ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

БЕРЕЗОВСЬКИЙ Олександр Євгенович

УДК:616.61-02:616.37-008.64:547.995.17]-08

ВИКОРИСТАННЯ НИЗЬКОМОЛЕКУЛЯРНИХ ГЕПАРИНІВ
У ХВОРИХ НА ДІАБЕТИЧНУ НЕФРОПАТІЮ

14.01.02 – внутрішні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків – 2007

Дисертацією є рукопис

Роботу виконано в Харківському державному медичному університеті МОЗ України.

Науковий керівник: Заслужений діяч науки і техніки України,

доктор медичних наук, професор

Семидоцька Жанна Дмитрівна

Харківський державний медичний університет

МОЗ України,

завідувач кафедри пропедевтики внутрішньої медицини №2.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Дудар Ірина Олексіївна, завідувач відділом еферентних

технологій інституту нефрології АМН України, м. Київ;

Заслужений діяч науки і техніки України,

доктор медичних наук, професор

Хворостинка Володимир Миколайович

Харківський державний медичний університет

МОЗ України,

завідувач кафедри факультетської терапії.

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України

Захист відбудеться „22” червня 2007 р. о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.64.600.04 при Харківському державному медичному університеті МОЗ України за адресою: 61022,м.Харків,пр.Леніна,4.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського державного медичного університету МОЗ України за адресою: 61022,м.Харків,пр.Леніна,4.

Автореферат розісланий “21” травня 2007 р.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук, доцент Т. В. Фролова

Загальна характеристика роботи.

Актуальність теми. Однією з найбільш гострих проблем у сучасній світовій охороні здоров'я є „епідемічне” зростання захворюваності на цукровий діабет (ЦД)

Так, якщо згідно даним статистики ВООЗ, в 1995 році поширеність ЦД у всьому світі оцінювалася на рівні 4%, а загальна кількість хворих у віці понад 20 років складала 135 млн. чоловік, то за прогнозами на 2025 рік поширеність цього захворювання збільшиться до 5,4%, а кількість хворих досягне близько 300 млн. чоловік.

На Україні на сьогоднішній день на ЦД страждає близько 1 млн. хворих (2% населення), але при цьому провідні фахівці-ендокринологи вважають, що реальна цифра захворюванності у 2 -2,5 рази вище.

Неухильне зростання захворюваності на ЦД, що спостерігається останнім часом супроводжується значним збільшенням чисельності пацієнтів, які страждають від одного з найнебезпечніших мікросудинних ускладнень цього захворювання- діабетичної нефропатії (ДН) (Тареева И.Е. и соавт., 2000; Дедов И.И., Шестакова М.В., 2003), однієї з провідних причин розвитку хронічної ниркової недостатності (ХНН).

Не дивлячись на багаторічний досвід інтенсивного вивчення механізмів розвитку діабетичного ураження нирок та пошуку засобів ефективного лікування цього ускладнення, ДН як і раніше займає провідне місце серед чинників високої летальності хворих на ЦД.

Необхідність застосування таких методів замісної терапії, як діаліз та трансплантація нирки, для хворих, які знаходяться у термінальній стадії ХНН, щорічно вимагає колосальних капіталовкладень, що доходять до декількох мільярдів доларів, ставить проблему ДН у ранг найважливіших соціально-економічних проблем.

Навіть можливість застосування екстракорпоральних методів лікування уремії повністю не знімає гостроту проблеми, оскільки виживаємість цієї категорії хворих на діалізі та з трансплантованою ниркою залишається найнижчою, в першу чергу в звя'зку з розвитком сердцево - судинних ускладнень (Ватазин А.В. и соавт.,1998; Добронравов В.А.,2000).

На теперішній час, завдяки зусиллям численних дослідників, розкриті та вивчені чинники розвитку і прогресування ДН, створено умови для переходу до патогенетично обгрунтованих методів її лікування, основним завданням яких є попередження розвитку ниркової недостатності у хворих ДН і максимальне подовження додіализного періоду.

Проведені дослідження свідчать про те, що у разі своєчасної діагностики, ретельної профілактики та раннього початку лікувальних заходів, перші три (доклінічні) стадії ДН, згідно класифікації С.Е.Моgеnsеn (1983) можуть бути зворотними ( Балаболкин М.И. и соавт., 1999; Кучеренко О.Д., 2001; Ефимов А.С. и соавт, 2000; Hans-Henric Parving, 2001).

Але використання сучасних методів лікування ДН не вирішує проблеми прогресування ураження нирок при ЦД.

Тому на цей час продовжується пошук нових лікарських препаратів, що володіють ренопротекторними ефектами при діабетичній нефропатії.

До таких препаратів відносяться низькомолекулярні гепарини (НМГ), механізм дії яких полягає у відновленні структури базальної мембрани клубочків і нормалізації її зарядоселективності, внаслідок чого зменшується мікроальбуминурія (МАУ) та протеінурія - найважливіші чинники прогресування ДН (Deckert T., 1989, Gambaro G, Baggio B., 1996, 1998; Шестакова М.В., 1997; Gambaro G, 2000,2002; Залевская А.Г. и соавт., 1998).

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідних Харківського державного медичного університету МОЗ України і є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри пропедевтики внутрішньої медицини №2 “Хронічна ниркова недостатність: особливості перебігу та чинники прогресування”, державний реєстраційний номер № 199 00U1776. Автором були виконаніні дослідження МАУ та концентрації Я2 мікроглобуліну у крові та сечі у хворих на ДН з різними ступенями хронічної ниркової недостатності в умовах лікування низькомолекулярними гепаринами, нефракційованим гепарином (НГ) та інгібіторами ангіотензинперетворюючого фермента (ІАПФ), проведено аналіз та узагальнення отриманих результатів.

Мета та завдання дослідження. Оптимізація діагностики та лікування ДН у хворих на ЦД типів 1 і 2 на підставі вивчення впливу низькомолекулярних гепаринів (НМГ) на парціальні функції нирок.

Для досягнення мети були поставлені наступні завдання :

1. Оцінити стан функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації, кліренси креатиніну та сечовини, канальцева реабсорбція, добова протеінурія (ПУ), МАУ, концентрація Я2-мікроглобуліну в сечі, екскреція натрію та калію зі сечею) у хворих ДН.

2. Вивчити вплив НМГ, НГ та ІАПФ на швидкість клубочкової фільтрації, кліренси сечовини та креатиніну, МАУ, добову протеїнурію при ДН.

3. Вивчити вплив лікування НМГ, НГ та ІАПФ на концентрацію Я2- мікроглобуліну в крові та сечі, показники канальцевої реабсорбції.

4. Встановити вплив НМГ, НГ та ІАПФ на рівень натрію та калію в крові, на їх екскрецію зі сечею.

5. Вивчити вплив НМГ на екскрецію Я2-мікроглобуліну з сечею та ПУ у хворих ДН в умовах замісної терапії гемодіалізом.

6. Провести порівняльний аналіз ефективності різних видів лікування ДН у хворих на ЦД типів 1 і 2.

Об’єкт дослідження: діабетична нефропатія з різним функціональним станом нирок.

Предмет дослідження: стан функціональних еквівалентів різних структур нефронів при ДН; ефективність лікування НМГ, НГ та ІАПФ.

Методи дослідження: для досягнення мети та виконання завдань дослідження використовувалися загальноклінічні, біохімічні, інструментальні методи (ультразвукові, електрокардіографічний), спектрофотометричні, а також метод непрямого твердофазного імуноферментного аналізу.

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше доведено, що низькомолекулярний гепарин “Фрагмін” володіє ренопротекторними ефектами при діабетичній нефропатії у хворих на ЦД типів 1 і 2.

Показано, що в умовах лікування діабетичної нефропатії “Фрагміном” зменшується рівень добової протеінурії, мікроальбумінурії, знижується вміст креатиніну та сечовини у крові, підвищується швидкість клубочкової фільтрації.

Встановлено, що під впливом “Фрагміну” знижується рівень Я2-мікроглобуліну у крові та його екскреція зі сечею, збільшується екскреція Nа+ та К+, знижується рівень цих електролітів у крові внаслідок поліпшення функції канальцевого аппарату нирок.

Визначено, що в умовах програмного гемодіалізу зберігається ренопротекторний ефект “Фрагміну” на стан функції залишкових нефронів.

Уперше показано переваги ренопротекторної дії “Фрагміну” над ефектами нефракційованого гепарину та ІАПФ: нефракційований гепарин не впливає на швидкість клубочкової фільтрації, концентрацію сечовини, креатиніну, Я2-мікроглобуліну у крові, екскрецію Я2-мікроглобуліну зі сечею; ренопротекторні ефекти ІАПФ не поширюються на електролітовидільну функцію нирок у хворих з діабетичною нефропатією. Позитивні ефекти ІАПФ на парціальні функції нирок менш виражені у порівнянні з “Фрагміном”.

Практична значимість отриманих результатів. У дисертаційній роботі показано, що для своєчасного виявлення ураження нирок при цукровому діабеті необхідно досліджувати парціальні функції нирок, мікроальбумінурію, вміст Я2-мікроглобуліну у крові та його екскрецію зі сечею. Поява МАУ, підвищення екскреції Я2-мікроглобуліну зі сечею, його вмісту у крові є критеріями для включення до комплексної терапії НМГ “Фрагміна”, що дозволить уповільнити темпи розвитку і прогресування ХНН.

Показано, що ренопротективні ефекти “Фрагміну” можуть використовуватися на всіх етапах розвитку ХНН, в тому числі, в умовах лікування програмним гемодіалізом.

Основні результати проведеного дослідження впроваджені в практичну роботу нефрологічного відділення і відділення гемодіалізу Харківського обласного клінічного центру урології і нефрології ім. В.І.Шаповала, ендокринологічного відділення Харківської обласної клінічної лікарні, нефрологічного відділення Харківської міської клінічної лікарні швидкої та невідкладної допомоги ім. проф. О.І. Мещанінова, міського нефрологічного кабінету міської клінічної лікарні №2 м.Харкова.

Особистий внесок дисертанта. Автором самостійно організований підбір тематичних хворих, їх розподіл на групи. Самостійно проведено клініко-лабораторне обстеження хворих з ДН, в тому числі дослідження МАУ та концентрації Я2-мікроглобуліну у крові та сечі. Автором проведена статистична обробка та аналіз отриманих результатів, сформульовані основні положення, висновки та практичні рекомендації. Автором виконана підготовка публікацій до друку та матеріалів для доповідей, розроблені рекомендації по впровадженню в практичну охорону здоров'я.

Апробація результатів дисертації. Основні результати дослідження доповідались та обговорювались на науково-практичних засіданнях кафедри ПВХ №2, нефрологічній секції Харківського наукового медичного суспільства (2002), на 1 та 11 національних з'їздах нефрологів України (Донецьк,2001, Харків 2005), на Всеросійській науково-практичній конференції “Нефрологія та діаліз” (Санкт-Петербург,2003), на Х1V науково-практичній нефрологічній конференції (Ужгород, 2003), на науково-практичній конференції “Вклад молодих учених в розвиток медичної науки і практики”, присвяченій пам'яті акад. Л.Т.Малої (2006).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 7 наукових робіт, з них 4 в спеціалізованих виданнях, рекомендованих ВАК України, 3 – в матеріалах і тезах доповідей на сьездах і конференціях.

Обсяг і структура дисертації. Текст дисертації викладений на 153 сторінках комп’ютерного тексту. Вона складається з вступу, огляду літератури, результатів власних досліджень, обговорення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій. Список використаної літератури містить 300 джерел (кирилицею – 96, латиницею – 204). Робота ілюстрована 30 таблицями, 22 малюнками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ.

Матеріали та методи дослідження. Для досягнення мети та виконання завдань, поставлених у дослідженні, обстежено 120 хворих (63 чоловіки і 57 жінок, у віці від 17 до 69 років, середній вік пацієнтів склав 36,2 ± 5,3 року) цукровим діабетом (ЦД) типів 1 і 2 (ЦД типу 1 спостерігався у 68 хворого, ЦД типу 2 - у 52 хворих) з ДН, які знаходилися на лікуванні у нефрологічному відділенні ХОКЦУН ім. В.І.Шаповала та ендокринологічному відділенні ХОКЛ. Серед них були виділені групи з різними стадіями ДН (стадії ДН визначалися згідно класифікації С.Е.Mogensen (1983 р.)). ДН 111 стадії діагностована у 17 хворих на ЦД типу 1 та 13 хворих на ЦД типу 2, ДН 1V стадії – у 46 хворих на ЦД типу 1 і 39 на ЦД типу 2, ДН V стадии- у 5 хворих на ЦД типу 1.

Діагноз ДН встановлений на підставі загальноклінічних, біохімічних та інструментальних досліджень.

Всі хворі залежно від ступеня прояву ХНН були розподілено на 4 групи: хворі з достатньою функцією нирок (1 група), хворі з ХНН 1 і 11 ступенів (2 і 3 групи), хворі з ХНН 1V ступеню, які отримували лікування програмним гемодіалізом.

Ступені ХНН визначалися згідно наказу МОЗ України № 05/462 від 30.09.2003 року “Ступені хронічної ниркової недостатності залежно від швидкості клубочкової фільтрації та концентрації креатиніну у плазмі”.Так, серед хворих на ЦД типу 1 у 29 була достатня функція нирок, у 19-ХНН 1 ступеня, у 15- ХНН 11 ступені, а у 5 хворих ХНН 1V ступеня. Серед хворих на ЦД типу 2 20 хворих мали достатню функцію нирок, у 17 діагностована ХНН 1 ступеню, у 15-ХНН 11 ступеню.

Контрольну групу склали 10 практично здорових осіб у віці від 20 до 28 років.

Всі хворі на ЦД типів 1 і 2 з ДН з різними ступенями ХНН отримували базову терапію, яка включала цукрознижувальну терапію (інсулінотерапія, пероральні цукрознижувальні препарати), інгібітори АПФ.

Хворі ДН з різним ступенем ХНН були розділені на 3 групи: перша група хворих отримувала лікування НМГ “Фрагміном”, друга - НГ, третя, - інгібіторами АПФ різних груп у дозі від 10 до 30 мг на добу.

НМГ “Фрагмін” вводився підшкірно по 5000 анті-Ха ОД 1 раз на добу впродовж 21 днів, НГ вводився підшкірно по 5000 ОД 4 рази на добу протягом 21 дня.

Хворі ДН з ХНН 1V ступеня отримували лікування програмним гемодіалізом, по 3 сеанси гемодіалізу (бікарбонатного) на тиждень, тривалістю 4 години на апаратах “Fresenius-408” з синтетичною полісульфоновою мембраною. Тривалість лікування апаратними методами складала від 1 до 4 років.

Цій групі хворих НМГ “Фрагмін” вводився в діалізні дні (під час сеансу гемодіалізу) внутрішньовенно впродовж 1 місяця.

Розподіл хворих залежно від виду отримуваного лікування представлений в таблиці 1.

Таблиця 1.

Розподіл хворих залежно від виду отримуваного лікування

Групи

хворих |

n | ЦД типу 1 | ЦД типу 2

ДН з ХНН 0 ст. | ДН з ХНН 1 ст. | ДН з ХНН 11 ст. | ДН з ХНН 1V ст |

n | ДН з ХНН 0 ст. | ДН з ХНН 1 ст. | ДН з ХНН 11 ст.

1 група | 34 | 16 | 8 | 5 | 5 | 21 | 10 | 6 | 5

2 група | 18 | 8 | 5 | 5 | - | 16 | 6 | 5 | 5

3 група | 16 | 5 | 6 | 5 | - | 14 | 4 | 6 | 5

Крім загальноприйнятого клініко-лабораторного дослідження у всіх хворих до та після лікування визначали рівень МАУ, концентрацію Я2-мікроглобуліну (Я2-МГ) в крові та сечі, показники екскреції калію (К+) та натрію (Nа+) зі сечею.

Концентрація Я2-МГ в крові та сечі, рівень МАУ досліджувалися методом непрямого твердофазного імуноферментного аналізу (ELISA).

Хворі обстежувалися в перший та на 22 дні лікування.

Статистична обробка отриманих данних проводилась з використанням Microsoft Excel , професійного програмного пакета Statistika 6,0 for Windows.

Результати дослідження. В усіх хворих на ЦД типів 1 і 2 з ДН з достатньою функцією нирок та з ХНН були виявлені як клубочкові, так і канальцеві дисфункції.

Клубочкові дисфункції включали збільшення екскреції мікроальбуміну зі сечею, протеїнурію, зміну показників ШКФ та підвищення концентрації сечовини та креатиніну у сироватці крові (залежно від ступеня ХНН).

Канальцеві дисфункції полягали в збільшенні концентрації Я2-МГ у крові та його підвищеній екскреції зі сечею, а також в порушенні електролітвидільної функції нирок.

Під впливом терапії НМГ “Фрагміном”, НГ та ІАПФ спостерігалася позитивна динаміка у хворих на ЦД типів 1 та 2 з ДН з різними ступенями ХНН.

Так, у хворих на ЦД типу 1 з ДН без ХНН до початку лікування МАУ складала 127,6 ± 32,0 мкг/мл, рівень ПУ- 0,36 ± 0,03 г/добу, ШКФ складала 115 ± 5,0 мл/хв, концентрація сечовини та креатиніну у крові - 6,5 ± 0,8 ммоль/л та 84,2 ± 9,5 мкмоль/л відповідно, вміст Я2-МГ в сироватці крові - 3,7± 0,4 мкг/мл, показник його екскреції зі сечею - 0,37 ± 0,03 мкг/мл. Після терапії НМГ “Фрагміном”, НГ та ІАПФ спостерігалось достовірне (р<0,05) зниження МАУ (65,4 ± 12,6; 90,2 ± 10,4; 85,1 ± 9,8 мкг/мл відповідно), зменшення рівня ПУ (0,07 ± 0,02; 0,12 ± 0,03; 0,09 ± 0,03 г/добу відповідно).“Фрагмін”, НГ та ІАПФ у хворих цієї групи не впливали на ШКФ, концентрацію сечовини та креатиніну у крові (р>0,05) (табл. 2).

Було відмічено зниження концентрації Я2-МГ в сироватці крові (до 3,2 ± 0,2; 3,5 ± 0,2; 3,4 ± 0,3 мкг/мл відповідно) та зниження його екскреції зі сечею (0,32 ± 0,02; 0,35 ± 0,02; 0,33 ± 0,02 мкг/мл) (табл.3).

У хворих на ЦД типу 1 з ДН з ХНН 1 ст до початку лікування рівень ПУ становив- 1,3 ± 0,2 г/добу, ШКФ складала 65,8 ± 5,7 мл/хв, концентрація сечовини в сироватці крові - 11,8 ± 1,1 ммоль/л, креатиніну -147,0 ± 8,8 мкмоль/л; концентрація Я2-МГ крові складала 4,4 ± 0,3 мкг/мл, його екскреція зі сечею - 0,45 ± 0,03 мкг/мл, рівень натрію та калію в сироватці крові - 146,1 ± 2,5 і 4,7 ± 0,3 ммоль/л відповідно, екскреція натрію і калію зі сечею- 97,7 ± 8,1 і 44,3 ± 6,8 ммоль/л.

Після закінчення курсу терапії НМГ “Фрагміном”, НГ та ІАПФ відмічалася наступна динаміка: на тлі терапії як “Фрагміном”, так і НГ та ІАПФ спостерігалося зменшення (р<0,05) ПУ до 0,73 ± 0,3, 0,99 ± 0,25 і 0,9 ± 0,30 г/добу відповідно; збільшення ШКФ до 69,2 ± 4,3, 65,9 ± 6,0, 68,3 ± 4,5 мл/хв (р<0,05); лікування “Фрагміном” та ІАПФ супроводжувалось достовірним (р<0,05) зниженням концентрації сечовини (9,8 ± 0,4 і 10,2 ± 0,7 ммоль/л відповідно) та креатиніну сироватки крові (128,5 ± 6,4 і 134,8 ± 5,2 мкмоль/л), за винятком хворих, що отримували лікування НГ (табл.2).

Лікування всіма трьома препаратами супроводжувалось достовірним (р<0,05) зниженням концентрації Я2-МГ (3,9 ± 0,2, 4,2 ± 0,2 і 4,0 ± 0,3 мкг/мл) та зменшенням його екскреції зі сечею (0,41 ± 0, 03,0,43 ± 0,02, 0,43 ± 0,02 мкг/мл відповідно) (табл.3).

При лікуванні НМГ “Фрагміном” і НГ не спостерігалося підвищення рівня калію у сировотці крові, тоді як на тлі лікування ІАПФ відмічалось достовірне (р<0,05) збільшення його вмісту до 4,8 ± 0,2 ммоль/л в порівнянні з рівнем калію до початку лікування (4,7 ± 0,3 ммоль/л). Цей факт є особливо важливим, враховуючи, що для ХНН характерною є гіперкаліємія. Спостерігався достовірний (р<0,05) натрійуретичний ефект “Фрагміна”, НГ та ІАПФ (107,8 ± 6,7,106,5 ± 7,0 і 99,3 ± 7,8 ммоль/л відповідно), проте терапія ІАПФ не супроводжувалася зниженням рівня Nа+ в плазмі крові (145,8 ± 2,2 ммоль/л, р>0,05) в порівнянні з рівнем Nа+ крові до початку лікування (146,1 ± 2,5 ммоль/л).

При лікуванні НМГ “Фрагміном”, НГ та ІАПФ хворих на ЦД типу 1 з ДН з ХНН 11 ст, було відмічено зниження концентрації Я2-МГ (4,3 ± 0,2 і 4,4 ± 0,3 мкг/мл відповідно (р<0,05), при початковому рівні 4,45 ± 0,3 мкг/мл) та зменшення його екскреції зі сечею при лікуванні НМГ “Фрагміном” та ІАПФ. Терапія НГ не приводила до статистично достовірної (р>0,05) зміни його концентрації в крові та екскреції зі сечею (табл.3).

НМГ “Фрагмін” та ІАПФ статистично достовірно (р<0,05) знижували рівень ПУ (1,8 ± 0,4 та 1,9 ± 0,6 г/добу відповідно), збільшували ШКФ (до 45,7 ± 4,3 та 42,6 ± 4,5 мл/хв), під їх впливом спостерігалось зменшення концентрації сечовини та креатиніну в сироватці крові (р<0,05), тоді як лікування НГ супроводжувалось лише зниженням рівня ПУ -2,0 ± 0,4 г/добу (р<0,05 в порівнянні з початковим рівнем 2,2 ± 0,9 г/добу) за відсутності достовірного впливу (р>0,05) на ШКФ, концентрацію сечовини та креатиніну у крові (табл.2).

При лікуванні “Фрагміном” спостерігалось зниження (р<0,05) рівня калію в сироватці крові (4,9 ± 0,2 ммоль/л), тоді як використання НГ та ІАПФ не впливало (5,1 ± 0,2 і 5,12 ± 0,2 ммоль/л відповідно,р>0,05) на зміст калію крові в порівнянні з його рівнем в сироватці крові до початку лікування (5,15 ± 0,3 ммоль/л)

Екскреція калію зі сечею при лікуванні “Фрагміном” достовірно збільшувалася (41,7 ± 4,8 ммоль/л, р<0,05), в порівнянні з його екскрецією до початку лікування (40,6 ± 5,3 ммоль/л), тоді як на тлі терапії НГ та ІАПФ або не змінювалася (40,6 ± 5,3 ммоль/л, р>0,05) або зменшувалася (40,2 ± 4,3 ммоль/л, р<0,05).

Натрійуретичний ефект, згідно з отриманими результатами, був властивий як НМГ “Фрагміну”, так НГ та ІАПФ.

Таблиця 2

Рівень МАУ, ПУ, ШКФ, концентрація сечовини та креатиніну крові у хворих на ЦД типу 1 з ДН з ХНН 0-11 ст. в динаміці лікування НМГ, НГ та ІАПФ. |

ХНН 0 ст |

ХНН 1 ст |

ХНН 11 ст

МАУ

мкг/мл | До лікування |

127,6 ± 32,0

(n= 17) | - | -

1 група |

65,4 ± 12,6*

(n= 7) | - | -

2 група |

90,2 ± 10,4*

(n= 5) | - | -

3 група |

85,1 ± 9,8*

(n= 5) | - | -

ПУ

г/добу | До лікування |

0,36 ± 0,03

(n=12) | 1,3 ± 0,2

(n=19) | 2,2 ± 0,9

(n=15)

1 група |

0,07 ± 0,02*

(n=6) | 0,73 ± 0,3*

(n=8) | 1,8±0,4*

(n=5)

2 група |

0,12 ± 0,03*

(n=5) | 0,99 ± 0,25*

(n=5) | 2,0±0,4*

(n=5)

3 група |

0,09 ± 0,03

(n=1) | 0,9±0,30*

(n=6) | 1,9±0,6*

(n=5)

ШКФ,

мл/хв | До лікування |

115 ± 5,0

(n = 29) | 65,8 ± 5,7

(n = 19) | 36,9 ± 6,6

(n = 15)

1 группа |

115,4 ± 5,5

(n = 12) | 69,2 ± 4,3*

(n = 8) | 45,7 ± 4,3*

(n = 5)

2 группа |

114,8 ± 5,5

(n = 10) | 65,9 ± 6,0

(n = 5) | 37,5 ± 6,0

(n = 5)

3 группа |

115,3 ± 4,5

(n = 7) | 68,3 ± 4,5*

(n = 6) | 42,6 ± 4,5*

(n = 5)

концентрація

сечовини,

ммоль/л | До лікування |

6,5 ± 0,8

(n = 29) | 11,8 ± 1,1

(n = 19) | 15,8 ± 2,7

(n = 15)

1 группа |

6,6 ± 0,6

(n = 12) | 9,8 ± 0,4*

(n = 8) | 12,8 ± 2,2 *

(n = 5)

2 группа |

6,45 ± 0,8

(n = 10) | 11,6 ± 1,0

(n=5) |

15,1± 2,9

(n = 5)

3 группа |

6, 5 ± 0,7

(n = 7) | 10,2 ± 0,7*

(n=6) | 13,7 ± 2,7*

(n = 5)

концентрація

креатииіиу

мкмоль/л | До лікування |

84,2 ± 9,5

(n = 29) | 147 ± 8,8

(n = 19) | 320 ± 45

(n = 15)

1 група |

84,8 ± 8,9

(n = 12) | 128,5 ± 6,4*

(n = 8) | 260 ± 36 *

(n = 5)

2 група |

84,5 ± 9,3

(n = 10) | 145,3 ± 8,6

(n = 5) | 310 ± 39

(n = 5)

3 група |

85,5 ± 8,3

(n = 7) | 134,8 ± 5,2*

(n = 6) | 285 ± 24 *

(n = 5)

Примітка: *- р<0,05 у порівнянні з показниками до лікування

Таблиця 3

Концентрація

Я2-МГ крові та його екскреція зі сечею у хворих на ЦД типу 1 з ДН з ХНН 0-11 ст. в динаміці лікування НМГ, НГ та ІАПФ. |

ХНН 0 ст | ХНН 1 ст | ХНН 11 ст

концентрація

Я2-МГ крові

мкг/мл | До лікування |

3,7± 0,4*

(n=29) | 4,4 ± 0,3

(n=19) | 4,45±0,3

(n=15)

1 група |

3,2 ± 0,2*

(n=12) | 3,9 ± 0,2*

(n=8) | 4,3±0,2*

(n=5)

2 група |

3,5 ± 0,2*

(n=10) | 4,2 ± 0,2*

(n=5) | 4,45±0,2

(n=5)

3 група |

3,4 ± 0,3*

(n=7) | 4,0±0,3*

(n=6) | 4,4±0,3*

(n=5)

екскреція

Я2-МГ зі

сечею

мкг/мл | До лікування |

0,37 ± 0,03*

(n=29) | 0,45 ± 0,03

(n=19) | 0,48 ± 0,03

(n=15)

1 група |

0,3 2± 0,02*

(n=12) | 0,41 ± 0,03*

(n=8) | 0,43 ± 0,03*

(n=5)

2 група |

0,35 ± 0,02*

(n=10) | 0,43 ± 0,02*

(n=5) |

0,47 ± 0,02

(n=5)

3 група |

0,33 ± 0,02*

(n=7) | 0,43 ± 0,02*

(n=6) | 0,45 ± 0,02*

(n=5)

Примітка: *- р<0,05 у порівнянні з показниками до лікування

Таким чином, ренопротекторні ефекти НМГ “Фрагміна”, які полягають у зменшенні клубочкових та канальцевих дисфункцій у хворих на ДН при ЦД типу 1, є більш виразними у порівнянні зі впливом НГ та ІАПФ.

У хворих з ЦД типу 1 з ДН 1V ступеня застосування НМГ “Фрагміна”, згідно з отриманими результатами, приводило до поліпшення функції залишкових нефронів, про що свідчило зниження рівня ПУ. Так, у групі хворих, які отримували “Фрагмін” під час сеансів гемодіалізу, рівень ПУ до початку його призначення складав в середньому 3,2 ± 0,3 г/добу; після курсу терапії “Фрагміном” спостерігалося зниження рівня ПУ до 2,33 ± 0,3 г/добу (р<0,05) та зменшення екскреції Я2-МГ зі сечею: так рівень екскреції Я2-МГ зі сечею у цих хворих до початку застосування “Фрагміну” складав 0,48 ± 0,03 мкг/мл, на тлі використання НМГ “Фрагміна” показники екскреції Я2-МГ з сечею зменшилися і склали 0,38 ± 0,02 мкг/мл (р<0,05).

У хворих на ЦД типу 2 з ДН без ХНН до початку лікування МАУ складала 127,6 ± 32,0 мкг/мл, рівень ПУ- 0,36 ± 0,03 г/добу, ШКФ складала 115 ± 5,0 мл/хв, концентрація сечовини та креатиніну крові - 6,5 ± 0,8 ммоль/л та 84,2 ± 9,5 мкмоль/л відповідно, концентрація Я2-МГ в сироватці крові 3,7± 0,4 мкг/мл, показник його екскреції зі сечею - 0,37 ± 0,03 мкг/мл.

Після лікування НМГ “Фрагміном”, НГ та ІАПФ спостерігалося достовірне (р<0,05) зниження МАУ (65,4 ± 12,6; 90,2 ±10,4; 85,1 ± 9,8 мкг/мл відповідно), зменшення рівня ПУ (0,07 ± 0,02; 0,12 ± 0,03; 0,09 ± 0,03 г/добу відповідно). “Фрагмін”, НГ і ІАПФ у хворих цієї групи не впливали на ШКФ, концентрацію сечовини та креатиніну крові (р>0,05) (табл.4).

Спостерігалося зниження концентрації Я2-МГ в сироватці крові (до 3,2 ± 0,2; 3,5 ± 0,2; 3,4 ± 0,3 мкг/мл відповідно) та зменшення його екскреції зі сечею (0,32 ± 0,02; 0,35 ± 0,02; 0,33 ± 0,02 мкг/мл) (табл.5).

У хворих на ЦД типу 2 з ДН з ХНН 1 ст до початку лікування рівень ПУ складав - 1,3 ± 0,2 г/добу, ШКФ- 65,8 ± 5,7 мл/хв, концентрація сечовини в сироватці крові - 11,8 ± 1,1 ммоль/л, креатиніну -147,0 ± 8,8 мкмоль/л; концентрація Я2-МГ крові складала - 4,4 ± 0,3 мкг/мл, його екскреція зі сечею - 0,45 ± 0,03 мкг/мл, вміст натрію та калію в сироватці крові - 146,1 ± 2,5 і 4,7 ± 0,3 ммоль/л відповідно, екскреція натрію та калію зі сечею- відповідно 97,7 ± 8,1 і 44,3 ± 6,8 ммоль/л.

Після закінчення курсу лікування НМГ “Фрагміном”, НГ та ІАПФ відмічена наступна динаміка: на тлі терапії “Фрагміном”, НГ та ІАПФ відбувалося зменшення (р<0,05) ПУ до 0,73 ± 0,3, 0,99 ± 0,25 та 0,9 ± 0,30 г/добу відповідно; спостерігалось збільшення ШКФ до 69,2 ± 4,3, 65,9 ± 6,0, 68,3 ± 4,5 мл/хв відповідно (р<0,05); лікування “Фрагміном” та ІАПФ супроводжувалось достовірним (р<0,05) зниженням концентрації сечовини (9,8 ± 0,4 і 10,2 ± 0,7 ммоль/л відповідно) та креатиніну в сироватці крові (128,5 ± 6,4 та 134,8 ± 5,2 мкмоль/л), за винятком хворих, що отримували терапію НГ (табл.4).

Лікування всіма трьома препаратами приводило до достовірного (р<0,05) зниження концентрації Я2-МГ крові (3,9 ± 0,2, 4,2 ± 0,2 і 4,0 ± 0,3 мкг/мл) та його екскреції зі сечею (0,41 ± 0, 03,0,43 ± 0,02, 0,43 ± 0,02 мкг/мл відповідно) (табл.5).

При лікуванні НМГ “Фрагміном” та НГ не спостерігалося підвищення концентрації калію в сироватці крові, тоді як терапія ІАПФ супроводжувалась достовірним (р<0,05) збільшенням його концентрації до 4,8 ± 0,2 ммоль/л в порівнянні з рівнем калію до початку лікування (4,7 ± 0,3 ммоль/л). Цей факт є особливо важливим, оскільки гіперкаліємія при ХНН є загрожуючим метаболічним розладом.

Спостерігався достовірний (р<0,05) натрійуретичний ефект “Фрагміна”, НГ та ІАПФ (107,8 ± 6,7,106,5 ± 7,0 і 99,3 ± 7,8 ммоль/л відповідно), проте терапія ІАПФ не супроводжувалася зниженням рівня Nа+ в плазмі крові (145,8 ± 2,2 ммоль/л, р>0,05) в порівнянні з рівнем Nа+ крові до початку лікування (146,1 ± 2,5 ммоль/л).

У хворих на ЦД типу 2 з ДН з ХНН 11 ст, було відмічено зниження концентрації Я2-МГ крові (4,3 ± 0,2 і 4,4 ± 0,3 мкг/мл відповідно, р<0,05, при початковій концентрації 4,45 ± 0,3 мкг/мл) та його екскреції зі сечею при лікуванні НМГ “Фрагміном” і ІАПФ. Терапія НГ не супроводжувалася статистично достовірною (р>0,05) зміною концентрації Я2-МГ в крові та його екскреції зі сечею (табл. 5).

Вплив лікування на клубочкові дисфункції був наступним: НМГ “Фрагмін” та ІАПФ статистично достовірно (р<0,05) знижували рівень ПУ (1,8 ± 0,4 і 1,9 ± 0,6 г/добу відповідно), збільшували ШКФ (до 45,7 ± 4,3 і 42,6 ± 4,5 мл/хв); під їх впливом відбувалось зменшення концентрації сечовини та креатиніну в сироватці крові (р<0,05), тоді як лікування НГ супроводжувалося лише зниженням рівня ПУ - 2,0 ± 0,4 г/добу, (р<0,05) в порівнянні з рівнем до початку лікування (2,2 ± 0,9 г/добу) за відсутності достовірного впливу (р>0,05) на ШКФ, концентрацію сечовини та креатиніну крові (табл. 4).

На тлі терапії “Фрагміном” спостерігалося зниження (р<0,05) концентрації калію в сироватці крові (4,9 ± 0,2 ммоль/л), тоді як використання НГ та ІАПФ не впливало (5,1 ± 0,2 і 5,12 ± 0,2 ммоль/л відповідно,р>0,05) на його концентрацію в порівнянні з рівнем в сироватці крові до початку лікування (5,15 ± 0,3 ммоль/л).

Екскреція калію зі сечею при лікуванні “Фрагміном” достовірно збільшувалася (41,7 ± 4,8 ммоль/л, р<0,05), в порівнянні з його екскрецією до початку лікування (40,6 ± 5,3 ммоль/л), тоді як на тлі терапії НГ та ІАПФ або не змінювалася (40,6 ± 5,3 ммоль/л, р>0,05) або зменшувалася (40,2 ± 4,3 ммоль/л, р<0,05).

Натрійуретичний ефект, згідно з отриманими результатами, був властивий НМГ “Фрагміну”, НГ та ІАПФ.

Таблиця 4

Рівень МАУ, ПУ та ШКФ, концентрація сечовини та креатиніну крові у хворих на ЦД типу 11 з ДН з ХНН 0-11 ст. в динаміці лікування НМГ, НГ та ІАПФ. |

ХНН 0 ст | ХНН 1 ст | ХНН 11 ст

МАУ

мкг/мл | До лікування |

115,4±18,6

(n=13) | - | -

1 група |

71,3± 9,8*

(n= 5) | - | -

2 група |

92,6±10,7*

(n= 5) | - | -

3 група |

86,6±9,4*

(n= 3) | - | -

ПУ

г/добу | До лікування |

0,37±0,04

(n=20) | 1,2±0,2

(n=17) | 1,9±0,60

(n=15)

1 група |

0,09±0,03*

(n=9) | 0,81±0,35*

(n=6) | 1,65±0,30*

(n=5)

2 група |

0,13±0,02*

(n=6) | 0,9±0,23*

(n=5) | 1,89±0,60

(n=5)

3 група |

0,11±0,03*

(n=5) | 0,88±0,30*

(n=6) | 1,8±0,40*

(n=5)

ШКФ

мл/хв |

До лікування |

110,6 ± 6,5

(n=20) | 66,2 ± 6,5

(n=17) | 38,7 ± 5,2

(n = 15)

1 група |

110,8 ± 6,2

(n=9) | 69,8 ± 6,2*

(n=6) | 44,1 ± 3,8 *

(n = 5)

2 група |

110,8 ± 6,0

(n=6) | 66,4 ± 6,0

(n=5) | 39,2 ± 5,0

(n = 5)

3 група |

110,4 ± 5,5

(n=5) | 68,7 ± 5,5*

(n=6) | 41,6 ± 4,3 *

(n = 5)

концентрація

сечовини

ммоль/л |

До лікування |

6,6 ± 0,7

(n=20) | 11,6± 1,0

(n=17) |

15,1 ± 2,5

(n = 15)

1 група |

6,6 ± 0,5

(n=9) | 9,8±0,2*

(n=6) | 12,8 ±2,0

(n = 5)

2 група |

6,65± 0,8

(n=6) | 11,7±1,1

(n=5) | 15,0± 2,7

(n = 5)

3 група |

6,4± 0,6

(n=5) | 10,4±0,5*

(n=6) | 13,8 ±2,7

(n = 5)

концентрація

креатиніну

мкмоль/л |

До лікування |

80,2 ± 7,7

(n=20) | 145,5 ± 8,3

(n=17) |

318 ± 38

(n =15)

1 група |

82,5 ± 7,2

(n=9) | 130,8 ± 5,9*

(n=6) | 270 ± 26*

(n = 5)

2 група |

78,8 ± 8,1

(n=6) | 145,1 ± 8,5

(n = 5) | 315 ± 36

(n = 5)

3 група |

81,4 ± 7,5

(n=5) | 137,2 ± 4,9*

(n = 6) | 288 ± 18 *

(n = 5)

Примітка: *- р<0,05 порівняно з показниками до лікування

Таблиця 5

Концентрація

Я2-МГ крові та його екскреція зі сечею у хворих на ЦД типу 2 з ДН з ХНН 0-11 ст. в динаміці лікування НМГ, НГ та ІАПФ. |

ХНН 0 ст | ХНН 1 ст | ХНН 11 ст

концентрація

Я2-МГ крові

мкг/мл | До лікування |

3,5±0,3

(n=20) | 4,35±0,20

(n=17) | 4,45±0,3

(n=15)

1 група | 3,2±0,1*

(n=9) | 4,0±0,2*

(n=6) | 4,3±0,2*

(n=5)

2 група |

3,35±0,2*

(n=6) | 4,25±0,20*

(n=5) | 4,45±0,2

(n=5) | 3 група |

3,35±0,3*

(n=5) | 4,15±0,30*

(n=6) | 4,4±0,3*

(n=5)

екскреція

Я2-МГ зі сечєю

мкг/мл | До лікування |

0,36±0,03

(n=20) | 0,45 ± 0,03

(n=17) | 0,48 ± 0,02

(n=15)

1 група |

0,32±0,03*

(n=9) | 0,42 ± 0,03*

(n=6) | 0,43 ± 0,03*

(n=5)

2 група |

0,35±0,02*

(n=6) | 0,44 ± 0,01*

(n=5) | 0,47 ± 0,02

(n=5) | 3 група |

0,33 ± 0,02*

(n=5) | 0,43 ± 0,02*

(n=6) | 0,45 ± 0,02*

(n=5) |

Примітка: *- р<0,05 порівняно з показниками до лікування

Таким чином, ренопротекторні ефекти НМГ “Фрагміна”, які полягають у зменшенні клубочкових та канальцевих дисфункцій у хворих на ДН при ЦД типу 2, є більш виразними у порівнянні зі впливом НГ та ІАПФ.

ВИСНОВКИ

1.У дисертаційній роботі проведено теоретичне узагальнення результатів дослідження, досягнута мета і вирішені наукові завдання – на підставі вивчення клініко-лабораторного перебігу ДН з різними ступенями ХНН при ЦД типів 1 і 2 в умовах лікування НМГ “Фрагміном”, НГ та ІАПФ підвищено якість діагностики та лікування ДН, доведено переваги НМГ “Фрагміна” в комплексній ренопротекторній терапії в порівнянні з НГ та ІАПФ.

2. Для хворих з ДН характерні МАУ, ПУ, підвищення концентрації Я2-МГ в крові та його екскреції зі сечею, зниження рівня ШКФ та зростання концентрації сечовини та креатиніну в сироватці крові по мірі прогресування хвороби та зростання ХНН.

3. Включення низькомолекулярного гепарину “Фрагміна” в комплексну терапію ДН супроводжується збільшенням ШКФ, зниженням концентрації сечовини та креатиніну в крові при ХНН 1-11 ст.

4.Низькомолекулярний гепарин “Фрагмін” сприяє зменшенню МАУ, ПУ, зниженню концентрації Я2-МГ в крові та сечі. Ці ефекти найбільш виражені у хворих з достатньою функцією нирок.

5. Низькомолекулярний гепарин “Фрагмін” володіє позитивним впливом на обмін калію та натрію у хворих ДН з ХНН: при ХНН 1 ст відмічено зниження змісту Nа+ в плазмі і збільшення екскреції Nа+ з сечею; при ХНН 11 ст разом з натрійуретичим виявлений калійуретичний ефект і зниження концентрації К+ в крові.

6. Ренопротекторна дія “Фрагміна” достовірно більш виражена в порівнянні з НГ, а також з позитивними ефектами ІАПФ: НГ не впливає на ШКФ, концентрацію сечовини та креатиніну в крові та сечі, концентрацію Я2-МГ в крові та сечі, терапія ІАПФ не впливає на концентрацію натрію в крові та сечі, їхні позитивні ефекти на парціальні функції нирок менше виражені, ніж у “Фрагміна”.

7. “Фрагмін” зменшує екскрецію Я2-МГ з сечею та ПУ у хворих з ДН в умовах замісної терапії програмним гемодіалізом, що свідчить про поліпшення функції залишкових нефронів при термінальній уремії.

8.Включення “Фрагміна” в комплексну терапію ДН не викликає небажаних побічних ефектів, зокрема при ХНН та в умовах програмного гемодіалізу.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для оцінки стану нирок у хворих на ЦД, а також темпів прогресування ДН рекомендується дослідження МАУ та концентрації Я2-МГ в крові і сечі у всіх хворих ЦД, що дозволить підвищити та удосконалити якість діагностики ураження нирок при ДН.

2. При появі МАУ та підвищенні концентрації Я2-МГ в крові та сечі у хворих ДН рекомендується включення в комплексну терапію НМГ “Фрагміна” по 5000 анті-Ха ОД 1 раз на добу підшкірно на протязі трьох тижнів, що дозволить підвищити якість лікування хворих ДН.

3. НМГ “Фрагмін” рекомендується використовувати як ренопротекторний препарат при усіх ступенях ХНН, у тому числі і термінальній.

СПИСОК НАУКОВИХ РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ
ДИСЕРТАЦІЇ

1.Семидоцкая Ж.Д., Чернякова И.А., Гребцова Е.А., Перерва Л.А., Березовский А.Е. Течение диабетической нефропатии в условиях терапии энамом и фрагмином // Актуальные проблемы нефрологии:Сб. науч.тр.АМН Украины-К., 2001.- Вып.6.-С.86-89.

2. Семидоцкая Ж.Д., Красовская Е.А., Березовский А.Е. Канальцевые дисфункции при диабетической нефропатии // Актуальные проблемы нефрологии: Сб. науч.тр.АМН Украины-К., - 2003.- Вып.8.-С.149-155.

3. Березовский А.Е., Красовская Е.А., Алексеенко Р.В. Диабетическая нефропатия : новые подходы к диагностике и лечению // Актуальные проблемы нефрологии: Сб. науч.тр.АМН Украины-К., - 2003.- Вып.9.-С.191-195.

4. Семидоцкая Ж.Д., Чернякова И.А., Красовская Е.А., Березовский А.Е., Перерва Л.А. К проблеме канальцевых дисфункций при диабетической нефропатии // Нефрология и диализ: тезисы докладов российско-французской школы – семинара, Москва, 2002. С.83-84.

5. Семидоцкая Ж.Д., Красовская Е.А., Березовский А.Е., Перерва Л.А. К проблеме диабетической нефропатии // Нефрология и диализ: тезисы докладов всеросийской научно-практической конференции, Санкт- Петербург, 2003.- Т.7.-С.247.

6. Березовский А.Е. Актуальные подходы к проблеме лечения диабетической нефропатии // Материалы всеукраинской научено-практической конференции “Вклад молодих вчених в розвиток медичної науки і практики”, посвященной памяти ак. Л.Т.Малой, 2006. С.15

7. Березовский А.Е. Современные подходы к лечению диабетической нефропатии //Врачебная практика.-2006.- Вып.5. – С.86-90.

АНОТАЦІЯ

Березовський О.Е. Використання низькомолекулярних гепаринів у хворих на діабетичну нефропатію.- Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступені кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.02 – внутрішні хвороби.- Харківський державний медичний університет МОЗ України, Харків, 2007 р.

Дисертація присвячена проблемі оптимізації діагностики та лікування ДН у хворих на цукровий діабет типів 1 і 2 на підставі вивчення впливу низькомолекулярних гепаринів на парціальні функції нирок.

Обстежено 120 хворих на цукровий діабет типів 1 та 2 з ДН та різними ступенями ХНН.