МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ДНІПРОПЕТРОВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ЄГОРОВА ЮЛІЯ ВІТАЛІЇВНА

УДК 616.153.922:616.12-009.72/-085.22

СТЕНОКАРДІЯ НАПРУЖЕННЯ: КЛІНІКО-ГЕМОДИНАМІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА, ФУНКЦІЯ ЕНДОТЕЛІЮ ТА ОБМІН ЛІПІДІВ ПІД ВПЛИВОМ МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ЛІКУВАННЯ ТА РЕВАСКУЛЯРИЗАЦІЇ

14.01.11 – кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата

медичних наук

Дніпропетровськ – 2007

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Дніпропетровскій державній медичній академії МОЗ України

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Курята Олександр Вікторович, Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, завідувач кафедри госпітальної терапії №1 та профпатології

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Сиволап Віктор Денисович, Запорізький державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри факультетської терапії

доктор медичних наук, професор Фуштей Іван Михайлович, Запорізька медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедри терапії, клінічної фармакології та ендокринології

Провідна установа:

Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України (м. Київ), відділ атеросклерозу та хронічної ішемічної хвороби серця

Захист відбудеться “ 05 ” червня 2007 р. о 13.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 08.601.02 Дніпропетровської державної медичної академії та Інституту гастроентерології АМН України (пр. Правди, 96, м. Дніпропетровськ, 49074)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Дніпропетровської державної медичної академії МОЗ України (вул. Дзержинського, 9, м. Дніпропетровськ, 49044)

Автореферат розісланий “ 04 ” травня 2007 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук, професор М.Б. Щербиніна

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Останнім часом серцево-судинні захворювання набули глобального поширення і зайняли провідне місце серед усіх причин смертності, інвалидізації і непрацездатності населення (К.М. Амосова, 2006; Г.В. Дзяк, 2006). Ішемічна хвороба серця (ІХС) є одним із найбільш поширених кардіоваскулярних захворювань та займає перше місце в структурі смертності населення (В.М. Коваленко, 2006). Найбільш розповсюдженою формою ІХС є стенокардія напруження (А.А. Кириченко, 2002). Більше ніж у половини хворих на стенокардію важкість симптомів значно обмежує їх повсякденну активність та призводить до передчасної втрати працездатності (A. Gandjour, K.W. Lauterbach, 1999).

За сучасними даними, симптоми стенокардії та/або потреба у прийомі антиангінальних препаратів зберігається у 81% хворих на тлі медикаментозної терапії та у 62% хворих із проведеною ревасуляризацією через 1 рік спостереження (P.W. Serruys, 2001). Також, за даними літератури, стентування коронарних артерій не знижує ризик виникнення інфаркту міокарду та нестабільної стенокардії. Таким чином, реваскуляризація міокарда не завжди вирішує усі проблеми, пов’язані із лікуванням хворих на стенокардію напруження.

На даний час найбільш частою причиною розвитку серцевої недостатності у дорослих є ІХС. На цю причину доводиться 60–70 % всіх випадків виникнення хронічної серцевої недостатності (В.Ю. Марєєв, 2000).На сьогоднішній час не існує протоколу лікування хворих на хронічну серцеву недостатність із збереженою систолічною функцією (фракція викиду>45%). Невирішеним є питання про те, які втручання поліпшують прогноз у даної категорії хворих. Існує недостатньо літературних даних, який вплив сприяє реваскуляризація на стан кардіогемодинаміки у цих хворих. Імовірним є поліпшення скоротливої функції міокарда після відновлення коронарного кровообігу, у тому числі і у хворих із фракцією викиду >45%, але ці питання в літературі висвітлені недостатньо. Тому актуальним залишається пошук шляхів попередження розвитку та запобігання прогресування хронічної серцевої недостатності у пацієнтів із збереженою систолічною функцією лівого шлуночку.

Факторами ризику розвитку атеросклеротичного процесу є порушення ліпідного обміну, функції ендотелію судин, гіперінсулінемія, підвищення рівня С-реактивного протеїну, фібриногену, гіпергомоцистеїнемія (S.D. Robinson, 2006; G.D. Lowe, 2006). Сьогодні активно вивчається взаємозв’язок факторів ризику у хворих на ІХС та їх спільний вплив на розвиток атеросклеротичного процесу. Можливо, у хворих особливо середнього ризику необхідно враховувати додаткові маркери атеросклерозу (ендотеліальна дисфункція, підвищенний рівень інсуліну, фібриногену, С-реактивного протеїну, кортизолу) з метою їх корекції, але ці фактори не входять в стандарти обстеження хворих на стенокардію та не існує загальноприйнятих протоколів щодо тактики ведення хворих із наявністю названих додаткових факторів ризику та методів їх корекції. Все вищевикладене і зумовило необхідність проведення даного дослідження.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри госпітальної терапії №1 та профпатології Дніпропетровської державної медичної академії "Клініко-патогенетичні механізми (нейрогуморальні, кардіогемодинамічні, мембранні) і терапевтичні аспекти гіпертонічної хвороби та ІХС на етапах розвитку серцевої недостатності у хворих різних вікових груп”. Державний реєстраційний номер 0199U002116.

Мета дослідження: оцінити взаємозв’язок між станом коронарного кровообігу і клінічним проявами стенокардії напруження, ліпідним профілем, рівнем інсуліну крові, функціональним станом ендотелію судин та розробити шляхи підвищення ефективності її лікування.

Завдання дослідження:

Оцінити взаємозв’язок між клінічними проявами стенокардії напруження, показниками гемодинаміки та станом коронарного кровообігу у хворих на ІХС.

Визначити функціональний стан ендотелію судин хворих на стенокардію напруження в залежності від стану коронарного кровообігу та функціонального класу стенокардії.

Вивчити зміни ліпідного спектру сироватки крові, додаткових маркерів атерогенезу при стенокардії напруження.

Встановити характер змін вмісту інсуліну та кортизолу у сироватці крові у хворих на стенокардію напруження в залежності від стану коронарного кровообігу.

Оцінити характер перебігу ішемічної хвороби серця та зміни функціонального стану ендотелію, ліпідного профілю та додаткових маркерів атеросклерозу під впливом медикаментозного лікування та реваскуляризації.

Об’єкт дослідження: 95 хворих на стенокардію напруження ІІ та ІІІ функціонального класу.

Предмет дослідження: морфо-функціональний стан міокарда, обмін ліпідів, рівень інсуліну, кортизолу, фібриногену, С-реактивного протеїну, нейрональних молекул клітинної адгезії (NCAM/CD54) та функціональний стан ендотелію судин у хворих на ІХС: стенокардію напруження та зміни цих показників під впливом медикаментозного лікування та реваскуляризації.

Методи дослідження: клінічні, інструментальні, функціональні, біохімічні, імуноферментні, імуноблотінг, статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів. У роботі знайшло подальший розвиток вивчення ролі метаболічних порушень (дисліпідемії, інсулінорезистентності), функціонального стану ендотелію та запалення як факторів ризику і прогресування атеросклерозу коронарних артерій, а також перебігу ІХС за умов медикаментозного лікування з використанням статинів та реваскуляризації.

Удосконалені дані щодо взаємозалежності між ступенем атеросклеротичного ураження коронарних артерій та клінічним перебігом стенокардії і морфофункціональними змінами серця, які переважно виявлені за умов багатосудинного ураження на тлі вірогідної різниці між стенозуючим одно- та двосудинним ураженням.

У хворих на ІХС виявлено вірогідний взємозв’язок між рівнем інсуліну та тригліцеридів при відсутності взаємозв’язку вмісту інсуліну у сироватці крові та проявами коронарного атеросклерозу. Виявлено негативну кореляцію між рівнем кортизолу в сироватці крові та індексом стенозування коронарних артерій.

Вперше вивчено вміст нейрональних молекул клітинної адгезії (NCAM/CD56) у хворих на стенокардію напруження, наведено підвищення рівня останніх у даної категорії хворих порівняно із здоровими особами.

Уточнені дані щодо додаткових плейотропних ефектів статинів у вигляді зниження ступеню гіперінсулінемії та інсулінорезистентності, стійкість яких пов’язана з прийомом препарату і нівелюється протягом трьох місяців після їх самостійної відміни.

Використання медикаментозних методів лікування сприяє стабілізації ІХС, дані ефекти суттєво не відрізняються у порівнянні з хворими, у яких проведено реваскуляризацію, у той час як реваскуляризація протягягом одного року сприяє зниженню функціонального класу стенокардії та попереджає прогресування хронічної серцевої недостатності за умов збереженої систолічної функції.

Практичне значення отриманих результатів. У хворих на стенокардію напруження доцільне визначення додаткових маркерів прогнозу ІХС (рівень інсуліну, наявність інсулінорезистентності, функціональний стан ендотелію) з метою оцінки ступеня ураження коронарного кровообігу та використання заходів щодо запобігання прогресування ІХС.

Хворим на стенокардію напруження із гіперінсулінемією та/або наявністю дисфункції ендотелію як додаткових факторів ризику рекомендоване застосування аторвастатину для їх корекції.

У хворих на стенокардію напруження ІІ та ІІІ ФК, обумовленою гемодинамічно значимими стенозами коронарних артерій, із збереженою систолічною функцією лівого шлуночка використання реваскуляризації може бути рекомендовано як метод не тільки поліпшення якості життя хворого, але і як метод запобігання прогресуванню хронічної серцевої недостатності.

Вивчення рівня нейрональних молекул клітинної адгезії (NCAM/CD56) у хворих на стенокардію напруження може бути використано як додатковий маркер ішемії кардіоміоцитів.

Впровадження результатів у практику. Дані дисертаційної роботи впроваджено у практику кардіологічного відділення Дніпропетровської обласної лікарні ім. І.Мєчнікова (акт впровадження від 14.11.05.), Дніпропетровському обласному госпіталі для ІВВ (акт впровадження від 14.12.05.), Дорожної консультативної поліклініки на ст. Дніпропетровськ (2 акта впровадження від 04.11.05.), кардіологічному відділенні к/у Центральної лікарні Орджонікідзевського району (2 акта впровадження від 28.04.06.), на терапевтичній базі Вінницького національного медичного університету (акт впровадження від 14.12.05.). Матеріали роботи використовуються у навчальному процесі кафедри госпітальної терапії №1 та профпатології Дніпропетровської державної медичної академії.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота виконана під час навчання в заочній аспірантурі в Дніпропетровській державній медичній академії. Внесок автора в отримані результати є основним і полягає в проведенні патентно-інформаційного пошуку, аналізі наукової літератури з обраної теми, клінічного та інструментального обстеження хворих на стенокардію напруження і їх лікування і планування біохімічного дослідження. Вивчення функціонального стану ендотелію судин виконано із участю автора. Самостійно проведена підготовка наукових даних для публікацій, написання та оформлення всіх розділів дисертаційної роботи. Автором самостійно проведена обробка отриманих результатів та їх аналіз. Дисертантом не були використані результати та ідеї співавторів публікацій.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи обговорені на науково-практичній конференції “Атеросклероз та атеротромбоз: патогенез, клініка, лікування” (Харків, 2003), науково-практичній конференції “Сучасні аспекти клініки, діагностики та лікування серцевої недостатності” (Запоріжжя, 2003), 1-й Українській конференції з міжнародною участю “Тромбози в клінічній практиці: профілактика, діагностика, лікування” (Київ, 2004), VII Національному конгресі кардіологів України (Дніпропетровськ, 2004), ESC Congress (Munich, Germany, 2004), European Atherosclerosis Society 75th EAS Congress (Prague, Czech Republic, 2005), XI International Symposium of Atherosclerosis (Rome, Italy, 2006), міжнародному форумі „Кардіологія вчора, сьогодні, завтра” (Київ, 2006). Апробація дисертації проведена на спільному засіданні кафедр госпітальної терапії №1 та профпатології, госпітальної терапії №2, факультетської терапії та ендокринології, пропедевтики внутрішніх хвороб (Дніпропетровськ, листопад 2006).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 15 наукових праць, у тому числі 5 статей у журналах (4 статті у журналах, рекомендованих ВАК України, 1 стаття у зарубіжному журналі), одержаний 1 деклатарційний патент на винахід, 9 тез доповідей.

Структура і обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 135 сторінках друкованого тексту і складається із вступу, 6 розділів (огляд літератури, матеріали та методи досліджень, 4 розділи власних досліджень), аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій. Робота ілюстрована 27 таблицями та 34 рисунками. Список літератури містить 215 джерел (28 кирилицею, 187 – латиницею).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Об’єктом вивчення були 95 хворих на ІХС: стенокардію напруження II та III функціональних класів (згідно класифікації Канадської асоціації кардіологів - Canadian Cardiovascular Society's functional classification system) у віці 39-73 років (середній вік 58,845,73 років) із тривалістю захворювання 6 місяців - 15 років (середня тривалість захворювання 3,903,29 років). Чоловіки складали 83,16 % (79 осіб), жінки 16,84 % (16 осіб). Критеріями включення була верифікована стенокардія напруження II та III функціональних класів. Критеріями виключення були: гострий інфаркт міокарда, нестабільна стенокардія, фракція викиду лівого шлуночка <40 %, аритмії, які обумовлюють порушення гемодинаміки та потребують корекції антиаритмічними засобами (у тому числі, шлуночкові аритмії високих градацій, тріпотіння та миготіння передсердь, пароксизмальні тахікардії, синдром слабкості синусового вузла, АВ-блокади 2-3 ступеня), артеріальна гіпертензія II та III ступеню, яка не контролювалася медикаментозно, цукровий діабет, ниркова та печінкова недостатність. Клінічна характеристика хворих представлена в табл. 1.

Діагноз ІХС верифікований на підставі скарг хворого (опитувальник, розроблений G.Rose та Н.Blackburn, 1968), даних анамнезу та інструментальних методів дослідження. Відповідно з метою дослідження всім хворим проводили клінічне обстеження, інструментальне та лабораторне дослідження згідно загальноприйнятих стандартних критеріїв, реєстрували ЕКГ в 12 відведеннях. З метою оцінки ФК серцевої недостатності використовували тест з 6-хвилинною ходьбою.

Ехокардіографічне дослідження проводилося всім хворим на апараті “Sonos 7500” (Philips, Голландія). Обстеження проводилося в М-режимі за стандартною методикою з визначення кінцево-систолічного розміру (КСР) лівого шлуночка (ЛШ), кінцево-діастолічного розміру (КДР) ЛШ, кінцево-систолічного об’єму (КСО) ЛШ, кінцево-діастолічного об’єму (КДО) ЛШ, ударного об'єму (УО) ЛШ, фракції викиду (ФВ) ЛШ, товщини задньої стінки ЛШ (ЗСЛШ), товщини міжшлуночкової перегородки (МШП), розміру лівого передсердя, діаметра аорти на рівні клапанів, індексу маси міокарду лівого шлуночка, з використанням стандартних критеріїв гіпертрофії лівого шлуночка.

Таблиця 1

Клінічна характеристика хворих на стенокардію напруження

Показник | ІІ функціональний клас стенокардії | ІІІ функціональний клас стенокардії

Кількість пацієнтів, % | 37 (38,95%) | 58 (61,05%)

Стать: жіноча | 7 (18,92%) | 10 (17,24%)

чоловіча | 31 (81,58%) | 48 (82,76%)

Середній вік | 57,47±4,05 | 58,89±5,18

Тривалість захворювання, років | 4,02±3,89 | 3,89±2,12

Кількість хворих:

Артеріальна гіпертензія |

24 (64,86%) |

38 (65,52%)

Перенесений інфаркт міокарда (від 3 місяців до 10 років) | 21 (56,76%) | 29 ( 50,0%)

Серцева недостатність І ФК | 12 (12,43%) | 6 (10,34%)

Серцева недостатність ІІ ФК | 27 (72,97%) | 25 (43,10%)

Серцева недостатність ІІІ ФК | 3 (8,10%) | 7 (12,07%)

АТ систолічний, мм.рт.ст. | 134,2±5,7 | 138,4±6,8

АТ діастолічний, мм.рт.ст. | 84,9±2,7 | 86,4±5,2

ЧСС, за хв. | 71,2±6,4 | 74,1±4,3

Для вивчення ендотеліальної функції використовували доплерографію правої плечової артерії у середній третині на 2-4 см вище від ліктьового суглоба за методом D.S. Celermajer (1992) до та після оклюзії манжеток тонометра і сублінгвального прийому 500 мкг нітрогліцерину. Запис здійснювали на апараті “Sonos 7500” (Philips, Голландія) впродовж перших 30-90 секунд після декомпресії манжеткою манометра (реактивна гіперемія) та через 3-5 хвилин після прийому нітрогліцерину. Для визначення функціонального стану ендотелію судин оцінювалися показники ендотелійзалежної (за результатами проб з реактивною гіперемією) та ендотелійнезалежної (проба з нітрогліцерином) вазодилятації. Коронаровентрикулографія проводилася на апараті “Integris 3000” (Німеччина) підготовленим спеціалістом з ендоваскулярної кардіохірургії. З метою вивчення стану коронарного кровообігу, розповсюдженості атеросклеротичного процесу та враженості стенозування коронарних артерій з метою кількісної оцінки розраховувався індекс коронарного атеросклерозу – coronary stenosis index (CSI) (B. , S. , 1998).

Інсулін та кортизол визначали загальноприйнятим методом імуноферментного аналізу за допомогою наборів реактивів DRG Cortisol ELISA та DRG Insulin ELISA фірми DRG Instruments GmbH (Німеччина). Для оцінки стану чутливості тканин до інсуліну розраховували показник НОМА, який являє собою маркер інсулінорезистентності за формулою (T.M. Wallace, 2004). Визначали показники ліпідного обміну у крові, отриманої ранком натще із ліктьової вени після 12-годинного голодування, включаючи загальний ХС, ХС ЛПНЩ, ХС ЛПДНЩ, ТГ, ХС ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ) іммуноферментним методом на біохімічному аналізаторі фірми “Backman” (США). Рівень СРП в сироватці крові визначали шляхом напівкількісного визначення в нерозбавленій сироватці методом аглютинації латексних частинок за допомогою наборів HUMATEX фірми “HUMAN” (Німеччина). Визначення NCAM/CD56 проводили на базі кафедри біофізики та біохімії Дніпропетровського національного університету. Висловлюємо подяку докт. біол. наук, доценту кафедри В.С. Недзведському за допомогу в проведенні дослідження. Вміст NCAM/CD56 у мембранній фракції лімфоцитів визначали у венозній крові, отриманій вранці натщесерце із ліктьової вени. Визначення рівня NCAM/CD56 проводили методом імуноблотінгу із застосуванням моноспецифічної кролячої антисироватки проти NCAM/CD56 (фірми “Sigma”, США).

Отримані дані обробляли методом варіаційної статистики з розрахунком середніх арифметичних величин, середньоквадратичного відхилення і помилки середніх величин, із застосуванням непараметричних методів статистичного аналізу даних, проведенням кореляційного, регресивного аналізів, оцінкою вірогідності різниць та коефіцієнтів кореляції за t-критерієм Стюдента. У випадку відхилень розподілу величин від нормальних у групах обстеження перевіряли достовірність різниці розподілу ознаки у групах порівняння за допомогою чІ-критерію К. Пірсона. Обчислювання матеріалу проводили за допомогою ліцензійного пакета програм Statistic for Windows (2000) StatSoft Int., Windows XP 2000.

Результати дослідження та їх обговорення. У хворих на стенокардію напруження ІІ та ІІІ ФК при аналізі даних коронарографії виявлено переважене ураження двох (39,7%), найрідше - однієї коронарної артерії (29,3%). При цьому атеросклеротичні зміни найчастіше локалізувалися у передній міжшлуночковій артерії та правій коронарній артерії, які є досяжними для проведення стентування (рис.1).

У хворих із односудинним ураженням частіше спостерігався ІІ ФК стенокардії (65,2%), при двосудинному ураженні та багатосудинному ураженні переважав ІІІ ФК (72,3% та 88,2% відповідно). Виявлення ІІІ ФК у хворих із односудинним ураженням найчастіше спостерігається при значному стенозуванні коронарних артерії (більше 90%) переважно передньої міжшлуночкової артерії.

Рис. 1. Локалізація гемодинамічно значимих стенозів у коронарних артеріях

При порівнянні показників у хворих в залежності від кількості уражених коронарних артерій стан гемодинаміки характеризувався достовірним збільшенням показників КДО та товщини МШП, а також зниженням ФВ у хворих на ІХС із трьохсудинним ураженням в порівнянні з групою контролю – осіб, які не мали серцево-судинних захворювань (табл.2). Достовірне підвищення КДО, КДР спостерігалося в групі хворих з багатосудинним ураженням по відношенню до інших груп (р<0,05).

Таблиця 2

Взаємозв’зок між кількістю уражених коронарних артерій та морфо-функціональним станом міокарду

Показники, од. виміру | Кількість стенозованих коронарних артерій (>70%) | Група контролю

1 (n=17) | 2 (n=23) | 3 і більше (n=18) | n=10

КСР, см | 3,5±0,1 | 3,7±0,2 | 4,1±0,5 | 3,50,8

КДР, см | 4,8±0,7 | 5,6±0,5 | 6,2±0,4*,** | 5,10,9

КСО, мл | 34,2±5,7 | 35,7±8,9 | 37,3±7,6 | 24,64,7

КДО, мл | 112,4±12,6 | 122,9±4,8 | 146,9±16,4*,** | 88,29,2

МШП, см | 1,310,31 | 1,280,24** | 1,390,33** | 0,70,1

ЗСЛШ, см | 1,120,19 | 1,200,27** | 1,280,39** | 0,90,2

ФВ, % | 57,28±2,7 | 56,02±4,36 | 49,56±8,49** | 63,75,2

Примітка. * - достовірність відмінностей між групою хворих з ураженям 1 КА і іншими групами (р<0,05), ** - достовірність відмінностей із групою контролю (р<0,05)

У хворих на ІХС спостерігалося зниження показників ендотелійзалежної вазодилятації (ЕЗВД) (7,683,05%) в порівнянні із групою контролю (12,232,45%) (Р<0,01), у той час як показники ендотелійнезалежної вазодилятації (ЕНВД) залишилися у межах норми (19,247,46%). Порушення ЕЗВД спостерігали у 87,5 % пацієнтів. При порівнянні показників функціонального стану ендотелію у хворих з різною кількістю уражених коронарних артерій були виявлені нижчі показники ЕЗВД у хворих із багатосудинним ураженням коронарного русла в порівнянні з пацієнтами з ураженням одній і двох вінцевих артерій (Р<0,05) (рис.2). Виявлена тенденція до зменшення ЕЗВД у хворих на стенокардію напруження ІІІ ФК порівняно із хворими із ІІ ФК). Встановлено негативний прямий кореляційний зв'язок між рівнем загального ХС і ЕЗВД (r=-0,56, Р<0,05), а також рівнем ХС ЛПНП і ЕЗВД (r=-0,61, Р<0,01). Це може свідчити про погіршення функції ендотелію при збільшенні атерогенних ліпідних фракцій.

Рис.2. Функціональний стан ендотелію судин в залежності від числа стенозованих коронарних артерій: *- достовірність відмінностей між групою хворих із стенозом однієї коронарної артерії та багатосудинним ураженням (p<0,05)

У хворих на стенокардію виявлена дисліпідемія у вигляді підвищення загального холестерину та ХС ЛПНЩ, та, в меншій мірі, тригліцеридів. 72,34% обстежених хворих мають підвищення рівня загального ХС, 76,59% - ХС ЛПНЩ. У хворих із гемодинамічно значущим стенозуванням трьох та більшої кількості коронарних артерій спостерігалося статистично достовірне підвищення загального ХС та ХС ЛПНЩ (рівень загального ХС склав 6,24±0,65 ммоль/л у хворих із багатосудинним ураженням та 5,45±0,38 ммоль/л у хворих з ураженням однієї коронарної артерії (p<0,05), рівень ХС ЛПНЩ відповідно 4,04±0,29 ммоль/л та 3,56±0,28 ммоль/л (p<0,05). При цьому виявлена кореляція між рівнем останніх та індексу стенозування коронарних артерій (CSI), за допомогою якого кількісно оцінювалася розповсюдженість коронарного атеросклерозу (r=0,64, p<0,01 та r=0,68, p<0,01 відповідно).

За нашими даними, середній рівень інсуліну у обстежених хворих склав 24,60±8,38 мМЕ/мл, що наближається до верхньої межі норми (25 мМЕ/мл). Гіперінсулінемія виявлена у 30,77% хворих на стенокардію напруження. Виявлені позитивні кореляційні зв'язки між рівнем інсуліну і глюкози натщесерце (r=0,64, Р<0,01), що пояснюється особливостями вуглеводного обміну та участю в цьому процесі інсуліну. Інсулінорезистентність (за показником НОМА) виявлена у 28,45% обстежених хворих (рис.3). Знайдено також прямий кореляційний зв’язок між рівнем інсуліну і індексом Кетлє (r=0,49, Р<0,05), а також між рівнем інсуліну та окружністю талії (r=0,50, Р<0,05). Це свідчить про асоціацію між ожирінням та гіперінсулінемією. При цьому більш щільна кореляція між рівнем інсуліну та окружністю талії свідчить про переважну роль саме абдомінального ожиріння. Не виявлено достовірних відмінностей між групами хворих з ІІ та ІІІ ФК класами стенокардії за рівнем інсуліну. При вивченні взаємозв’язку ліпідного обміну та рівня інсуліну знайдено прямий кореляційний зв’язок між рівнем ТГ і інсуліну (r=0,59, Р<0,01), рівнем загального ХС і інсуліну (r=0,48, Р<0,05), що вказує на взаємозв’язок рівня інсуліну та ліпідного обміну. Виявлено достовірне підвищення рівня інсуліну у хворих із індексом Кетлє у межах 31-35 (32,54±5,29 мМЕ/мл) в порівнянні із групою хворих із останнім на рівні 18-25 (18,62±6,29 мМЕ/мл) (Р<0,05). Не виявлено достовірної кореляції між індексом стенозування коронарних артерій (CSI) та рівнем інсуліну.

Середній рівень кортизолу у обстежених хворих склав 190,948±12,38 нг/мл, що знаходиться у межах норми (70-250 нг/мл в ранкові часи), гіперкортизолемія спостерігалася у 20,0% обстежених хворих на стабільну стенокардію. Згідно з нашими даними, середній рівень СПР склав 5,21±87 мг/л. Рівень С-реактивного протеїну у 18,0 % хворих рівень був гранично підвищений (до 10 мг/л), але деякими авторами вказується на діагностичну значимість вже таких значень як несприятливих для прогнозу. Відсутність підвищення рівеню С-реактивного протеїну, вірогідно, пов’язана з тим, що в доследження були включені хворі, які мали стабільний перебіг хронічної ішемічної хвороби серця. Гіперфібриногенемія як додатковий маркер атеросклерозу виявлена у 21,4% хворих, в цілому спостерігалася схильність до підвищення рівня останнього до верхньої межи нормативних значень, що свідчить про роль гіперкоагуляції у розвитку ІХС. Існує асоціація між віком та рівнем фібриногену (r=0,46, p<0,05). Виявлена слабка кореляція між рівнем кортизолу та інсуліну (r=0,49, p<0,05).

Ми проаналізували вміст нейрональних молекул клітинної адгезії (NCAM/CD56) у сироватці крові у хворих на стенокардію напруження, в порівнянні із показниками трьох груп контролю: здорових осіб, хворих із ураженням головного мозку та хворих із перенесеним інфарктом міокарду. З цією метою були виділені групи хворих: хворі на гіпертонічну хворобу з ознаками ураження головного мозку у вигляді дисциркуляторної енцефалопатії, підтвердженої даними магнітно-резонансного дослідження (група 1), та з перенесеним інсультом (група 2), хворі на ІХС: стабільну стенокардію (група 3), хворі на ІХС із перенесеним інфарктом міокарда (група 4). У групі контролю були обстежені хворі з гіпертонічною хворобою, які не мали ІХС, та здорові особи. У пацієнтів із гіпертонічною хворобою, які не мали ІХС та клінічних ознак ураження головного мозку рівень (NCAM/CD56) не відрізнявся від здорових осіб (45,53,22 проти 47,250,93 од.опт.щільн.). У хворих на ІХС спостерігалося підвищення рівня до 66,04,41 од.опт.щільн. у хворих із стабільною стенокардією напруження та 77,6711,17 од.опт.щільн. у хворих із перенесеним інфарктом міокарду (p<0,01). У хворих з ознаками ураження головного мозку як ускладнення гіпертонічної хвороби спостерігалося значне підвищення рівня (NCAM/CD56) до 109,04,48 од.опт.щільн. у хворих на дисциркуляторну енцефалопатію та до 83,2515,37 од.опт.щільн. у хворих із перенесеним інсультом (p<0,001).Таким чином, за нашими даними, спостерігається підвищення рівня NCAM(CD56) у хворих на ІХС у 1,5-2 рази вище порівняно зі здоровими особами та хворими на неускладнену гіпертонічну хворобу, та у 2-2,5 рази у хворих із клінічними ознаками ураження головного мозку при гіпертонічній хворобі. У осіб із перенесеним інфарктом міокарда рівень (NCAM/CD56) вище за хворих із стенокардією, що може бути пов’язане із зростанням експресії (NCAM/CD56) у ішемізованих кардіоміоцитах у періінфарктній зоні.

Нами порівняно стан хворих після реваскуляризації та тих, хто за немедичними причинами її не отримав, пацієнти спостерігалися впродовж 1 року (табл.3). Хворі поділені на 2 групи: 1 група – хворі, яким не проводилася реваскуляризація та 2 група – реваскуляризовані хворі. Пацієнти спостерігалися через 3-6 місяців та через 1 рік. Із 87 хворих 57 не було відновлено коронарний кровообіг (група 1), 30 хворим було проведено реваскуляризацію (шляхом аорто-коронарного шунтування та стентування коронарних артерій) (група 2).

У плані виникнення ІМ, нестабільної стенокардії та госпіталізації групи хворих суттєво не відрізнялися. Прогресування серцевої недостатності спостерігалося тільки в групі хворих без реваскуляризації, що може бути пояснено погіршенням гемодинаміки внаслідок збідненого кровопостачання міокарда стенозованими коронарними артеріями та внаслідок розвитку інфаркту міокарда. Потреба у повторній коронарографії частіше виникала у хворих із проведеною реваскуляризацією внаслідок збереження приступів стенокардії або підозрі на рестеноз стенту при відновленні стенокардії, в тому числі при виникненні нестабільної стенокардії. При спостереженні груп хворих 1 пацієнт помер у групі, де не проводилася реваскуляризація.

Таблиця 3

Результати лікування хворих на стенокардію через 1 рік

Клінічні події | Група 1 (n=40) | Група 2 (n=24)

Нестабільна стенокардія | 6 (12,65%) | 2 (8,33%)

Інфаркт міокарда | 4 (8,51%) | 2 (8,33%)

Прогресування серцевої недостатності (збільшення ФК та стадії) | 6 (12,65%)* | 0 (0%)

Госпіталізація, | 11 (23,40%) | 7 (29,17%)

у тому числі за медичними показаннями | 9 (19,15%) | 5 (20,83%)

Потреба у повторній коронарографії | 1 (2,13%)* | 4 (16,67%)

Смерть | 1 (2,13%) | 0 (0%)

Примітка. * - достовірість відмінностей між першою та другою групою (p<0,05)

Зважаючи на наведені дані, слід зазначити, що в групі пацієнтів із реваскуляризацією виявлено достовірно меншу динаміку збільшення ФК стенокардії, зникнення стенокардії у 79,17%, зменшення ФК у 3 хворих (12,5%), чого не спостерігалося в групі хворих без реваскуляризації. Навпаки, у цій групі у 15,15% ФК стенокардії збільшився, у інших хворих – залишився на попередньому рівні. Зникнення нападів стенокардії в цій групі не було. Але у хворих із збереженням стенокардії після реваскуляризації виявлене достовірне зниження частоти та тривалості приступів.

При аналізі динаміки функціонального класу стенокардії у групах хворих виявлені наступні показники (табл. 4, 5)

Таблиця 4

ФК стенокардії в динамиці спостереження в 1-й групі хворих

ФК в динаміці

Вихідний ФК | І ФК | ІІ ФК | ІІІ ФК | ІV ФК

ІІ ФК (29) | 1 | 25 | 3

ІІІ ФК (11) | - | - | 9 | 2

Таким чином, збільшення ФК стенокардії виявлено у 5 хворих (12,5%), у 3 хворих із ІІ ФК та 2 хворих із ІІІ ФК.

Таблиця 5

ФК стенокардії в динаміці спостереження в 2-й групі хворих

ФК в динаміці

Вихідний ФК | Відсутність стенокардії | І ФК | ІІ ФК | ІІІ ФК

ІІ ФК (5) | 3 | - | 1 | 1

ІІІ ФК (19) | 16 | 1 | 2 | -

Таким чином, відсутність стенокардії після реваскуляризації відмічалася у 19 хворих (79,17%). У одного хворого (4,17%), незважаючи на проведене стентування, залишився ІІ ФК стенокардії клінічно. У одного хворого відбулося прогресування стенокардії з ІІ до ІІІ ФК. У двох хворих із ІІІ ФК після реваскуляризації ФК зменшився до ІІ, у одного хворого до І ФК. Переважання ІІІ функціонального класу в 2-й групі обумовлено проведенням дослідження і раельних клінічних умовах, тобто згоду на реваскуляризаціюдавали хворі з більш високим ФК.

Виявлено меншу кількість та середню тривалість нападів стенокардії (6,5±1,5 проти 17,6±3,5 нападів у 1-й групі хворих) (Р<0,01), а також споживання нітрогліцерину у хворих після реваскуляризацї (4,2±1,4 проти 14,3±4,1 у 1-й групі) (Р<0,01). Вивчені показники центральної гемодинаміки у двох групах хворих – реваскуляризованих та нереваскуляризованих в динамиці спостереження через 1 рік (табл.4). Виявлено достовірне зменшення КДР (Р<0,05), КДО (Р<0,05) та КСО (Р<0,05) у реваскуляризованих хворих порівняно із хворими, яким не проводилася реваскуляризація. Це вказує на сприятливий вплив відновлення коронарного кровообігу на стан кардіогемодинаміки.

Таблиця 4

Показники гемодинаміки на тлі лікування у хворих на ІХС

Показники, од. виміру | Нереваскуляризовані хворі

(n=40) | Реваскуляризовані хворі

(n=24)

Вихідні дані | Через 1 рік | Вихідні дані | Через 1 рік

КСР, см | 3,7±0,1 | 3,5±0,2 | 4,1±0,7 | 3,60,5

КДР, см | 5,8±0,7 | 5,6±0,5 | 5,9±0,3 | 5,10,3*

КСО, мл | 48,2±5,7 | 42,7±8,9 | 56,3±4,6 | 44,74,9*

КДО,мл | 149,4±15,3 | 153,9±12,4 | 169,9±12,4 | 146,213,2*

МШП, см | 1,340,41 | 1,380,24 | 1,300,45 | 1,280,13

ЗСЛШ, см | 1,260,42 | 1,310,21 | 1,300,23 | 1,270,23

ФВ, % | 53,23±4,83 | 56,33±4,48 | 48,43±3,49 | 54,714,22

Примітка: *- достовірність відмінностей до та після лікування (p<0,05)

Під впливом лікування стенокардії напруження із застосуванням статинів через 1 рік спостерігалось достовірне зниження атерогенних ліпідних фракцій у сироватці крові. У процентному співвідношенні від початкового рівня спостерігали достовірне зниження загального ХС в сироватці крові на 32,6 % (Р<0,01) і ХС ЛПНЩ – на 34,6 % (Р<0,01), а також зниження ТГ – на 24,2 % (Р<0,01) і підвищення рівня ХС ЛПВЩ на 7,1 % (Р<0,01). Цільовий рівень загального ХС через 1 рік лікування досягнуто 63,8% хворих, ХС ЛПНЩ – у 61,7%.

У динаміці спостереження на тлі сприятливих змін показників ліпідних фракцій крові відзначали достовірне збільшення ЕЗВД – на 71,7 % (Р<0,01) і ЕНВД – на 12,5 % (Р<0,05) (рис.3). У хворих із вихідними нижчими показниками спостерігали більш виражене підвищення ЕЗВД. У 88,7 % відзначали нормалізацію ЕЗВД.

Рис. 3. Функціональний стан ендотелію судин у хворих на ІХС на тлі лікування:

1. *- достовірність відмінностей показників до і після лікування (р<0,01);

2. **- достовірність відмінностей до і після лікування (р<0,05)

Рівень інсуліну в плазмі крові через 6 міс лікування у 83,9% пацієнтів знизився на 44,1% (Р<0,01), а у 16,1% – збільшився на 37,9 % (Р<0,01). Спостерігали зменшення інсулінорезистентності у 77,6%, що може сприяти запобіганню прогресування атеросклерозу (Р<0,01).

У групі хворих із підвищенням рівню інсуліну виявлено збільшення маси тіла та індексу Кетлє (78,67%), 56,47% цих хворих самостійно припинили прийом статинів, у 1 хворого виявлено прогресування серцевої недостатності. Також 89,57% хворих із цієї групи отримували метопролол. При лікуванні статинами у хворих спостерігалося зниження рівня С-реактивного протеїну та фібриногену (на 14,2% та 16,4% відповідно), але зміни не були статистично достовірні. В групі хворих з вихідним підвищеним рівнем СРП спостерігалося достовірне зниження останнього на 26,8% (Р<0,01).

Виділена група хворих, які самостійно за немедичними показниками припинили прийом статинів (n=14). Було проаналізовано показники ліпідного обміну та рівня інсуліну у цієї групи хворих. Виявлено зворотню динаміку рівеня інсуліну у вигляді підвищення на 24,56% (Р<0,05). Зареєстроване підвищення рівню загального ХС на 16,8% (Р<0,05), ХС ЛПНЩ на 15,5% (Р<0,05) , ХС ЛПДНЩ на 8,7% (Р<0,05), ТГ на 9,4% (Р<0,05), рівень ХС ЛПВЩ достовірно не змінився. Таким чином, у хворих, які не продовжили прийом статинів спостерігалася зворотня динаміка показників ліпідного обміну у бік атерогенних змін через 3 місяці після відміни статинів.

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі знайшло вирішення актуальне наукове питання сучасної кардіології - вивчено взаємозв’язок між станом коронарного кровообігу та клінічними проявами стенокардії напруження, функціональним станом ендотелію судин, ліпідним профілем, рівнем інсуліну крові та змінами цих показників на тлі медикаментозного лікування та реваскуляризації.

1. У хворих із односудинним ураженням частіше спостерігається ІІ ФК стенокардії (65,2%), при двосудинному та багатосудинну ураженні – переважав ІІІ ФК (72,3% та 88,2% відповідно). ІІІ ФК у хворих із односудинним ураженням найчастіше спостерігається при значному стенозуванні коронарних артерій (більше 90%), переважно ПМША. Виявлено взаємозв’язок між станом коронарного кровообігу та показниками гемодинаміки у вигляді підвищення КДО, КДР та тенденцію до зниження фракції викиду у хворих із багатосудинним ураженням.

2. У хворих на стенокардію напруження спостерігається ендотеліальна дисфункція судин у вигляді зниження ЕЗВД у 87,5% пацієнтів. Встановлено взаємозв’язок між ендотеліальною дисфункцією та числом стенозованих коронарних артерій. Виявлені нижчі показники ЕЗВД у хворих із багатосудинним ураженням коронарного русла (середнє значення ЕЗВД – 4,28±0,96%) у порівнянні з пацієнтами з ураженням одної (8,24±0,88%) коронарної артерії (p<0,05).

3. Визначено, що у хворих на стенокардію напруження порушення ліпідного обміну відбувається головним чином за рахунок підвищення загального холестерину (спостерігалося у 78,9% хворих) та ХС ЛПНЩ (79,4% хворих). Виявлена кореляційна залежність між індексом стенозування коронарних артерій і рівнем загального ХС (r=0,64, Р<0,01) та ХС ліпопротеїнів низької щільності (r=0,68, З<0,01), але достовірна різниця за рівенем цих показників виявлена лише між хворими з односудинним та багатосудинним ураженням коронарного русла. Зареєстровано підвищення рівню фібриногену у 21,4% пацієнтів, граничне підвищення рівню С-реактивного протеїну у 18,0% відповідно. Зареєстровано підвищення рівеню нейрональних молекул клітинної адгезії (NCAM/CD56) у хворих на стенокардію напруження порівняно із здоровими особами на 70,71% (p<0,001).

4. У хворих на стенокардію напруження виявлено наявність додаткових маркерів атеросклерозу, таких як підвищенний рівень інсуліну у 30,7% та інсулінорезистентність у 28,78% пацієнтів. Гіперкортизолемія спостерігалася у 20,0% випадків. Виявлено негативний кореляційний зв’язок між індексом стенозування коронарних артерій та рівнем кортизолу (r=-0,49, p<0,05) та відсутність достовірного зв’язку з рівенм інсуліну у сироватці крові.

5. На тлі корекції дисліпідемії в динаміці лікування визначено поліпшення ендотеліальної функції у вигляді збільшення ЕЗВД – на 71,7 % (Р<0,01) і ЕНВД – на 12,5 % (Р<0,05) та нормалізацію ЕЗВД У 88,7 % випадків. Під впливом терапії із застосуванням статинів виявлено зниження рівня інсуліну на 44,1 % (Р<0,01) та підвищення рівня кортизолу на 18,4% (Р<0,05) у динамиці лікування. Зареєстровано зворотню динаміку рівню інсуліну у вигляді підвищення на 24,56% (Р<0,05) та атерогенних ліпідних фракцій через 3 місяці у хворих, які самостійно припиняли прийом статинів.

6. Після реваскуляризації через 1 рік у порівнянні з суто медикаментозним лікуванням зареєстровано поліпшення клінічного стану: зникнення приступів стенокардії у 79,17% хворих та зменшення ФК стенокардії у 9,14% на тлі покращення показників гемодинаміки у вигляді зменшення КСО, КДР та КДО (Р<0,05). Також у хворих після реваскуляризації не виявлено прогресування серцевої недостатності за рівнем ФК, що спостерігалося у 12,65% нереваскуляризованих хворих.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Із метою профілактики прогресування хронічної серцевої недостатності рекомендоване проведення реваскуляризації у хворих на стенокардію напруження із збереженою систолічною функцією лівого шлуночка за наявністю гемодинамічно значимих стенозів коронарних артерій.

2. У хворих на стенокардію напруження доцільне визначення додаткових маркерів ІХС (рівень інсуліну, наявність інсулінорезистентності, функціональний стан ендотелію). У пацієнтів із гіперінсулінемією та/або наявністю дисфункції ендотелію застосування аторвастатину, починаючи з дози 10-20 мг на добу, сприяє зменшенню вираженості даних факторів ризику.

3. Рекомендовано вивчення рівню нейрональних молекул клітинної адгезії (NCAM/CD56) у хворих на стенокардію напруження як додаткового маркера ішемії кардіоміоцитів за умов відсутності ураження головного мозку.

СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Курята А.В., Недзвецкий В.С., Кириченко С.В., Егорова Ю.В. Гипертоническая болезнь и содержание белка клеточной адгезии NCAM/CD56 в мембранах лимфоцитов // Український кардіологічний журнал. – 2003. - №3. – С.56-60.

Дисертантом самостійно проводився збір первинного матеріалу, статистична обробка результатів дослідження, аналізувався отриманий матеріал, формулювались висновки.

2. Егорова Ю.В. Взаимосвязь уровня холестерина и состояния коронарного кровообращения у больных ИБС (стенокардией напряжения) и влияние терапии аторвастатином на липидний профиль // Запорожский медицинский журнал. – 2003. – №6 (21), Т. 2. – С.223-225.

3. Курята О.В., Єгорова Ю.В. Взаємозалежність проявів коронарного атеросклерозу, ліпідного спектру крові та функціонального стану ендотелію судин у хворих на ІХС: можливості медикаментозної корекції // Медичні перспективи. – 2004. – Т.9, №1. – С.91- 95.

Дисертантом проведено аналіз літератури за темою статті, самостійно проведено клінічне обстеження хворих, зроблено статистичну обробку результатів дослідження та підготовка матеріалу до друку.

4. Курята А.В., Егорова Ю.В. Функциональное состояние эндотелия сосудов, уровень инсулина и обмен липидов у больных со стенокардией напряжения: эффективность использования низких доз аторвастатина // Український кардіологічний журнал. – 2005. - №6. – С.36-40.

Дисертантом проведено аналіз літератури за темою статті, самостійно проведено клінічне обстеження хворих, зроблено статистичну обробку результатів дослідження та підготовка матеріалу до друку.

5. Kuryata O.V., Yegorova Y.V. The influence of low-dose atorvastatin on lipid levels and endothelial vascular function in patients with significant coronary artery stenosis // Polish Heart Journal. -  . – Vol.64, №1. – Р. 44-48.

Дисертантом самостійно проводився збір первинного матеріалу, статистична обробка результатів дослідження, аналізувався отриманий матеріал, формулювались висновки.

6. Пат. 64331А, Україна, МПК 7 G01N33/48. Спосіб діагностики ураження головного мозку