата Dopplex® II Multi Hunteid Diagnostics (Японія). Нами були отримані такі показники: в контрольній групі - (40,0±0,4) мм рт. ст., при II стадії ішемії - (38,0±1,2) мм рт. ст., при IIIа - (32,0±2,0) мм рт. ст., при IIIб - (20,0±0,8) мм рт. ст. і при IV стадії - (16,0±1,6) мм рт. ст.

4. Температуру шкіри вимірювали електронним термометром PRОCARE (Японія) у вушній раковині. Нами були отримані такі показники: в контрольній групі (35,5±0,8) 0С, при IIстадії ішемії - (35,1±1,5) 0С, при IIIа - (34,9±1,3) 0С, при IIIб - (34,2±1,0) 0С і при IV стадії - (33,8±1,2) 0С.

5. Аналіз результатів визначення рівня HIF-1. У контрольній групі ми визначили рівень HIF-1 в умовах нормоксії як (65 15,1) нМ/мг актину, при IIстадії ішемії - як(91,1±20,1) нМ/мг актину, при IIIа - як (155,3±44,1) нМ/мг актину, при IIIб - якстадії (30,3±19,6) нМ/мг актину та при IV стадії (5,4±5,3) нМ/мг актину. Вимірювання HIF-1 було одноразовим.

Адекватність ішемії кінцівок контролювали сучасними методами досліджень. Характеристику піддослідних тварин наведено в табл. 2.

Таблиця 2

Критерії ішемії при моделюванні артеріального стенозу у піддослідних тварин

Показник |

Контрольна група

Стадія ішемії

(n=7) | II

(n=20) | IIIа

(n=20) | IIIб

(n=20) | IV

(n=20)

Відстань одномоментного пробігу, м |

74,0±2,4 |

71,0±2,5 | *

67,0±2,0 | ***

15,0±3,6 | ***

3,0±1,8 | С/Д на рівні

щиколотки, мм рт. ст. |

40,0±0,4 |

38,0±1,2 | *

32,0±2,0 | ***

20,0±0,8 | ***

16,0±1,6 | Кисточково-плечовий індекс |

1,25±0,1 |

1,4±0,3 |

1,8±0,2 | *

2,5±0,6 | **

2,9±0,3 | рО2 м’яза ураженої кінцівки, мм рт. ст. |

28,1±0,1 |

26,2±0,9 | ***

23,3±0,6 | ***

15,4±1,2 | ***

12,1±1,8

Лінійна швидкість кровотоку по підколінній артерії |

24,1±2,4 |

22,1±2,2 |

18,4±2,0 | *

14,2±2,1 | **

9,9±2,5

Температура шкіри ураженої кінцівки, 0С |

35,5±0,8 | **

35,1±1,5 | *

34,9±1,3 | *

34,2±1,0 | **

33,8±1,2

Тривалість сну, год.

7,1±0,4 | *

6,9±0,9 | ***

6,4±0,6 | **

3,1±0,6 | ***

2,8±0,3 | Рівень HIF-1,

нМ/мг актину |

65 15,1 | **

91,1±20,1 | **

155,3±44,1 | ***

30,3±19,6 | *

5,4±5,3

Достовірність різниці між контролем і кожною з груп: * - р < 0,05; ** - p < 0,01; *** - p < 0,001

Результати дослідження хворих на різних стадіях ішемії нижніх кінцівок.

1. Аналіз результатів ультразвукового допплерівського дослідження у хворих. На першому етапі діагностики у всіх пацієнтів вимірювали сегментарний тиск на гомілкових артеріях, використовуючи допплерограф, розраховували КПІ біля щиколотки.

У контрольній групі стінки судин були помірно ущільнені, інтима (внутрішня оболонка) не потовщена, її поверхня гладенька; визначалася характерна для артерій нижніх кінцівок реверсія колірних карт і трьохфазний спектр кровотоку. У хворих з ІІ стадією ішемії при УЗД стінки артерій були ущільнені, нерівномірно потовщені; візуалізувались численні атеросклеротичні бляшки, що зумовлено дифузним атеросклеротичним зміненням судин. Однак прохідність загальної стегнової артерії була збережена, про що свідчила пульсація її стінок і нормальні допплерівські характеристики.

Критеріями оклюзії підколінної артерії були відсутність видимої пульсації її стінок, підвищена ехогенність просвіту, відсутність допплерівських сигналів.

У пацієнтів з ІІІ стадією ішемії УЗД-показники магістральної гемодинаміки в артеріях здухвинного сегменту і загальної стегнової артерії були нормальними. Гемодинамічно значущою колатеральною гілкою була низхідна колінна артерія. Умови компенсації гемодинаміки ураженої нижньої кінцівки у хворих з ІІІб стадією ішемії були менш сприятливими, ніж в разі ішемії ІІ і ІІІа стадій, оскільки у них не функціонували бокові гілки поверхневої стегнової артерії. При оклюзії чи стенозі глибокої артерії стегна розвивалась декомпенсація дистального кровотоку.

У пацієнтів з IV стадією ішемії нерідко спостерігали таку закономірність: проксимальною межею оклюзії підколінної артерії був рівень відгалуження литкової артерії, при цьому кровоток по ній значно прискорювався. При оклюзії стегново–підколінного сегменту у всіх хворих діаметр артерії становив у середньому 2,2 мм. Спостерігалось достовірне зниження вихідного регіонального систолічного тиску та кисточково-плечового індексу, ступінь якого відповідала стадії захворювання: наприклад, (62,44,5) мм рт. ст. – при II стадії, (49,3 4,4) мм. рт. ст. - при IIIа, (33,24,1) мм рт. ст. – при IIIб стадії, в контрольній групі – (125,315,7) мм рт. ст. Слід зазначити неоднорідність показників регіонального систолічного тиску (РСТ) та кисточково-плечового індексу (КПІ) при IV стадії захворювання у хворих, віднесених до цієї групи за ознакою наявності порушень трофіки тканин. РСТ у них становив від 20 до 60 мм рт. ст. Отже, порушення трофіки тканин, спричинене екзогенними чинниками, при облітеруючому атеросклерозі артерій не обов’язково свідчить про критичну ішемію кінцівки, а швидше про перемежовану кульгавість (II–IIIа стадія). При аналізі результатів вимірювання сегментарного тиску і розрахунку РСТ і КПІ було виявлено, що у деяких хворих, які скаржились на біль у стані спокою і трофічні ураження тканин нижніх кінцівок, РСТ, КПІ і тиск у гомілкових артеріях залишали високими, що не дозволяло правильно інтерпретувати отримані дані (помилково негативний результат дослідження). Таку ситуацію слід кваліфікувати як ускладнену ІІ-ІІІа стадію захворювання або псевдо-IV стадію з хорошим прогнозом щодо загоєння виразки. У таких хворих КПІ був нижче 0,35, а сегментарний систолічний тиск на рівні щиколотки - нижче 50 мм. рт. ст. (табл. 3). Причиною такої невідповідності могло бути дифузне ущільнення і потовщення стінок гомілкових артерій, а також їх ригідність і неможливість адекватної компресії, що й підтвердилось при УЗД.

Таблиця 3

Показники ІРСТ*, РСТ на нижніх кінцівках у хворих з облітеруючим атеросклерозом

судин нижніх кінцівок

Група хворих |

ІРСТ на задній великогомілковій артерії | РСТ

мм рт. ст.

Контроль | 1,1±0,1* | 125,315,7 | II стадія | 0,6±0,1 | 92,410,5* | IIIа стадія | 0,7±0,1* | 69,38,1 | IIIб стадія | 0,4±0,1 | 38,26,1* | IV стадія | 29,55,1 | * - індекс реґіонарного систолічного тиску.

Ураховуючи основні варіанти клінічного перебігу і дані обстежень, ми виділили чотири типи ураження артерій стегново-підколінно-гомілкової зони:

1. Оклюзія стегнової артерії на будь-якому рівні при збереженій прохідності хоча б однієї з артерій щиколотки чи підколінної артерії.

2. Оклюзія стегнової артерії на будь-якому рівні за наявності сегменту стегнової чи підколінної артерії з вираженою колатеральною сіткою щиколотки.

3. Оклюзія стегнової артерії на будь-якому рівні або підколінної артерії за відсутності периферичного русла.

4. Відсутність будь-якої сприймаючої артерії.

Отже,:

1. При першому типі ураження стегново-підколінно-гомілкової зони на будь-якій стадії ішемії домінують механізми шунтування. Ця ситуація вимагає шунтування ураженого сегменту та патогенетичного лікування.

2. При другому типі ураження, в зв’язку із зменшенням колатерального притоку, домінують процеси тканинного анаболізму. Наявність трофічних порушень на стопі у хворих цієї групи робить спірним можливість сприйняття відновленого кровотоку, що відповідає ІІІб і IV стадіям ішемії. Ця ситуація вимагає патогенетичної та симптоматичної терапії з включенням аналгетиків, у тому числі знеболення крізь епідуральний катетер, а також дезінтоксикаційної терапії, економної ампутації чи некректомії і одно- чи двоповерхового шунтування. В разі інфікування ішемічної виразки слід обов’язково визначити мікрофлору і її чутливість до антибіотиків.

3. При третьому типі результати обстеження свідчать про незначне порушення процесів тканинного метаболізму і спонтанного шунтування, але ці результати не є достовірною ознакою ішемії. Це пов’язано з тим, що малий приток крові по магістралях дає помилковий результат вимірювання артеріального тиску на ділянці щиколотки. В такій ситуації інформативним є рівень HIF-1, який з високою достовірністю вказує на стадію ішемії, та клініка. В даній ситуації провідним має бути консервативне лікування з вирішенням у подальшому питання щодо об’єму оперативного втручання.

4. Відсутність процесів спонтанного шунтування, неможливість їх корекції за такої тяжкої стадії ішемії вимагають детального вивчення ситуації для визначення можливості артеріалізації венозного русла і подальшого патогенетичного лікування.

2. Результати дослідження напруги кисню в шкірі тилу стопи. Рівень ТсрО2 у здорових осіб був у межах (50-70) мм рт. ст., у середньому (55,5±3,7) мм рт. ст. При облітеруючому атеросклерозі артерій нижніх кінцівок, відповідно до зниження РСД і перфузії тканин, відмічалось поступове зниження показника ТсрО2.

Показники ТсрО2 у тканинах при облітеруючому атеросклерозі артерій нижніх кінцівок були такими: 35,32,33 мм рт. ст. – при II стадії, 29,362,92 мм рт. ст. - при IIIа, 17,433,24 мм рт. ст. – при IIIб стадії.

У хворих з ішемією IV стадії ТсрО2 був у межах (10,73,4) мм рт. ст. З урахуванням отриманих результатів, рівень ТсрО2, нижчий за 20 мм рт. ст., що відповідає ІІІб стадії ішемії, прийнято за об’єктивний критерій діагностики критичної ішемії нижніх кінцівок. Як випливає з наведених даних, на стадії критичної ішемії домінують процеси спонтанного шунтування. Адекватність гемодинаміки нижньої кінцівки забезпечується нормальним функціонуванням її судинної системи взагалі і її магістральних судин зокрема. Становлячи єдине ціле, обидві системи – артеріальна і венозна – є взаємопов’язаними і взаємозалежними.

Для вибору методу реконструктивної операції необхідно мати інформацію щодо рентгенанатомії судин, яку отримують з допомогою ангіографії. Рентгеноконтрастну ангіографію виконували у всіх хворих.

3. Аналіз рентгеноконтрастних ангіограм. Для оцінки стану дистального артеріального русла (шляхів відтоку) щиколотки R. Linton (1973) запропонував класифікацію, згідно з якою при прохідності трьох артерій кровоток вважають відмінним, двох – хорошим, однієї – задовільним, а при непрохідності всіх трьох артерій щиколотки – поганим.

При аналізі ангіограм оклюзію судин стегново-підколінно-гомілкової зони було виявлено у всіх хворих. Стан дистального кровотоку за R. Linton було оцінено як відмінний у 0 (0,0%), як хороший - у 15 (12,5%) осіб, як задовільний у 32 (26,7%) і як поганий у 73 (60,8%) хворих підгруп А і Б. Рентгеноконтрастне дослідження виконували як завершальний етап обстеження пацієнта, коли на основі клінічних ознак ішемії нижніх кінцівок і даних неінвазивних методів дослідження встановлювали показання до виконання хірургічного втручання (табл. 4).

Таблиця 4

Ангіографічні показники кровотоку в нижніх кінцівках за R. Linton (1973) у хворих в підгрупах А і Б

Оцінка кровотоку | Кількість хворих (%)

Підгрупа А | Підгрупа Б

Хороший | 6 (5%) * | 9 (7,55%) *

Задовільний | 18 (15,05%)* | 14 (11,75%) *

Поганий | 37 (30,85%) * | 36 (30,05%) *

Усього: | 61 (50,85%) * | 59 (49,25%) *

* Різниця показників порівняно з нормою достовірна (Р < 0,005).

За даними рентгеноконтрастної ангіографії у 26 (21,6%) хворих не вдалось достовірно оцінити стан дистального магістрального русла. Основним діагностичним прийомом для оцінки стадії ішемії може слугувати визначення рівня HIF-1 до операції, а також інтраопераційна ревізія судин, яку було виконано у 32 (26,7%) хворих.

4. Аналіз результатів визначення рівня HIF-1. Останнім часом велику увагу приділяють чинникам, які індукуються гіпоксією, і насамперед HIF-1. На відміну від непрямих показників глибини ішемії, які використовувались раніше, він дозволяє кількісно оцінити ступінь ішемічного ураження тканин у реальному часі.

У контрольній групі ми визначили рівень HIF-1 в умовах нормоксії як (16515) нМ/мг актину. Вимірювання HIF-1 у хворих цієї групи було одноразовим. У хворих з ІІ стадією захворювання середній рівень HIF-1 було визначено як (30059,6) нМ/мг актину. З IIIа і IIIб стадіми - як (460100) и (10454,8) нМ/мг актину, відповідно, із IV – як (2520) нМ/мг актину.

Показники регіонарного кровотоку по артеріях нижніх кінцівок при ураженні артерій стегново-підколінно-гомілкової зони, порівняно з такими у нормі, а також середній рівень HIF-1 у м’язовій тканині ураженої кінцівки наведено в табл. 5.

Таблиця 5

Показники регіонарного кровотоку по артеріях нижніх кінцівок при оклюзивно–стенотичному ураженні артерій стегново-підколінно-гомілкової зони і рівні HIF-1 в м’язовій тканині

Група хворих | ІРСТ на задній великогомілковій артерії | TсрO2

мм рт. ст. | РСТ

мм рт. ст. | Рівень HIF-1

нМ/мг актину | Контроль | 1,1±0,1 | 55,53,72** | 125,315,7** | 17515* | II | 0,6±0,1 | 35,32,33* | 92,410,5 | 30059,6* | IIIа | 0,7±0,1 | 29,362.92 | 69,38, 1 | 460 100* | IIIб | 0,4±0,1 | 17,433,24 | 38,26,1 | 104 54,8 | IV | 10,73,4** | 29,55,1** | 25 20 | Різниця показників порівняно з нормою достовірна: * р < 0,05, ** р <0,01.

Визначення рівня HIF-1 дозволяє достовірно оцінювати зміни, які відбуваються в м’язових тканинах, можливість росту і ступінь життєздатності м’язового волокна і, зрештою, стадію ішемії в реальному часі. Зокрема за результатами визначення рівня HIF-1 розподіл хворих за стадіями ішемії змінився, що можна пояснити високою специфічністю цього показника. Наше дослідження показало, що в міру розвитку ішемічного процесу рівень HIF-1 у м’язовій тканині ішемізованої кінцівки поступово достовірно зростає p < 0,001 аж до досягнення стадії ІІІб, тобто до стадії некомпенсованої критичної ішемії. При критичному рівні ішемії відбувається різке зниження HIF-1 за рахунок його пригнічення генами, що відповідають за анаеробний гліколіз і апоптоз, а також за рахунок автолізу ішемізованих клітин (див.рисунок).

а б

Рис. 1. Розподіл хворих підгрупи А (n=61) за стадіями захворювання:

а – кількість хворих до визначення рівня HIF-1;

б – кількість хворих після визначення рівня HIF-1.

Загальна кількість хворих з різними стадіями (за критеріями Другого європейського об’єднаного з’їзду судинних хірургів, 1991) була такою: 17 (14,2%) пацієнтів із захворюванням ІІ стадії, 28 (23,3%) – IIIa, 39 (32,5%) – IIIб, 36 (30,0%) – IV стадії.

Для об’єктивізації оцінки стадії ішемії нами було використано спосіб визначення HIF-1 у тканинах ураженої кінцівки. Після визначення рівня HIF-1 розподіл хворих за стадією ішемії змінився: 15 (12,5%) пацієнтів мали захворювання II стадії, 25 (20,8%) – IIIa, 42 (35,0%) – IIIб, 38 (31,7%) – IV стадії. Цей спосіб дозволяє виявити ХКІНК уже на ранній стадії її виникнення (рис.1).

Для попереднього розподілу хворих за стадією ішемії, як вже згадувалось, ми використовували класифікацію, запропоновану на Другому європейському об’єднаному з’їзді судинних хірургів (Rudescheim, 1991). Були виділені 4 стадії облітеруючого атеросклерозу артерій нижніх кінцівок; для формування групи хворих з критичною ішемією нижніх кінцівок ми також скористались матеріалами цього з’їзду, які описують критичну ішемію нижніх кінцівок як постійний біль у стані спокою, що вимагає не менш як двотижневої регулярної аналгезії; наявність виразки чи гангрени стопи при систолічному тиску біля щиколотки нижче за 50 мм рт. ст. (це не стосується пацієнтів з цукровим діабетом); пальцевий тиск не вищий за 30 мм рт. ст. Виявилось, що в багатьох випадках існує невідповідність між цією класифікацією і даними, отриманими у хворих на різних стадіях ішемії нижніх кінцівок. Наприклад, деякі хворі, які згідно з класифікацією Другого спільного європейського документу (Rudescheim, 1991) мали ІІІа стадію ішемії, могли одночасно мати трофічні зміни в ішемізованій кінцівці без больового симптому у стані спокою, що вимагало віднести їх до IV стадії. З другого боку, деякі пацієнти, яких було включено до групи з IV стадією ішемії на основі систолічного тиску біля щиколотки нижче 50 мм рт. ст., чи пальцевого тиску нижче 30 мм рт. ст., могли бути віднесені до ІІІа стадії, оскільки у них були відсутні трофічні виразки і біль у стані спокою.

Суперечливість загальноприйнятих поглядів спостерігалась також при оцінці показників РСТ, КПІ и TсрO2. При віднесенні хворих до тієї чи іншої групи ми використовували пріоритетні показники, насамперед фактор, що індукується гіпоксією (HIF-1). У подальшому ми використовували рекомендації Другого спільного європейського документу.

Нами було показано, що рівень HIF-1 в ішемізованій кінцівці варіює значною мірою залежно від стадії ішемії, причому, якщо на ранній стадії він підвищується, то при прогресуванні ішемії до критичної стадії він знижується. Це означає, що замість низки показників (ІРСТ, РСТ, КПІ, TсрO2), які не завжди адекватно відображують реальну стадію ішемії (так, ультразвукова допплерографія дає до 23% хибнопозитивних результатів; TсрO2 – до 28%), можна використовувати тільки один об’єктивний показник рівня HIF-1, який дає лише 5,66% хибнопозитивних результатів. Зокрема, різке падіння цього показника дозволяє з високою достовірністю діагностувати критичну ішемію, тобто стадії ІІІб та IV ішемічного процесу в нижній кінцівці.

Хибнонегативні результати траплялись з неоднаковою частотою при різних стадіях ішемії, що мало важливе значення для діагностики ранніх стадій хронічної критичної ішемії. У хворих контрольної групи хибнонегативні результати не зафіксованоустрічались (табл.6).

Таблиця 6

Частота хибнонегативних результатів і специфічність запропонованого методу діагностики при різних стадіях хронічної ішемії

СтадіїII | IIIа | IIIб | IV | Кількість хворих7 | 11 | 23 | 20 | Специфічність способу, %100 | 100 | 92,7 | 92,5

Для хворих з хронічною ішемією нижніх кінцівок специфічність методу становила 94,34%, частота хибнопозитивних результатів - 5,66%. чутливість методу становила 88,5%, частота хибнопозитивних результатів - 11,6% (табл. 7).

Таблиця 7

Частота хибнонегативних результатів і чутливість запропонованого методу діагностики при різних стадіях хронічної ішемії

Стадія ішеміїКількість хворих, осібЧутливість методу, %II | 7 | 77 | IIIа | 11 | 78.5

IIIб | 23 | 100 | IV | 20 | 100 |

Аналіз ефективності реконструктивних операцій, які були виконані хворим на облітеруючий атеросклероз артерій нижніх кінцівок у ранній післяопераційний період ( до 6 місяців) засвідчив, що хороший та задовільний результати отримано у 103 (87,3%) осіб, незадовільний – у 15 (12,7%) ( табл.. 8)пацієнтів. Ускладнення у вигляді тромбозу реконструйованого сегменту виявлені у 15 (12,7%) пацієнтів, у 6 (5,1%) з них вдалося одержати компенсацію кровообігу в нижніх кінцівках завдяки виконаним повторним оперативним втручанням. 9 (7,5%) хворим виконана ампутація нижніх кінцівок : 7 (5,9%) – на рівні середньої чи нижньої третини стегна, 2 (1,7%) – у верхній третині гомілки. Гнійно-септичні ускладнення розвинулись у 14 (11,9%) пацієнтів. Післяопераційна летальність становила 1,7% (2 особи).

Аналіз результатів реконструктивних втручань у віддалений післяопераційний період (до 3 років) проведено у 82 (69,5%) пацієнтів. Хороші та задовільні результати отримані у 75 (91,5%) хворих, незадовільні - у 7 (8,5%).

Таблиця 8

Найближчі та віддалені результати лікування хворих, оперованих з приводу облітеруючого атеросклерозу судин нижніх кінцівок.

Усього | Незадовільний | Задовільний | Добрий | Оцінка результата | Б | А | Б | А | Б | А | Строк | 118 (100%) | 11

(9,3%) | 4

(3,4%) | 17

(14,4%) | 19

(16,1%) | 31

(26,3%) | 38 (32,9%) | До 6 місяців | 118 (100%) | 9

(7,6%) | 6

(5,0%) | 19

(16,1%) | 19

(16,1%) | 25

(21,2%) | 36 (30,5%) | До 1 року | 82 (100%) | 5

(6,1%) | 2

(2,4%) | 5

(6,1%) | 8

(9,7%) | 24

(29,3%) | 38 (46,3%) | До 3 років | - Достовірність різниці між контролем та кожною підгрупою:? - р < 0,05; ??- p < 0,001.

Грунтуючись на отриманих даних можна дійти висновку, що реакція тканин на гіпоксію є стимулом не тільки для підвищення продукції еритроцитів за рахунок еритропоезу та збільшення кровопостачання ураженої ділянки за рахунок ангіогенезу, а й для адаптації клітин до більшої залежності від гліколізу за рахунок збільшення транспорту глюкози та експресії гліколітичних ферментів. Остання обставина становить особливий інтерес. Регуляторний протеїн генів (фактор, що індукується гіпоксією (HIF-1)) – опосередковує численні молекулярні та фізіологічні реакції на гіпоксію і відіграє вирішальну роль в опосередкуванні патофізіології ішемічного процесу.

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі наведено теоретичне і практичне розв’язання актуальної проблеми сучасної