МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ`Я УКРАЇНИ

ДОНЕЦЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМ. М. ГОРЬКОГО

НАУКОВО-ДОСЛІДНИЙ ІНСТИТУТ МЕДИЧНИХ ПРОБЛЕМ СІМ’Ї

Авдєєва Вікторія Борисівна

УДК 618.002.3-07-084

оПТИМІЗАЦІЯ ЛІКУВАННЯ ГНІЙНО-ЗАПАЛЬНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ ГЕНІТАЛІЙ У ЖІНОК РЕПРОДУКТИВНОГО ВІКУ

14.01.01 – акушерство та гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Донецьк – 2007

Дисертацією є рукопис

Робота виконана на кафедрі акушерства, гінекології та перинатології
факультету післядипломної освіти Донецького державного медичного
університету ім. М. Горького МОЗ України

Науковий керівник

доктор медичних наук, професор
Дьоміна Тетяна Миколаївна,
Донецький державний медичний університет ім. М. Горького МОЗ України, професор кафедри акушерства, гінекології та перинатології факультету післядипломної освіти.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор
Потапов Валентин Олександрович,
Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України,

завідувач кафедри акушерства та гінекології.

доктор медичних наук, професор
Пирогова Віра Іванівна,
Львівський національний медичний університет ім. Д.Галицького МОЗ України, завідувач кафедри акушерства, гінекології і перинатології ФПО.

Провідна установа:

Інститут педіатрії акушерства та гінекології АМН України, м.Київ.

Захист відбудеться «_7_»___червня_____2007 р. о _12.00__годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 11.600.03 при Науково-дослідному інституті медичних проблем сім’ї Донецького державного медичного університету ім. М. Горького (83114, м. Донецьк, проспект Панфілова, 3).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Донецького державного медичного університету ім. М. Горького (83003, м. Донецьк, проспект Ілліча, 16)

Автореферат розісланий «_7__»_травня__2007 року

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук, доцент О.М. Долгошапко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Запальні захворювання геніталій у жінок репродуктивного віку є важливою медичною та соціальною проблемою. За частотою, тяжкістю та тривалістю спричинюваних ними розладів у репродуктивному віці жінки ця патологія займає перше місце (60-65 %) у структурі гінекологічної захворюваності (В.И. Краснопольский, С.И. Буянова, Н.А. Щукина, 2001; Н.В. Белобородова, 2003; Абу Гтейн-Хелая, 2002; В.А. Аксененко, 2001).

Серед усіх запальних захворювань особливе місце належить гнійно-запальним деструктивним формам, частота яких останнім часом має тенденцію до збільшення і досягає 24 % (В.И. Краснопольский, С.П. Буянова, А.А. Попов, 2001; И.Ю. Краснощекова, 2001; В.И. Кулаков, Л.В. Адамян, 2004). Вони призводять до порушення менструальної, генеративної та сексуальної функцій жінки, а при тяжких ускладнених формах (пельвіоперитоніт, перитоніт, параметрит й ін.) відбувається повна втрата дітородної функції з розвитком інвалідності (В.И. Кулаков, Л.М. Маланчук, З.М. Кучма, С.Л. Маланчук, 2001; В.Н. Лукач, 2001).

Важливу роль відіграють також еволюція мікробного фактора, стан імунної, ендокринної, нервової систем організму. Порушення їхньої функції сприяє розвитку малосимптомних стертих форм хронічного запального процесу зі швидким переходом у тяжкі деструктивні гнійні захворювання, які вимагають оперативних втручань (А.І. Лучков, 2000; Б.И. Медведев та ін., 2001). Незважаючи на досягнуті успіхи у фармакології антибактеріальних засобів, які застосовуються при лікуванні гнійно-запальних захворювань (ГЗЗ) внутрішніх геніталій, а також проведення радикальних оперативних втручань, частота ускладнень залишається все-таки високою – від 46 % до 60 % (В.В. Хацко та ін., 2002; В.И. Кулаков та ін., 2001; В.И. Краснопольский та ін., 2001).

В останні роки з'явилися повідомлення про застосування нових технологій у медицині, які сприяють підвищенню ефективності проведеної терапії при різних запальних захворюваннях. До даних технологій належать методи екстракорпоральної методи гемокорекції, такі як плазмаферез, плазмосорбція, АУФОК й екстракорпоральна фармакотерапія. Остання має кілька модифікацій і успішно застосовується в різних галузях медицини, на що вказують дослідники, які займаються даною проблемою (В.П. Шано, Ю.В. Заяц, С.В. Гладкая, И.В. Гуменюк, 2004; Н.Д. Ушакова, В.В. Мороз, М.И. Коган, 2004; О.М. Шевцова, О.И. Денисова, 2001). Однак у гінекологічній практиці ця методика майже не застосовувалася, не вивчені кратність і частота процедур, оптимальний режим призначення антибіотиків при неускладнених і ускладнених формах гнійно-запального процесу, не вивчена реактивність клітинної та гуморальної ланок імунітету, а також цитокінова відповідь на її застосування.

Таким чином, проблема пошуку нових методів і підходів до лікування ГЗЗ залишається актуальною. Існуючі методи лікування ГЗЗ придатків матки не завжди достатньо ефективні, нерідко не попереджають післяопераційні ускладнення, що є однією з важливих причин незадовільних результатів. Тому пошук і розробка нових сучасних методів лікування цієї патології є актуальною задачею.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана відповідно до плану НДР НДІ медичних проблем сім’ї ДонДМУ ім. М. Горького і є фрагментом комплексної теми «Репродуктивне здоров'я: профілактика та лікування його порушень у різні вікові періоди життя» (№ держ. реєстрації 0100U007984) МОЗ України. Автор є співвиконавцем даної теми.

Мета дослідження: Підвищити ефективність лікування жінок із ГЗЗ внутрішніх геніталій шляхом розробки та впровадження екстракорпоральної антибіотикотерапії в комплексі лікувальних заходів.

Задачі дослідження:

1. Провести ретроспективний аналіз історій хвороби жінок із запальними захворюваннями внутрішніх геніталій для визначення частоти зустрічальності ГЗЗ і післяопераційних ускладнень при даній патології.

2. Виявити видовий склад мікрофлори у жінок із ГЗЗ внутрішніх геніталій.

3. Вивчити рівень Т- і В- клітинного, гуморального імунітету, факторів неспецифічного захисту та цитокінового статусу в хворих із ГЗЗ внутрішніх геніталій.

4. Визначити зміни показників гемостазу й установити їхній взаємозв'язок з показниками імунного статусу.

5. Обґрунтувати та розробити тактику ведення хворих із ГЗЗ геніталій, включаючи до стандартної схеми лікування екстракорпоральну антибіотикотерапію та оцінити ефективність запропонованої комплексної терапії.

Об'єкт дослідження – гнійно-запальні захворювання внутрішніх геніталій у жінок репродуктивного віку.

Предмет дослідження – імунологічний, гемостазіологічний і мікробіологічний статуси у жінок із ГЗЗ внутрішніх геніталій; ефективність запропонованого комплексу лікувальних заходів.

Методи дослідження: клінічні, інструментальні, мікробіологічні, імунологічні, біохімічні, морфологічні, статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів. В роботі вперше запропоновано нове вирішення актуальної задачі акушерства та гінекології – підвищення ефективності лікування ГЗЗ внутрішніх геніталій жінок шляхом застосування екстракорпоральної антибіотикотерапії (ЕАТ).

Уточнено та науково обґрунтовано патогенетичні механізми порушення стану імунної системи у жінок із ГЗЗ геніталій і доведено, що ГЗЗ є наслідком вторинного імунодефіциту.

Доповнено відомості про те, що при ГЗЗ у жінок репродуктивного віку присутні зміни різних ланок імунного статусу, про що свідчить підвищення рівня цитокінів (туморнекротичного фактору (TNF-) й інтерлейкіну (IL-6)) при одночасному зниженні одного з показників гуморального імунітету – імуноглобуліну (IgG), показників факторів неспецифічного захисту (лізоциму і нітросинього тетразолю (НСТ–тест), фагоцитозу та підвищення рівня циркулюючих імунних комплексів (ЦІК).

Вперше у жінок із ГЗЗ уточнено взаємозв'язок між ланками імунного статусу: статистично доведений зворотний кореляційний зв'язок між рівнем TNF- та IgG (r=-0,64), а також установлена пряма кореляційна залежність між рівнем TNF- та ЦІК (r=0,57), TNF- та НСТ-тестом (r=0,51), що дозволило уточнити деякі ланки патогенезу й обґрунтувати застосування запропонованого комплексу лікувальних заходів із включенням методу ЕАТ.

Уточнено зв'язок між показниками імунітету та гемостазу в жінок із ГЗЗ внутрішніх гені талій і доведено, що підвищення рівня прозапального цитокіну IL-6 прямо пропорційне підвищенню рівня фібриногену (r=0,63), підвищення вмісту TNF- знаходиться в прямій кореляційній залежності від показника плазмової ланки гемостазу – рівня розчинних мономерфібринових комплексів (РМФК) (r=0,58).

Доведено, що науково обґрунтований метод лікування із застосуванням ЕАТ дозволяє зменшити ендогенну інтоксикацію за рахунок виведення ЦІК, нормалізувати рівень прозапальних цитокінів, підвищити рівень IgG, а також поліпшити реологічні властивості крові та прискорити видужання хворих зі збереженням у них дітородних органів (у 15,6 %), зменшити кількість післяопераційних ускладнень у 4 рази, вірогідно знизити терміни перебування в стаціонарі в післяопераційному періоді з 12,3 до 8,7 днів.

Практичне значення отриманих результатів. Розроблено та впроваджений науково обгрунтований метод лікування ГЗЗ геніталій у жінок репродуктивного віку з урахуванням патогенетичних механізмів розвитку гнійно-запального процесу у пацієнток цієї групи. Даний метод ЕАТ дозволяє підвищити ефективність лікування та знизити частоту радикальних операцій, при цьому зберегти репродуктивну функцію у частини пацієнток.

Отримані результати впроваджені та використовуються в клінічній практиці гінекологічних відділень Донецького регіонального центру охорони материнства та дитинства (ДРЦОМД), ДОКТМО, ІНВХ, лікарні № 2 м. Макіївки, міського пологового будинку № 1 м. Маріуполя. Теоретичні та практичні рекомендації дисертаційної роботи включені до навчального процесу на кафедрі акушерства, гінекології та перинатології ДонДМУ ім. М. Горького.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом самостійно проаналізовані джерела наукової літератури, патентна документація й архівний матеріал з проблеми ГЗЗ внутрішніх геніталій жінок. Розроблено методологію дослідження та спеціальні карти обліку обстеження пацієнток. Дисертантом здійснено клініко-статистичний аналіз історій хвороби жінок із ГЗЗ геніталій (архівний матеріал).

Автором особисто проведені клінічне, інструментально-лабораторне обстеження жінок з подальшою інтерпретацією даних. Розроблено комплексну програму та проведено лікування жінок із ГЗЗ внутрішніх геніталій. Самостійно виконана статистична обробка й аналіз отриманих результатів дослідження.

Автором описані результати дослідження, сформульовані основні положення, висновки та практичні результати, а також забезпечені їхнє впровадження в практику охорони здоров'я та публікація в наукових виданнях.

Дисертантом запропоноване патогенетично обґрунтоване комплексне лікування ГЗЗ у жінок репродуктивного віку й оцінена його ефективність.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи були повідомлені на науково-практичній конференції Асоціації акушерів-гінекологів України «Актуальнi питання перинатологiп» (м. Львів, 2005); спільному засіданні Вченої ради НДІ медичних проблем сім’ї та кафедри акушерства, гінекології та перинатології ФПО ДонДМУ (м. Донецьк, 2006); на засіданнях спілки акушерів-гінекологів Донецької області (м. Донецьк, 2005); обласних науково-практичних конференціях акушерів-гінекологів, на XII з'їзді акушерів-гінекологів України (м. Донецьк, 2006).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 5 наукових праць у спеціалізованих журналах, затверджених ВАК України.

Структура й обсяг роботи. Дисертація викладена на 136 сторінці машинописного тексту та складається зі вступу, огляду літератури, п'яти глав власних досліджень, аналізу й обговорення результатів, висновків, рекомендацій для практичного використання та списку літератури, який включає 202 джерела, з них 143 – вітчизняних і 59 – іноземних. Роботу проілюстровано 17 рисунками, 29 таблицями.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Об'єкт і методи дослідження. На першому етапі роботи нами було проведене ретроспективне дослідження архівного матеріалу за 5 років з метою виявлення частоти ГЗЗ серед жінок із хронічним запаленням геніталій. З 720 історій хвороби пацієнток із запальними захворюваннями внутрішніх геніталій, які отримували лікування в гінекологічному відділенні ДРЦОМД МОЗ України, у 153 (21,25±1,53жінок мало місце гнійне запалення внутрішніх геніталій.

На другому етапі було проведено проспективне дослідження 65 жінок з наявністю ГЗЗ геніталій і 27 здорових жінок фертильного віку. Останні склали контрольну групу. Пацієнтки з ГЗЗ були розділені на дві групи: групу (основну) склали 32 жінки з ГЗЗ, які одержували комплексне лікування з включенням екстракорпоральної фармакотерапії та групу (порівняння) – 33 пацієнтки з ГЗЗ, які одержували традиційну комплексну терапію. Вік жінок коливався від 18 до 49 років і в середньому складав 38,0±1,2 років.

У всіх жінок вивчали соматичний та гінекологічний анамнез. Стан зовнішніх і внутрішніх статевих органів оцінювали при гінекологічному й ультразвуковому дослідженнях, кольпоскопії, рентгенографії. Усі хворі обстежені за допомогою інструментальних і лабораторних методів: виконано загальний аналіз крові та сечі, досліджували показники гемостазу й імунологічну реактивність, посіви з цервікального каналу та вогнищ запалення при оперативних втручаннях для визначення мікрофлори та її чутливості до антибіотиків.

Ультразвукове дослідження органів малого тазу виконували усім хворим за допомогою ультразвукового апарату «Kransbuhler SonoSkop 20» (Німеччина) з використанням трансабдомінального й трансвагінального конвексних датчиків з частотою 3,5 і 5 Мгц відповідно. Для виявлення екстрагенітальної патології вони були проконсультовані терапевтом, а при необхідності – іншими фахівцями: ендокринологом, невропатологом, окулістом, хірургом.

Імунний статус оцінювали за показниками клітинного імунітету і його субпопуляцій: Т-клітини, Т-хелпери (СD4), Т-супресори (CD8), СD4/CD8, CD16 (NK-клітини, натуральні кілери), В-клітини (CD22) у реакції прямої імунофлюоресценції (Ю.А. Гриневич, А.Н. Алферов, 1981); гуморального імунітету: IgA, IgM, IgG визначали за методом радіальної імунодифузії за G.Mancini (1965); ЦІК, фагоцитарну активність лейкоцитів – шляхом постановки класичного фагоцитозу за методом Е.А. Коста та М.И. Стенко (1990); цитокіни (IL2, IL6, TNF-) визначали за допомогою методу моноклональних антитіл; стан системи неспецифічного захисту вивчали за допомогою визначення концентрації лізоциму крові за О.В. Бухариним (1989).

Проведено бактеріологічні дослідження за культуральним методом. Забір матеріалу для бактеріологічного обстеження виконували безпосередньо під час оперативного втручання з вогнищ гнійного запалення. Чутливість мікрофлори до антибіотиків визначали за дисковим методом. Епідеміологічним порогом вважали титр від 100 КСО згідно з наказом № 59 МОЗ України від 10.02.2003 р. Діагностичним критерієм вважали 102 КСО колоній та більше в 1 cм3 змиву.

Систему гемостазу досліджували за допомогою методів: визначали концентрацію фібриногену за Рутбергом (1962), активований частково тромбіновий час (АЧТЧ), протромбіновий індекс за Квіком, продукти деградації фібрину і фібриногену, етаноловий тест і тест із протамінсульфатом як маркери внутрішньосудинного утворення – за допомогою латекс-тесту інгібіторами гемаглютинації та напівкількісним методом (латекс-тест), оцінювали загальне згортання за Сухарєвим, визначали фібриноліз і природний антикоагулянт – антитромбін (АТ-). Дослідження гемостазу проводили у пацієнток основної та групи порівняння до та після лікування, а також у контрольній групі.

Стан кожної пацієнтки досліджували в середньому за 60 показниками.

Після детального обстеження на третьому етапі роботи була розроблена та впроваджена методика лікування з включенням ЕАТ. На наступному, четвертому, етапі виконали порівняльну оцінку ефективності запропонованого методу лікування, включеного в базову терапію, на підставі математичної обробки даних, проведеної на РС АТ за методами варіаційної статистики та рангової кореляції з використанням стандартного пакету прикладних програм Excel’2000 для Windows’XP’Professional.

Результати досліджень та їх обговорення. Проведений ретроспективний аналіз історій хвороби пацієнток, які перенесли ГЗЗ геніталій, показав актуальність досліджуваної проблеми. Виявлено, що питома вага гнійно-запальних процесів серед запальних захворювань геніталій складала 21,25±1,53Незважаючи на проведені оперативні втручання, у тому числі радикального характеру (45,75±3,18і на застосування антибіотиків останнього покоління, запальний процес не був цілком купірованим: післяопераційні ускладнення зустрічалися у 56,29±4,05пацієнток.

При проспективному аналізі клініко-анамнестичних особливостей 65 пацієнток із ГЗЗ геніталій було встановлено, що запальний процес у 38,6жінок носив тривалий характер – більше 5 років. У половини жінок (46,1спостерігалося від 3 до 6 загострень запального процесу на рік. Захворювання прогресувало, та процес переходив у більш тяжкий з розвитком гнійно-деструктивних форм, які вимагали комплексного лікування, у тому числі й оперативного. При надходженні до стаціонару у пацієнток були виявлені різні форми гнійно-запального процесу внутрішніх геніталій: однобічний піосальпінкс – у 12 (37,5хворих з I групи й у 12 (36,4з II групи, двосторонній піосальпінкс – у 4 (12,5жінок I групи і 7 (21,2 %) II групи, однобічний піосальпінгоофорит спостерігали у 6 (18,8хворих з I групи й у 6 (18,2хворих з II групи. Деякі з них ускладнилися пельвіоперитонітом – у 4 (12,5хворих I групи та 5 (15,2II групи, перитонітом – у 2 (6,3хворих I групі та у 3 (9,1 %) II, міжпетельними абсцесами – 3,1і 3,0у I та в II групі відповідно.

Основним пусковим механізмом розвитку запалення є мікробна інвазія. У хворих із ГЗЗ геніталій при бактеріологічному дослідженні найчастіше зустрічалися кокова флора – 51і кишкова паличка – 22а також були виявлені анаероби – 8й інфекції, що передаються статевим шляхом, – 13Майже половина з виявленої флори була представлена в асоціаціях – 43,3які викликають формування вогнища гнійної деструкції, що погано піддається антибактеріальній терапії. Нами було виявлено, що у жінок з ускладненими формами ГЗЗ достовірно більше мікробне навантаження було: Enterobacteria-ceae – 22,2±10,1на відміну від жінок з неускладненими формами – 4,8±3,3(р<0,04); інфекції, що передаються статевим шляхом, – 66,7±11,4а у жінок з неускладненими формами – 28,6±7,1(р<0,006); Peptostrepto-coccus відповідно у 33,3±11,49,5±4,6(р<0,03). Отримані дані говорять про необхідність диференційованого підходу до антибактеріальної терапії в залежності від тяжкості гнійно-запального процесу.

У відповідь на проникнення мікробної інвазії в організм запускається каскадна реакція у вигляді системної запальної відповіді. Дані, отримані нами при дослідженні імунного статусу пацієнток, характерні для довгостроково перебігаючих гнійних процесів у вигляді імунодепресії. На тлі нормальних показників Т- (CD3) та В-лімфоцитів (CD22) ми спостерігали порушення їхніх функціональних можливостей у вигляді порушеного співвідношення основних субпопуляцій Т-хелперів (CD4) (31,51±0,82у хворих із ГЗЗ (n=65) у порівнянні з контролем 35,41±0,94(р<0,05)); і Т-супресорів (CD8) (19,78±0,81у хворих із ГЗЗ (n=65) у порівнянні з контролем 16,89±0,88(р<0,05)) у бік переважання Т-супресорів, зниження IgG (7,95±0,35 г/л у хворих із ГЗЗ (n=65) у порівнянні з контролем 9,52±0,61 г/л, (р<0,05)) на тлі підвищених показників ІgМ (2,24±0,12 г/л у хворих із ГЗЗ (n=65) у порівнянні з контролем 1,55±0,11 г/л, (р<0,05)), що свідчило про виснаження гуморального імунітету у жінок із ГЗЗ.

Серед медіаторів запалення в організації запальної відповіді провідне значення надають цитокінам, зокрема, TNF-, IL2 й IL6. У наших дослідженнях на тлі нормальних показників IL2 рівні прозапальних цитокінів були різко підвищеними в порівнянні з показниками в групі контролю: TNF-б у 5,7 рази (302,8±54,8 у I групі; 302,8±54,8 у II групі; 53,3±5,4 у контролі, (р<0,05)), IL6 – у 4,3 рази (49,56±5,05 у I групі; 45,42±4,83 у II групі; 10,93±1,04 у контролі, (р<0,05)), що вказує на існування дисбалансу в імунній системі.

У обстежених хворих мало місце виражене пригнічення факторів неспецифічного захисту організму. Рівень лізоциму, який руйнує грампозитивні бактерії, був знижений майже вдвічі в порівнянні з аналогічним показником у здорових жінок (7,14±0,43 мкг/моль у I групі; 7,63±0,48 мкг/моль у II групі; 12,27±0,8 мкг/моль у контролі, (р<0,05)). При цьому НСТ-тест був підвищеним удвічі (23,5±1,48у I групі; 26,7±1,61у II групі; 14,33±0,89у контролі, (р<0,05)), що вказує на домінанту кокової флори та на функціональну недостатність факторів неспецифічного захисту. Усі показники фагоцитарної системи були вірогідно знижені (фагоцитоз – 44,15±0,94у хворих із ГЗЗ (n=65) у порівнянні з контролем (n=27) 55,56±1,93; фагоцитарне число (ФЧ) – 4,87±0,18і 6,91± 0,35у контролі, (р<0,05); завершеність фагоцитозу – 0,623±0,007у порівнянні з 0,745±0,005у контролі, (р<0,05)), зменшена елімінація ЦІК, у результаті чого у обстежених хворих значення ЦІК перевищували нормальні показники в 2,7 рази (243,5±25,6 од. оптич. щільності в I групі; 249,9±30,4 од. оптич. щільності в II групі; 91,2±8,4 од. оптич. щільності у контролі, (р<0,05)).

Нами виявлена кореляційна залежність, яка підтверджує наше припущення, між прозапальними цитокінами, зокрема – TNF- та IgG (r= -0,64, (р<0,05)), факторами неспецифічного захисту (НСТ-тест (r=0,51, (р<0,05)) та ЦІК (r=0,57, (р<0,05)). Зі збільшенням викиду в кров TNF-б посилювалася активність макрофагів, збільшувалась кількість ЦІК, страждав гуморальний імунітет у вигляді зниження вмісту IgG, що свідчить про імунодепресію при ГЗЗ.

Одне з провідних місць у патогенезі розвитку ГЗЗ займають порушення реологічних властивостей крові, мікроциркуляції та гемокоагуляції, які швидко стають факторами, що визначають несприятливий результат. Аналіз отриманих результатів показав, що у жінок з наявністю ГЗЗ геніталій розвивалася патологічна гіперкоагуляція. Про це свідчать показники, які характеризують загальну коагуляційну активність крові. Відзначалося скорочення хронометричних показників АЧТЧ (29,14±0,50 с у жінок із ГЗЗ, у контролі – 37,63±0,97 с (p<0,05)) при знижених показниках гематокриту (29,51±0,73у жінок із ГЗЗ, у контролі – 40,56±0,40(p<0,05)). У жінок з наявністю запального процесу підсилювалося латентне мікрозгортання, про що свідчило підвищення вдвічі концентрації фібриногену (5,27±0,13 г/л у жінок із ГЗЗ; 3,17±0,05 г/л у контролі, (р>0,05)) і РМФК (7,38±0,35 у жінок із ГЗЗ, у контролі – 3,59±0,04, (p<0,05)). Гіперкоагуляція, очевидно, була обумовлена находженням у кровотоку тканинного тромбопластину та тканинних факторів з вогнища запалення. Про готовність до тромбоутворення у пацієнток з наявністю ГЗЗ свідчило хронометричне скорочення показника часу згортання крові. У I і в II групах даний показник склав 3,44±0,11 хв і 3,76±0,24 хв. відповідно на відміну від жінок контрольної групи – 6,43±0,34 хв (p<0,05). Стан системи гемостазу у обстежених пацієнток основної та групи порівняння є характерним для хронічного синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання (ДВЗ) у фазі гіперкоагуляції.

Проведені нами дослідження дозволили уточнити деякі ланки патогенезу при ГЗЗ. У відповідь на втручання інфекційного агенту відбувається зміна всіх ланок імунітету: клітинного (з викидом прозапальних цитокінів), гуморального та факторів неспецифічного захисту. У зв'язку з тривалістю запальної відповіді (переважання в досліджуваній групі пацієнток з давністю захворювання більше 5 років) відбувається виснаження імунної системи за типом хронічного імунодефіциту. Формується вогнище хронічного запалення. Цьому також сприяє порушення гемостазу. У зв'язку з активацією факторів прокоагулянтної ланки гемостазу (РМФК і фібриногену) виникає тромбоз судин із „замуровуванням” мікробів, обмежуючи тим самим дію на них антибіотиків, сприяючи формуванню вогнища гнійної деструкції та хронізації запального процесу. При цьому розвивається хронічний ДВЗ-синдром, який сприяє порушенню периферичної мікроциркуляції з розвитком злукового процесу. Ми в наших дослідженнях підтвердили взаємозв'язок показників імунітету та гемостазу. Вивели кореляційну залежність між показниками імунітету та гемостазу: TNF-б і РМФК (r=0,58, (р<0,05)). Викид прозапальних цитокінів призводить до ушкодження ендотелію судин і активації факторів прокоагулянтної ланки гемостазу.

В наших дослідженнях було виявлено, що рівні прозапальних цитокінів різко підвищені: TNF- у 5,7 рази і IL6 в 4,3 рази. Ці дані пояснюють той факт, що запальний процес у переважній більшості випадків мав тяжкий тривалий перебіг, супроводжувався порушенням ланок регуляції та зниженням Т- і В-клітинного імунітету, факторів неспецифічного захисту. У зв'язку з вищевикладеними уявленнями про патогенез розвитку ГЗЗ геніталій у жінок репродуктивного віку нами розроблено комплекс лікувальних заходів.

При порівняльному аналізі показників імунітету, гемостазу та мікробного фокусу були отримані дані, що підтверджують необхідність проведення дефіренційованого підходу до антибіотикотерапії в лікуванні ГЗЗ: чим більш розповсюджений гнійно-запальний процес і чим вища тяжкість ГЗЗ, тим гірші показники крові та більше мікробне навантаження на організм. При вивченні зміни показників гемостазу в залежності від тяжкості ГЗЗ було виявлено достовірно сильніше скорочення АЧТЧ при ускладнених формах (27,39±0,82 с) у порівнянні з неускладненими (29,81±0,60 с). При двосторонньому поширенні процесу виявлено: вірогідно більше зниження протромбінового індексу (84,31±0,52при двосторонньому процесі, 86,30±0,55– при односторонньому), рівень TNF-б був вірогідно вищим (422,5±85,5 пкг/мл при двосторонньому процесі, а при односторонньому – 222,8±44,2 пкг/мл), завершений фагоцитоз був вірогідно нижчим (при двосторонньому процесі 0,607±0,009ніж при односторонньому (0,634±0,009).

У зв'язку з отриманими даними пацієнткам із ГЗЗ геніталій проводили комплексне лікування. Основними принципами лікування були: антибіотикотерапія, корекція імунного та гемостазіологічного статусів, інфузійно-трансфузійна терапія, оперативне лікування. Для оптимізації лікування нами був використаний метод ЕАТ. Сеанси проводили через 1-2 дні, 3-4 рази та застосовували один антибіотик тільки шляхом екстракорпоральної аутотрансфузії. При тяжких розповсюджених процесах сеанси виконували щодня, причому один антибіотик вводили парентерально, а інший – із застосуванням екстракорпорально модифікованої крові. Даний метод використовували як до, так і після оперативного лікування, тому що вилучення вогнища далеко не завжди вирішувало проблему ліквідації запального процесу.

Оцінку ефективності проведеного комплексного лікування проводили з урахуванням показників загального аналізу крові, температурної реакції, біохімічних, імунологічних показників, частоти ускладнень у післяопераційному періоді, тривалості перебування в стаціонарі, можливості проведення органозберігаючих операцій у репродуктивному віці.

Ефективність оцінювали за клінічними та лабораторними показниками (табл.). Показники клітинного та гуморального імунітету змінилися у бік нормалізації. Однак слід зазначити, що показники клітинного імунітету – Т-хелпери (35,75±1,07у I групі та 35,41±0,94у контролі, р>0,05) і Т-супресори (17,56±0,66у I групі та 16,89±0,88у контролі, р>0,05) після лікування в I групі хворих вірогідно змінилися та наблизилися до контрольних значень на відміну від II групи пацієнток, де такі ж показники вірогідно не змінилися.

Показники гуморального імунітету після проведеного лікування в I групі нормалізувалися. Спостерігалася позитивна динаміка рівня IgG в обох групах, але в I групі даний показник після лікування вірогідно не відрізнявся від норми (8,78±0,43 г/л у I групі та 9,52±0,61 г/л у контролі, р>0,05). В другій групі IgG залишався низьким, незважаючи на позитивну динаміку (7,50±0,43 г/л і 9,52±0,61 г/л у контролі, р<0,05), а IgM (1,67±0,11 г/л у I групі, 1,79±0,14 г/л в II групі та 9,52±0,61 г/л у контролі, р>0,05) вірогідно не відрізнявся від норми.

Показники рівнів цитокінів IL6 (22,41±1,84 пкг/мл – у I групі, 28,79±2,59 пкг/мл – у II групі, 10,93±1,04 у контролі, р<0,05) і TNF-б значно знизилися, і значення TNF-б в основній групі вірогідно не відрізнялися від показників у контролі (79,4±13,8 пкг/мл – у I групі, 147,6±26,4 пкг/мл – у II групі, 53,3±5,4 пкг/мл у контролі) на відміну від групи порівняння, де рівень даного цитокіну залишався вірогідно високим. Аналізуючи показники неспецифічного захисту після проведеної терапії, слід зазначити, що в I групі їхні значення вірогідно не відрізнялися від аналогічних показників у контрольній групі, що свідчить про адекватність проведеної терапії.

Таблиця

Рівень показників імунітету до та після лікування жінок порівнюваних груп (М±m)

Показники | Групи

I, n=32 | II, n=33 | Контроль, n=27

до лікування | після

лікування | до лікування | після

лікування

CD3 , | 62,78±2,17 | 64,88±1,54 | 65,06±1,89 | 64,36±1,29 | 65,26±1,18

CD4, | 31,13±1,14* | 35,75±1,07 # d | 31,88±1,21 * | 32,73±0,97 * | 35,41±0,94

CD8 | 19,69±1,09* | 17,56±0,66 # d | 19,88±1,22 * | 20,03±1,05 * | 16,89±0,88

CD4/CD8 | 1,72±0,11 * | 2,12±0,09 # d | 1,76±0,10 * | 1,79±0,11 * | 2,23±0,12

CD16, | 11,28±0,80* | 10,34±0,46 | 11,09±0,69 * | 10,97±0,6 * | 9,48±0,41

CD22, | 12,78±0,85 | 11,19±0,58 | 12,61±0,77 | 12,21±0,64 | 11,37±0,48

IgA, г/л | 1,73±0,14 | 2,02±0,14 | 1,70±0,15 | 1,75±0,15 | 1,88±0,12

IgM, г/л | 2,34±0,22 * | 1,67±0,11 | 2,14±0,13 * | 1,79±0,14 | 1,55±0,11

IgG, г/л | 7,87±0,57 * | 8,78±0,43 # d | 8,04±0,43 * | 7,50±0,43 * | 9,52±0,61

IL 2, пкг/мл | 15,33±1,88 | 15,84±1,24 | 16,09±1,12 | 15,33±1,02 | 16,11±0,59

IL 6, пкг/мл | 49,56±5,05* | 22,41±1,84 *# d | 45,42±4,83 * | 28,79±2,59* | 10,93±1,04

TNF-б, пкг/мл | 302,8±54,8 * | 79,4±13,8 # d | 308,6±72,4 * | 147,6±26,4 *d | 53,3±5,4

Фагоцитоз, | 44,5±1,48 * | 52,91±0,90 # d | 43,82±1,2 * | 49,82±1,17* d | 55,56±1,93

ФЧ | 4,92±0,26 * | 6,10±0,33 d | 4,82±0,25 * | 5,68±0,32* d | 6,91±0,35

Індекс активації не-йтрофілів | 0,619±0,010* | 0,721±0,011 d | 0,627±0,01 * | 0,693±0,010 * d | 0,745±0,005

НСТ-тест, | 23,5±1,48 * | 14,97±0,91 d | 26,7±1,61 * | 15,64±0,99 d | 14,33±0,89

Лізоцим, мкг/моль | 7,14±0,43 * | 11,54±0,61 # d | 7,63±0,48* | 9,85±0,55* d | 12,27±0,80

ЦІК, од. опт. щільн. | 243,5±25,6 * | 117,5±11,7 # d | 249,9±30,4 * | 153,3±13,7 * d | 91,2±8,4

Примітки:

1.*–достовірна відмінність основної та групи порівняння від контролю, р<0,05;

2.# – достовірна відмінність основної групи від групи порівняння, р<0,05;

3. d – достовірна відмінність у порівнянні з рівнем до лікування, р<0,05.

Так, показники фагоцитозу (52,91±0,90у I групі і 55,56±1,93у контролі, р>0,05), фагоцитарного числа (6,10±0,33 у I групі і 5,68±0,32 у контролі, р>0,05) та індексу активації нейтрофілів (0,721±0,011у I групі і 0,745±0,005у контролі, р>0,05) після лікування в I групі вірогідно не відрізнялися від аналогічних показників у контрольній групі, що свідчить про швидше відновлення моноцитарно-макро-фагальної системи при лікуванні хворих із ГЗЗ за запропонованою методикою із включенням ЕАТ. У пацієнток II групи, незважаючи на достовірну динаміку, нормалізувався тільки НСТ-тест. Це пояснюється тим, що тяжкість запального процесу хоч і зменшилася, але спостерігалася його хронізація.

Значне зниження кількості післяопераційних ускладнень у жінок досліджуваних груп дозволяє зробити висновок про те, що запропонована методика з включенням ЕАТ дозволила значно зменшити ризик післяопераційних ускладнень. Так, у I групі післяопераційні ускладнення склали 12,5що в 4 рази менше, ніж у II групі (51,5В II групі перебіг післяопераційного періоду ускладнився парезом кишечнику у 5 (15,2хворих, який удалося ліквідувати при розширенні медикаментозної стимулюючої терапії; інфільтратами післяопераційних ран – у 2 (6,3жінок з I групи й у 8 (24,2у групі порівняння, які зберігалися до 20 днів; вираженою ендогенною інтоксикацією у вигляді тривалої фебрильної та субфебрильної температури – у 11 (33,3у II групі й у 2 (6,3у I групі. У той же час у II групі спостерігалося розходження швів післяопераційної рани в 3 (6,06випадках, а в I групі – в 1 (3,1Нагноєння післяопераційної рани спостерігалося у 1 (3,1жінки в I групі й у 7 (21,2пацієнток у II групі. Також у групі порівняння був зафіксований 1 випадок дивертикуліту (3,0з подальшої релапаротомією, чого не було в основній групі.

У I групі спостерігалося швидше зниження ознак ендогенної інтоксикації. Це виявлялося в поліпшенні загального стану, нормалізації температури тіла та зниженні частоти пульсу до нормальних показників, зменшенні больового синдрому. У пацієнток групи порівняння нормалізація стану відбувалася повільнішими темпами. Перебування після операції в стаціонарі хворих I групи склало 8,67±1,69 доби, групи порівняння – 12,29±0,87 доби (р<0,05).

Таким чином, розроблений нами і впроваджений комплекс лікувальних заходів дав можливість швидше відновити стан Т- і В-клітинного імунітету, факторів неспецифічного захисту; знизити питому вагу післяопераційних ускладнень у пацієнток із ГЗЗ з 51,5до 12,5зменшити перебування в стаціонарі в післяопераційному періоді з 12,29±0,87 до 8,67±1,69 ліжко-днів, а також у 15,6пацієнток репродуктивного віку уникнути оперативного втручання та зберегти дітородні органи.

Проведені нами дослідження дозволили зробити такі висновки.

ВИСНОВКИ

У дисертації приведене нове рішення актуальної задачі гінекології – підвищення ефективності лікування гнійно-запальних захворювань внутрішніх геніталій у жінок репродуктивного віку. На підставі вивчення особливостей патогенезу розвитку ГЗЗ, бактеріологічних, імунологічних і гемостазіологічних показників доповнена схема комплексного лікування шляхом включення методу екстракорпоральної антибіотикотерапії, що дозволило підвищити ефективність лікування зі збереженням репродуктивної функції та зниженням числа післяопераційних ускладнень.

1. Установлено, що ГЗЗ зустрічаються у 21,31±1,77жінок; кількість радикальних операцій при даній патології склала 45,75±3,18частота післяопераційних ускладнень – 56,84±3,08

2. У пацієнток із ГЗЗ збудники інфекційного процесу представлені, в основному, коковою флорою – 54,4і кишковою паличкою – 68,2; у 43,3жінок виявлена асоційована мікробна флора й у 21,7посів росту не дав.

3. Доведено, що у жінок із ГЗЗ геніталій має місце пригнічення всіх ланок імунної системи: зниження показників імунорегуляторного індексу Т-хелп./Т-супр. – у 1,3 рази, зниження показників факторів неспецифічного захисту: фагоцитозу на 11,4ФЧ – у 1,4 рази, лізоциму – у 1,7 рази на тлі підвищених значень ЦІК у 2,7 рази та НСТ-тесту – у 1,7 рази; збільшення медіаторів запалення: TNF- (у 5,7 разу), IL6 (у 4,3 рази) у порівнянні з контролем (р<0,05); підвищення рівня IgG у 1,5 рази на тлі знижених у 1,2 рази показників IgG. Виявлені зворотний кореляційний зв'язок між рівнем TNF- та IgG (r = -0,64), а також пряма кореляційна залежність між рівнем TNF- та ЦІК (r =0,57), рівнем TNF- та НСТ-тестом (r =0,51).

4. Виявлено, що при ГЗЗ внутрішніх геніталій зміни гемостазу відповідають гіперкоагуляційній фазі ДВЗ-синдрому у вигляді гіперагрегації тромбоцитів, гіперкоагуляції в плазмовій ланці та появи патологічних маркерів ДВЗ-синдрому (РМФК). Виявлено пряму кореляційну залежність між прозапальними цитокінами та показниками гемостазу: рівнем IL-6 і фібриногеном (r = 0,63), а також між TNF- та РМФК (r = 0,58).

5. Розроблений і запропонований комплекс лікувальних заходів, спрямованих на оптимізацію лікування ГЗЗ геніталій, дозволив знизити питому вагу післяопераційних ускладнень у пацієнток із ГЗЗ з 51,5до 12,5скоротити перебування в стаціонарі в післяопераційному періоді з 12,3 до 8,7 ліжко-дня, а також у 15,6пацієнток провести консервативне лікування зі збереженням репродуктивної функції.

Практичні рекомендації

1. Призначати антибактеріальну терапію жінкам з ГЗЗ геніталій слід з урахуванням складу мікробного асоціанта при одержанні результатів бактеріологічного дослідження, а при надходженні до стаціонару – за принципом емпіричної антибактеріальної терапії. У зв'язку з тим, що хворі надходять до стаціонару, в основному, у тяжкому стані, їм призначають один антибіотик найширшого спектру дії (Тієнам, Абактал, Цефтриаксон та ін.) за деекскалаційним принципам емпіричної антибактеріальної терапії. Після одержання результату бактеріологічного дослідження призначають цільовий антибіотик.

2. У лікуванні ГЗЗ геніталій бажано застосовувати екстракорпоральну антибіотикотерапію. Після ексфузії власної крові пацієнток у пластикатні контейнери фірми «Равімед» (Польща) з консервантом (об’єм гемоексфузії складає 5–7 мл на 1 кг маси тіла хворої) виконують виділення з автокрові клітинної маси. Поділ крові здійснюють центрифужним методом за допомогою центрифуги ЦЛП 3-3,5 (Москва, «Биофизприбор»). Клітинну масу інкубують при кімнатній температурі протягом 15-25 хв. із разовою дозою антибіотика та 0,5-1,0 мл АТФ і періодично струшують, після чого виконують аутотрансфузію екстракорпорально модифікованої крові. Перевагу надають антибіотикам, які концентруються в клітинах крові: фторхінолони, тетрацикліни, цефалоспорини. Додавання до клітинної маси з антибіотиком 0,5 мл АТФ приводить до підвищення зв'язування антибіотиків клітинами крові за рахунок зміни мікров'язкості мембран клітин. Сеанси виконують через день, 2-5 разів до нормалізації клініко-лабораторних показників. Даний метод використовують як до, так і після оперативного лікування.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ РОБІТ За ТЕМою ДИСЕРТАЦІЇ

1. Авдеева В.Б. Особенности иммунного статуса женщин в зависимости от тяжести гнойно-воспалительного процесса гениталий // Медико-соціальні проблеми сім’ї. – 2005. – Т.10, № 3-4. – С.45-50.

2. Демина Т.Н., Авдеева В.Б., Чермных С.В. Новый поход к терапии гнойно-воспалительных заболеваний гениталий // Репродуктивное здоровье женщины. – 2005. – Т.24, № 4. – С. . (Клінічні спостереження, проведення методики, аналіз).

3. Демина Т.Н., Чермных С.В., Авдеева В.Б., Кнуров И.Ю. Применение экстракорпоральной антибиотикотерапии в комплексном лечении больных с гнойно-воспалительными заболеваниями гениталий // Патологія. – 2005. – Т.2, № 3. – С. . (Клінічні спостереження, імунологічні дослідження, проведення методики, аналіз).

4. Авдеева В.Б. Эффективность применения экстракорпоральной фармакотерапии в комплексном лечении гнойно-воспалительных заболеваний гениталий у женщин репродуктивного возраста // Здоровье женщины. – 2006. – Т.25, № 1. – С. .

5. Авдеева В.Б. Применение экстракорпоральной фармакотерапии в сочетании с малообъемным плазмаферезом в комплексном лечении больных с гнойно-воспалительными заболеваниями гениталий // Збірник наукових праць Асоціації акушерів-гінекологів України. – К.: Интермед, 2006. – С. .

АНОТАЦІЯ

Авдєєва В.Б. Оптимізація лікування гнійно-запальних захворювань геніталій у жінок репродуктивного віку. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за фахом 14.01.01 – акушерство та гінекологія. – Науково-дослідний інститут медичних проблем сім’ї Донецького державного медичного університету ім. М. Горького МОЗ України, Донецьк, 2007.

Дисертацію присвячено рішенню однієї з актуальних задач гінекології – підвищенню ефективності лікування жінок із гнійно-запальними захворюваннями (ГЗЗ) внутрішніх геніталій шляхом розробки та впровадження екстракорпоральної антибіотикотерапії (ЕАТ) до комплексу лікувальних заходів.

Клініко-статистичний аналіз анамнестичних даних 65 жінок із ГЗЗ геніталій установив, що запальний процес носив тривалий характер з частими загостреннями, які переходили в гнійно-деструктивні форми, що вимагають оперативного втручання.

На підставі результатів бактеріологічного, імунологічного та гемостазіологічного дослідження можна зробити висновок, що тривале персистування асоційованої інфекції призводить до пригнічення всіх ланок імунітету (клітинних, гуморального та факторів неспецифічного захисту організму) та розвитку хронічного ДВЗ-синдрому. Отримані дані свідчать про необхідність оптимізації лікувальних заходів і диференційованого підходу до антибіотикотерапії з урахуванням тяжкості, поширеності та патогенетичних особливостей розвитку ГЗЗ геніталій.

Основними принципами лікування є спрямований транспорт антибіотиків, корекція імунного та гемостазіологічного статусів, дезінтоксикаційна інфузійно-трансфузійна терапія, за показниками – оперативне лікування. Для оптимізації лікування нами був використаний метод ЕАТ. Даний метод заснований на зміні властивостей клітин автокрові з метою спрямованого транспорту лікарських засобів в охоплену патологічним процесом зону, створюючи в ній високу концентрацію препарату, що вводиться, тим самим максимально знижуючи небажані реакції. ЕАТ проводили як передопераційну підготовку, так і в післяопераційному періоді.

В результаті впровадження розробленої нами схеми лікування ГЗЗ удалося: у 15,6пацієнток репродуктивного віку уникнути оперативного втручання та зберегти дітородні органи, знизити кількість післяопераційних ускладнень у 4 рази та скоротити терміни перебування в стаціонарі в післяопераційному періоді з 12,3 до 8,7 дня.

Ключові слова: гнійно-запальні захворювання, екстракорпоральна антибіотикотерапія, імунологічна резистентність.

АННОТАЦИЯ

Авдеева В.Б. Оптимизация лечения нойно-воспалительных заболеваний гениталий у женщин репродуктивного возраста. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.01 – акушерство и гинекология. – Научно-исследовальский институт медицинских проблем семьи Донецкого государственного медицинского университета им. М. Горького МОЗ Украины, Донецк, 2007.

Диссертация посвящена решению одной из актуальных задач гинекологии – повышению эффективности лечения женщин с гнойно-воспалительными заболеваниями внутренних гениталий путём разработки и внедрению экстракорпоральной антибиотикотерапии в комплекс лечебных мероприятий.

Клинико-статистический анализ анамнестических данных 65 женщин с гнойно-воспалительными заболеваниями гениталий установил, что воспалительный процесс