МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ Я УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

Євдокимова Тетяна Валеріївна

УДК 616.12-008.331.1-053.6:616.61

ОСОБЛИВОСТІ ФУНКЦІОНАЛЬНОГО СТАНУ НИРОК

У ПІДЛІТКІВ ІЗ ПЕРВИННОЮ АРТЕРІАЛЬНОЮ ГІПЕРТЕНЗІЄЮ

14.01.10-педіатрія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків-2007

Дисертацією є рукопис

Роботу виконано в Інституті охорони здоров'я дітей та підлітків

АМН України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Богмат Людмила Феодосіївна,

Інститут охорони здоров'я дітей

та підлітків АМН України,

завідуюча відділенням кардіоревматології

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Одинець Юрій Васильович,

Харківський державний медичний університет, завідувач кафедри факультетської педіатрії

доктор медичних наук, професор Прохоров Євген Вікторович,

Донецький державний медичний університет,

ім. М. Горького МОЗ України,

завідувач кафедри педіатрії

Провідна установа: Інститут педіатрії, акушерства і гінекології

АМН України, м. Київ

Захист відбудеться “28” лютого 2007 р. о 12-00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.609.02 при Харківській медичній академії післядипломної освіти МОЗ України (61176, м.Харків, вул.Корчагінців, 58)

З дисертацією можна ознайомитися в науковій бібліотеці Харківської медичної академії післядипломної освіти (61 176, м.Харків, вул.Корчагінців, 58)

Автореферат розісланий “26” січня 2007 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук В.М.Савво

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Відомо, що зміни з боку нирок на початкових етапах АГ розвиваються поступово, тому їх ураження ще довгий час залишаються непомітними, оскільки клінічно хворі не відчувають таких змін, як протеїнурія та збільшення рівню креатиніну. Тільки на вираженій стадії ураження з`являються скарги, пов`язані з інтоксикацією організму внаслідок затримки продуктів катаболізму білків. На цій стадії допомогти хворому радикально не завжди можливо (Звездина И.В., 1998, Возианов А.Ф, Майданник В.Г., 2002, Свіщенко Є.П.,2005).

У літературі практично відсутні роботи, присвячені дослідженню функціонального стану нирок у підлітків із ПАГ та їх взаємозв`язку з показниками загальної та регіонарної (ниркової) гемодинаміки. Немає інформативних ознак раннього ураження ендотелію клубочкового та канальцевого апарату нирки на етапах формування артеріальної гіпертензії. Тому вивчення ранніх ознак порушення ендотеліальної функції клубочкового та канальцевого апарату нирок у підлітків із ПАГ на етапах статевого дозрівання дозволить не тільки розробити діагностичні та прогностичні ознаки формування даного ускладення, але й створити профілактичні програми їх попередження.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана відповідно до планів НДР Інституту охорони здоров’я дітей та підлітків АМН України та є фрагментом наукової теми: “Розробити терапевтичні заходи підліткам із первинною артеріальною гіпертензією з урахуванням характеру перебудови серця і церебральних судин” (№ держреєстрації 0103U003543), яка входить до Національної програми “Профілактика і лікування артеріальної гіпертензії в Україні “.

Мета і задачі дослідження. Визначення ранніх ознак ураження нирок у підлітків із первинною артеріальною гіпертензією на підставі вивчення функціональних особливостей ендотелію клубочкового та канальцевого апарату нирок, ниркової геодинаміки, а також нейрогуморальних факторів формування артеріальної гіпертензії.

Задачі дослідження:

1. Вивчити структурно-функціональний стан нирок у підлітків із ПАГ.

2. Визначити особливості ниркового кровотоку в підлітків із ПАГ за даними допплєрографії судин нирок і його зв`язок із загальною гемодинамікою.

3. Вивчити показники мікроальбумінурії у підлітків із ПАГ з урахуванням стану загальної гемодинаміки, ниркового кровотоку й азотвидільної функції нирок.

4. Визначити рівень 2 мікроглобуліну в підлітків із ПАГ з урахуванням типів гемодинаміки та азотвидільної функції нирок.

5. Визначити вплив нейрогуморальних факторів на показники ендотеліальної функції клубочкового та канальцевого апарату нирок і на нирковий кровоток.

6. Встановити взаємозв`язок ендотеліальної функції клубочкового та канальцевого апарату нирок з показниками загальної гемодинаміки та ниркового кровотоку.

7. Виділити найбільш ранні ознаки ураження нирок у підлітків із ПАГ.

Об`єкт дослідження: первинна артеріальна гіпертензія у підлітків.

Предмет дослідження: клінічні, біохімічні, радіоімунологічні прояви порушень

функціонального стану нирок на тлі ПАГ у підлітків.

Методи дослідження: клініко-інструментальні методи: еходопплерографія нирок,

еходопплерокардіографія, біохімічні: креатинін сироватки крові, КФ та КР; імуноферментні: рівень мікроальбумінурії; радіоімунні: АРП, альдостерон плазми, А-II, Я2 МГ; флюорометричні: рівень адреналіну та норадреналіну в добовій сечі; аналітико-статистичний.

Наукова новизна отриманих результатів.

Вперше встановлено, що у підлітків із первинною артеріальною гіпертензією в процесі розвитку захворювання формуються порушення функції клубочкового (МАУ) і канальцевого (Я2 МГ) апарату нирок на тлі змін загальної та реґіонарної (ниркової) гемодинаміки під впливом активації симпатоадреналової та ренін-ангіотензин-альдостеронової систем.

Доведено, що у підлітків із ПАГ виникають порушення ниркового кровообігу, які характеризуються зниженням максимальної та мінімальної швидкості кровотоку, підвищенням індексів резистентності та систоло-діастолічного співвідношення, тобто формуванням вазоспастичного варіанта із зниженням еластичності ниркових судин.

Встановлено, що у 36,2% підлітків із ПАГ виникають порушення ендотеліальної функції клубочкового апарату нирок (підвищення рівня МАУ) на тлі зростання загального периферичного судинного опору (ЗПСО) та зниження ударного (УО) та хвилинного об’ємів (ХО) серця, тобто при формуванні гіпокінетичного варіанта загальної гемодинаміки. Рівень МАУ залежить від тривалості артеріальної гіпертензії.

У 55,5 % підлітків із ПАГ встановлено підвищення показників Я2 МГ, рівень якого залежить від стану ниркового кровотоку – при зниженні мінімальної діастолічної швидкості кровотоку та при збільшенні індексів резистивності, пульсаційного та систоло-діастолічного співвідношення рівень його підвищується.

Доведено, що ендотеліальна дисфункція клубочкового та канальцевого апарату нирки у підлітків із ПАГ супроводжується порушеннями клубочкової фільтрації та підвищенням рівня креатиніну сироватки крові.

Встановлено, що високі значення мікроальбумінурії у підлітків із ПАГ виникають при підвищенні показників ангіотензину-II, а вірогідне підвищення рівня Я2 МГ – при збільшенні активності реніну плазми та рівня альдостерону.

Практичне значення отриманих результатів. Отримані результати підтверджують необхідність включення в план обстеження підлітків із ПАГ методів оцінки структурно-функціонального стану нирок, ниркового кровотоку, а також ендотеліальної функції клубочкового та канальцевого їх апарату.

Виділено несприятливі ознаки ураження нирок у підлітків із первинною артеріальною гіпертензією (високий рівень мікроальбумінурії та Я2--мікроглобулінемії, вазоспастичний варіант ниркового кровообігу та зниження еластичності судин), які потребують призначення антигіпертензивних засобів із групи інгібіторів АПФ.

Основні результати проведених досліджень впроваджено в роботу консультативної поліклініки та клініки Інституту охорони дітей та підлітків АМН України, МДКЛ № 4, 7, 9, 23, 24 м. Харкова, Обласних дитячих клінічних лікарень м. Сум, м. Львова, м. Кременчука, Полтавської області, центральної районної лікарні Чугуївського району Харківської області, а також використовуються в педагогічній роботі кафедри педіатрії акушерства та гінекології медичного факультету Національного універсітету ім. Каразіна, кафедри педіатрії Харківської медичної академії післядипломної освіти, що підтверджено актами впровадження.

Особистий внесок здобувача. Автор самостійно проводила роботу з підбору тематичних хворих. На етапі перебування підлітків у стаціонарі, відповідно до розробленої програми, проводила клінічне обстеження пацієнтів. Інтерпретувала клінічні, еходопплеросонографічні і біохімічні показники. Автор брала участь у заборі й підготовці матеріалу для визначення ряду радіоімунологічних показників (активність реніну плазми, концентрація альдостерону плазми, ангіотензин II, Я2МГ). Самостійно зібрала первинну інформацію з наступною статистичною обробкою, аналізом і формулюванням основних положень дисертації, написанням глав, висновків і практичних рекомендацій.

Апробація результатів дисертації. Результати дослідження повідомлені: на науково-практичній конференції з міжнародною участю “Діагностика і лікування ураження серця та нирок при артеріальній гіпертензії” (Харків, ХДМУ, 2004); на VII Національному конгресі кардіологів України (Дніпропетровськ, 2004); на III Всеукраїнській науково-практичній конференції “Актуальні питання дитячої кардіоревматології” (Євпаторія, 2004); обласній науково-практичній конференції лікарів-педіатрів “Актуальні питання дитячої кардіоревматології” (Харків, ХМДУ, 2005); (Київ, 2006); засіданні асоціації дитячих кардіоревматологів (Харків, 2004); десятій щорічній науково-практичній конференції з міжнародною участю “Нове в кардіології” (Харків, ХМАПО, 2006).

Публікації. За темою дисертаційної роботи опубліковано 13 наукових праць, в тому числі 7 робіт у центральних журналах, 6 тез доповідей у збірниках матеріалів з`їздів і конференцій різних рівнів (республіканського та міжнародного). Опубліковано методичні рекомендації “Реабілітація дітей і підлітків із первинною артеріальною гіпертензією”.

Структура й обсяг роботи. Текст дисертації викладений на 170 сторінках і складається з вступу, огляду літератури, матеріалів і методів дослідження та власних досліджень, аналізу і узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій і списку використаної літератури, який містить 210 джерел, з них - 75 латиницею, що складає 19 сторінок. Роботу проілюстровано 41 таблицею та 43 рисунками.

ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Обстежено 105 юнаків у віці 15-18 років із первинною артеріальною гіпертензією (ПАГ) – основна група. Групу контролю склали 25 здорових одноліток.

Діагностика стадії АГ проводилася відповідно класифікації ВООЗ (1993) та VI Конгресу кардіологів України (2000) з урахуванням ознак ураження органів-мішеней. Підлітки із вторинними формами артеріальної гіпертензії в розробку не включалися.

До комплексного клініко-лабораторного обстеження включали: клінічний аналіз сечі, пробу по Зимницькому, яка проводилася в умовах звичайного водного та харчового режиму з урахуванням усієї рідини, випитої за добу, порційним методом (8 порцій через кожні три години). Визначення креатиніну сироватки крові, клубочкової фільтрації та канальцевої реабсорбції проводилось за допомогою наборів Cоrmay UREA STANDARDS категорії Но.5-114 и Cоrmay CREATININ STANDARDS категорії Но.5-107 (Польща) за стандартним методом Поппера.

Структурний стан нирок у підлітків із ПАГ вивчався за допомогою ехосонографії на апараті “Logic-400” з використанням датчика 3,5 МГц і з індикацією в реальному маштабі часу за стандартною методикою, а їх функцію – на апараті “Сцинтиляційна томографічна Гама-камера ГКС – 301Т” вітчизняного виробництва (Україна) з введенням радіофармпрепарату Технецій (РФП: 99тТс - ДТПА) Sander M.P., Coleman R.E., 1995; Столин А.Р., 2002.

Для визначення показників загальної гемодинаміки використовували ехографію серця та судин за допомогою стаціонарного апарата Medison Live 8000 (Південна Корея) в В – режимі з використанням датчика 3,5 мГц і кутом розгорнення 80о за стандартною методикою.

Допплерографію ниркових судин проводили з метою оцінки ниркового кровообігу за допомогою апарата Medison Live 8000 (Південна Корея) в В – режимі з використанням датчика 2,5 мГц., за методикою, що запропонована Американською Асоціацією радіологів Norling L.L, Smith T.M., 1998..

Для визначення рівня мікроальбумінурії (МАУ) у добовій сечі використовувалась імуноферментна Тест – система “Альбумін - ІФА” ТОВ НВЛ “Гранум” вітчизняного виробництва (м. Харків) за загальноприйнятою методикою. Добова сеча збиралася в звичайному водному та харчовому режимі в умовах стаціонару.

Визначення рівня 2 мікроглобуліну (2 МГ, мг/л) сироватки крові проводилось за допомогою радіоімунного набору “Тест-система 2 мікроглобулін” фірми “Immunotech А Вeckman Сoulter company” (Чехiя) на апараті Гама-лічильник “Наркотест”. Для визначення активності реніну плазми (АРП) використовували набір “Ангіотензин-1-ренін” фірми “Immunotech” (Чехія), ангіотензину II (AII) - набір “EURIA-ANGIOTENSIN II” фірми EURO – DIAGNOSTICS (Бельгія). Рівень альдостерону (нг/мл) визначали із використанням набору “Альдостерон” фірми “RIA KIT Immunotech” (Чехія).

Оцінку функціонального стану симпато-адреналової системи у підлітків із ПАГ проводили дослідженням добової екскреції катехоламінів із сечею – адреналіну (нмоль/доб) і норадреналіну (нмоль/доб), який визначали флюорометричним методом (Бару А. М.; 1962).

Статистична обробка даних проводилась на ІВМ РС / Pentium 366 з використанням пакету прикладних програм “Statgraphics”. У роботі використовували стандартні методи статистики (M, m), кореляційного аналізу (r), вірогідність відмінностей визначалася по t-критерію Стьюдента (p < 0,05). До оцінки ознак, які характеризували частоту явища, використовували точний тест Фішера. Системний аналіз проводився за допомогою метода кореляційних структур (Зосімов А.М., 1993; Зосімов А.М., Голік В.П., 2000, 2005).

Результати дослідження.

У результаті проведених досліджень було встановлено, що 94 (89,5 %) підлітки мали обтяжену спадковість по АГ. При цьому, по лінії матері вона реєструвалася у 37 (35,2 %) підлітків, по лінії батька - у10 (9,5 %), по обох лініях – у 47 (44,8 %). Лише у 11 (10,5 %) пацієнтів в сімях не було осіб, які б страждали на серцево-судинні захворювання у віці до 60 років.

Тривалість захворювання у підлітків із ПАГ склала від декількох місяців до року – у 57 (54,3 %), від 1 року до 3 років – у 22 (20,9 %) і понад 3 роки – у 26 (24,7 %) підлітків. Перша стадія АГ була зареєстрована у 36 (34,3 %), друга - у 69 (65,7 %) підлітків відповідно.

Практично у всіх пацієнтів були різні суб`єктивні прояви захворювання. Скарги на кардіалгії реєструвалися у 46 (43,8 %) досліджуваних, церебральні - у 62 (59,0 %), астено-невротичного характеру - у 92 (87,6 %). Цифри АТ при госпіталізації в стаціонар коливалися від 135 до 190 мм рт.ст. для САТ та від 75 до 100 мм рт. ст. - для ДАТ. Базальні значення АТ в цілому по групі склали 115,2 10,3 мм рт.ст. для САТ і 74,3 1,2 мм рт.ст. - для ДАТ. Підвищення базального АТ частіше відбувалося за рахунок діастолічного компонента. Середні значення ЧСС у цілому по групі склали 75,2 1,9 уд/хв і практично відповідали значенням здорових підлітків (72,1 1,4 уд/хв; p > 0,1).

При оцінці стану загальної гемодинаміки у підлітків із ПАГ було встановлено достовірне збільшення УО (83,6 1,7 мл проти 69,5 2,1 мл ; p < 0,01) та ХО (5,86 0,1 л/хв проти 5,0 0,1 л/хв в контролі; p < 0,05). Загальний периферичний судинний опір (ЗПСО) мав значні коливання показників (від 806 до 3153 дин.с.см-5) і склав 1371 36 дин.с.см-5 по групі у цілому, що вірогідно відрізнялося від групи контролю (1371,0 31,5 дин.с.см-5 проти 1534,0 40,0 дин.с.см-5 ; р < 0,05). По співвідношенню показників ХО и ЗПСО були виделені три варіанти гемодинаміки: гіперкінетичний – у 47,9 %, еукінетичний – у 17,1 % та гіпокінетичний – у 34,9 % підлітків.

У підлітків із ПАГ були встановлені значні зміни з боку судин очного дна (67,6 %), які трактувалися як ангіопатія сітківки. При цьому звуження артерій сітківки відмічено у 51 (48,6 %) пацієнта, поєднання звуження артерій із розширенням вен у 24 (22,8 %). Ознаки ангіопатії сітківки не відрізнялися вірогідно в залежності від тривалості захворювання, вікових показників та цифр АТ.

У всіх хворих підлітків із ПАГ, за даними ехосонографії, нирки були нормальних розмірів та нормальної ехогенності. У 54 (51,4 %)пацієнтів встановлено ознаки сполучно-тканинної дисплазії, які виражалися розширенням чашково-мискового комплексу (30,6 %), гіллястим типом будови лоханок (29,1 %), подвоєнням чашково-мискового комплексу нирок (9,2 %), а в 31,1% випадків (за даними ренограм) встановлено наявність рефлюксу. У 51 (48,6 %) підлітка подібних змін не виявлялось.

Оцінюючи функціональний стан нирок слід зазначити, що показники клубочкової фільтрації (КФ) знаходилися в межах від 57,0 до168,0 мл/хв та склали 88,7 2,59 мл/хв по групі в цілому. З проявами гіперфільтрації було 18 (17,1 %) підлітків, а зі зниженною КФ – 13 (12,4 %). Найбільш низькими були значення КФ у підлітків з ПАГ при гіперкінетичному варіанті гемодинаміки, тобто при низьких значеннях ЗПСО (p < 0,05). Встановлено, що при високих показниках ЗПСО відбувається підвищення КФ (p < 0,01), тобто виникають явища гіперфільтрації. Але показники КФ не відрізнялися у залежності від значень періодів накопичення та напіввиведення радіофармпрепарату, а також від періоду напівочищення крові (p > 0,05).

Рівень канальцевої реабсорбції знаходився у межах від 96 % до 99 % незалежно від типів гемодинаміки та не відрізнявся від показників підлітків групи контролю (p > 0,05).

Рівень креатиніну сироватки крові склав 0,101 0,0008 ммоль/л, не перевищуючи показники контрольної групи (p > 0,05). Але більш високі його значення спостерігались у підлітків із ПАГ з низькими показниками ЗПСО, тобто при гіперкінетичному варіанті гемодинаміки.

Аналіз показників функціонального стану ендотелію клубочкового апарату нирок показав, що високий рівень мікроальбумінурії спостерігався у 38 (36,2 %) підлітків із ПАГ. При цьому у 25,7 % підлітків з них рівень її був від 20 до 200,0 мг/л, у 10,4 % підлітків від 200,0 мг/л і вище. У 63,8% підлітків із ПАГ мікроальбумінурії не спостерігалося. Підвищений рівень 2МГ зареєстровано у 40 (55,5 %) підлітків.

Таким чином, у підлітків із ПАГ встановлено початкові ознаки порушення функції нирок, у частини з них (17,1 %) у вигляді гіперфільтрації, а у іншої (12,4 %) – у вигляді зниження КФ, а також функції ендотелію клубочкового (у 36,2 %) та канальцевого (у 55,5 %) їх апарату.

Оцінюючи нирковий кровообіг у підлітків із ПАГ за віком, слід відзначити, що показники Vmax у віці 17-18 років вірогідно перевищували показники Vmax в 15-16 років (р < 0,05). Решта значень ниркового кровообігу (Vmin, Pi, Vmean, Ri, Rat) не залежала від віку.

При вивченні параметрів ниркового кровотоку у досліджуваних у залежності від тривалості захворювання встановлено, що показники Vmax зростали із тривалістю захворювання та були вірогідно вищими у хворих із ПАГ, тривалість якої була більше 3-х років (p < 0,05; p < 0,01). Показники Vmin та значення середньої швидкості кровообігу (Vmean) також зростали відповідно до тривалості артеріальної гіпертензії (p<0,05 і p < 0,01), решта параметрів (індекси Pi, Ri, Rat) ниркового кровообігу не залежала від тривалості захворювання.

Комплексна оцінка ступеня порушень ниркового кровообігу у порівнянні із системною гемодинамікою, функцією нирок і ендотеліального апарату свідчить, що провідна роль у стабілізації порушень належить змінам функції саме ендотелію нирок (t= 4,3), які на 19 % домінували над розладами як системної (t= 3,6), так і на 38,7 % регіонарної гемодинаміки (t= 3,1).

При порівнянні параметрів ниркового кровообігу в залежності від рівня АТ було встановлено, що при більш високих значеннях САТ зростає індекс Rat (p < 0,05), що, можливо, пов`язано зі зниженням еластичності судин сегментарної артерії нирки. Показники ДАТ не мали суттєвого впливу на параметри ниркового кровотоку (p > 0,05).

Вплив різних типів гемодинаміки на кожен з параметрів ниркового кровообігу був наступним: при гіперкінетичному варіанті найбільші зміни набували такі показники ниркового кровообігу, як Vmax (p 0,01) та Vmin (p 0,02); при гіпокінетичному - V max (p 0,001), Vmean (p 0,05), а також деякі індекси - Pi (p 0,05) і Rat (p 0,05), для еукінетичного типу характерними є зміни показників Vmax (p 0,001), Vmin (p 0,01) та Vmean (p 0,001).

Встановлено зворотні кореляційні зв`язки між показниками максимальної систолічної швидкості кровообігу (Vmax) та ЗПСО (r = - 0,3; p < 0,05), Vmin та ЗПСО (r = - 0,37; p < 0,03), а також прямий зв`язок між показниками Vmin та ХО (r = 0,39; p < 0,05).

Отже, найбільш суттєві зміни в підлітків із ПАГ, незалежно від типів гемодинаміки, відбуваються з такими показниками ниркового кровообігу, як Vmax та Vmin, і лише тільки при гіпокінетичному варіанті зростають індекси Pi та Rat, що вказує на зниження пружноеластичних властивостей судин, тобто виникнення не тільки функціональних, а й структурних ознак перебудови ниркового кровообігу.

Аналіз співвідношень швидкісних характеристик (індекси Pi, Ri та Rat) дозволив визначити вірогідне підвищення індексу резистентності (Ri) у підлітків із ПАГ на фоні симптомів дисплазії сполучної тканини в порівнянні з підлітками без подібних проявів (р 0,01). Не встановлено різниці показників клубочкової фільтрації та канальцевої реабсорбції при високих і низьких значеннях параметрів ниркового кровообігу.

Таким чином, показники ниркового кровообігу (Vmax,Vmin та Vmean) суттєво залежать від тривалості артеріальної гіпертензії в підлітків із ПАГ. Вже на початкових етапах розвитку захворювання під впливом змін параметрів загальної гемодинаміки формуються порушення ниркового кровообігу, а у частини з них вони мають вазоспастичний характер.

Аналіз рівнів МАУ в залежності від показників АТ у підлітків із ПАГ не виявив суттєвих відмінностей. Встановлено, що рівень МАУ вірогідно відрізнявся між особами із тривалістю захворювання до одного року, від одного до трьох років та понад три роки (p < 0,01; p < 0,01; p < 0,001), що дає підставу стверджувати про те, що рівень МАУ знаходиться в прямій залежності від тривалості захворювання.

При вивченні залежності ендотеліальної функції клубочкового апарату нирки і показниками загальної гемодинаміки (ЗПСО, ХО, УО) було встановлено,. що підлітки з високим рівнем МАУ (258,4 50,5 мг/л) мали високі значення ЗПСО та низькі значення хвилинного та ударного обємів. Тобто у підлітків із ПАГ поява високих значень мікроальбумінурії відбувається при формувавнні гіпокінетичного варіанта гемодинаміки, що, очевидно, і обумовило наявність наступних кореляційних звязків: зворотні - між МАУ та ХО (r = -0,3; p < 0,05), МАУ та УО (r = -0,3; p < 0,05); прямих - між МАУ та ЗПСО (r =0,3; p < 0,05).

Оскільки одним із найважливіших чинників у формуванні нефросклерозу при АГ є порушення гемодинаміки нирки, вважалось доцільним визначити взаємозалежність стану ниркового кровотоку та показників МАУ. Було встановлено, що високі значення МАУ виникають при зниженні як показників максимальної діастолічної (Vmax) (0,326 0,03м/с; р < 0,05), так і мінімальної діастолічної (Vmin) (0,147 0,02 м/с; р < 0,05) швидкості кровотоку. Зростання індексів Ri і Rat відмічено також при високих значеннях МАУ. Одержані дані свідчать про те, що найбільший вплив на ендотеліальну функцію клубочкового апарату нирки здійснює вазоспастичний тип ниркової гемодинаміки.

Вплив змін функціонування ендотеліального апарату нирок у підлітків із ПАГ вивчався також із урахуванням рівня креатиніну сироватки крові, клубочкової фільтрації і канальцевої реабсорбції. Було встановлено, що у підлітків із ПАГ, які мали високі значення мікроальбумінурії, рівень креатиніну був істотно вищим (р < 0,05). Показники клубочкової фільтрації (КФ) у досліджуваних коливались в межах від 46 до 200 мл/хв і практично не відрізнялися в залежності від рівня МАУ (р > 0,05). Не залежав від показників МАУ і рівень канальцевої реабсорбції (р > 0,05). Разом із тим, показники МАУ у підлітків із ПАГ на фоні диспластичних змін у нирках суттєво перевищували значення МАУ у підлітків без подібних (p < 0,01).

При вивченні впливу на рівень МАУ нейрогуморальних факторів, які безпосередньо приймають участь у формуванні та прогресуванні ПАГ, було встановлено, що високі значення МАУ виникають при підвищенні показників А II (p < 0,02). Показники ж АРП, альдостерону, адреналіну і норадреналіну істотно не впливали на рівень МАУ.

У процесі дослідження функції ендотелію канальцевого апарату нирок встановлено, що рівень 2МГв сироватці крові у підлітків із ПАГ вірогідно перевищував показники підлітків контрольної групи (2,9 0,07 мг/л проти 2,47 0,1 мг/л; p < 0,01). Підвищений рівень 2МГ спостерігався у 55,5 5,8 % досліджуваних.

Вірогідної різниці між рівнями 2МГ в залежності від віку, росто-вагових показників та рівня АТ ми не встановили, але рівень 2МГ вірогідно відрізнявся в залежності від тривалості хвороби (до року і понад три), (p < 0,05; p < 0,02).

Аналіз показників 2МГ у підлітків із ПАГ із урахуванням стану загальної гемодинаміки, вірогідної різниці між показниками ЗПСО, ХО і УО не виявив (p > 0,05), але встановлено, що при зниженні мінімальної діастолічної швидкості кровотоку та збільшенні індексів Pi, Ri і Rat рівень 2МГ підвищується (p < 0,05).

Встановлено також зворотній кореляційний звязок між показниками 2МГ і Vmin (r = - 0,30; p < 0,04) та прямий – між показниками 2МГ і Рі (r = 0,40; p < 0,01).

Суттєвого впливу дисфункції ендотелію канальцевого апарату нирок на азот- видільну функцію нирок у підлітків із ПАГ ми не встановили. Разом із тим, у підлітків із високими цифрами 2МГ у сироватці крові підвищувались показники МАУ (p < 0,02).

Таким чином, показники 2МГ можуть бути ранньою ознакою ушкодження канальцевого апарату нирок у підлітків із ПАГ і підтверджують доцільність дослідження його як раннього маркера цих порушень.

Оцінюючи вплив нейрогуморальних факторів на функцію ендотелію канальцевого апарату нирок (2МГ) встановлено, що вірогідне підвищення рівня 2 МГ виникає при високих значеннях альдостерону (р < 0,001). Катехоламіни та АРП суттєво не впливають на цей показник.

Комплексна оцінка ступеня відхилень від нормативу функції ендотелію нирок у порівнянні з показниками гемодинаміки та азотвидільної функції нирок, дозволило встановити, що ступінь ендотеліальної дисфункції нирок (t= 4,3) на 19,4% перевищує зміни гемодинамічних порушень при збереженні функції нирок. Ці дані свідчать про те, що у частини хворих на ПАГ ініціальним патогенетичним механізмом ушкодження нирок може бути ендотеліальна дисфункція, причому як клубочкового, так і канальцевого апарату.

Аналізуючи вплив симпато-адреналової системи у підлітків із ПАГ на ендотеліальну та азотвидільну функцію нирок встановлено, що показники креатиніну, клубочкової фільтрації, канальцевої реабсорбції не залежали від значень адреналіну (p 0,05). Проте, в підлітків із високими значеннями норадреналіну в добовій сечі спостерігалось вірогідне підвищення рівня 2МГ сироватки крові (3,03 0,18 мг/л проти 2,60 0,15 мг/л; p < 0,05) та зниження канальцевої реабсорбції (p <0,001), тобто значний вплив його на функцію эндотелію канальцевого апарату нирок. Рівень активності реніну плазми в підлітків із ПАГ вірогідно перевищував показники підлітків контрольної групи (р < 0,001). При цьому високі значення реніну були виявлені в 27,0 % підлітків із ПАГ, а низькі – в 29,0 %. Слід відзначити, що при високих значеннях реніну вірогідно знижувалися показники ХО та УО (р < 0,05 та р < 0,02), а показники ЗПСО в низькореніновій групі та в групі з високими його значеннями не відрізнялися між собою (р > 0,05).

Оцінюючи вплив реніну на нирковий кровообіг констатовано вірогідне зниження мінімальної діастолічної швидкості кровообігу (Vmin) (р < 0,01) та зростання систоло-діастолічного (Rat) і пульсаційного індексів (Pi) (р < 0,01; р < 0,02) при високих його значеннях, що, очевидно, зумовлено зниженням еластичності ниркових артерій і зростанням периферичного судинного опору. Не встановлено впливу показників реніну на функцію ендотелію канальцевого та клубочкового апарату нирок.

При дослідженні рівня А-II в підлітків із ПАГ слід визначити його вірогідне підвищення в порівнянні з юнаками контрольної групи (р < 0,01). При високих його значеннях в плазмі крові мало місце одночасно підвищення у хворих рівня МАУ (р< 0,05). Інші показники функції нирок не залежили від значень А-II. Також не було встановлено впливу А-II на показники загальної гемодинаміки та на нирковий кровообіг.

Показники альдостерону в підлітків із ПАГ вірогідно перевищували показники здорових одноліток, але суттєвого впливу цього гормону на стан загальної гемодинаміки та параметри ниркового кровообігу не встановлено. Разом із тим, при високих його значеннях, встановлено вірогідне підвищення рівня 2МГ(р < 0,001). На значення креатиніну, КФ, КР, а також рівень МАУ показники альдостерону, на даному етапі розвитку ПАГ, не мають впливу.

Характеристика ступеня порушення показників РААС свідчить про те, що найбільш виражені зміни відбувалися по відношенню рівня А - ІІ (t=5,6; p<0,001), потім реніну (t=4,6; p<0,001), а далі альдостерону (t=2,3; p<0,05). У цьому плані слід зазначити, що ступінь відхилення значень А - ІІ був вищим у порівнянні з усіма розглянутими вище показниками. Зіставлення середніх значень (t) ступеня порушення РААС із іншими підсистемами організму хворих з ПАГ показало, що порушення цієї системи у вигляді посилення діяльності є головним фактором у патогенезі порушень нирок у хворих із ПАГ, тому що займає 1-е рангове місце (t=4,8) у загальній патогенетичній структурі.

Установлена ієрархія ступеня порушень окремих підсистем організму дозволяє обгрунтувати схему патогенезу гіпертензивної нефропатії у підлітків із ПАГ, однак для її остаточної розробки необхідно визначити чи існує взаємозв`язок між окремими підсистемами організму хворих, а якщо існує, то необхідно встановити характер і силу кореляції. У цьому зв`язку був проведений кореляційний аналіз між всіма досліджуваними параметрами у хворих із ПАГ, який показав, що порушення функції ендотелію нирок (МАУ) має прямі кореляції з реніном, А- ІІ, ЗПСО і зворотну кореляцію з рівнем УО. Тобто, чим значніші порушення функції судин нирок, тим вища активність РАСС (реніну й А-ІІ), тим сильніші порушення системної гемодинаміки у вигляді підвищення периферичного судинного опору та ХО.

Патогенетичний паттерн розвитку нефропатії при ПАГ у підлітків свідчить про те, що підвищення А-ІІ призводить до порушення функції ендотелію нирок (МАУ). Далі по основному ланцюжку відбувається підвищення ЗПСО, а по бічному – воно сполучається з порушеннями ниркового кровотоку (рис.1).

Рис. 1. Схема патогенезу гіпертензивної нефропатії у підлітків із ПАГ

Таким чином, у підлітків із ПАГ вже на ранніх етапах її формування виникають порушення ендотеліальної функції клубочкового та канальцевого апарату нирок на тлі змін загальної гемодинаміки та ниркового кровотоку під впливом окремих нейрогуморальних факторів, серед яких найбільший вплив здійснює А-ІІ.

При вивченні показників загальної гемодинаміки при повторному обстеженні було встановлено, що рівень ЗПСО вірогідно зростав у порівнянні із попередніми даними (p <0,001), а показники ХО та УО значно знижувалися (p < 0,005; p < 0,002). Ці дані свідчать про перебудову гемодинаміки в бік формування гіпокінетичного варіанта.

Деякі показники ниркового кровотоку (індекси Ri та Rаt) також зазнавали суттєвих змін при повторному обстеженні й характеризувались зростанням індексу Ri та зниженням індексу Rat (p < 0,005; p < 0,001), що визначає погіршення еластичності ниркових судин. Подібні зміни виявляються також і у дорослих із АГ [Jensen L. W., Pedersen E.B., 1997]. Крім того, встановлено тенденцію до підвищення показників креатиніну сироватки крові (p < 0,001). Рівень клубочкової фільтрації був у межах стандартних нормативів, але мав значно вищі показники при повторному дослідженні (p < 0,005), показники ж МАУ вірогідно зростали (p <0,05). Лише канальцева реабсорбція та рівень 2МГ практично не змінювались (p > 0,05).

У підлітків із ПАГ, які лікувалися іАПФ, відбулися зміни, які характеризувалися нормалізацією показників як ХО та УО, так і ЗПСО. Вірогідно знизився також індекс резистентності (Ri), що свідчить про покращання еластичності ниркових судин. Крім того, у цих підлітків рівні 2МГ, МАУ та креатиніну сироватки крові достовірно зменшились (p < 0,005; p < 0,001), а рівні КФ та канальцевої реабсорбції практично не змінились. Подібних змін не відбулося у підлітків, які не одержували іАПФ. Комплексна оцінка ступеня змін показників ендотеліальної функції нирок у групах виявила, що середній сумарний ефект і АПФ (t= 2,48) в 4,5 рази перевищував ефект інших засобів (t= 0,55).

Отже, використання системного аналізу підтвердило результати клінічних досліджень про те, що іАПФ є препаратами вибору для лікування підлітків із ПАГ, у яких виявляються ознаки ураження ендотелію нирок (МАУ, 2МГ) та ниркового кровотоку.

На закінчення слід зазначити, що в підлітків із ПАГ на етапах становлення захворювання відбуваються процеси структурно-функціональної перебудови нирок, які характеризуються ранніми ознаками порушення ендотелію клубочкового та канальцевого їх апарату на тлі змін загальної та реґіонарної (ниркової) гемодинаміки під впливом активації симпато-адреналової та ренін- ангіотензин – альдостеронової систем.

ВИСНОВКИ

1. У дисертації здійснено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі, що полягає в удосконаленні діагностики ранніх ознак ураження нирок у підлітків із первинною артеріальною гіпертензією на підставі вивчення функціональних особливостей ендотелію клубочкового та канальцевого їх апарату, центральної та регіональної (ниркової) гемодинаміки, а також нейрогуморальних факторів розвитку артеріальної гіпертензії.

2. Встановлено, що у підлітків із ПАГ, за даними ехосонографії, нирки нормальних розмірів та ехогенності. У 51,4 % виявлено ознаки сполучнотканинної дисплазії, які характеризувалися розширенням (у 30,6 %) та подвоєнням (у 9,2 %) чашково-мискового комплексу, гіллястим типом будови лоханок (у 29,1 %), а в 31,0 % випадків – наявністю рефлюксу.

3. Показники клубочкової фільтрації у підлітків із ПАГ знаходилися в межах від 57,0 до

168,0 мл/хв. Серед них з проявами гіперфільтрації - 17,1 %, а зі зниженою клубочковою фільтрацією – 12,4 % підлітків. Рівні канальцевої реабсорбції та креатиніну сироватки крові знаходились у межах нормальних значень.

4. Найбільш значущі зміни показників ниркового кровотоку у підлітків із ПАГ, незалежно від типів гемодинаміки, зазнавали такі показники, як Vmax та V min, і лише при гіпокінетичному варіанті - індекси Ri і Rat, що свідчить про зниження пружно-еластичних властивостей судин, тобто розвиток не тільки функціональних, а й структурних ознак перебудови ниркового кровотоку.

5. У 36,2 % підлітків із ПАГ встановлено підвищення рівня мікроальбумінурії, що свідчить про порушення функції ендотелію клубочків. Поява високих значень мікроальбумінурії відбувається при зростанні загального периферичного судинного опору та зниженні ударного та хвилинного об’ємів серця, тобто при формуванні гіпокінетичного варіанта системи кровообігу. Високі значення мікроальбумінурії супроводжуються достовірним підвищенням рівня кретиніну сироватки крові (р < 0,05) і зростають із тривалістю захворювання.

6. У підлітків із ПАГ у 55,5 % випадків встановлено підвищення рівня Я2-мікроглобуліну. Виявлено залежність рівня Я2-мікроглобуліну від показників ниркового кровотоку, а саме – при зниженні мінімальної діастолічної швидкості кровотоку та збільшенні індексів Рі, Ri і Rat рівень Я2-мікроглобуліну підвищується.

7. 7. Високі значення мікроальбумінурії у підлітків із ПАГ виникають при підвищенні показників ангіотензину-II, а вірогідне підвищення рівня Я2-мікроглобуліну – при високих значеннях норадреналіну та альдостерону. На показники ниркового кровотоку (V min, Pi і Rat) найбільший вплив здійснюють ренін та альдостерон.

8. Виділено найбільш ранні ознаки ураження нирок у дітей та підлітків, до яких належать: високий рівень мікроальбумінурії (більше 20 мг/л) та Я2-мікроглобулінемії (більше 2,5 мг/л) на фоні вазоспастичного варіанта ниркового кровотоку (зниження максимальної та мінімальної діастолічної швидкості кровотоку) із зниженням еластичності судин (підвищення індексів Ri і Rat).

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Підліткам із ПАГ з моменту встановлення діагнозу крім ехосонографії та

реносцинтіграфії необхідно проводити допплерографію ниркового кровотоку для своєчасної діагностики характеру його порушень.

2. Обов`язковим для підлітків із ПАГ є дослідження ендотеліальної функції клубочкового (мікроальбумінурії) та канальцевого (2-мікроглобуліну) апарату нирок для визначення ступеня залучення їх в патологічний процес.

3. Підлітки із ПАГ, у яких виявлені порушення ендотеліальної функції нирок

(підвищення МАУ та 2- мікроглобуліну), потребують призначення антигіпертензивних засобів із групи інгібіторів АПФ (еналаприл 10-20мг/добу протягом трьох місяців).

СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Антигипертензивные средства в лечении подростков с первичной артериальной гипертензией // Современная педиатрия. – 2004. - № 4 (5). – С. 89-93. Співавтори: Коренєв М.М., Богмат Л.Ф.,Савво І. Д., Ніконова В.В., Носова О.М. Автор здійснила клінічне спостереження підлітків із первинною артеріальною гіпертензією, приймала участь у розробці стратифікації підлітків, яким було показано призначення антигіпертензивних засобів по ступенях ризику ускладненого перебігу артеріальної гіпертензії.

2. Морфо-функциональные нарушения почек у подростков с первичной артериальной гипертензией // Врачебная практика. – 2005. – № 5.- С. 35-37. Співавтор: Богмат Л. Ф. Автор здійснювала клінічне спостереження за підлітками із первинною артеріальною гіпертензією, вивчала літературно-інформаційні джерела, аналізував отримані результати.

3. Особенности поражения органов-мишеней при первичной артериальной гипертензии у подростков // Сибирский медицинский журнал. – 2005. - №4. – С.26-29.Співавтори: .Коренєв М. М., Богмат Л. Ф., Савво І. Д., Носова О.М., Ніконова В. В. Автор вивчала ендотеліальну функцію клубочкового та канальцевого апарату нирок у підлітків із первинною артеріальною гіпертензією, проводила статистичну обробку матеріалу, аналізувала та узагальнювала отримані результати.

4. Ендотеліальна функція нирок у підлітків із первинною артеріальною гіпертензією // Педіатрія, акушерство та гінекологія. – 2005. - № 5. – С.25-27. Співавтор: Богмат Л. Ф. Дисертант здійснювала клінічне спостереження за підлітками із первинною артеріальною гіпертензією, аналізувала отримані результати.

5.Особенности почечного кровотока у подростков с первичной артериальной гипертензией // Укр. кардіол. журнал – 2005. - №6. – С. 63-67. Співавтори: Богмат Л.Ф., Введенська Т.С. Здобувач проводила клінічне обстеження підлітків із первинною артеріальною гіпертензією, приймала участь у проведенні допплерографії нирок, проводила статистичну обробку матеріалу, вивчала літературно-інформаційні джерела.

6. Особенности функционирования почек у подростков с первичной артериальной гипертензией при наличии симптомов дисплазии соединительной ткани // Проблеми медичної науки та освіти. – 2006. – № 1. – С.80-82.

7. Влияние нейрогуморальных факторов на функцию почек у подростков с

первичной артериальной гипертензией // Совр.педиатрия.-2006. - № 3 (12). – С.140-144. Співавтор Богмат Л.Ф. Автор самостійно визначила вплив симпато-адреналової та ренін-ангіотензин-альдостеронової системи на ендотеліальну функцію нирок з урахуванням гемодинамічних особливостей у підлітків із первинною артеріальною гіпертензією.

8. Диагностика ранних поражений почек у подростков с первичной артериальной гипертензией // Матеріали Всеукраїнської науково-практичної конференції “Новітні технології в діагностиці та лікуванні внутрішніх хвороб”. – Харків. – 2004. – С.45.

9. Особенности функционирования