ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ЄФРЕМОВА ОЛЬГА ОЛЕКСІЇВНА

УДК 616.127 – 005.8: 611.018.74] – 008 – 085.273.55

ВПЛИВ ФІБРИНОЛІЗИСУ НА ФУНКЦІЮ ЕНДОТЕЛІЮ, ГЕМОСТАЗ, ГЕМОДИНАМІЧНІ І СТРУКТУРНО-ФУНКЦІОНАЛЬНІ ПОКАЗНИКИ У ХВОРИХ НА ІНФАРКТ МІОКАРДА

14.01.11 – кардіологія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Харків – 2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Харківському державному медичному університеті МОЗ України.

Науковий консультант: академік АН Вищої школи України, Заслужений діяч науки і техніки України, доктор медичних наук, професор Кравчун Павло Григорович, Харківський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри госпітальної терапії.

Офіційні опоненти:

Заслужений діяч науки і техніки України, доктор медичних наук, професор Целуйко Віра Йосипівна, Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедри кардіології та функціональної діагностики;

доктор медичних наук, професор Яблучанський Микола Іванович, Харківський національний університет імені В.Н.Каразіна МОН України, завідувач кафедри внутрішніх хвороб.

доктор медичних наук, професор, Колчин Юрій Миколайович, Луганський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри внутрішньої медицини № 2;

Провідна установа – Національний науковий центр „Інститут кардіології імені М.Д.Стражеска АМН України”, відділ інфаркту міокарда та відновлювального лікування, м. Київ.

Захист дисертації відбудеться „23” березня 2007 року о 1000 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківському державному медичному університеті МОЗ України (61022, м. Харків, пр. Леніна, 4).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Харківського державного медичного університету МОЗ України (61022, м. Харків, пр. Леніна, 4).

Автореферат розісланий „20” лютого 2007 року

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук, доцент Т.В.Фролова

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Визнаними факторами розвитку гострого інфаркту міокарда (ГІМ) є виражені порушення тромбоцитарних і коагуляційних ланок гемостазу (К.М.Амосова, 2003, В.З.Нетяженко, 2003, О.Я.Бабак, 2005, М.І.Яблучанський, 2005). Значна роль у патогенезі гострих коронарних подій належить ендотеліальній дисфункції (ЕД), активації нейрогуморальних систем та імунозапальних механізмів (В.М.Коваленко, М.І.Лутай, 2004, П.Г.Кравчун, 2004, Л.Т.Малая, 2000, В.О.Шумаков, 2003, В.І.Волков, 2003, О.М.Пархоменко, 2003). Лікувальні заходи при ГІМ у першу чергу спрямовані на відновлення кровотоку як за допомогою інвазивних утручань (коронарне шунтування, стентування і ін.), так і за допомогою медикаментозної терапії (фібринолізис). Незважаючи на те, що фібринолітична терапія (ФЛТ) при ГІМ використовується вже п'яте десятиліття й показаний сприятливий вплив тромболізису на відновлення коронарного кровотока, цей вид утручання має ряд істотних недоліків, до числа яких відносяться нестабільність фібринолітичного ефекту через швидку елімінацію препарату, часте виникнення рецидивів ГІМ (3-14%), порушення серцевого ритму (25-32%) і розвиток застійної серцевої недостатності (10-15%) (Г.В.Дзяк, 2006, О.В.Коркушко, 2002, В.І.Целуйко, 2004, M.Simoons, 2002). Разом з тим, недостатньо вивчено стан ЕД, гемостазу, гемодинамічних і структурно-функціональних порушень у динаміці госпітального періоду ГІМ після ФЛТ. Очевидно, що тільки істотна оптимізація постреперфузійної терапії дозволить зробити наступний крок уперед на шляху підвищення ефективності ФЛТ. При цьому зросла актуальність виділення ключових факторів, що впливають на результат ГІМ після ФЛТ. Тактику обстеження та ведення хворих ГІМ можна вважати успішною, якщо вона дозволяє не тільки знизити постреперфузійний (ранній) ризик розвитку серцево-судинних ускладнень, але й використовувати отримані в цей період дані для оцінки віддаленого ризику, пов'язаного з наявністю факторів ризику ІХС у конкретного хворого (К.М.Амосова, 2003). Розробка концепції прогнозування ускладнень ГІМ після проведеної ФЛТ багато в чому забезпечить позитивний результат та ефективність обґрунтованих лікувальних заходів після фібринолізису. Пошук нових ефективних методів лікування ГІМ поряд із проведеною ФЛТ, що дозволять досягти більш стійкого відновлення кровопостачання міокарда і уникнути деяких ускладнень від самого фібринолізису, привів до обґрунтування використання статинів у перші години ГІМ, з огляду на їх плейотропні ефекти. Є повідомлення про клінічне застосування під час гострого періоду ІМ гіполіпідемічних засобів із групи статинів (М.І. Лутай, 2004, Г.В.Дзяк, 2006), однак маловивченим є питання про вплив статинів після проведеної ФЛТ на клінічні показники, ЕД, гемостаз, гемодинамічні й структурно-функціональні показники результату та прогнозу ФЛТ.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами й темами. Дисертаційна робота виконана в рамках комплексної науково-дослідної роботи кафедри госпітальної терапії та клінічної фармакології „Дисфункція ендотелію й тромбоцитарного гемостазу при гострому інфаркті міокарда, засоби її корекції” номер Державної реєстрації 0102U001864. Автор є відповідальним виконавцем комплексної теми: вона самостійно виконала патентно-інформаційний пошук, провела аналіз наукової літератури за темою дисертації, забезпечила дослідження та лікування хворих на гострий інфаркт міокарда, узяла безпосередню участь у проведенні імуноферментного визначення ендотеліну-1, цГМФ, простацикліну, тромбоксану, ліпідного спектру сироватки крові, електро- та ехокардіографічному обстеженні хворих, сформулювала висновки та практичні рекомендації.

Мета роботи та завдання дослідження. Оптимізація лікування хворих на гострий інфаркт міокарда після проведеної фібринолітичної терапії на підгрунті поглибленого вивчення ролі функціонального стану ендотелію, гемостазу, гемодинамічних і структурно-функціональних порушень при його неускладненому та ускладненому варіантах перебігу та виділення основних факторів, що визначають патогенетичні механізми ускладнень інфаркту міокарда після фібринолізису.

Для досягнення поставленої мети слід виконати наступні завдання:

1. Виявити частоту ускладнень госпітального періоду у хворих на інфаркт міокарда, що одержували ФЛТ, у порівнянні з хворими, яким ФЛТ не проводилася.

2. Вивчити динаміку функціонального стану ендотелію, гемостазу, гемодинамічних і структурно-функціональних характеристик міокарда при неускладненому та ускладненому варіантах перебігу ГІМ після ФЛТ.

3. Провести комплексний аналіз клініко-функціональних, ендотеліальних, ферментативних і коагулозалежних показників у хворих на ГІМ, що одержували ФЛТ, визначити найбільш інформативні показники, що впливають на частоту життєвозагрожуючих ускладнень госпітального періоду ІМ.

4. Виділити клініко-функціональні, ендотеліальні, коагулозалежні, ферментативні й запальні предиктори шлуночкових порушень ритму (ШПР) у хворих ГІМ після фібринолітичної терапії.

5. Визначити найбільш інформативні показники, які відіграють важливу роль в формуванні ранньої постінфарктної стенокардії (РПС) після ФЛТ.

6. Встановити найбільш значимі прогностичні критерії ускладненого перебігу ГІМ після ФЛТ з розробкою простих алгоритмів із застосуванням клінічних даних і результатів неінвазивних досліджень.

7. Виділити головні точки патогенетичного впливу досліджуваних факторів на виникнення РПС і ШПР в перебігу госпітального періоду ГІМ після проведеного фібринолізису.

8. Оцінити вплив модифікованої терапії з включенням статинів на клінічний перебіг, функцію ендотелію, гемостаз, гемодинамічні й структурно-функціональні характеристики міокарда у хворих ГІМ після ФЛТ.

9. Провести аналіз частоти клінічно значимих ускладнень (РПС, рецидивів ГІМ, аневризми лівого шлуночка (ЛШ), шлуночкові тахіаритмії, гостра лівошлуночкова недостатність (ГЛШН), летальний кінець) на фоні застосування стрептокінази, ІАПФ, в-АБ й симвастатину в комлексній терапії ГІМ у порівнянні з групою хворих, що одержували стандартну терапію.

Об'єкт дослідження: гострий інфаркт міокарда.

Предмет дослідження: функціональний стан ендотелію, гемостаз, ферментативні й запальні характеристики міокарда, гемодинамічні й структурно-функціональні порушення.

Методи дослідження: клініко-інструментальні (фізикальне обстеження хворих, ЕКГ у спокої та добове моніторування ЕКГ, кількісна та якісна ЕхоКГ), біохімічні (тромбіновий час (ТЧ, с), фібриноген (ФГ, г/л) і фібринолітична активність крові (ФАК, хв)), імуноферментні (фактор Вілебранда (ФВіл, %), в-тромбоглобулін (в-ТГ, МЕ/мл), антитромбін III (АТ III, %), протеїн С (%), продукти деградації фібриногену й фібрину (Д-дімери) (ПДФ, мкг/мл), плазміноген (%), інгібітор тканинного активатора плазміногену I типу (ІТАП, МЕ/мл), активований частково тромбопластиновий час (АЧТЧ, сек), ендотелін-1 (ЕТ-1, пг/мл), 6-кето-простагландин F1б (6-кето-ПГFla, пг/мл), циклічний гуанозинмонофосфат (цГМФ, пмоль/мл), тромбоксан В2 (ТхВ2, пг/мл), тромбомодулін (ТМ, пг/мл), МВ фракція креатинфосфокінази (МВ-КФК, Е/л), тропонін Т (ТрТ, нг/мл), С-реактивний білок (СРБ, мг/л) і вміст ліпідів). Статистичні методи: параметричні (множинні порівняння за Ст'юдентом з використанням виправлення Бонфероні, звичайний кореляційний аналіз, регресійний аналіз) і непараметричні методи (кореляційний аналіз Спірмена, аналіз даних з використанням теореми Байеса).

Наукова новизна. Уперше проведена фундаментальна оцінка клінічних, структурно-функціональних, біохімічних, ендотеліальних і коагулозалежних показників при неускладненому й ускладненому перебігу ГІМ після фібринолітичної терапії. Показано, що ускладнений перебіг ІМ після ФЛТ асоціюється з вираженими порушеннями з боку гемостазу, ендотелію, гемодинамічних і структурно-функціональних показників, що частіше приводить до ранньої постінфарктної стенокардії і шлуночковим порушенням ритму. Доказане значення та встановлені критерії вихідного рівня ФГ, ФВіл, ІТАП, ЕТ-1, ТМ, ТхВ2, 6-кето-ПГFla, СРБ, ступеня зсуву сегмента ST, величини ФВ, КДО ЛШ, ІПЛС і ММЛШ у хворих на неускладнений та ускладнений перебіг ГІМ, при цьому підтверджено тісний взаємозв'язок між судиноруховою та гемокоагуляційною функціями ендотелію в динаміці спостереження після ФЛТ. Ці зміни супроводжуються постішемичним ушкодженням ендотелію, підвищенням триггерной активності, електричною нестабільністю міокарда, що створює фон для розвитку порушень ритму. Показано, що ФЛТ спричиняє короткочасний гіпокоагуляційний ефект, подальший високий тромбоцитарний і коагуляційний потенціал крові є причиною розвитку РПС чи рецидиву ГІМ. Уперше на підставі клініко-функціональних, імуноферментних і біохімічних досліджень виділені найбільш значимі показники й залежності, характерні для перших годин ГІМ, визначена їхня прогностична значимість для виділення груп високого ризику ускладненого перебігу ГІМ після ФЛТ (патент України №20041109433, 17.11.2004р.). Установлено, що для ускладненого перебігу ГІМ характерний тісний кореляційний зв'язок з віком хворих (більше 75 років), на тютюнопаління, гіподинамію, цукровий діабет (ЦД) й артеріальну гіпертензію (АГ) в анамнезі, рівнями ФГ, ФВіл, ІТАП, ЕТ-1, ТМ, 6-кето-ПГFla, ТхВ2, СРБ, ступенем зсуву сегмента ST (СЗ ST), фракцією викиду ЛШ (ФВ), кінцево-діастолічним об'ємом ЛШ (КДО ЛШ), індексом порушення локальної скоротності ЛШ (ІПЛС) і масою міокарда ЛШ (ММЛШ). Розроблені на основі регресійних рівнів і теореми Байеса математичні моделі дозволяють прогнозувати перебіг госпітального періоду ГІМ після проведеного фібринолізису із застосовуванням широко використовуваних клінічних показників у кожного конкретного хворого (патент України №2002054369, 28.05.2002р.). Моделі дозволяють уже при надходженні до стаціонару виділяти хворих з підвищеним ризиком розвитку ускладнень з відповідними профілактичними лікувальними заходами та їх контролем (патент України №2003010429, 23.06.2003р.). Установлено додаткові антикоагуляційні й реендотеліційні ефекти симвастатину при ГІМ після фібринолізису в порівнянні зі стандартною загальноприйнятою терапією. Доведено доцільність раннього (з першої доби захворювання) і тривалого (не менш 3 місяців) використання модифікованої сукупної терапії ІАПФ, в-АБ і симвастатином у хворих із проведеним фібринолізисом, що приводить до підтримки стабільної гіпокоагуляції, поліпшення функції ендотелію, зниження рівня СРБ, перешкоджає прогресуванню систолічної дисфункції ЛШ й формуванню предикторів несприятливого результату захворювання.

Практична значимість. Апробовано й впроваджено в практику способи раннього прогнозування ускладненого й неускладненого перебігу ГІМ після фібринолітичної терапії за допомогою неінвазивних клінічних, структурно-функціональних, біохімічних, ендотеліальних і коагулозалежних показників та оцінки ефективності лікування ГІМ після ФЛТ, які на підставі динаміки неінвазивних показників дають можливість більш чітко контролювати процес захворювання, що впливає на результат лікування пацієнтів ГІМ. Розроблені критерії ефективності ФЛТ в залежності від індивідуальних можливостей організму. Доведено, що ускладнений перебіг ГІМ після ФЛТ є результатом зриву компенсаторних можливостей організму. Виділені найбільш важливі патогенетичні фактори, що впливають на виникнення ШПР (аритмічний варіант ускладненого перебігу ГІМ після ФЛТ) і РПС (реоклюзивний варіант).

Застосування комп'ютерної програми, в основі якої лежать регресійні рівняння й метод Байеса, дозволяє при надходженні хворих до стаціонару виявляти пацієнтів з високим ризиком розвитку постреперфузійних ускладнень гострого інфаркту міокарда, таких як ШПР і РПС, і контролювати в динаміці ефективність проведеної терапії. Виділені прогностичні критерії кількісних показників на момент госпіталізації хворих, що визначають ризик виникнення ускладнень протягом стаціонарного періоду їхнього лікування, а також прогноз протягом 3 міс. спостереження (рівні СРБ, ТЧ, ФГ, ФАК, ПДФ, ІТАП, ТМ, ЕТ, 6-кето-ПГFla і КДО ЛШ). Виділені головні факторі, що відіграють важливу роль у формуванні РПС і ШПР у госпітальному періоді ГІМ після проведеного фібринолізису, що дозволить обґрунтовано підходити до патогенетичного лікування цих хворих.

Виявлено нові позитивні аспекти патогенетичного механізму дії симвастатину при ГІМ, підтверджена необхідність більш широкого використання цього препарату з першої доби ГІМ для зниження постреперфузійних ускладнень ГІМ. Результати впроваджені та використані в роботі відділеннь: клініки Інституту терапії АМН України ім. академіка Л.Т.Малої (м. Харків) - 8 актів впровадження, Харківської міської лікарні № 28 - 3 акти впровадження, Харківської міської клінічної лікарні № 27 - 11 актів впровадження, що підтверджено 22 актами про впровадження. Матеріали дисертації впроваджені й використовуються в педагогічному процесі на кафедрі госпітальної терапії і клінічної фармакології Харківського державного медичного університету, видано 2 методичні вказівки для студентів і лікарів-інтернів. За матеріалами дисертації одержано 3 патенти. Упровадження результатів дослідження в клінічну практику дозволило підвищити ефективність діагностики і лікування, поліпшити якість життя хворих на ІМ, зменшити терміни перебування хворих на ГІМ у стаціонарі.

Особистий внесок дисертанта. Автор самостійно виконала весь клінічний етап обстеження (328 хворих), що включав вибір контингенту обстежених, огляд, фізикальне обстеження, аналіз результатів лабораторних, біохімічних, інструментальних даних у хворих і в контрольній групі (36 осіб), самостійно зробила патентно-інформаційний пошук і провела аналіз наукової літератури за темою дисертації. Дисертант особисто розробила схему спеціального обстеження, що відповідає меті й завданням дисертації з використанням методів дослідження гемостазу, дисфункції ендотелію, ферментативних і структурно-функціональних характеристик міокарда. Підбір диференційованої терапії та контроль за ефективністю лікування здійснювався з особистою участю автора. Автор брала безпосередню участь у проведенні імуноферментних визначень ЕТ-1, цГМФ, 6-кето-ПГFla, ТхВ2, СРБ, ліпідів, здійснювала 3-місячне перспективне спостереження за хворими ГІМ, особисто визначила мету й завдання дисертації, розробила й заповнила карти обстеження хворих, сформувала й проаналізувала комп'ютерну базу даних, розробила програму перспективного спостереження з метою прогнозування результату ГІМ після ФЛТ, сформулювала основні положення й висновки роботи, оформила дисертацію й автореферат. Імуноферментні й біохімічні дослідження проведені в лабораторії експериментального сектора виконання науково-дослідних робіт Інституту терапії АМН України і лабораторії 27 міської лікарні. Математична обробка результатів проводилася в НДО “ХАРТРОН”. З 49 друкованих праць за матеріалами дисертації 20 статей опубліковане в виданнях ВАК (14 - в моноавторстві, 6 - в співавторстві, роль автора в якій полягала в плануванні дослідження, проведенні клінічного, функціонального обстеження хворих, статистичній обробці й аналізу отриманих даних).

Апробація результатів дисертації. Головні положення викладені на щорічних Підсумкових наукових сесіях за переходними й закінченими етапами НДР, оприлюднені на 17 з'їздах і конференціях (на науково-практичних конференціях Інституту терапії імені Л.Т.Малої АМН України (Харків 2001-2005р.р.); на Республіканській науково-практичній конференції “Атеросклероз й атеротромбоз: нове в патогенезі, клініці, лікуванні” (Харків, 2001 р.); на Всеукраїнській науково-практичній конференції “Актуальні питання теоретичної та практичної медицини” (Суми, 2002 р.); на IV Всеукраїнській науково-практичній конференції "Нове в клінічній фармакології та фармакотерапії захворювань внутрішніх органів" (Харків, 2002 р.); на науково-практичній конференції “Актуальні проблеми тромбозу і порушень гемостазу в клінічній медицині” (Київ, 2003 р.); на Конгресі асоціації кардіологів країн СНД “Фундаментальні дослідження і прогрес у кардіології” (Київ, 2003 р.); на науково-практичній конференції "Наука і соціальні проблеми суспільства: медицина, фармація, біотехнологія" (Харків, 2003 р.); на науково-практичній конференції "Атеросклероз та атеротромбоз: патогенез, клініка, лікування”, "Біотехнологія” (Харків, 2003 р.); на XV з'їзді терапевтів України (Харків, 2004 р.); на науково-практичній конференції “Терапевтичні читання пам'яті академіка Л.Т.Малої” (Харків, 2004 р.); на VII Національному конгресі кардіологів України (Київ, 2004 р.); на науково-практичній конференції з міжнародною участю "Від фундаментальних досліджень до прогресу в медицині” (Харків, 2005 р.); на науковій сесії "Досягнення і проблеми в діагностиці та лікуванні захворювань внутрішніх органів” (Харків, 2005 р.); на науково-практичній конференції “Терапевтичні читання: алгоритми сучасної діагностики та лікування внутрішніх хвороб. Пам'яті академіка Л.Т.Малої” (Харків, 2005 р.); на Пленумі правління асоціації кардіологів України "Порушення ритму серця: сучасні підходи до лікування” (Київ, 2005 р.); на IV Національному конгресі геронтологів і геріатрів України "Проблеми старіння і довголіття" (Київ, 2005 р.); на науково-практичній конференції "Сучасна медична наука обличчям до терапевтичної практики” (Харків, 2005 р.).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 49 наукових праць, з них – 20 статей у фахових виданнях (14 - у моноавторстві), 4 статті в інших виданнях, 22 теза в матеріалах наукових конгресів, з'їздів, конференцій, у тому числі 10 - у міжнародних виданнях, отримано 3 Деклараційних патенти України.

Структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 382 сторінках машинописного тексту й складається з уведення, огляду літератури, опису об'єкта й методів дослідження, 5 розділів власних даних, аналізу й обговорення отриманих даних, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел літератури. Бібліографічний покажчик (обсяг 37 стор.) містить 380 джерела, з яких 158 – кирилицею, 222 – латиницею. Дисертація ілюстрована 25 малюнками і 52 таблицями (обсяг 21 стор.).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Для вирішення поставлених задач обстежено 328 хворих ГІМ, з яких 201 (61,3%) хворому проводився фібринолізис, 127 (38,7%) – не проводився. З усіх обстежених хворих, що одержували ФЛТ, 103 (51,2%) пацієнта не мали ускладнень госпітального періоду ГІМ, у 98 (48,8%) – виникли ускладнення, з яких на перший план виступали ШПР і РПС. Із числа тих пацієнтів, яким не проводилася ФЛТ, 43 (33,9%) мали неускладнений перебіг ІМ, 84 (66,1%) – ускладнений. Обстежувана група хворих включала 211 (64,3%) чоловіків і 117 (35,7%) жінок. Середній вік – 69,8±16,5 років. До дослідження включалися хворі, госпіталізовані до блоку інтенсивної терапії протягом 6 год. після початку кардіалгічного болю зі змінами на ЕКГ, характерними для ГІМ.

Комплекс обстеження включав клініко-інструментальні методи: фізикальне обстеження хворих, ЕКГ у спокої за допомогою трьохканального електрокардіографа “Фукуда” FX-326U (Японія) і добове моніторування ЕКГ за методом Холтера за допомогою портативного монітора фірми “Kontrol instruments”, кількісну і якісну ЕхоКГ за допомогою ультразвукового сканера “Радмир”. Для дослідження показників тромбоцитарних і коагуляційних ланок гемостазу в плазмі крові визначали: ТЧ за часом згортання плазми під впливом стандартної кількості тромбіну, рівень ФГ ваговим методом за методом Rampling, в-ТГ за допомогою імуноферментної тест-системи (ЕLISA), ФАК за методом Н. Kowarsiyk і L. Buluk у модифікації Г.Ф. Єрьоміна, вміст АТ III за допомогою набору фірми "Boerhinger" (Німеччина), протеїну С з використанням активатора протеїну С за методом О.М. Сторожилової, ФВіл за допомогою імуноферментної тест-системи (ЕLISA), ПДФ за допомогою імуноферментної тест-системи фірми "FGEN" (Австралія), рівень плазміногену амідолітичним методом з використанням наборів фірм “Behring” і “Boehringer Mannheim” (Німеччина) і рівень ІТАП методом Chandler, АЧТЧ на коагулометрі з безклітинною цитратною плазмою. Імуноферментними методами визначали показники функціонального стану ендотелію: ЕТ-1 за допомогою реактивів фірми “DRG” (США), 6-кето-ПГFla і ТхВ2 з використанням імуноферментних тест-систем, відповідно “6-ketoPGF1б-ІФА” і “ТхВ2-ІФА” (США), цГМФ за допомогою наборів реактивів АТ "Біоімуноген" (Росія), маркери ушкодження міокарда: МВ-КФК за допомогою реактивів фірми “ЛАХЕМА” (Чехія), ТрТ за допомогою набору “Troponin Т ELISA” (Німеччина), концентрацію СРБ із використанням наборів фірми DAKO (Великобританія) і зміст ліпідів ферментативним методом на спектрофотометричному аналізаторі мікрофотометрі “Мультискан” (Великобританія) наборами реагентів фірми “HUMAN” (Німеччина). Системна ФЛТ проводилася стрептокіназою у дозі 1,5 млн ОД з подальшою гепаринізацією.

Статистичні методи: параметричні (множинні порівняння за Ст'юдентом з використанням виправлення Бонфероні, звичайний кореляційний аналіз, регресійний аналіз) і непараметричні методи (кореляційний аналіз Спірмена, аналіз даних з використанням теореми Байеса).

Оцінка частоти ускладнень госпітального періоду захворювання проводилася як у хворих, що одержували фібринолітик (201 пацієнт), так і у хворих, яким ФЛТ не проводилася (127 пацієнтів). Було виділено дві групи пацієнтів з неускладненим (перша група) і ускладненим (друга група) перебігом ГІМ. До критеріїв неускладненого ІМ відносили наступні ознаки: відсутність РПС та рецидиву ІМ, систолічний артеріальний тиск не менш 90 мм рт. ст., відсутність виражених порушень ритму й провідності серця (екстрасистолія не вище III класу за Лауну, передсердно-шлуночкова блокада не вище I ступеня). Як кінцеві крапки несприятливого чи ускладненого перебігу ГІМ були визначені наступні: РПС, рецидив ІМ, ГЛШН III і IV класів за класифікацією Killip 1968 р., виникнення життєвозагрозливих аритмій, аневризма ЛШ, крім того, аналізувалася летальність і її причини.

Перша група (неускладнений перебіг ГІМ - 146 хворих) була розділена на дві підгрупи. 1 підгрупу склали 103 пацієнта ГІМ, яким, крім стандартної терапії, проводилася ФЛТ із застосуванням СК у дозі 1,5 млн ОД з подальшою гепаринізацією, згідно протоколу. З них у 86 (83,5%) визначені клінічні ознаки відновлення коронарного кровотоку (припинення ангінозних приступів через 30-60 хв посля введення тромболітику, швидка динаміка ЕКГ із наближенням сегмента ST до ізолінії на 50% від вихідного рівня підйому, швидка динаміка МВ-КФК). Другу - 43 пацієнта, яким унаслідок різних об'єктивних і суб'єктивних причин ФЛТ не проводилася, і які одержували стандартну терапію (антикоагулянти, дезагреганти, спіронолактон (25 мг/сут), нітрати, в-АБ і ІАПФ в індивідуально підібраних дозах з урахуванням протипоказань).

Друга група (ускладнений перебіг ГІМ - 182 хворих) були розділені також на дві підгрупи: до 1 підгрупи ввійшло 98 пацієнтів, у яких після ФЛТ під час госпітального періоду інфаркту міокарда виникли ускладнення (у 83 (84,7%) визначені клінічні ознаки відновлення коронарного кровотоку), у 2 підгрупу – 84 пацієнта з ускладненнями госпітального періоду інфаркту міокарда, яким ФЛТ не проводилася.

Хворі усіх груп обстежувалися до лікування, на 3, 7-10, 17-20 добу стаціонарного періоду, на 28 добу й через 3 місяці (6 клінічних зрізів). Групи були порівняні за паспортними й анамнестичними даними, а також за проведеною терапією. Розходжень за часом надходження хворих у стаціонар по групам не виявлено. Рівень АЧТЧ був проаналізований до лікування і протягом перших 1,5 доби. Цей показник у динаміці лікування інфаркту міокарда не розрізнявся вірогідно у групах обстежених хворих, що свідчить про репрезентативність порівнюваних груп.

Результати дослідження. Проведене дослідження показало суттеві розходження по частоті ускладнень госпітального періоду ГІМ у хворих на інфаркт міокарда, що одержували ФЛТ, у порівнянні з групою пацієнтів, яким не проводився фібринолізис. Значно велику поширеність серед хворих ІМ, що лікувалися фібринолітиком, у порівнянні з хворими, що одержували стандартну терапію без ФЛТ, мали ШПР та РПС. Шлуночкова екстрасистолія високих градацій (більше 10 на год., поліморфні, парні, ранні) у 1 групі зареєстрована в 41 хворого (20,4%), у 2 - у 16 (12,6%) пацієнтів, р<0,05. Ідіовентрикулярний ритм у 1 групі хворих, на фоні проведеної ФЛТ, зустрічався в 7 (3,5%) хворих, у 2 групі на фоні стандартної терапії не був зареєстрований, р<0,05. При аналізі потенційно фатальних порушень ритму, таких як стійка шлуночкова тахікардія (ШТ) і фібриляція шлуночків (ФШ), відзначено, що їхня частота була вірогідно вище в групі хворих, яким проводилася терапія СК. ШТ у 1 групі хворих ГІМ, на фоні ФЛТ, виникла у 23 пацієнтів (11,4%), у 2 групі - у 6 (4,7%) (р<0,05), ФШ з успішною реанімацією зафіксована в 8 (4,0%) хворих 1 групи й у 3 (2,4%) пацієнтів другої групи, яким проводилася стандартна терапія (р<0,05). Аналіз показників у групі хворих ГІМ з безуспішною реанімацією після ФШ не виявив достовірних розходжень в обстежуваних групах: ФШ із безуспішною реанімацією була в 5 (2,5%) хворих 1 групи й у 2 (1,6%) пацієнтів 2 групи (р>0,05). Вплив ФЛТ на електричну нестабільність серця в початковому періоді захворювання можна розцінювати як позитивний, оскільки підвищення частоти виникнення тахікардії та більш часте виявлення ідіовентрикулярного ритму може свідчити про більш ефективну реперфузію інфарктзалежної вінцевої артерії. Рідше виникали надшлуночкові порушення ритму серця (у 37 пацієнтів 1 групи й у 29 - другої, що склало 18,4% та 22,8% відповідно, р>0,05). Аналіз показав, що ФЛТ не впливає на частоту розвитку передсердних аритмій.

Ускладнення, пов'язані з ретромбозом коронарної артерії, зустрічалися також частіше в групі хворих, яким проводився фібринолізис. Так, РПС у 1 групі хворих виникала в 54 пацієнтів (26,9%), що вірогідно відрізнялося від частоти виникнення РПС у 2 групі хворих, яким проводилася стандартна терапія - 23 (18,1%) пацієнтів (р<0,05). Проведення ФЛТ, по-перше, супроводжується викидом у кровоток великої кількості тромбіну з наступним запуском системи згортання крові, по-друге, не усуває стеноз атеросклеротичного походження в інфаркт-обумовленій вінцевій артерії, при цьому зберігається висока імовірність повторних тромбозів і, отже, реінфарктів (рецидив ІМ у групі хворих із проведеною ФЛТ був у 21 (10,4%) хворого, у 2 – у 7 (5,5%), р<0,05). Найбільший ризик реоклюзії відзначався в перші три доби захворювання. Частота ГЛШН і аневризми ЛШ по групах не розрізнялася, що, певне, пов'язано з відновленням функції гібернованого міокарда й з достатньою супутньою терапією.

Аналіз госпітальної летальності показав, що з 328 госпіталізованих хворих на ГІМ у стаціонарі померло 33 (10,1%) пацієнта. Померлі пацієнти, як правило, були старше 60 років, з доінфарктним анамнезом по ІХС, обтяженим наявністю АГ і ЦД. Середня тривалість госпітального періоду в померлих хворих склала 5,6±4,8 дні. У групі хворих, яким проводилася ФЛТ, госпітальна летальність склала 9,0%, у той час як загальна госпітальна летальність від інфаркту міокарда, що лікувалися стандартною терапією, за цей же період часу не перевищувала 11,8%, при цьому достовірних розходжень між групами не знайдено.

Вивчення особливості фармакодинаміки стрептокінази (СК) на функціональний стан ендотелію, гемостаз, гемодинамічні й структурно-функціональні характеристики міокарда при неускладненому перебігу ГІМ показало, що при надходженні хворих ГІМ до стаціонару відзначалися зміни гемостазу у вигляді гіперкоагуляції, що виражалася в підвищенні ТЧ, концентрації ФГ, ФВіл та в-ТГ, зниженні АТ III і протеїну С; пригнічення фібринолізису у вигляді зниження ПДФ, зниження рівня плазміногену, підвищення рівня ІТАП і рівня ФАК. Проведена ФЛТ впливала на основні частини системи гемостазу: плазматичну коагуляцію, фібринолізис та тромбоцитарний гемостаз. Плазматична коагуляція пригнічувалася СК, що підтверджувалося зниженням рівня ФГ, ТЧ, ФВіл, в-ТГ, підвищенням ПДФ, АТ III і протеїну С. Найвираженіші зміни плазматичної коагуляції та тромбоцитарного гемостазу під дією СК відбувалися на 2-4 добу лікування, потім відбувалося їхнє пригнічення й вирівнювання з показниками хворих, що лікувалися стандартною терапією, малося на увазі звільнення тромбіну з фібринового згустку. Фібринолітична система крові при неускладненому перебігу ГІМ після ФЛТ швидко активізувалася, була стабільна й трималася на високому рівні до 10 доби спостереження, що свідчило про пролонгований вплив СК саме на процес фібринолізису й дозволяло використовувати показник ФАК як маркер для характеристики ефективності ФЛТ.

У групі хворих, що одержували СК, при неускладненому перебігу ІМ на першу добу лікування прослідковувалися кореляційні зв'язки між рівнями ФГ і протеїном С (r= -0,43, р<0,05), ФГ і АТ III (r= -0,38, р<0,05), АТ III і ФАК (r= -0,75, р<0,05), АТ III і протеїном С (r=+0,75, р<0,05) і ФГ і ФАК (r=+0,67, р<0,05). На третю добу лікування в цій же групі відзначалися кореляційні зв'язки між рівнями ФГ і ФВіл (r= +0,4, р<0,05), ФГ і ФАК (r= +0,6, р<0,05). На 10 добу - між ТЧ і ФАК (r=-0,28, р<0,05). На 28 добу - між ТЧ і в-ТГ (r= +0,44, р<0,05), протеїном С і ФАК (r=-0,71, р<0,05), ІТАП і ФАК (r=+0,78, р<0,05), тобто зниження активності фібринолітичної системи до кінця госпітального періоду супроводжувалося підвищенням факторів коагуляції. Аналіз кореляційних зв'язків показав тісний взаємозв'язок між усіма характеристиками гемостазу: згортальний (ФГ, ТЧ, ФВіл, в-ТГ) і протизгортальний (протеїн С, АТ III) системами, фібринолітичною активністю крові (ПДФ, ФАК, плазміноген) і антифібринолітичною активністю (ІТАП). Відзначено, що позитивний ефект ФЛТ був короткочасний: після введення СК слідом за гіпокоагуляцією відбувалася активація прокоагулянтних процесів. Особливості фармакодинаміки стрептокінази дозволили пояснити механізм появи й значення основних гемокоагулопатичних зрушень, що виникають на фоні її застосування. Так, маркером активації системного фібринолізису були подовження тромбинового часу згортання, підвищення змісту ПДФ у плазмі, зниження фібриногену, укорочення ФАК. Однак короткий період дії СК через швидку її елімінацію викликав надалі депресію цих систем. При адаптації організму хворого до лабільних гемокоагуляційних зрушень після ФЛТ ускладнень госпітального періоду ГІМ не було. При цьому порушення гемостазу, які виникали при неускладненому перебігу ГІМ після ФЛТ, до кінця госпітального періоду компенсувалися.

Дослідження, які проведено, виявили в перші години ГІМ порушення функціонального стану ендотелію, обумовлене виникненням нейрогуморального дисбалансу, що виражається в підвищенні вазоконстрикторних (ЕТ-1, ТхВ2 і ТМ) і зниженні вазорелаксуючих факторів (цГМФ, 6-кето-ПГFla). Першою реакцією на застосування ФЛТ було погіршення функціонального стану ендотелію в перші три доби після фібринолізису, однак надалі, при включенні адаптивних механізмів, спрямованих на відновлення порушеної рівноваги, до 28 доби спостереження й через 3 місяці при неускладненому перебігу ГІМ із ФЛТ відбувалося достовірне зниження рівнів ЕТ-1, ТхВ2 і ТМ та підвищення рівнів цГМФ і 6-кето-ПГFla, що приводило до релаксації судинних гладком'язових клітин. Позитивну динаміку показників функціонального стану ендотелію при неускладненому перебігу ГІМ із ФЛТ можна вважати результатом компенсаторної реакції, що розвивається з боку ендотелію й позитивним односпрямованим впливом проведеної терапії. Виявлено кореляційний зв'язок на другу добу ГІМ між ФАК і ЕТ-1 (r= -0,46, р<0,05). На 10 добу після фібринолізису рівні ФГ і ЕТ-1 підвищувалися, зв'язок між ними підсилювався (r=+0,77, р<0,05), що свідчило про взаємозв'язок системи згортання крові з дисфункцією ендотелію. На 28 добу й через 3 місяці кореляційні зв'язки між цими показниками слабшали (r=+0,32, р>0,05 і r=+0,16, р>0,05). Також у проведеному дослідженні на 10 добу після ФЛТ спостерігався сильний кореляційний зв'язок між ФАК і ЕТ-1 (r=+0,75, р<0,05), ФАК і 6-кето-ПГFla (r=+0,78, р<0,05), ПДФ і 6-кето-ПГFla (r=+0,70, р<0,05), який свідчив про зв'язок фібринолітичної системи крові з дисфункцією ендотелію. Було виявлено кореляційний зв'язок середньої сили між ФГ і 6-кето-ПГFla (r=-0,56, р<0,05), ФГ і ТМ (r=-0,69, р<0,05), ТЧ і ЕТ-1 (r=-0,51, р<0,05), ТЧ і ТМ (r=+0,45, р<0,05), ФВіл і ЕТ-1 (r=+0,56, р<0,05), в-ТГ і ЕТ-1 (r=+0,42, р<0,05), в-ТГ і 6-кето-ПГFla (r=-0,62, р<0,05), ПДФ і ЕТ-1 (r=+0,58, р<0,05), ПДФ і ТМ (r=-0,66, р<0,05), ІТАП і ТМ (r=+0,48, р<0,05), ФАК і ТМ (r=+0,54, р<0,05), 6-кето-ПГFla і ТМ (r=+0,48, р<0,05).

Аналіз кореляційних зв'язків показав, що індуковане фібринолізисом руйнування тромбу на ушкодженій поверхні приводить не тільки до вивільнення активного тромбіну (про що свідчить зниження ТЧ на першу добу після фібринолізису), але й до вивільнення ендотеліальних факторів ушкодженим ендотелієм. Результати показали тісний кореляційний зв'язок між показниками, що характеризують порушення регуляторної функції ендотелію й системою гемостазу у хворих на гострий ІМ, що доводить їхню значимість як у найближчому, так і у віддаленому прогнозі цього захворювання.

При неускладненому Q-ІМ після ФЛТ відзначалося максимальне підвищення рівня кардіоспецифічних ферментів до 6,8±1,4 годин за рівнем МВ КФК і до 18,7±2,1 годин – за рівнем тропоніну Т. Цей факт може свідчити про швидку реканалізацію та вимивання міокардіальних ферментів, а отже й ефективності проведеної ФЛТ у цій групі пацієнтів. Подальше зниження рівнів ферментів у цій групі хворих побічно відповідало ступеню репаративних процесів в ушкодженому міокарді. Рівень СРБ при надходженні хворих до стаціонару був високий, ФЛТ незначно впливала на цей протизапальний фактор, достовірних розходжень за цим показником у групах не знайдено.

При неускладненому перебігу інфаркту міокарда після ФЛТ спостерігалася позитивна динаміка ЕКГ змін на 2-5 годину після інфузії фібринолітика: зниження сегмента ST до ізолінії й еволюційна динаміка зубця Т. Тобто введення СК сприяло обмеженню зони некрозу, що підтверджувалося більш швидкою еволюцією ЕКГ і використовувалося як факт підтвердження успішної реперфузії.

При дослідженні ЕхоКГ особливостей привертав увагу вихідний низький рівень фракції вигнання й підвищених показників КСО ЛШ і КДО ЛШ. Проведена ФЛТ у групі неускладненого перебігу ГІМ сприяла обмеженню розмірів некрозу за даними ЕКГ, у той же час за даними Ехо-КГ відзначено збільшення ФВ під впливом ФЛТ у порівнянні зі стандартною терапією. Наявність достовірних розходжень між показниками, що характеризують розміри стінок ЛШ, його масу в групі хворих неускладненим ІМ після ФЛТ у порівнянні з групою хворих ГІМ, лікування яким проводилося стандартною терапією, свідчило про те, що ФЛТ позитивно впливала на інотропну функцію ЛШ. Уведення фібринолітика деякою мірою попереджало постінфарктні зміни структури й функції міокарда в цій групі хворих. Виявлено кореляційні зв'язки між СЗ ST і ФВ (r= -0,67, р<0,05), позитивна між СЗ ST і КДО ЛШ (r=+0,54, р<0,05) у групі хворих, що одержували СК, з неускладненим перебігом ГІМ на 3 добу лікування, що вказують на раннє поліпшення коронарного кровотоку й внутрішньосерцевої гемодинаміки в цій групі хворих.

При неускладненому перебігу ГІМ після ФЛТ вихідні порушення гемостазу, ЕД, ферментативні й структурно-функціональні параметри міокарда поліпшувалися через короткий проміжок часу, стабілізувалися й залишалися в межах норми весь госпітальний період спостереження, це свідчало про адаптацію організму хворого як до ГІМ, так і до проведеної реперфузії. З особливостей дії СК можна відзначити, що позитивний її вплив на гемостаз у перебігу перших 2-3 діб лікування приводив надалі до гіперкоагуляції за рахунок надлишку тромбіну й порушення функції ендотелію. ЕД під дією СК збільшувалася, доводячи, що реперфузія робить додаткове постішемічне ушкодження, і тільки під впливом подальшої супутньої терапії та адаптації організму до кінця госпітального періоду показники ЕД поліпшувалися. Виявлені кореляційні зв'язки між показниками гемостазу й функціонального стану ендотелію свідчать про взаємозв'язок цих систем і їхньої ролі в генезі ускладнень.

В подальшому виділення найбільш інформативних анамнестичних показників як критеріїв несприятливого прогнозу ФЛТ у госпітальний період спостереження показав, що частота ускладнень ІМ після ФЛТ високо корелювала з віком ?75 років (r=+0,73, р<0,05), палінням в анамнезі (r=+0,64, р<0,05), АГ в анамнезі (r=+0,68, р<0,05), ЦД (r=+0,59, р<0,05), малорухомим способом життя (r=+0,71, р<0,05). Передінфарктна стенокардія не впливала на госпітальний прогноз, ІМ в анамнезі також зустрічався з однаковою частотою в обстежуваних групах.

Вихідний гемостаз у хворих з ускладненим перебігом ГІМ у порівнянні з неускладненим перебігом ІМ після ФЛТ виражався вірогідно високим рівнем ТЧ (+16,4% від рівня ТЧ хворих ГІМ з неускладненим перебігом після ФЛТ, р<0,05), високим рівнем ФВіл (+12,8%, р<0,05), високим рівнем в-ТГ (+14,1%, р<0,05), високим рівнем ФГ (+29,4%, р<0,05), зниженням AT III (-22,2%, р<0,05) і протеїну С (-24,4%, р<0,05). На 3 добу після введення СК спостерігалася низька концентрація ПДФ у сироватці крові, при цьому ступінь зниження концентрації ПДФ негативно корелював з наявністю ускладнень у наступний госпітальний період (r=-0,67, р<0,05), що є непрямою ознакою підвищення активності системи згортання крові. Зниження ФАК виражалося в зниженні рівня плазміногену, підвищенні ІТАП у динаміці спостереження, при цьому відзначалася нестабільність, варіабельність цих показників при розгляді в конкретних хворих з ускладненим перебігом ГІМ. Таким чином, при ускладненому перебігу ГІМ після ФЛТ патогенетичне значення внутрішньосудинного згортання крові зростало: висока концентрація циркулюючого ФГ, ФВіл, в-ТГ, низький рівень ПДФ поряд зі зниженням вмісту плазміногену й подовженням ФАК свідчили про значне порушення гемостазу, що передувало ускладненням ІМ після ФЛТ.

У групі хворих з ускладненим перебігом ІМ після ФЛТ до проведеної терапії спостерігалося підвищення рівнів ЕТ-1 (+29,1% від рівня ЕТ-1 хворих ГІМ з неускладненим перебігом після ФЛТ, р<0,05) і ТхВ2 (+19,8%, р<0,05) і зниження рівнів цГМФ (-23,8%, р<0,05) і 6-кето-ПГFla (-21,9%, р<0,05). Виражені зміни функції ендотелію зберігалися й на третю добу спостереження, що можна пояснити можливо агресивним, ушкоджуючим впливом як самого інфаркту міокарда, так і процесами реоксигенації в результаті реперфузії на ендотелій судин. При цьому підвищення вазоконстрикторів і зниження вазодилататорів у цій групі хворих зберігалося до 28 доби й відбивало наростаючу ішемію міокарда або розширення зони некрозу. Таким чином, ефективність ФЛТ деякою мірою визначалася ступенем ЕД. У групі ускладненого Q-ІМ після ФЛТ у динаміці спостереження виявлено значне підвищення концентрації розчинного тромбомодуліну як до лікування (+30,5% від рівня ТМ хворих ГІМ з неускладненим перебігом після ФЛТ, р<0,05), так і на 3 добу ГІМ (+22,7%, р<0,05), яке залишалася на високому рівні до 28 доби спостереження, що свідчило про порушення як ендотеліальної регуляції судинного тонусу, так і про підвищений потенціал згортання крові.

У групі хворих з ускладненим після ФЛТ перебігом ІМ максимальне підвищення рівнів міокардіальних ферментів (тропоніну Т і