Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського

Александріна Тетяна Андріївна

УДК 616.24.-002.5-07-085:578.828.6.001.6

.

Виявлення, облік, лікування та диспансерне спостереження хворих на туберкульоз у поєднанні з ВІЛ-інфекцією

14.01.26 — фтизіатрія

АВТОРЕФЕРАТ

Дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

КИЇВ — 2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського

АМН України.

Науковий керівник

доктор медичних наук, старший науковий співробітник,

Черенько Світлана Олександрівна,

Інститутут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України, провідний науковий співробітник відділення фтизіатрії

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор

Мельник Василь Павлович

Медичний інститут Української асоціації народної медицини МОЗ України, завідувач кафедри інфекційних захворювань, фтизіатрії та пульмонології

доктор медичних наук, професор

Ільницький Іван Григорович

Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького МОЗ України, завідувач кафедри фтизіатрії і пульмонології

Провідна установа

Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця,

кафедра фтизіатрії з курсом пульмонології

Захист дисертації відбудеться “26” лютого 2007 р. об 11.00 год.

на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.552.01 при Інституті фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України (03680, м. Київ, вул. М. Амосова, 10).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Інституту фтизіатрії і

пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України (м. Київ,

вул. М. Амосова, 10).

Автореферат розісланий “25” січня 2006 р.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради Бегоулева Ж.Б.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Загострення епідемічної ситуації з туберкульозу у світі вчені пов’язують із стрімким зростанням масштабів пандемії ВІЛ-інфекції [Фещенко Ю.І., 2000; Badri M., 2002]. В країнах з високим тягарем туберкульозу, де значна частина населення ВІЛ-інфікована, у 30 – 50ВІЛ-інфікованих осіб є ризик захворювання на туберкульоз (ТБ) [WHO, 2003]. В Україні зареєстровано більше 1380 випадків ВІЛ/СНІД-асоційованого ТБ померло — 1230, що складає 89 % [Черенько С.О., 2004]. Таке становище в Україні обумовлене тим, що налагоджена система виявлення ТБ серед загальної популяції населення недостатньо ефективна для виявлення ТБ серед ВІЛ-інфікованих осіб через атиповість перебігу асоційованого захворювання. Невиявлені хворі на ВІЛ/СНІД-асоційований ТБ стають некерованим джерелом розповсюдження інфекції, що замикає хибне коло незадовільної епідемічної ситуації. Епідемічна ситуація щодо поєднаної патології пов’язана з ефективністю профілактичних заходів щодо ТБ. Найважливішим заходом у цьому аспекті є лікування латентної туберкульозної інфекції [Maher D., 2005]. В Україні залишається невирішеним питання організації хіміопрофілактики ТБ у ВІЛ-інфікованих осіб. Рекомендації ВООЗ щодо застосування 6-12-місячних профілактичних курсів ізоніазидом не впроваджені. Відомості про охоплення ВІЛ-позитивних осіб профілактичним лікуванням в Україні відсутні, невідома ефективність цього заходу. Тривалість профілактичного курсу впродовж 6-12 місяців за даними багатьох країн виявилась практично нереальною, враховуючи уразливість контингенту та небажання пацієнтів так довго приймати ліки [Metha J.B., 1998].

Однією з можливостей покращення епідемічної ситуації щодо ВІЛ/СНІД-асоційованого ТБ є організація диспансерного спостереження за ВІЛ-інфікованими та хворими на СНІД, хворими на ВІЛ/СНІД-асоційований ТБ та налагодження співпраці протитуберкульозних диспансерів та центрів СНІДу. На сьогодні система диспансерного нагляду за хворими на ВІЛ/СНІД-асоційований ТБ не розроблена, не вивчена ефективність їх лікування. Результатом відсутності узгодженої діяльності протитуберкульозних диспансерів та центрів СНІДу є висока летальність хворих на ВІЛ/СНІД-асоційований ТБ. Вирішенню всіх цих питань присвячене дане дослідження.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконувалась згідно із затвердженими МОЗ України і АМН України планами науково – дослідних робіт Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г.Яновського як складова частина НДР “Вивчити найближчі та віддалені результати лікування хворих на деструктивний туберкульоз легень”, N держреєстрації 0104U000933.

Мета дослідження — є підвищення ефективності епідеміологічного нагляду, виявлення, лікування та диспансерного спостереження хворих на туберкульоз у поєднанні з ВІЛ-інфекцією шляхом розробки методики їх виявлення, обліку та організації надання медичної допомоги.

Задачі дослідження:

1. Вивчити епідемічну ситуацію в Україні щодо туберкульозу у поєднанні з ВІЛ-інфекцією.

2. Розробити методику виявлення хворих на туберкульоз у поєднанні з ВІЛ-інфекцією та оцінити її ефективність.

3. Розробити методику добровільного передтестового консультування та вивчити її вплив на виявлення ВІЛ/СНІД-асоційованого туберкульозу.

4. Удосконалити існуючі в Україні системи епіднагляду за туберкульозом та ВІЛ/СНІДом, статистичні звітно-облікові форми щодо реєстрації хворих на туберкульоз у поєднанні з ВІЛ-інфекцією.

5. Розробити схему надання протитуберкульозної допомоги ВІЛ-позитивним особам та хворим на ВІЛ/СНІД-асоційований туберкульоз і стандартну методику диспансерного спостереження за хворими та оцінити їх ефективність.

6. Вивчити ефективність лікування хворих на ВІЛ/СНІД-асоційований туберкульоз.

7. Розробити схему хіміопрофілактики туберкульозу у ВІЛ-інфікованих осіб і хворих на СНІД та оцінити її ефективність.

8. Вивчити вплив добровільного післятестового консультування ВІЛ-інфікованих на рівень сприйняття ними необхідності туберкулінодіагностики та хіміопрофілактики туберкульозу.

Об’єкт дослідження: ВІЛ/СНІД-асоційований туберкульоз.

Предмет дослідження: динаміка епідеміологічних показників захворюваності та смертності на ВІЛ/СНІД-асоційований туберкульоз, звітно-облікові форми щодо реєстрації хворих на туберкульоз у поєднанні з ВІЛ-інфекцією, ефективність лікування хворих на ВІЛ/СНІД-асоційований туберкульоз, кількість CD4 клітин у хворих на ВІЛ-асоційований туберкульоз, режими хіміопрофілактики туберкульозу у ВІЛ-інфікованих, добровільне консультування та тестування на ВІЛ-інфекцію у хворих на туберкульоз.

Методи дослідження: епідеміологічні, математичні методи; клінічне обстеження (огляд пацієнтів, анамнез, загальний аналіз крові, біохімічне дослідження крові); рентгенологічні (оглядова та бокова рентгенографія органів грудної клітини, томографія уражених ділянок легень, комп’ютерна томографія органів грудної порожнини); мікробіологічні (визначення КСБ методом мікроскопії й посіву, визначення чутливості МБТ до протитуберкульозних препаратів,); імунологічні (визначення в периферичній крові вмісту клітин, що експресують на поверхні мембран СD3+, CD4+ , CD8+ антигени), статистичні методи.

Наукова новизна одержаних результатів

1. Проаналізовано епідемічну ситуацію щодо ВІЛ/СНІД-асоційованого туберкульозу в Україні в динаміці протягом останніх 8-ти років. Встановлена розбіжність між високим рівнем захворюваності на туберкульоз та ВІЛ-інфекцію/СНІД з рівнем захворюваності на ВІЛ/СНІД-асоційований туберкульоз, що свідчить про значне недовиявлення поєднаного захворювання. Епідеміологічні розрахунки відрізняються тим, що порівнювались офіційні показники захворюваності та дані, що отримані від обласних управлінь охорони здоров’я, що дозволило виявити суттєві розбіжності та встановити їх причини.

2. Розроблено механізм реєстрації ВІЛ/СНІД-асоційованого туберкульозу на підставі вперше проведеного аналізу епідемічного нагляду за ВІЛ/СНІД-асоційованим туберкульозом в Україні та встановлення причин розбіжностей в реєстрації випадків туберкульозу за звітно-обліковими формами щодо реєстрації як туберкульозу, так і ВІЛ/СНІДу та за даними обласних управлінь охорони здоров’я.

3. Розроблено методику виявлення ВІЛ/СНІД-асоційованого туберкульозу, яка відрізняється від системи виявлення туберкульозу серед загальної популяції населення низкою додаткових заходів та передбачає як виявлення туберкульозу серед ВІЛ-позитивної популяції населення, так і виявлення ВІЛ-інфекції серед хворих на туберкульоз, що дозволило на 75 % підвищити її ефективність.

4. Встановлено, що добровільне дотестове консультування та тестування на ВІЛ серед хворих на туберкульоз та післятестове консультування ВІЛ-позитивних з питань діагностики туберкульозу підвищує ефективність виявлення ВІЛ/СНІД-асоційованого туберкульозу.

5. Встановлена ефективність лікування туберкульозу легень та позалегеневого туберкульозу у ВІЛ-інфікованих та хворих на СНІД за безпосередніми та віддаленими результатами лікування.

6. Розроблена схема надання протитуберкульозної допомоги ВІЛ-позитивним особам та хворим на ВІЛ/СНІД-асоційований туберкульоз та методика диспансерного спостереження за цими хворими на підставі аналізу безпосередніх та віддалених результатів лікування цих хворих.

7. З’ясовано, що добровільне післятестове консультування ВІЛ-інфікованих підвищує рівень сприйняття ними необхідності туберкулінодіагностики та хіміопрофілактики туберкульозу, що дозволило підвищити ефективність цих заходів.

8. Розроблена схема хіміопрофілактики туберкульоз у ВІЛ-інфікованих, яка відрізняється від існуючих більш коротким терміном проведення за рахунок більшої інтенсивності та має більш високу ефективність. Доведено, що хіміопрофілактика туберкульозу у ВІЛ-інфікованих, які інфіковані мікобактеріями туберкульозу, може призводити до підвищення кількості CD4 клітин.

Практичне значення отриманих результатів

Запропонований комплекс діагностичних заходів щодо покращання виявлення туберкульозу серед ВІЛ-позитивних осіб та ВІЛ-інфекції серед хворих на туберкульоз, розроблений Порядок добровільного консультування і тестування на ВІЛ-інфекцію. Запропонована ефективна схема хіміопрофілактики туберкульозу серед ВІЛ-позитивних осіб, яка включає два протитуберкульозних препарати. Вона дозволяє вдвічі скоротити курс профілактичного лікування та значно підвищити рівень сприяння до лікування.

Внесені зміни в звітно-облікові форми № , № здоров., що дозволить проводити якісний епідеміологічний нагляд. За матеріалами дисертаційного дослідження підготовлений проект Наказу МОЗ № 535 від 03.11.2004 “Про внесення змін до Наказу МОЗ України № 344 від 15.12.2000 “ Про затвердження методичних рекомендацій з організації надання медичної допомоги хворим на ВІЛ/СНІД. За матеріалами дисертації підготовлений “Порядок добровільного консультування тестування на ВІЛ-інфекцію (Протокол), який затверджений Наказом МОЗ № 415 від 19.08.2005 “Про удосконалення добровільного консультування тестування на ВІЛ”.

Запропоновані в дисертації методи виявлення туберкульозу, диспансерного спостереження за хворими впроваджені в обласній туберкульозній лікарні та центрі СНІДу Донецької області, Інституті фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України, Київському центрі СНІДу, у відділенні СНІДу Інституту епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України. Методика добровільного консультування та тестування впроваджена в обласній туберкульозній лікарні, центрі СНІДу м. Донецька.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації оприлюднені на III з’їзді фтизіатрів і пульмонологів України (м. Київ, 2003), на Європейських конгресах з респіраторних хвороб (м. Глазго, 2004; м. Копенгаген, 2005; Мюнхен, 2006), на всесвітньому конгресі із СНІДу (Аддис-Абеба, 2004), доповідались і обговорювались на конференції за підтримки ВООЗ “Туберкульоз/ВІЛ в Україні: проблеми та шляхи їх вирішення” (м. Донецьк, 2004), щорічному семінарі-нараді головних лікарів протитуберкульозних диспансерів (м. Житомир, 2004), на підсумковій нараді за результатами впровадження ДОТС-стратегії в 5 областях Росії (м. Москва, 2005), на конференції „Організація допомоги хворим на ВІЛ-інфекцію та туберкульоз” (Ужгород, 2005).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 9 наукових праць, з них 4 - у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України (із них 1 самостійна), опубліковані 5 тез на науково-практичних конференціях, отриманий 1 патент України.

Структура дисертації. Дисертація викладена на 162 сторінках основного тексту, ілюстрована 26 таблицями, 18 рисунками. Список використаних джерел викладений на 20 сторінках, який нараховує 204 найменування.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Для встановлення епідемічної ситуації в Україні та її областях щодо туберкульозу у поєднанні з ВІЛ-інфекцією вивчали та порівнювали захворюваність та смертність на ВІЛ-інфекцію/СНІД, туберкульоз та ВІЛ/СНІД-асоційований туберкульоз. Статистичні показники щодо туберкульозу та туберкульозу у поєднанні з ВІЛ-інфекцією отримували з офіційних звітів про захворювання на активний туберкульоз за формами № 8 і № 33-здоров. Статистичні показники щодо ВІЛ-інфікування та СНІДу отримували зі статистичних форм СНІД-1 і СНІД-2.

Основним регіоном, в якому з 2000 р. була впроваджена розроблена методика виявлення та реєстрації туберкульозу, була Донецька область. В якості контрольних регіонів узяті області України з порівнянною захворюваністю на ВІЛ-інфекцію та туберкульоз — Дніпропетровська та Одеська, в яких ВІЛ/СНІД-асоційований туберкульоз виявлявся за існуючою системою виявлення туберкульозу серед загальної популяції населення.

Ефективність лікування туберкульозу оцінювали в ретроспективному дослідженні у 100 пацієнтів на вперше діагностований ВІЛ/СНІД-асоційований туберкульоз, які лікувались в Інституті фтизіатрії і пульмонології з 2000 по 2005 роки. Лікування туберкульозу у ВІЛ-інфікованих та хворих на СНІД проводили згідно з наказом МОЗ України № 499 від 28.10.2003 Серед них було 23 жінки та 77 чоловіків. Вік пацієнтів складав від 21 до 55 років, серед них переважали особи у віці від 20 до 30 років – 51решта пацієнтів були від 31 до 40 років – 29 %, та від 41 до 55 років – 20В структурі туберкульозу переважали легеневі форми туберкульозу – 69позалегеневий туберкульоз був у 31пацієнтів, що відповідає даним літератури про структуру ВІЛ/СНІД-асоційованого туберкульозу [Фролова О.П., 2002]. Легеневий туберкульоз з бактеріовиділенням був у 45хворих, з наявністю деструкцій – в 43без бактеріовиділення – в 24хворих. У 63 (91,3 %) пацієнтів був поширений туберкульозний процес, який виходив за межі долі. Для оцінки ефективності лікування методом підбору пар за характером туберкульозного процесу, віком та статтю, вираженістю інтоксикаційного синдрому сформована група порівняння, пацієнти якої були ВІЛ-негативними. Оцінка результатів лікування проводилась на кінець інтенсивної фази хіміотерапії стандартної тривалості (через 2 міс), оскільки переважна частина ВІЛ-інфікованих виписувалась із стаціонару саме в ці терміни. Віддалені результати лікування збирали через 2-3 роки від початку лікування за даними протитуберкульозних диспансерів та центрів СНІДу.

Був розроблений 2-компонентний режим хіміопрофілактики туберкульозу 3HZ(3HE), ефективність якого оцінювали в проспективному рандомізованому контрольованому дослідженні у порівнянні із стандартним режимом 6H. Хіміопрофілактику туберкульозу призначали після проведення проби Манту з 2 ТО, якщо реєстрували наступний результат: гіперергічна реакція незалежно від кількості CD4 клітин (папула ? 21 мм); нормергічна реакція незалежно від кількості CD4 клітин (папула 5-19 мм); негативна реакція при кількості CD4 клітин < 200 в мм3 (папула відсутня або сумнівна до 5 мм).

Пацієнти рандомізовано методом випадкових чисел залежно від типу реагування на туберкулін були поділені на основну (156 осіб)та контрольну групу (156 осіб). В основну та контрольну групу було включено однакова кількість осіб з гіперергічною, нормергічною та негативною реакцією на туберкулін у пробі Манту. Такий же принцип рандомізації був застосований в межах основної групи при призначені режиму HZ або HE. Однак враховуючи більш гепатотоксичний ефект комбінації HZ ніж HЕ, при наявності носійства антигенів вірусних гепатитів В та С, пацієнт, якому випало приймати HZ, переводився у підгрупу, яким призначали НЕ. В обох групах переважали чоловіки — відповідно 52,6та 58,3(>0,05), більшість пацієнтів були молодого віку до 30 років — 88,581,5(>0,05). Найчастіше пацієнти показували нормергічну реакцію в пробі Манту з 2 ТО — 46,2досить часто — негативну реакцію —39,7і рідко гіперергічну —14,1 %.

У переважної кількості пацієнтів було виражене зниження імунітету, яке відповідало III стадії ВІЛ-інфекції, коли кількість CD4 клітин була < 200 в мм3 — відповідно у 53,8та 50У майже третини пацієнтів рівень імунітету був у задовільному стані кількість CD4 клітин > 500 в мм3 — 31,4та 36,5У решти пацієнтів кількість CD4 клітин була < 500 але > 200 в мм3. За ступенем ушкодження імунітету пацієнти в групах не розрізнялись (р >0,05).

Результати. Динаміка захворюваності на туберкульоз, ВІЛ-інфекцію/СНІД та ВІЛ/СНІД-асоційований туберкульоз представлена в табл. 1

Таблиця 1

Захворюваність на туберкульоз, ВІЛ-інфекцію/СНІД, ВІЛ/СНІД-асоційований туберкульоз в Україні протягом останніх 8 років

Захворювання | Захворюваність на 100 тис населення України

1998 | 1999 | 2000 | 2001 | 2002 | 2003 | 2004 | 2005

ТБ | 55,3 | 54,4 | 60,2 | 68,8 | 75,6 | 78,5 | 80,9 | 84,1

ВІЛ-інфекція | 17,3 | 11,8 | 12,6 | 14,2 | 18,2 | 20,8 | 25,9 | 29,2

ВІЛ/СНІД + ТБ | * | 0,22 | 0,44 | 0,66 | 0,85 | 1,4 | 2,4 | 3,3

Примітка. * – офіційні статистичні дані за формою № 8 введені в Україні з 1999 року.

Як свідчать дані табл. 1, захворюваність на туберкульоз в Україні протягом останніх восьми років зросла у 1,5 раза і в 2005 році становила 84,1 випадків на 100 тис. населення. З 1998 р. до 2005 р. захворюваність на ВІЛ-інфекцію також зросла у 1,7 раза – з 17,3 до 29,2 на 100 тис. населення. Захворюваність на ВІЛ/СНІД-асоційований туберкульоз поки ще невисока і становить у 2005 році 3,3 випадки на 100 тис населення, однак вона зросла у 15 разів у порівнянні з 1999 роком, що свідчить про несприятливий прогноз обох епідемій, оскільки така динаміка відбувається на фоні підвищення рівнів захворюваності на туберкульоз та ВІЛ-інфекцію/СНІД. Захворюваність на ВІЛ/СНІД-асоційований туберкульоз в Україні за офіційними та даними з обласних управлінь охорони здоров’я наведена на рис. 1.

Рис. 1. Захворюваність на ВІЛ/СНІД-асоційований туберкульоз в Україні за офіційними та оперативними даними

Дані рис. 1 свідчать про значну розбіжність офіційних даних та даних від обласних управлінь охорони здоров’я. Офіційна захворюваність на ВІЛ/СНІД-асоційований туберкульоз була дуже невисока, вірогідно не змінилась протягом 5 років і складала у 2002 р. 0,85 випадків на 100 тис. населення. Проте у 2003 році, спостерігається зростання показника поєднаного захворювання до рівня 1,99 на 100 тис. населення, що в 2,3 раза більше, ніж в попередньому році та смертності до рівня 1,25 на 100 тис. населення, що також перевищує показник попереднього року в 2,3 раза. Офіційні відомості про смертність від поєднаної патології взагалі відсутні. За даними від обласних управлінь охорони здоров’я захворюваність на ВІЛ/СНІД-асоційований туберкульоз вірогідно вища, ніж за офіційними показниками (p < 0,05) і відрізняється від них майже вдвічі.

Ефективність розробленої методики виявлення ВІЛ/СНІД-асоційованого туберкульозу оцінювали шляхом порівняння реальної та очікуваної захворюваності на поєднане захворювання в основному та контрольному регіонах (табл. 2). У 1999 році в Донецькій, Дніпропетровській та Одеській областях виявляли однаково мало хворих на ВІЛ/СНІД-асоційований туберкульоз у порівнянні з очікуваним показником захворюваності. Очікуваний показник захворюваності на ВІЛ/СНІД-асоційований туберкульоз вірогідно відрізнявся в цих показниках від реального. В 2000 році ситуація з виявленням поєднаної патології значно поліпшується в цих областях — в рівній мірі в Донецькій та Дніпропетровській — 4,8 та 4,2 на 100 тис населення й рівень захворюваності досягає очікуваної — 4,9, та 3,9 на 100 тис. населення відповідно. В Одеській області захворюваність зростає з 0,2 до 2.5 на 100 тис. населення, однак не досягає очікуваного значення — 2,5 проти 7,8 на 100 тис. населення.

Таблиця 2

Реальна та очікувана захворюваність на ВІЛ/СНІД-асоційований туберкульоз в основному регіоні (Донецькій області) у порівнянні з контрольними регіонами України в динаміці

Області | Захворюваність на 100 тис. населення

1999 | 2000 | 2001 | 2002 | 2003 | 2004

реа-льна | очіку-вана | реа-льна | очіку-вана | реа-льна | очіку-вана | реа-льна | очіку-вана | реа-льна | очіку-вана | реа-льна | очіку-вана

Донецька | 1,8 | 4,3* | 4,8 | 4,9 | 7,1 | 5,3 | 7,5 | 5,6 | 7,7 | 5,8 | 8,6 | 8,0

Дніпропе-тровська | 2,4 | 5,3* | 4,2 | 3,9 | 4,5 | 4,1 | 4,4 | 6,8 | 4,5 | 7,9 | 1,5 | 11,9

Одеська | 0,2 | 7,6* | 2,5 | 7,8* | 2,4 | 7,3 | 4,2 | 9,1 | 2,4 | 7,3 | 8,2 | 8,8

Примітка. * Очікуваний показник вірогідно відрізняється від реального, р ,05.

З 2001 року в Донецькій області вірогідно частіше виявляють ВІЛ/СНІД-асоційований туберкульоз, у порівнянні з Дніпропетровською областю — 7,1 проти 4,5 випадків на 100 тис. населення і реальний показник захворюваності перевищував очікуваний — 7,1 проти 5,3 випадків на 100 тис. населення. В 2002 р. рівень захворюваності на туберкульоз у цих регіонах вірогідно не відрізнявся. — 78,3 та 72,2 на 100 населення (p > 0,05), а рівень захворюваності на ВІЛ-інфекцію/СНІД в Дніпропетровській області значно перевищував — 45,6 проти 37,7 на 100 тис населення в Донецькій області (p<0,001), тобто очікуваний показник захворюваності на поєднану патологію переважав такий у Донецькій області — 6,8 проти 5,6 випадків на 100 тис. населення. Однак реальний показник захворюваності на ВІЛ/СНІД-асоційований туберкульоз у 2002 році у Донецькій області переважив такий у Дніпропетровській області в 1,7 раза — 7,5 проти 4,4 випадків на 100 тис. населення. Таким чином, розроблена методика виявлення асоційованого захворювання, яка була впроваджена в Донецькій області, дозволила виявляти майже переважну більшість випадків ТБ серед хворих на ВІЛ-інфекцію та СНІД. Якщо порівняти захворюваність на ВІЛ/СНІД-асоційований туберкульоз до впровадження розробленої методики виявлення цього захворювання в Донецькій області у 1999 році з показником у 2004 році, після впровадження, то їх значення відрізняються у 4,8 раза — 1,8 проти 8,6 на 100 тис. населення.

Ефективність лікування хворих на вперше діагностований раніше ВІЛ/СНІД-асоційований туберкульоз легень, які лікувались стандартним режимом за 1 клінічною категорією, на кінець інтенсивної фази хіміотерапії (через 2 місяці) наведена в табл. 3.

Таблиця 3

Ефективність лікування хворих на ВІЛ/СНІД-асоційований ТБ легень

Показники | Групи хворих на туберкульоз легень

Основна група

ВІЛ-інфіковані n=69 | Контрольна група

ВІЛ-негативні n=69

Абс. число | % | Абс. число | %

Зникнення клінічних симптомів | 48 | 69,6 | 50 | 72,5

Зменшення клінічних симптомів | 35 | 35

Припинення бактеріовиділення

(кількість бактеріовиділювачів в кожній групі n=45) | 29 | 64,4 | 31 | 68,9

Загоєння каверн

(кількість деструктивних форм в кожній групі n=43) | 4 | 9,3 | 5 | 11,6

Повне розсмоктування інфільт-ративних та вогнищевих змін | 26 | 37,7 | 28 | 40,6

Часткове розсмоктування інфіль-тративних та вогнищевих змін | 39 | 56,5 | 38 | 55,1

Стан без змін | 2 | 2,9 | 3 | 4,3

Помер | 2 | 2,9 | -

Наприкінці стандартної тривалості інтенсивної фази (через 2 міс) ефективність лікування у хворих з ВІЛ/СНІД-асоційованим туберкульозом легень за більшістю показників не відрізнялась від такої у ВІЛ-негативних пацієнтів (крім померлих, у яких, крім туберкульозу, були інші опортуністичні захворювання).

Припинення бактеріовиділення досягли в 64,4хворих основної групи та в 68,9хворих контрольної групи, що вірогідно не відрізнялось, p ,05.

Низький відсоток припинення бактеріовиділення на кінець стандартної тривалості інтенсивної фази  можна пояснити тим, що пацієнти (як ВІЛ-негативні, так і ВІЛ-позитивні) були з поширеними формами туберкульозу, які потребують більш тривалого інтенсивного лікування, ніж триває стандартна інтенсивна фаза (2 міс). Протягом 2-х місяців клінічні симптоми зникли у переважної кількості хворих обох груп – відповідно у 69,6та 72,5(p ,05). Повне розсмоктування вогнищевих та інфільтративних змін у легенях відбулося в 37,7 % хворих основної групи та у 40,6– контрольної, часткове розсмоктування – відповідно у 56,5та 55,1що разом становило 94,2та 95,7p ,05.

У переважної кількості ВІЛ-інфікованих пацієнтів з туберкульозом легень рівень імунітету був у задовільному стані кількість CD4 клітин > 500 в мм3 — у 37 (53,6; у 23 (33,3 %) пацієнтів кількість CD4 клітин була < 500 але > 200 в мм3 і у 9 (13,1 %) було виражене зниження імунітету, яке відповідало III стадії ВІЛ-інфекції, коли кількість CD4 клітин була < 200 в мм3.

Віддалені результати лікування через 3 роки наведені в табл. 5

Таблиця 5

Віддалені результати лікування хворих на ВІЛ/СНІД-асоційований туберкульоз легень

Показники | Основна група

n=69 | Контрольна група

n=69

Aбс.число | % | Aбс. число | %

Вилікування | 18 | 26,1 | 47 | 68,1

Невдача лікування (ХТБ) | 6 | 8,7 | 2 | 2,3

Рецидив | 12 | 17,4 | 3 | 4,3*

Помер | 12 | 17,4 | 0 | 0*

Вибув із спостереження | 21 | 30,4 | 17 | 24,7*

Примітка. * Міжгрупове значення показників вірогідно відрізняється, р ,05.

Якщо безпосередні результати лікування хворих на ТБ у ВІЛ-негативних та ВІЛ-позитивих без вираженого імунодефіциту (CD4 клітин > 200 в мм3) не відрізнялись, то віддалені результати були суттєво різними. Звертало увагу на те, що велика кількість ВІЛ-інфікованих вибуває із спостереження, помирає або має рецидив ТБ. Причиною такої ситуації може бути відсутність післятестового консультування з подальшим формування правильної поведінки хворого щодо необхідності подальшого моніторингу рівня CD4 клітин, відсутність антиретровірусної терапії, профілактики та лікування опортуністичних інфекцій. Тому ми розробили схему диспансерного спостереження та надання медичної допомоги хворим на ВІЛ/СНІД-асоційований ТБ, яку впровадили у Донецькій області з 2000 року. Розроблені нами заходи диспансерного спостереження за хворими передбачали післятестове консультування та психосоціальну підтримку хворих, спостереження фтизіатра, регулярний контроль рівня СD4 клітин, ко-тримоксазол-профілактику.

Для встановлення ефективності розробленої методики виявлення туберкульозу та диспансерного спостереження за хворими на ВІЛ/СНІД-асоційований туберкульоз нами проведено аналіз ефективності лікування уперше діагностованих хворих на ВІЛ-асоційований туберкульоз у Донецькому (92 особи) та Одеському (79 осіб) обласних протитуберкульозних диспансерів за 2004 рік (відповідно основний та контрольний регіон). Ефективне лікування (виліковування, припинення бактеріовиділення, завершене лікування) визначається в групах з однаковою частотою і становить відповідно 31 (33,7 %) та 25 (31,6 %), що вірогідно не відрізняється (p > 0,05). Разом з тим, в Одеській області перериває основний курс лікування 18 (22,8 %) хворих, тоді як в Донецькій області лише 14 (15,2%), що вірогідно менше (p <0,05). Крім того, в Одеській області спостерігалось вірогідно більше летальних наслідків 34 (43,0 %) проти 32 (34,7 %), (p <0,05).

В Донецькій області, де хворі на ВІЛ/СНІД-асоційований туберкульоз лікуються переважно в протитуберкульозних диспансерах, де впроваджена методика післятестового консультування і узгоджена діяльність з центром СНІДу спостерігаються поодинокі випадки розбіжності між даними протитуберкульозного диспансеру та Центру СНІДу в кількості хворих, які знаходяться під наглядом закладів у порівнянні з такими Одеської області. В 2004 р. в Донецькій області було виявлено 9 випадків розбіжностей за кількістю нових випадків ВІЛ/СНІД-асоційованого туберкульозу (366 осіб за даними центру СНІДу та 375 осіб за даними тубдиспасеру) проти 294 випадків в Одеській області (493 осіб за даними центру СНІДу та 199 осіб за даними тубдиспасеру), p < 0,05. В Донецькій області виявлено 109 випадків розбіжності у кількості контингентів ВІЛ/СНІД-асоційованого туберкульозу (1065 осіб за даними центру СНІДу та 956 осіб за даними тубдиспасеру) проти 554 випадків в Одеській області (1019 осіб за даними центру СНІДу та 465 осіб за даними тубдиспасеру), p < 0,05. Крім того, в Одеській області більше осіб з контингенту ТБ+ВІЛ, які не відвідують центр СНІДу хоча б 1 раз на рік — 165 (16,2 %) проти 108 (10, 1 %) в Донецькій області, p < 0,001.

Дослідження впливу добровільного консультування та тестування на рівень сприйняття ВІЛ-інфікованими необхідності туберкулінодіагностики та хіміопрофілактики туберкульозу проводили в м. Києві, оскільки до 2003 року в Києві проводилось тільки добровільне тестування ВІЛ-інфекції (ДТ). Добровільне консультування позитивно вплинуло на рівень сприйняття пацієнтами необхідності проведення туберкулінодіагностики та хіміопрофілактики (ХП) ТБ. З 841 вперше виявленого пацієнта з ВІЛ погодилось на туберкулінодіагностику (825) 98,1 % проти 182 (48,9) пацієнтів у 2002 році, коли післятестове консультування не проводилось, p<0,05. Серед осіб, які були проконсультовані та погодились на туберкулінодіагностику (825 осіб), завершили туберкулінодіагностику 554 (67,2що в 1,8 разів перевищує їх кількість у 2002 році (завершили туберкулінодіагностику 70 (38,4 %) осіб із 182 пацієнтів, які погодились на туберкулінодіагностику).

Післятестове консультування суттєво вплинуло також і на рівень сприйняття хворими необхідності хіміопрофілактики ТБ. Якщо у 2002 році на хіміопрофілактику погодилось 36 (85,7 %) пацієнтів, з числа тих, кому вона була показана за даними туберкулінодіагностики (42 пацієнтам), то у 2003 році із 402 пацієнтів 395 (98,3 %) погодились приймати протитуберкульозні препарати (p ,05). Післятестове консультування суттєво вплинуло на ефективність хіміопрофілактики за показником завершення лікування. У 2002 році із 36 пацієнтів, які погодились приймати ізоніазид, ХП завершили тільки 17 (47,2ВІЛ-інфікованих та хворих на СНІД, тоді як у 2003 р. — із 395 осіб, які погодились на ХП, завершили її 292 особи (73,9що відрізняється в 1,6 разів, p < 0,05. Ефективність розробленої скороченої двокомпонентної схеми хіміопрофілактики (3HE або 3HZ) туберкульозу оцінювали по кількості захворівших на ТБ, по кількості випадків розвитку активного ТБ на початку антиретровірусної терапії (АРВТ), по кількості випадків переривання профілактичного лікування у порівнянні із тривалим курсом хіміопрофілактики ізоніазидом (6Н). Дані про ефективність ХП ТБ наведені у табл.6.

Таблиця 6

Ефективність різних режимів хіміопрофілактики туберкульозу, які застосовували в основній і контрольній групі ВІЛ-інфікованих та хворих на СНІД

Показники

ефективності ХП | Кількість хворих

Основна група | Контрольна група

НZ (n=59) | НЕ (n=97) | Н (n=156)

абс. | % | абс. | % | абс. | %

Чиcло захворівших на ТБ

протягом 2-х років спостереження | 2 | 3,4 |

4 | 4,1 | 20 | 12,8 *

Число пацієнтів, які самовільно припинили лікування | 7 | 11,7 | 9 | 9,3 | 34 | 21,8*

Примітки:

1. * Показник вірогідно відрізняється від такого у хворих основної групи, p < 0,05.

2. # Показник вірогідно відрізняється від такого у хворих, які отримували режим хіміопрофілактики із застосуванням НZ, p < 0,05.

Як свідчать дані табл. 6 скорочений режими ХП має високу ефективність у попередженні захворювання на ТБ серед ВІЛ-позитивних осіб. Число захворівших на ТБ протягом дворічного спостереження було вірогідно меншим в основній групі, ніж в контрольній – 6 (3,8 %) випадків проти 20 (12,8 %), p <0,05. Крім того, тривалий курс ХП вдалося завершити тільки у 78,2пацієнтів, 21,8— перервали профілактичне лікування. В основній групі кількість випадків переривання лікування була вірогідно нижчою — 11,7та 9,3 % проти 21,3 %, p < 0,05.

Ми визначили, що випадки захворювання на ТБ були пов’язані з початком АРВТ. Серед тих, хто не отримував АРВТ (85 пацієнтів основної групи та 81 особи контрольної групи), ТБ розвинувся — відповідно в 5 ( 5,9 та 5 (6,2осіб, p > 0,05, тобто ефективність обох режимів хіміопрофілактики була однаковою. Хіміопрофілактика ізоніазидом не захищала пацієнтів від розвитку активного туберкульозу на початку АРВТ (парадоксальна реакція), яку розпочали в 71 пацієнтів основної групи та у 75 особи контрольної групи. В контрольній групі пацієнтів парадоксальна реакція з переходом латентної туберкульозної інфекції в активне захворювання розвинулася в 15 (20,0 %) випадках, проти 1 (1,4 %) в основній групі, p < 0,05.

Таким чином, ефективність короткострокового двохкомпонентного режиму ХП виявилася вищою, ніж стандартного 6-місячного режиму ізоніазидом за показником частоти переривання курсу ХП та розвитку парадоксальних реакцій на початку АРВТ, які проявлялися розвиненням активного туберкульозу. При вивченні впливу різних режимів ХП на рівень CD4 клітин залежно від реагування на туберкулін в пробі Манту з 2 ТО ми встановили, що хіміопрофілактика туберкульозу позитивно вплинула на стан імунної системи, що проявилось збільшенням кількості CD4 клітин, при негативній та гіперергічній реакції на туберкулін. У хворих з негативною реакцією на туберкулін застосування Н призвело до вірогідного збільшення CD4 клітин з (88 ±3,4) кл/мм3 до (102±3,1) кл/ мм3, p<0,05. Двокомпонентний режим хіміотерапії із застосуванням HZ призвів до більш вираженого збільшення кількості CD4 клітин, ніж режим НЕ – з (82 ±4,2) кл/мм3 до (125 ±4,6) кл/мм3 проти збільшення з (80 ±4,5) кл/мм3 до (108±3,2) кл/мм3, p < 0,05.

Найчастіше побічні реакції реєстрували у пацієнтів, які отримували режим HZ, — у 17 (28,8 %) проти 18 (11,5 %) та 13 (13,4 %) у тих, хто приймав відповідно Н та НЕ. Відмічали гепатотоксичні, алергічні, неврологічні та диспепсичні побічні реакції. Частота гепатотоксичних реакцій у пацієнтів, які отримували HZ не була вищою, ніж у тих, які лікувались Н та НЕ — 5 (8,5 %) відповідно проти 12 (7,7 %) та 7 (7,2 %). Режим HZ вірогідно частіше викликав побічні алергічні реакції, ніж режими Н та НЕ — 8,5 % проти 0 та 1,0 %. Таку невисоку частоту побічних реакцій від HZ можна пояснити тим, що пацієнтам з вірусними гепатитами В та С HZ не призначали, оскільки альтернативою до цього режиму був — НЕ.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукової та практичної задачі — підвищення ефективності виявлення, обліку, реєстрації ВІЛ/СНІД-асоційованого туберкульозу та диспансерного спостереження за хворими шляхом розробки методики виявлення, удосконалення існуючих статистистичних звітно-облікових форм, системи надання медичної допомоги ВІЛ-позитивним особам та хворим на туберкульоз, розробки схеми хіміопрофілактики туберкульозу та методики диспансерного спостереження за хворими, що дозволило на 75 % підвищити ефективність виявлення ВІЛ/СНІД-асоційованого туберкульозу, налагодити його реєстрацію та підвищити ефективність диспансерного спостереження за хворими у порівнянні з існуючими методами.

1. В Україні незадовільна епідеміологічна ситуація щодо туберкульозу, ВІЛ/СНІДу та ВІЛ/СНІД-асоційованого туберкульозу — захворюваність неухильно зростає протягом останніх років. Захворюваність на ВІЛ/СНІД-асоційований туберкульоз за останні 8 років зросла в 15 разів і у 2005 році складає 3,3 на 100 тис. населення. Відсутні офіційні дані щодо смертності від ВІЛ/СНІД-асоційованого туберкульозу оскільки відсутні офіційні облікові форми для реєстрації смерті від поєднаного захворювання.

2. В Україні не реєструються майже половина випадків туберкульозу у поєднанні з ВІЛ-інфекцією/СНІДом, що обумовлено недосконалістю статистичних облікових форм №089/о, № /о, №8, № здоров, та системою епідемічного нагляду за туберкульозом. Удосконалення існуючих статистичних облікових форм в Україні призвело до підвищення якості збирання епідеміологічних даних.

3. В Україні відзначається значне недовиявлення туберкульозу серед ВІЛ-інфікованих через погану організацію виявлення поєднаної патології. Система виявлення туберкульозу, яка розроблена для загальної популяції населення, потребує додаткових заходів діагностики. Виявлення ТБ серед ВІЛ-інфікованих необхідно здійснювати не лише методом мікроскопічної діагностики та рентгенофлюорографії, а також за допомогою додаткових методів, таких як біопсія збільшених лімфатичних вузлів з дослідженням матеріалу за Цилем-Нільсенем та посівом на МБТ, ультразвукової діагностики, комп’ютерної томографії органів грудної порожнини. Розроблена методика виявлення туберкульозу у ВІЛ-позитивних осіб є ефективною і дозволяє на 75 % підвищити ефективність виявлення ВІЛ/СНІД-асоційованого туберкульозу.

4. Добровільне консультування та тестування на ВІЛ-інфекцію дозволяє суттєво покращити виявлення ВІЛ/СНІД-асоційованого туберкульозу як серед хворих на туберкульоз, так і серед ВІЛ-інфікованих та хворих на СНІД. Передтестове консультування хворих на туберкульоз дозволяє значно зменшити кількість відмов пацієнтів від тестування на ВІЛ.

5. Ефективність протитуберкульозного лікування у хворих на ВІЛ/СНІД-асоційований туберкульоз без вираженого імунодефіциту та інших опортуністичних інфекцій (рівень CD4 клітин >200 мм3) в умовах контролю за прийомом протитуберкульозних препаратів в стаціонарі не відрізняється від такої у ВІЛ-негативних пацієнтів. Припинення бактеріовиділення за 2 місяці (стандартна тривалість інтенсивної фази хіміотерапії) відбувається лише в 64,4 % хворих на ВІЛ/СНІД-асоційований туберкульоз легень через розповсюджені форми туберкульозу (у 91,7 %) з ураженням, крім легень, плеври або лімфатичної системи, або ЦНС (в 28,9 %). Туберкульоз легень у значної частини хворих (43,7 %) потребує більш тривалого інтенсивного лікування, ніж триває стандартна інтенсивна фаза (2 міс) в умовах стаціонару до припинення бактеріовиділення. Віддалені результати лікування у ВІЛ-позитивних пацієнтів вірогідно нижчі, ніж у ВІЛ-негативних за рахунок великої кількості рецидивів захворювання (17,4 %) та високої летальності (17,4 %).

6. При оцінці результатів лікування хворих на ВІЛ-асоційований туберкульоз з різним ступенем імунодефіциту за показниками когортного аналізу в умовах обласного протитуберкульозного диспансеру встановлено, що виліковування досягають лише в 31,6 % випадках, оскільки значна частина хворих перериває лікування (15,2 %) або помирає (34,7 %) як внаслідок занедбаних форм туберкульозу так і через інші опортуністичні захворювання. Ефективність лікування хворих на ВІЛ-асоційований туберкульоз та тривалість їх життя залежить від якості психосоціальної допомоги, яку проводять шляхом запровадження післятестового консультування у протитуберкульозних закладах, та співпраці з регіональним центром СНІДу.

7. Добровільне післятестове консультування ВІЛ-інфікованих дозволяє значно підвищити рівень сприйняття ними необхідності туберкулінодіагностики та хіміопрофілактики туберкульозу, що дозволило відповідно в 1,8 та 1, 6 разів підвищити ефективність цих заходів.

8. Двокомпонентний режим хіміопрофілактики туберкульозу у ВІЛ-інфікованих із застосуванням HZ та НЕ переважає за ефективністю хіміопрофілактику ізоніазидом, що проявляється значним зменшенням випадків переривання профілактичного лікування, розвитку активного туберкульозу на початку АРВТ. Двокомпонентний режим НЕ має таку ж саму переносимість як і хіміопрофілактика Н. Режим HZ викликає більшу кількість побічних небажаних реакцій в основному алергічних, ніж НЕ та Н. Режим HZ не збільшує кількість гепатотоксичних реакцій у порівнянні з хіміопрофілактикою ізоніазидом, якщо його не призначати пацієнтам з вірусним гепатитом В та С.

9. Хіміопрофілактика туберкульозу позитивно впливає на стан імунної системи, що проявилось збільшенням кількості CD4 клітин, при негативній та гіперергічній реакції на туберкулін. Режим HZ призвів до більш вираженого збільшення кількості CD4 клітин у пацієнтів з негативною туберкуліновою реакцією — до (125 ±4,6) кл/мм3 проти (102±3,1) кл/мм3 та (108±3,2) кл/мм3 у пацієнтів, яких лікували відповідно Н та НЕ.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. У пацієнтів з інтоксикаційним синдромом, збільшенням периферичних лімфатичних вузлів слід проводити виявлення позалегеневого туберкульозу за наступною схемою: біопсія збільшених периферичних лімфатичних вузлів з подальшим гістологічним дослідженням, мікроскопію та посівом матеріалу на МБТ; торакоскопія з біопсією плеври та посівом матеріалу на МБТ у пацієнтів з ексудативним плевритом; комп’ютерна томографія органів грудної клітки у осіб з тривалою лихоманкою невстановленого генезу; УЗД органів