МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ОДЕСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ЧЕБОТАРЬОВА Марія Олександрівна

УДК: 618.1-089-007.274

РАННЯ ДІАГНОСТИКА ТА ПРОФІЛАКТИКА СПАЙКОВОГО ПРОЦЕСУ ПІСЛЯ ГІНЕКОЛОГІЧНИХ ОПЕРАЦІЙ

14.01.01 – акушерство та гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Одеса – 2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Одеському державному медичному університеті Міністерства охорони здоров’я України.

Науковий керівник:

академік АМН України, доктор медичних наук,

професор Запорожан Валерій Миколайович,

Одеський державний медичний університет

МОЗ України, завідувач кафедри акушерства

та гінекології №1

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Сенчук Анатолій Якович,

Медичний інститут Української асоціації народної медицини МОЗ України, завідувач кафедри акушерства та гінекології

доктор медичних наук, професор Паращук Юрій Степанович,

Харківський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри акушерства та гінекології № 2

Провідна установа:

Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика

МОЗ України, кафедра акушерства, гінекології та перинатології, м. Київ

Захист відбудеться "28"_лютого 2007 року о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 41.600.02 при Одеському державному медичному університеті МОЗ України за адресою:65082, м. Одеса, пров. Валіховський, 2.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Одеського державного медичного університету за адресою: 65082, м. Одеса, пров. Валіховський, 3.

Автореферат розісланий "26"__січня__ 2007 р.

Вчений секретар спеціалізованої

вченої ради к.мед.н., доцент Т.В. Стоєва

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Однією з найбільш актуальних проблем сучасної гінекології залишається проблема утворення спайок після запальних захворювань статевих органів та оперативних втручань (В.М. Запорожан, 2005). У більшості випадків розвиток спайкового процесу (СП) є однією з найбільш вагомих причин безпліддя, позаматкової вагітності та синдрому хронічних тазових болів (B.J. Monk, M.L. Berman, 1994; А.Я. Сенчук, 2002; Г.М. Савельєва, К.В. Краснопольская, 2002). Найбільш висока питома вага в структурі безпліддя належить трубно-перитонеальному фактору. Крім того, в усьому світі спостерігається стійка тенденція до збільшення частоти генітального ендометріозу (Matorras R. et al., 1996; В.М. Запорожан, І.З. Гладчук, 1997; Н.А. Щербина, О.П. Липко, 2000; В.П. Баскаков, 2002; Е.Ф. Кира, 2004; Л.В. Адамян, Е.Н. Андреева, 2005). Ендометріоз посідає одне з провідних місць серед різноманітних причин безпліддя у жінок. Частота безпліддя при ендометріозі, за даними ряду авторів, варіює від 20 до 50%. Але, на сьогоднішній день залишаються дискутабельними етіопатогенетичні уявлення щодо розвитку безпліддя у жінок, які страждають на ендометріоз. Утім, не дивлячись на численність публікацій, присвячених питанням ранньої діагностики, лікування та прогнозування можливості виникнення спайкового процесу за умов цих патологій і, відповідно, безпліддя, ключові моменти залишаються не з’ясованими, а дані щодо частоти виникнення спайок, етіологічних факторів, патогенезу, профілактики та лікування цієї патології є суперечливими (Brill A. et al., 1995; Ю.С. Паращук та співавт., 2003; Дикий О.Г., 2003).

Літературні джерела свідчать про те, що у патогенезі СП певне значення відіграють індивідуальні властивості організму і, можливо, спадкова схильність до цієї патології, яка реалізується опосередковано, через різні рівні активності N-ацетилтрансферази (NА) та гаптоглобіну (Нр) (Н.М. Побединский, 1997; Г.В. Чижова, 2001). Але, на сьогодні, в доступній літературі робіт, в яких би розроблялися комплексні лабораторно-діагностичні підходи до прогнозування перебігу процесів спайкоутворення за умов трубно - перитонеального безпліддя (ТПБ) та ендометріозу, а також розробки ефективних схем профілактики СП у віддалені терміни після ендоскопічних операцій з приводу ТПБ та ендометріозу, немає.

Зв’язок роботи з науковими програмами, темами, планами. Дисертаційна робота є фрагментом планової науково-дослідної роботи кафедри акушерства та гінекології № 1 Одеського державного медичного університету МОЗ України "Молекулярно-генетичні та екологозалежні механізми розвитку пухлин репродуктивної системи: шляхи удосконалення діагностики, лікування та профілактики" (№ держреєстрації 0102U006588). Дисертант є співвиконавцем цієї теми.

Мета дослідження. Підвищити ефективність профілактики та ранньої діагностики спайкового процесу органів малого таза після гінекологічних операцій шляхом розробки комплексу фармакологічних заходів на підставі дослідження стану неспецифічної резистентності організму та фенотипування за активністю NА і Нр у хворих з ТПБ та зовнішнім ендометріозом.

Задачі дослідження:

1. Дослідити особливості розподілу активності NА та фенотипу Нр і стану прооксидантно-антиоксидантних процесів у здорових жінок.

2. Вивчити особливості розподілу активності NА та фенотипів Нр у жінок різного віку, хворих на ТПБ.

3. Встановити активність перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) – антиоксидантного захисту (АОЗ) у жінок різного віку, хворих на ТПБ.

4. Вивчити особливості розподілу активності NА та фенотипу Нр у жінок, хворих на ендометріоз різних стадій.

5. Встановити зміни в системі ПОЛ-АОЗ у жінок, хворих на ендометріоз.

6. Дослідити особливості NА, процесів ПОЛ та антиоксидантних ферментів у динаміці розвитку післяопераційного періоду з приводу ТПБ та ендометріозу.

7. Розробити комплекс фармакологічних заходів щодо профілактики виникнення СП у післяопераційному періоді та оцінити його ефективність.

Об’єкт дослідження: спайковий процес органів малого таза.

Предмет дослідження: фенотипи ацетилювання та гаптоглобінів, ПОЛ, стан тіол-дисульфідного обміну (ТДО) в жінок, хворих на ТПБ та ендометріоз, у перед- та післяопераційному періоді.

Методи дослідження: клініко-лабораторні, ендоскопічні, функціональні, біохімічні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. На підставі проведених комплексних досліджень хворих на ТПБ з різним ступенем СП уперше встановлено, що виразність клінічних проявів і ступінь СП у повній мірі залежить від величини активності NА, активності антиоксидантних ферментів та інтенсивності процесів ПОЛ. Уперше доведено, що для жінок з ТПБ найбільш високою є частота фенотипів Нр2-2. Вперше встановлені особливості розподілу величини активності NА у хворих жінок з різним ступенем ендометріозу та СП.

Проведені дослідження дозволили вперше встановити, що виразність СП за умов ендометріозу залежить від інтенсивності процесів ПОЛ та стану антиоксидантної системи: тіол-дисульфідного обміну. Уперше доведено ефективність використання запропонованих препаратів та схеми їх введення у перед- та післяопераційному періоді для профілактики виникнення спайок. Отримані результати досліджень у значній мірі поглиблюють уявлення щодо патогенезу спайкової хвороби незалежно від причини її виникнення.

Практичне значення одержаних результатів. На підставі отриманих результатів дослідження запропоновано комплекс фармакологічних препаратів та схему їх введення у перед- та післяопераційному періоді пацієнтам з ТПБ та ендометріозом для профілактики розвитку СП. Комплекс препаратів та схема їх введення можуть бути використані у практиці гінекологічних та хірургічних відділень для профілактики виникнення післяопераційних спайок.

Положення та висновки дисертаційної роботи впроваджені у навчальний процес на кафедрах акушерства та гінекології № 1, 2, загальної хірургії ОДМУ та практику гінекологічного відділення обласного пологового будинку, 2 МКЛ м. Одеси та пологового будинку № 2 м. Миколаїва. За матеріалами дисертації видано 2 нововведення.

Особистий внесок здобувача. Дисертація є особистою науковою працею автора, внесок дисертанта у її виконання полягає у проведенні інформаційного пошуку та аналізу літературних джерел, плануванні і самостійному проведенні досліджень, узагальненні отриманих результатів, написанні та оформленні дисертації.

Участь автора у підготовці матеріалів, висвітлених у статтях і тезах, опублікованих у співавторстві, є визначальною і полягає у проведенні літературного пошуку, дослідженнях, статистичній обробці та аналізі отриманих результатів і формулюванні висновків.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи оприлюднені на X Ювілейній міжнародній науково-практичній конференції (Одеса, 2004), XI Конгресі СФУЛТ (Полтава, 2006), засіданнях Одеської філії асоціації акушерів-гінекологів України (Одеса, 2003-2006).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 6 наукових праць, з яких 4 статті у фахових виданнях ВАК України, 2 тез – у збірниках наукових робіт, одержано 2 деклараційних патенти України на винахід.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 152 сторінках машинописного тексту, ілюстрована 35 таблицями, 5 рисунками. Складається із вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів досліджень, розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, списку використаних літературних джерел, який складається з 127 вітчизняних і російськомовних та 105 іноземних.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи. Дослідження виконані на кафедрі акушерства та гінекології № 1 ОДМУ та базі гінекологічного відділення МКЛ № 2. Для вирішення поставлених задач було обстежено 167 пацієнток, яких було розподілено на дві клінічні групи: І групу склали 98 хворих з трубно-перитонеальною формою безпліддя, ІІ групу – 69 хворих на зовнішній ендометріоз жінок. В якості контрольної групи обстежено 90 практично здорових жінок. Вік обстежених жінок коливався від 20 до 40 років. Для вивчення стану неспецифічної резистентності організму пацієнтки I групи були розподілені на дві клінічні підгрупи : ІА група – 49 жінок з ТПБ, яким проводили загальноприйняту профілактику спайкового процесу, і ІБ група – 49 жінок, яким застосували запропонований нами комплекс фармакологічних заходів. Згідно останнього, інтраопераційно внутрішньоочеревинно вводили ізоніазид у вигляді 1% розчину із розрахунку 2,5 мл/кг маси тіла у 6% розчині полівінілпіролідину, берлітіон 600 мг 1 раз/добу в/в, крапельно, повільно, на 150 мл фізіологічного розчину та сілімарин в таблетках 0,03 по 1 таблетці 3 р/добу. Також в периопераційному періоді призначали сульфадимезин у дозі 0,025 г/кг маси тіла за 3 доби до та 5 діб після операції. Відповідно ІІ група була розділена на 2 підгрупи: ІІА – 35 жінок з зовнішнім ендометріозом, яким проводилась загальновизнана профілактика спайкового процесу (створення інтраопераційного гідроперитонеуму (розчин Рінгера), активне ведення раннього післяопераційного періоду), та ІІБ – групу з 34 жінок, хворих на ендометріоз, яким проводили запропоновану нами профілактику спайкового процесу.

Під час обстеження особливу увагу приділяли скаргам та особливостям сімейного анамнезу, спадковості, стану статевої та репродуктивної функції, перенесеним раніше операціям та запальним захворюванням жіночих статевих органів, тривалості безпліддя у шлюбі. Оцінювали об’єктивний стан хворих, гінекологічний статус та проводили спеціальне об’єктивне обстеження. Програма обстеження пацієнток включала методи функціональної діагностики, загальноклінічні дослідження, обстеження на захворювання, що передаються статевим шляхом.

Усім хворим проведено ехографічне дослідження органів малого тазу. Трансабдомінальне та трансвагінальне ультразвукове сканування проводилось на апараті Aloka SSD-680 (Японія). Анатомо-функціональний стан маткових труб вивчався шляхом гістеросальпінгографіі. З метою діагностики та оперативного лікування патології жіночих статевих органів малого тазу проводили лапароскопічні втручання (ексцизія ендометріоїдних гетеротопій, адгезіолізис, сальпінгооваріолізис). Для проведення ендоскопічних втручань застосовували спеціальне обладнання та інструментів виробництва “Olympus” (Японія), “Karl Storz”, “Martin” (Німеччина), “Circon” (США). Лапароскопічні операції проводили за типовою методикою з використанням комбінованого ендотрахеального наркозу (В.М. Запорожан та співавт., 2001). Стадіювання зовнішнього ендометріозу проводили згідно з переглянутою класифікацією Американського Товариства Фертильності (1995).

Під час лапароскопії оцінювали виразність спайкового процесу за класифікацією Американського Товариства Фертильності (1998), стан органів малого тазу, очеревини, сальника, кишківника. Прохідність маткових труб визначали за допомогою хромогідротубації 0,1 % розчином метиленового синього.

Для визначення активності фермента N-ацетилтрансферази в сечі використовувався метод Препстінг-Гаврилова в модифікації Тимофєєвої. Типи гаптоглобіну визначали методом диск-електрофорезу сироватки крові в поліакріламідному гелі. Визначення вмісту дієнових кон’югатів (ДК), малонового диальдегіду (МДА), активності супероксиддисмутази (СОД), глутатіонредуктази (ГР) та каталази, вмісту відновленого глутатіону (GSH), SH- та SS- груп у сироватці крові проводили спектрофотометричним методом.

Статистичну обробку результатів дослідження виконували методами варіаційної статистики за допомогою пакетів комп’ютерних програм MS Excel, MS Graph 5.0 та Statistica 5.5.

Результати дослідження та їх обговорення.

Обстеження жінок з ТПБ показало, що в 44 з них було первинне безпліддя, та в 54 – вторинне. В анамнезі 65 (66,3%) жінок мали такі гінекологічні захворювання: запальні 46 (47%), дисфункція яєчників – 6 (6,1%), полікістоз яєчників – 5 (5,1%), міома матки – 8 (8,2%) хворих. Операції на органах черевної порожнини перенесли 60 (61,2%) хворих: апендектомію – 26 (26,5%), тубектомію – 16 (16,3%), консервативну міомектомію – 6 (6,1%), цистектомію – 8 (8,2%) хворих. Під час лапароскопії нами були проведені оперативні втручання: адгезіолізіс у 72 (73,5%), сальпінгооваріолізіс - у 84 (85,7%), сальпінгостомія - у 48 (49%), вилучення кісти яєчників – у 18 (18,4%) хворих.

Пацієнтки з ендометріозом скаржились на тазові болі – 55 (79,7%) жінок, а у 14 (20,9%) жінок скарг не було. У 69 хворих з ендометріозом діагностували безпліддя: первинне 32 (46,4%), вторинне 37 (53,6%). В анамнезі у 24 (34,8%) хворих мали місце оперативні втручання.

При виконанні лапароскопії було встановлено, що до патологічного процесу були втягнуті різні анатомо-топографічні області тазової очеревини: передньоматковий простір – у 16 (23,2%), задньоматковий простір – у 32 (46,4%), черевні кишені – у 8 (11,6%), ділянка крижово-маткових зв'язок – у 34 (49,3%), маткові труби – у 6 (8,7%), широкі маткові зв'язки – у 14 (20,3%) хворих.

Ураження ендометріозом одного яєчника було у 6 хворих, обох - у 4 хворих, і в той же час у 24 (34,8%) пацієнток були присутні ендометріоїдні кісти обох яєчників розміром від 3 до 10 мм в діаметрі. Також у 10 хворих спостерігалась кіста одного яєчника іншого походження і у 14 хворих - кісти обох яєчників. Усім хворим були проведені наступні оперативні втручання: ексцизія ендометріоїдних осередків – у 56 (81,2%), цистектомія – у 24 (34,8%), адгезіолізіс – у 38 (55%) хворих.

Встановлено, що в контрольній групі висока активність NА спостерігалась в 51,2% випадків, середня – в 14,4% і низька - в 34,4% випадків. Зі збільшенням віку кількість випадків з високою, середньою та низькою активністю NА не змінювалась (рис.1).

Рис. 1. Активність N-ацетилтрансферази у жінок різних клінічних груп

Обстеження жінок контрольної групи дозволили виявити, що найбільш поширеною була група жінок з фенотипом Нр2-1 (48,6%), показники якого з віком зменшувались. Найменшою була група жінок з фенотипом Нр1-1 (10,3%), в якій дані показники, навпаки, з віком збільшувались (рис. 2).

При дослідженні окислювально-відновлювальної системи з віком спостерігався зсув в бік накопичення продуктів ПОЛ (зниження активності ГР, GSH та SH- груп, наростання кількості дисульфідних груп), що підтверджує те, що надмірні кількості продуктів ПОЛ і зниження антирадикальних механізмів захисту є предикторами старіння.

Проведені обстеження фенотипів ацетилювання у всіх жінок І групи виявили високий рівень активності NА у 65,3% обстежених, середній – у 23,5% та низький – у 11,2% жінок. Ступінь СП в значній мірі залежав від віку жінок та активності NА.

Рис. 2. Частота Нр фенотипів жінок різних клінічних груп

Частота СП І ступеню з віком зменшувалась з 66% у групі жінок 20-24 років до 23,5% у жінок 31-40 років; СП ІІ ступеню - збільшувалась відповідно з 14,8% до 41,1%, при СП ІІІ ступеня - не виявлено суттєвих вікових відмінностей, тоді як частота СП ІV ступеню збільшувалась відповідно з 7,4% до 23,5%.

У жінок з І ступенем СП виявлено різну активність NА: висока активність NА становила 41,5%, середня – 36,6%, низька – 21,9%. У переважній більшості (75,6%) жінок зі СП І ступеню виявлено первинне безпліддя.

У жінок зі СП ІІ ступеню зустрічались також різні види активності NА: висока активність – у 80,6%, середня – у 25,8%, низька – у 6,5% випадків. Первинне безпліддя в жінок зі СП ІІ ступеню становило тільки 22,6%, вторинне – 77,4%. Активність NА переважала рівень контролю в різних одновікових групах в середньому на 73,8%.

Жінки з ІІІ-ІV ступенем СП у всіх випадках мали найвищу активність NА та вторинне безпліддя. Активність ферменту переважала значення контролю у різних вікових групах в середньому на 122,3%. Таким чином, виявлена пряма залежність ступеню СП від активності NА, що свідчить про схильність жінок з високим рівнем NA до виникнення післяопераційного СП.

При обстеженні жінок І групи виявлено, що фенотип Нр1-1 зустрічався менше в 4,9 разів, фенотип Нр2-1 - в 1,4 разів, ніж у контрольній групі. Найбільш поширеним серед жінок І групи був фенотип Нр2-2 (63,6%), що в 1,5 рази вище, ніж у контролі. Необхідно також підкреслити, що фенотип Нр2-2 частіше зустрічався при наявності СП ІІІ та ІV ступенів і в більшості випадків – при вторинному безплідді, тоді як фенотип Нр2-1 був більш характерним для СП ІІ та ІІІ ступенів і супроводжувався первинним безпліддям. Фенотип Нр1-1 був характерним для хворих з наявністю СП І ступеню. У більшості випадків важкість СП була найбільшою при наявності у хворих високої активності NА і типу гаптоглобіну Нр2-2. Зазначені дані дали нам можливість дійти до висновку, що фенотип Нр2-2 визначає схильність до розвитку СП.

Таким чином, наведені вище результати досліджень показують, що у розвитку СП у жінок І групи провідну роль відіграють фактори, які негативно впливають на метаболізм сполучної тканини. Для з’ясування механізму участі в цьому процесі систем, які забезпечують неспецифічну резистентність організму і підтримують його гомеостаз на визначеному рівні, були проведені дослідження процесів вільнорадикального окислення, функціонального стану антиоксидантних систем.

Вміст ДК та МДА в сироватці крові жінок І групи різко збільшувався незалежно від віку, але при цьому необхідно зазначити, що кількість цих продуктів порівняно з контролем зростала зі збільшенням віку хворих. Підтвердженням цього були результати дослідження активності СОД та каталази у сироватці крові цих жінок. Результати досліджень показали, що у всіх без винятку хворих жінок спостерігалось достовірне зниження активності цих ферментів порівняно з контролем, а ступінь та виразність виявлених змін в повній мірі залежала від віку хворих. Паралельно з цим спостерігалось також зниження активності ГР і відповідно з цим утворення GSH, які є основними компонентами глутатіонової редокс-системи. І в даному випадку глибина виявлених зрушень залежала від вираженості СП і віку хворих. Про істотні зрушення в системі ПОЛ-АОЗ у бік накопичення кисень-реактивних сполук свідчили результати дослідження вмісту SH- і SS- груп в сироватці крові цих хворих. Результати таких досліджень показали, що у хворих на ТПБ жінок усіх вікових груп спостерігається достовірне зниження вмісту SH- та збільшення SS- груп. Ці дані були ознакою того, що в організмі хворих у значній мірі знижувався редокс-потенціал, а відповідно до цього і неспецифічна резистентність організму.

У хворих на ендометріоз віком 20-24 роки у 37,5% випадків спостерігалась І стадія ендометріозу і практично всі вони мали СП І ступеню. При цьому активність NА виявлялась на високому рівні у 66,6% випадків, а середня – у 33,4% випадків. Ендометріоз ІІ стадії з наявністю СП І-ІІ ступеня виявлявся у хворих цієї вікової групи в 25% випадків, у всіх жінок виявлялась тільки висока активність NА. Також встановлено, що ендометріоз ІІІ стадії супроводжувався СП ІІІ ступеню та високою активністю NА. Ендометріоз ІV стадії було виявлено у 12,5% хворих при СП ІІІ ступеню та високої активності NА. Дещо іншими були показники у хворих жінок віком 25-30 років, в яких ендометріоз І стадії зі СП І ступеню виявлявся в 41,7% випадків, при цьому висока активність NА була виявлена в 60% випадків, середня – в 30,0% і низька - в 10,0% випадків. Ендометріоз ІІ стадії, який супроводжувався СП ІІ ступеню, було виявлено у 29,2% жінок даної вікової групи, для якої була характерною тільки висока активність NА. Ендометріоз ІІІ стадії, що супроводжувався СП ІІІ ступеню та тільки високою активністю NА, виявлявся у 16,6% жінок. У 12,5% хворих цієї вікової групи виявлявся ендометріоз ІV стадії на тлі СП ІV ступеню. Для цих хворих також була характерна тільки висока активність NА. Більш варіабельними є результати дослідження у хворих на ендометріоз віком 31-40 років, які показали, що ендометріоз І стадії був в 45,9% випадків і супроводжувався СП І ступеню у 58,8% і в 41,2% - СП ІІ ступеню. При цьому висока активність NА при СП І становила 50%, середня - 30% і низька активність ферменту - 20%. При СП ІІ виявлялась тільки висока активність NА. Ендометріоз ІІ стадії виявлявся в 35,1% випадків, з яких у 84,6% мав місце ІІ ступінь СП. Для всіх осіб характерною була надзвичайно висока активність NА. Для ІІІ стадії ендометріозу характерною була наявність СП ІІІ ступеню та високої активності NА. ІV стадію ендометріозу, що перебігав на тлі ІV ступеню СП, виявлено у 8,2% випадків. Для цих хворих характерною була надзвичайно висока активність ферменту.

Отже, переважна більшість жінок ІІ групи усіх вікових груп мала високу активність (85,5%) NА, у 10,2% визначалась середня активність і низька була у 4,3% випадків. Співставляючи результати наших досліджень з існуючими літературними даними, ми вважаємо, що особи з високою активністю NА складають групу ризику щодо виникнення СП при ендометріозі.

Підтвердженням цих припущень стали результати дослідження частоти фенотипу Нр. Так, у жінок, хворих на ендометріоз, найбільш поширеним є фенотип Нр2-2 (64,2%). Частота фенотипу Нр2-1 становила 34,7%, а фенотип Нр1-1 у жінок, хворих на ендометріоз, майже не зустрічався (1,2%). Такі зміни були характерні для всіх вікових груп хворих на ендометріоз І-ІV стадій. Отже, наведені факти свідчать, що особи з фенотипом Нр2-2 у більшій мірі мають схильність до розвитку ендометріозу.

Досить істотне значення для розуміння патогенетичних основ розвитку ендометріозу мають також результати дослідження прооксидантно - антиоксидантного статусу хворих різного віку. Проведені нами дослідження вмісту продуктів ПОЛ – МДА та ДК, активності антиоксидантних ферментів та ТДО виявили цілий ряд закономірностей, які по своєму характеру співпадають з сучасними уявленнями щодо вільнорадикальних патологій та ендогенної резистентності організму. Так, було встановлено, що вміст продуктів ПОЛ, і зокрема, МДА та ДК у жінок ІІ клінічної групи зі збільшенням віку хворих неухильно зростав, що було ознакою зниження з віком неспецифічної резистентності. Окрім того, інтенсивність утворення ДК та МДА збільшувалась порівняно з контролем в залежності від стадії ендометріозу та СП. Паралельно зі збільшенням вмісту ДК та МДА у жінок різного віку, хворих на ендометріоз, відбувалось неухильне зниження активності як СОД в сироватці крові, так і каталази в еритроцитах. Встановлена характерна закономірність цих змін, яка в повній мірі віддзеркалювала не тільки ступінь патологічного процесу, але і характер інволюційних змін. Найбільш глибоке пригнічення активності антиоксидантних ферментів відбувалось у хворих жінок віком 31-40 років з ендометріозом і СП ІV ступеню. Паралельно зі змінами активності СОД та каталази спостерігалось також і зниження вмісту GSH та активності ГР, що є ознакою глибоких змін в глутатіоновій редокс-системі. Безумовно, що такі деструктивні зміни в процесі утворення продуктів ПОЛ можуть бути причиною незворотних зрушень в ендотелії внаслідок руйнування структури його біологічних мембран, що, можливо, і проявляється у виразності СП. Отримані результати дослідження вмісту SH- та SS- груп підтверджують, що зниження антирадикальних захисних механізмів є однією з вузлових ланок розвитку СП за умов ендометріозу.

Не менш цікавими були результати дослідження активності NА та стану редокс-систем у жінок І групи в динаміці розвитку післяопераційного періоду. Унаслідок таких досліджень було встановлено, що на 1-у добу після операції з приводу ТПБ в групі ІА активність NА, вміст ДК та МДА практично не відрізнялись від аналогічних показників цих жінок у передопераційному періоді. Окрім того, порівняно з передопераційним періодом також спостерігались і несуттєві зміни в активності ГР, вмісту GSH та ТДО. Наведені результати дають підставу вважати, що механічне роз’єднання спайок, очевидно, ні в якому разі в перші доби не впливає на стан досліджених метаболічних процесів. З метою з’ясування можливої динаміки позитивних змін нами були проведені дослідження на 7-му добу після оперативного втручання, які дозволили встановити позитивні зміни активності А у жінок усіх вікових груп, хворих на ТПБ. Так, якщо на 1-у добу післяопераційного періоду у жінок ІА групи виявлялась тільки висока активність ферменту, то на 7-му добу у цих жінок висока активність А спостерігалась у 81,6%, середня – у 18,4%, тоді як низької не спостерігалось.

Очевидним є той факт, що у більш віддалений період після оперативного втручання спостерігається стабілізація усіх досліджених процесів та зниження кількості хворих з високою активністю NА.

Підтвердженням висловлених припущень були результати дослідження вмісту ДК та МДА, активності ферментів антиоксидантної системи в усіх вікових групах обстежених жінок на 7-му добу після операції з приводу ТПБ. Але при цьому необхідно зазначити, що всі показники залишалися достовірно вищими порівняно з одновіковим контролем. Незважаючи на позитивні зміни на дослідження з боку тіол - дисульфідної системи, її показники також мали досить істотні відмінності порівняно з контролем.

Таким чином, результати проведених досліджень свідчать про те, що незважаючи на покращення клінічних ознак на 7-му добу після оперативного втручання, високий рівень активності NА зберігався у більшості пацієнток усіх вікових груп при низькому функціональному стані антиоксидантних систем на тлі високого рівня продуктів ПОЛ – ДК та МДА.

У результаті проведених досліджень встановлено, що використання запропонованих нами препаратів в передопераційному періоді та на протязі післяопераційного періоду позитивно впливало на активність NА та функціональний стан редокс-систем. При цьому необхідно зазначити, що незважаючи на вік хворих, спостерігалось досить істотне зниження кількості прооперованих жінок ІБ групи з високою активністю NА вже навіть через добу після операції. Так, якщо в ІА групі на 1-у добу після операції активність NА була високою у всіх хворих, то у жінок групи ІБ висока активність ферменту спостерігалась у 57,1%, середня – у 34,7%, низька – у 8,2% випадків. Паралельно з цим спостерігалось зниження вмісту продуктів ПОЛ порівняно з показниками ІА групи. При цьому також посилювалась активність СОД та каталази, достовірно зростали активність ГР та вміст GSH, але рівня контролю наведені показники не досягали.

Обстеження жінок ІБ групи на 7-му добу після операції з приводу ТПБ усіх вікових груп показали, що в них у більшості випадків виявлялась середня та низька активність NА. Так, в ІА групі висока активність NА виявлялась у 81,6%, середня – у 18,4%, низька активність не спостерігалась. У групі ІБ активність ферменту була високою у 16,3%, середньою - у 53,1%, низькою - у 30,6% випадків. ДК, МДА, активність СОД і каталази практично відновлювались до рівня одновікового контролю, у значній мірі нормалізувались показники ТДО (рис.3).

Рис. 3. Зміни досліджуваних показників на фоні застосованої схеми профілактики СП у жінок І групи залежно від віку на 7-му добу після операції.

Таким чином, використання запропонованих нами препаратів в перед- та післяопераційному періоді викликало нормалізацію більшості досліджуваних процесів на 7-му добу після операції. Зазначені факти дають нам можливість стверджувати, що у цих хворих в значній мірі знижується ризик виникнення СП у віддалені терміни після лапароскопічних операцій з приводу ТПБ.

Дослідження активності NА та стану редокс-систем в післяопераційному періоді у жінок з ендометріозом (ІІА групи) показали, що на 1-у добу після операції висока активність NА в усіх вікових групах хворих практично не відрізнялась від показників передопераційного періоду незалежно від стадії ендометріозу та СП. При цьому також відзначався високий вміст продуктів ПОЛ та низька активність антиоксидантних ферментів, низький рівень активності ГР, вмісту GSH та SS- груп. Ці факти свідчать про те, що на 1-у добу після операції з приводу ендометріозу І-ІV стадії у жінок віком від 20 до 40 років спостерігаються досить незначні позитивні зміни досліджуваних процесів порівняно з аналогічними показниками цих пацієнток в передопераційному періоді.

При обстеженні жінок з ендометріозом на 7-му добу після операції були виявлені позитивні зміни в усіх досліджуваних процесах, але повного відновлення до фізіологічного рівня не відбувалось. Так, на 1-у добу після операції активність NА у жінок ІІА групи була високою у 60%, середньою – у 37,1%, низькою – у 2,9% випадків. У жінок ІІА групи на 7-му добу після традиційної профілактики СП висока активність ферменту спостерігалась у 42,9%, середня складала 51,4%, низька – 5,7% (рис. 4).

Рис. 4. Зміни показників NА на фоні застосованої схеми профілактики СП у жінок І та ІІ груп на 7-му добу після операції.

У жінок ІІБ групи на 1-у добу післяопераційного періоду з використанням запропонованої нами схеми профілактики СП високої активності ферменту не встановлено, середня складала 67,6%, низька – 32,4%. Значних позитивних змін через добу після операції зазнавали і процеси ПОЛ, активність антиоксидантних ферментів та показники ТДО, але при цьому зберігалась досить істотна відмінність від одновікового контролю.

При обстеженні жінок ІІБ групи на 7-му добу після операції та проведеного перед- та післяопераційного застосування запропонованих препаратів активність NА в усіх випадках знаходилась на низькому рівні. Водночас, інтенсивність утворення продуктів ПОЛ, активність антиоксидантних ферментів, вміст GSH та активність ГР і ТДО практично не відрізнялись від показників одновікового контролю. Співставляючи досліджені показники на 7-му добу після операції в жінок ІІА і ІІБ груп можна припустити, що запропонована нами схема є більш ефективною, ніж загальноприйнята для профілактики спайкової хвороби.

Second-look лапароскопії, виконані за різними показаннями у 12 пацієнток, включених до ІБ та ІІБ груп, продемонстрували відсутність розвитку спайкоутворення в 11 з них. Зазначені факти є свідченням того, що запропоновані препарати та схема їх введення відновлюють процеси ацетилювання та стан редокс-систем до фізіологічного рівня, що, на нашу думку, в значній мірі знижує ризик виникнення СП у віддалені терміни після лапароскопічних операцій. Це надає нам змогу рекомендувати запропонований нами комплекс препаратів для попередження розвитку післяопераційного СП в групах ризику.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової проблеми, сутність якої полягає у визначенні факторів, які лежать в основі розвитку спайкових процесів при трубно-перитонеальній формі безпліддя і ендометріозі та розробці шляхів ранньої діагностики та профілактики цієї патології у післяопераційному періоді.

1. Серед практично здорових жінок високий рівень активності N - ацетилтрансферази спостерігається у 51,2%, середній - у 14,1%, а низький у 34,4% жінок; фенотип Нр1-1 виявляється у 10,3%, Нр2-1 – у 48,6% і Нр2-2 – у 41,1% жінок. Зі збільшенням віку кількість жінок з фенотипом Нр1-1 та Нр2-2 збільшується на тлі зниження кількості жінок з Нр2-1. Активність антиоксидантних ферментів з віком у здорових жінок знижується при підвищенні вмісту дієнових кон’югатів та малонового диальдегіду.

2. У жінок І групи (з трубно-перитонеальним безпліддям) визначається високий рівень активності N - ацетилтрансферази у 65,3% обстежених, середній – у 23,5% та низький – у 11,2% жінок. Ступінь СП в значній мірі залежить від віку жінок та активності N - ацетилтрансферази. Висока активність N-ацетилтрансферази зростає зі збільшенням ступеню тяжкості спайкового процесу. Найбільш поширеним серед жінок І групи є фенотип Нр2-2 (63,6%), який визначає схильність до СП. Частота фенотипу Нр2-1 та Нр1-1 складає відповідно 34,3% та 2,1%.

3. У хворих на трубно-перитонеальне безпліддя спостерігається пригнічення активності ферментів антиоксидантної системи (супероксиддисмутази й каталази), інтенсифікація процесів перекисного окислення ліпідів, зниження активності глутатіонредуктази та вмісту відновленого глутатіону та SH- груп, на тлі стрімкого зростання кількості SS- груп. Виявлені зміни в системі ПОЛ-АОЗ та тіол - дісульфідному обміні залежать від виразності спайкового процесу та віку хворих.

4. У хворих на ендометріоз (ІІ група) високий рівень активності N - ацетилтрансферази становив 85,5%, середній – 10,2%, низький – 4,3%. Частота фенотипу Нр2-2 становить 64,2%, Нр2-1 – 34,7%, Нр1-1 – 1,2%. Виявлена пряма залежність активності N-ацетилтрансферази та фенотипів гаптоглобінів від стадії захворювання. При ІІ-ІV стадіях ендометріозу спостерігається тільки висока активність ферменту та переважно фенотип Нр2-2.

5. У хворих на ендометріоз різних вікових груп спостерігається зниження активності супероксиддисмутази й каталази та зростання вмісту дієнових кон’югатів і малонового диальдегіду на тлі низької активності глутатіонредуктази та вмісту відновленого глутатіону, і збільшення кількості SS- груп. Виявлені зміни залежали від віку хворих, стадії ендометріозу та виразності спайкового процесу.

6. Ендохірургічне лікування трубно-перитонеального безпліддя та ендометріозу упродовж перших двох діб після операції не супроводжується достовірними змінами з боку показників ПОЛ-АОЗ. На 7-му добу після оперативного втручання виявляється тенденція до зниження активності N-ацетилтрансферази та нормалізації показників ПОЛ-АОЗ, але повного відновлення їх до рівня здорових жінок та функціонального стану досліджуваних процесів не виявлено.

7. Застосування запропонованої методики профілактики спайкоутворення у передопераційному періоді та протягом 5 діб після операції (за даними second-look лапароскопії) запобігає утворенню спайкового процесу та супроводжується зниженням активності N-ацетилтрансферази, поліпшенням досліджуваних показників ПОЛ-АОЗ на 1-у добу після втручання і відновленням їх до рівня здорових жінок на 7-му добу спостереження.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Чеботарьова М.О. Особливості процесів ацетилювання у хворих на ендометріоз жінок // Вісник морської медицини. – 2005. - № 4. - С.69-73.

2. Чеботарьова М.О. Активність N-ацетилтрансферази в сечі хворих жінок на трубно-перитонеальне безпліддя // Одеський медичний журнал. – 2005. - №6. – С.79-82.

3. Чеботарьова М.О. Порівняльний аналіз динаміки сироваткого вмісту продуктів перекисного окислення ліпідів у жінок, прооперованих з приводу трубно-перитонеального безпліддя // Одеський медичний журнал. - 2006. - №3. – С.75-78.

4. Чеботарева М.А. Особенности процессов перекисного окисления липидов у женщин, страдающих трубно-перитонеальной формой бесплодия // Репродуктивное здоровье женщины. – 2006. - №1. - С.163-164.

5. Запорожан В.М., Чеботарьова М.О., Напханюк В.К. Особливості вмісту глікозаміногліканів у сироватці крові жінок, хворих на спайкову хворобу // Тези доповідей Х Ювілейної міжнародної науково-практичної конференції.- Одеса, 2004 - С.213-214. (Особистий внесок дисертанта: аналіз отриманих результатів, підготовка статті до друку).

6. Чеботарьова М.О. Динаміка показників N-ацетилтрансферази та стану редокс-систем в післяопераційному періоді у жінок, прооперованих з приводу ендометріозу // Тези доповідей XI Конгресу СФУЛТ. – Полтава, 2006 – С.241.

7. Спосіб профілактики спайкового процесу у гінекологічних хворих / Запорожан В.М., Напханюк В.К., Чеботарьова М.О.: деклараційний патент України № 16017, МПК 7 : А61К31/18; опубл. 17.07.2006р. // Бюл. № 7. Заявка № u200601535 від 15.02.2006. ОДМУ. (Особистий внесок дисертанта: розробка запропонованого способу діагностики).

8. Спосіб діагностики ступеня важкості спайкового процесу у малому тазі / Запорожан В.М., Напханюк В.К., Чеботарьова М.О.: деклараційний патент України № 16019, МПК 7 : А61В5/00; опубл. 17.07.2006р. // Бюл. № 7. Заявка № u200601537 від 15.02.2006. ОДМУ. (Особистий внесок дисертанта: розробка запропонованого способу діагностики).

АНОТАЦІЯ

Чеботарьова М.О. Рання діагностика та профілактика спайкового процесу після гінекологічних операцій. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.01 – акушерство та гінекологія. – Одеський державний медичний університет МОЗ України. – Одеса, 2007.

Дисертація присвячена розробці комплексу профілактичних заходів для прогнозування та ранньої діагностики перебігу процесів спайкоутворення за умов трубно-перитонеальної форми безпліддя та ендометріозу та їх використання для оцінки ефективності запропонованої патогенетичної профілактики спайкового процесу.

Проведено вивчення ацетилюючої здатності жінок, розподілу фенотипів гаптоглобінів, основних показників системи ПОЛ-АОЗ та тіол-дисульфідного обміну в залежності від віку та ступеню спайкового процесу. Встановлено, що в жінок, хворих на трубно-перитонеальне безпліддя та ендометріоз, активність N-ацетилтрансферази була високою та зростала з віком, збільшенням ступеня спайкового процесу та стадії ендометріозу. Найбільш високою була частота фенотипу гаптоглобіну Нр 2-2, яка збільшувалась в залежності від стадії ендометріозу. З віком та тяжкістю захворювання в окислювально-відновній системі спостерігався зсув в бік накопичення продуктів ПОЛ та зниження антирадикальних механізмів захисту.

На підставі отриманих даних розроблено патогенетичний комплекс профілактики спайкового процесу та схема його введення, спрямований на відновлювання процесів ацетилювання та стану редокс-систем до фізіологічного рівня. Поєднання ендоскопічного лікування із запропонованим комплексом препаратів знижує ризик виникнення СП у віддалені терміні після ендоскопічних операцій з приводу ТПБ та ендометріозу, прискорює та полегшує ранню післяопераційну реабілітацію хворих.

Ключові слова: спайковий процес, ендометріоз, трубно-перитонеальне безпліддя, ендоскопія, перекисне окислення ліпідів, антиоксидантна система.

АННОТАЦИЯ

Чеботарева М.А. Ранняя диагностика и профилактика спаечного процесса после гинекологических операций. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.01. – акушерство и гинекология. – Одесский государственный медицинский университет МЗ Украины. – Одесса, 2007.

Диссертация посвящена разработке комплекса профилактических мероприятий для прогнозирования и ранней диагностики течения процессов спайкообразования при трубно-перитонеальной форме бесплодия и эндометриозе, оценке эффективности предложенной патогенетической профилактики спаечного процесса.

Под наблюдением