міністерство охорони Здоров’я україни

кримський державний медичний університет ім. с.і. георгієвського

ГРОНА НАТАЛІЯ ВАСИЛІВНА

УДК: 616.12–008.331.1+616.61]:612.124/127–071–092

Клініко-патогенетичне обґрунтування корекції порушень синтезу оксиду азоту з метою нефропротекції при артеріальній гіпертензії

14.01.11 – кардіологія

автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Сімферополь-2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Донецькому державному медичному університеті ім. М. Горького МОЗ України

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор,

Коломієць Вікторія Володимирівна,

Донецький державний медичний університет ім. М. Горького МОЗ України, професор кафедри внутрішніх хвороб №2

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор,

Хомазюк Тетяна Анастасіївна,

Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, завідувач кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб

доктор медичних наук, професор,

Фуштей Іван Михайлович,

Запорізька медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедри терапії, клінічної фармакології і ендокринології

Захист відбудеться „26” жовтня 2007 року о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 52.600.01 при Кримському державному медичному університеті ім. С.І. Георгієвського МОЗ України (95006, м. Сімферополь, бульвар Леніна, 5/7).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського МОЗ України (95006, м. Сімферополь, бульвар Леніна, 5/7).

Автореферат розісланий „24” вересня 2007 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Є.П. Смуглов

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Есенціальна гіпертензія (ЕГ) є найбільшою неінфекційною пандемією, фактором ризику, що визначає структуру серцево-судинної захворюваності та смертності, і однією з головних причин термінальної стадії ниркової недостатності у 10-30 % хворих (Амосова Є.М., 2006; Горбась І.М., 2006; Коваленко В.М. і співавт., 2005).

Очевидно, що прогноз щодо життя хворого на артеріальну гіпертензію (АГ) регламентується в першу чергу залученням в патологічний процес органів-мішеней і ступенем їх морфо-функціональних змін (Арутюнов Г.П., Чернявська Т.Г., 2005; Яновський Г.В., 2005; Levey A.S. et al., 2007). Ураження нирок при ЕГ виявляється після тривалого латентного періоду ниркової дисфункції (Ігнатов A.M. і співавт., 2004; Радченко Г.Д. і співавт., 2005; Adamczak M. et al., 2002). На цьому етапі функціональні тести оцінки стану нирок, які широко застосовуються в терапевтичній практиці (рівень креатиніну сироватки крові, швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ), рівень протеїнурії та ін.) майже не змінені й не дозволяють судити про тяжкість ураження нирок (Некрасова А.А., 2003; Сіренко Ю.М. і співавт., 2005; Tedesco M.A. et al., 2007). Такий стан може тривати десятиріччями та поступово переростати в патологію, що проявляється клінічними маркерами ниркової недостатності (Дмитрова Т., Котовская Ю., 2002; Мухин Н.А. і співавт., 2003; Нанчикеева М.Л. і співавт., 2004). Тому важливо визначити початковий період ниркової дисфункції, коли агресивна терапевтична тактика може сповільнити процес деструкції ниркового клубочка і принципово змінити долю пацієнта (Сіренко Ю.М. і співавт., 2006; Frohlich E.D., 2004).

Актуальність даної проблеми пов'язана з досить великою кількістю пацієнтів, у яких є особливі показання до призначення препаратів з нефро-протекторними властивостями (Конради А.О., 2004; De Jong P.E., De Zeeuw D., 2005). Під час обговорення органопротекторних ефектів антигіпертензивної терапії основна увага приділяється діастолічній дисфункції й гіпертрофії міокарда лівого шлуночка (ЛШ) (Єна Л.М., Кондратюк В.С., 2004; Матова Е.А., Свіщенко Е.П., 2003; Маколкин В.И., 2003). Здатність препаратів до нефропротекції розглядається набагато рідше у зв'язку з меншим внеском ниркової недостатності в структуру смертності хворих на ЕГ. Проте, розвиток нефроангіосклерозу у хворих на ЕГ, незалежно від наявності або відсутності інших факторів ризику й супутніх захворювань, приводить до прогресуючого зниження функції нирок (Amann K. et al., 2006; Cupples W.A., Braam B., 2007).

Ефективна профілактика ураження органів-мішеней потребує адекватно-го контролю артеріального тиску (АТ) з постійним підтриманням його добового ритму й варіабельності на нормальному рівні (Сіренко Ю.Н. і співавт., 2006; Cuspidi C. et al., 2005). Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) адекватно впливають на добовий ритм АТ, водно-електролітний обмін, трива-лість і якість життя хворих і володіють доведеною органопротекторною, а саме нефропротекторною дією (Коваль Е.А., 2005; Сіренко Ю., Радченко Г., 2005; Griffin K.A., 2006). Але у частини хворих ефективна антигіпертензивна терапія з використанням інгібіторів АПФ не забезпечує адекватної нефропротекції.

Часто предиктором ураження органів-мішеней є дисфункція ендотелію зі зниженням синтезу оксиду азоту (NO) (Мартынов А.И., Гороховская Г.Н., 2005; Небиеридзе Д.В., 2006, Tatematsu S. et al., 2007). Проте їх значення в ураженні нирок вивчено недостатньо, доцільність корекції не обговорювалась, а методи не розроблені.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалася за основним планом науково-дослідної роботи кафедри внутріш-ніх хвороб №2 Донецького державного медичного університету ім. М. Горького МОЗ України та є фрагментом планової наукової теми „Клініко-патогенетична характеристика функціонального стану нирок при артеріальній гіпертензії і су-путніх захворюваннях” (№ Держреєстрації 0104U010572, Шифр УН 05.02.01).

Мета дослідження. Підвищення нефропротекторних ефектів антигіпертензивної терапії на підставі корекції порушень ниркового та системного синтезу оксиду азоту у хворих на есенціальну гіпертензію.

Задачі дослідження.

1. Вивчити добовий профіль АТ, центральну та ниркову гемодинаміку, наявність мікроальбумінурії (МАУ) у хворих на ЕГ та їхній взаємозв’язок.

2. Охарактеризувати системний та нирковий ендотеліальний синтез NO та функцію ендотелію судин у хворих на ЕГ та їхній взаємозв’язок з розладами ниркової гемодинаміки.

3. Проаналізувати зміни добового ритму АТ, центральної та ниркової гемодинаміки, рівня МАУ у хворих на ЕГ на тлі лікування інгібітором АПФ еналаприлом.

4. Дослідити системний та нирковий ендотеліальний синтез NO та функцію ендотелію судин у хворих на ЕГ на тлі лікування інгібітором АПФ еналаприлом.

5. Оцінити нефропротекторну дію антигіпертензивної терапії, що включає блокаду ренін-ангіотензинової (РАС) і симпато-адреналової системи (САС) за допомогою інгібітору АПФ еналаприлу та селективного бета-адреноблокатору метопрололу у хворих на ЕГ.

6. Оцінити антигіпертензивний і нефропротекторний ефект комбінованої терапії інгібітором АПФ еналаприлом та селективним бета-адреноблокатором небівололом у хворих на ЕГ.

Об’єкт дослідження. Нефропротекція у хворих на есенціальну гіпертензію.

Предмет дослідження. Стан ниркової та центральної гемодинаміки, рівень МАУ, нирковий і системний синтез NO, ступінь дисфункції ендотелію, порушення добового профілю АТ та їх корекція за допомогою різних схем антигіпертензивної терапії.

Методи дослідження. Загальноклінічні, анамнестичні; добове монітору-вання АТ; електрокардіографія, ехокардіографія для визначення параметрів кардіо- і гемодинаміки, ультразвукова доплерографія ниркової артерії, а також плечової артерії на тлі реактивної гіперемії; лабораторні (визначення ШКФ за кліренсом ендогенного креатиніну), спектрофотометричні, тест-система для визначення добової екскреції альбумінів; розрахункові; статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше показано у частини хворих на ЕГ значення переваги еферентного гломерулярного опору над аферентним тонусом ниркових судин в розвитку гіпертензивної нефропатії.

Вперше доведений зв’язок між зниженим ендотеліальним нирковим синтезом NO і підвищенням еферентної резистентності нирок у хворих на ЕГ.

Вперше встановлено, що недостатня нефропротекторна ефективність еналаприлу зумовлена глибоким порушенням синтезу NO ендотелієм нирок.

Вперше патогенетично обґрунтована доцільність корекції порушеного ниркового ендотеліального синтезу NO в підвищенні нефропротекторної ефективності антигіпертензивної терапії.

Вперше доведена нефропротекторна ефективність комбінованої антигіпертензивної терапії, що включає блокаду РАС, САС і стимуляцію ниркового синтезу NO.

Підтверджений зв’язок між недостатнім ступенем нічного зниження АТ та ураженням нирок.

Поглиблені уявлення про негативний вплив зниженого ниркового синтезу NO на добовий ритм АТ.

Практичне значення одержаних результатів. Встановлені критерії, що визначають недостатню ефективність антигіпертензивної терапії в попереджен-ні ураження нирок. Запропонована комбінована антигіпертензивна терапія, що включає блокаду РАС, САС і стимуляцію ниркового синтезу NO та забезпечує попередження гіпертензивного ураження нирок. Доведена доцільність визна-чення стану ниркової гемодинаміки і синтезу NO у хворих на ЕГ. Визначені показання для комбінованої терапії еналаприлом і небівололом у хворих на ЕГ.

Впровадження результатів дослідження в практику. Основні результати проведеного дослідження впроваджені в лікувальну практику центральної міської клінічної лікарні №3 та міської лікарні №18 м. Донецька, терапевтичної клініки Інституту невідкладної і відновної хірургії (ІНВХ) ім. В.К. Гусака АМН України, спеціалізованої МСЧ №12 м. Харкова, 3-ї міської клінічної поліклініки м. Полтави, Чернівецького обласного клінічного кардіологічного диспансеру; в навчальний процес Донецького державного медичного університету ім. М. Горького МОЗ України, Луганського державного медичного університету МОЗ України, Харківського державного медичного університету МОЗ України, Української медичної стоматологічної академії МОЗ України, Буковинського державного медичного університету МОЗ України.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно проведений інформаційно-патентний пошук, визначені мета та задачі роботи. Виконане клінічне та функціональне обстеження хворих на ЕГ та осіб контрольної групи, проведене спостереження та лікування, добове моніторування АТ і його аналіз, вивчення центральної та ниркової гемодинаміки, функціонального стану ендотелію та нирок. Лабораторні дослідження рівнів МАУ, метаболітів NO, ШКФ проведені при особистій участі автора. Автором було запропоновано і обґрунтовано метод підвищення ефективності лікування АГ на тлі зниженого ендотеліального синтезу NO. Самостійно проведена статистична обробка отриманих даних, теоретичний аналіз й узагальнення результатів дослідження. Особисто оформлена дисертаційна робота, підготовлені до друку матеріали за результатами дослідження. Особисто здійснено формулювання положень, висновків і практичних рекомендацій роботи, які виносяться на захист.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи висвітлені і обговорені на науково-практичних конференціях: „Профілактика та лікування артеріальної гіпертензії в Україні” (Київ, 2004); „Діагностика та лікування ураження серця та нирок при артеріальній гіпертензії” (Харків, 2004); „Артеріальна гіпертензія: виявлення, поширеність, диспансеризація, профілактика та лікування” (Івано-Франківськ, 2005); „IX Міжнародний медичний конгрес студентів і молодих учених” (Тернопіль, 2005); „Достижения отечественной кардиологии” (Москва, 2005); „Первинна та вторинна профілактика церебро-васкулярних ускладнень артеріальної гіпертензії” (Київ, 2006).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 16 праць, в тому числі: 7 в спеціалізованих фахових виданнях, затверджених ВАК України (з них 3 без співавторів), 9 – в матеріалах наукових конгресів, конференцій, тезах доповідей; отримано деклараційний патент України на корисну модель.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 180 сторінках друкованого тексту та складається з вступу, огляду літератури, матеріалів та методів дослідження, 3 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, який на 37 сторінках містить 372 джерела (151 кирилицею та 221 латиницею). Робота ілюстрована 23 таблицями та 14 рисунками.

Основний зміст роботи

Матеріали та методи дослідження. Первинне обстеження проведене у 244 хворих на АГ різного ступеня важкості в віці від 29 до 74 років та у 32 практично здорових добровольців (18 жінок і 14 чоловіків) в віці від 35 до 64 років (в середньому 50,3±4,1 роки) без ознак гіпертонічної хвороби (ГХ) та інших захворювань серцево-судинної системи або нирок контрольної групи.

Всі пацієнти проходили стандартне загальноклінічне обстеження (збирання анамнезу, фізикальне, інструментальне і лабораторне обстеження). Для виключення ренопаренхиматозної або вазоренальної гіпертензії у пацієнтів вивчали анамнез, проводили об’єктивне обстеження, вивчали функціональний стан нирок, що включав фільтраційну (проба Реберга), концентраційну (проба Зимницького) функцію, ультразвукове дослідження нирок та ниркових судин з метою виявлення структурно-функціональних змін і повторні аналізи сечі.

Після первинного обстеження проведений аналіз результатів вивчення ниркового кровотоку (НК) за даними доплерографії в перерахунку на плазмотік дозволив виявити коливання даного параметру в великому діапазоні. В контрольній групі НК коливався від 800 до 1141 мл/(хвх1,73 м2), в середньому – 935,3±29,9 мл/(хвх1,73 м2).

У обстежених 244 хворих на АГ показники НК були в межах від 381 до 950 мл/(хвх1,73 м2), в середньому – 713,6±27,4 мл/(хвх1,73 м2). У більшої кіль-кості – 225 хворих (92,2 %) – НК був нижче середньої величини групи контролю (381-905 мл/(хвх1,73 м2), а у 19 хворих (7,8 %) показники НК майже дорівнювали середній величині групи контролю або перевищували її (від 907 до 950 мл/(хвх1,73 м2), тому їх не включили в дослідження. З 225 хворих у 149 пацієнтів (66,2 %) НК був зниженим помірно та коливався в межах М±3у контрольної групи (574-905 мл/(хвх1,73 м2) – I група, а у 76 хворих (33,8 %) показники НК були значно зниженими та виходили за межі М±3у контрольної групи (381-572 мл/(хвх1,73 м2) – II група.

Після виключення хворих, які з будь-яких обставин відмовилися від подальшого спостереження, не мали змоги брати участі в дослідженні, вже до надходження в стаціонар приймали комбіновану терапію або рівні АТ передбачали призначення комбінованої антигіпертензивної терапії, в II групі (основна група спостереження) залишився 71 пацієнт в віці від 36 до 69 років, а в I групі (група порівняння) методом рандомізації відібрали 75 хворих, які за віком, статтю, тривалістю АГ та її важкістю були порівнянні з II групою.

75 хворим I групи та 71 хворому II групи призначали еналаприл (препарат „Берліприл”, фірми „Berlin Chemie, Menarini-Group”, Німеччина) в добовій дозі 20-40 мг (в 2 прийоми). У 53 хворих I групи та 50 хворих II групи монотерапія еналаприлом призвела до задовільного антигіпертензивного ефекту вже через 10-12 днів перебування в стаціонарі. У інших хворих обох груп АТ на тлі терапії еналаприлом майже не знизився, вони потребували додаткового призначення інших антигіпертензивних препаратів та були виключені з дослідження. На цьому етапі ще 3 пацієнти I групи відмовилися від участі в дослідженні. Таким чином, для подальшого аналізу залишилося по 50 обстежених в кожній з груп, які дотримувалися рекомендацій, пройшли всі етапи спостереження та обстеження.

Після 30-денного прийому еналаприлу 39 хворим I групи додатково призначали метопролол (препарат „Корвітол”, фірми „Berlin Chemie, Menarini-Group”, Німеччина) в дозі 50-100 мг на добу (в 2 прийоми), а 50 хворим II групи – небіволол (препарат „Небілет”, фірми „Berlin Chemie, Menarini-Group”, Німеччина) в дозі 5-10 мг на добу (в 1 прийом) терміном на 90 днів.

Таким чином групу спостереження склали 100 хворих на ГХ II стадії, 1, 2 та 3 ступенів (за класифікацією ВООЗ і Українського наукового товариства кардіологів), 58 жінок і 42 чоловіки віком від 38 до 65 років (в середньому 52,3±2,4 роки) з давністю АГ від 2 до 17 років. Перший ступінь АГ виставляли хворому при систолічному АТ (САТ) в межах 140-159 мм рт. ст. та/або діастолічному АТ (ДАТ) – 90-99 мм рт. ст., 2 ступінь АГ при САТ від 160 до 179 мм рт. ст. та/або ДАТ – 100-109 мм рт. ст., 3 ступінь при САТ вище за 180 мм рт. ст., а ДАТ за 110 мм рт. ст.

Добовий профіль АТ вивчали за допомогою апарату „Кардиотехника-4000 АД” („ИНКАРТ”, Росія), кардіо- та гемодинаміку оцінювали на сонографічному апараті „Aloka SSD 870” (Японія), НК на апараті „Siemens Sonolain” (Німеччина) за допомогою лінійного датчику з частотою 2,5 МГц (отримані показники перераховували на гематокрит), ниркову резистентність за формулами D.M. Gomez [Шюк О., 1981]. ШКФ (мл/хв), концентрацію креатиніну в плазмі крові і сечі оцінювали за допомогою спектрофотометру СФ-4А за методом H. Popper. Функцію ендотелію визначали на плечовій артерії (ПА) на тлі реактивної гіперемії (РГ) на сонографічному апараті „Aloka SSD 870”. Концентрацію метаболітів NO – нітритів (NOx) в плазмі крові та сечі визначали за допомогою спектрофотометру „Specord 200 PC” з реактивом Гріса, екскрецію альбумінів за допомогою набору „Микраль-Тест-II” (Німеччина).

Результати оброблені статистично з використанням пакету програм Microsoft Excel і програми “Biostatistics 4.03” (McGraw Hill, США).

Результати дослідження та їх обговорення. За ступенем АГ, клінічною симптоматикою, перебігом та тривалістю захворювання, даними анамнезу, об’єктивного обстеження, загальних аналізів крові та сечі у хворих на ЕГ в двох групах значущих відмінностей не виявили. САТ в I групі був вищим на 31,2 %, в II групі – на 33,5 %; ДАТ на 26,4 % та 29,1 %, відповідно (p<0,05), ніж в групі контролю. Середні добові показники САТ і ДАТ, їх варіабельність, ранковий підйом (РП), навантаження тиском (індекс часу (ІЧ) і площі (ІП) впродовж доби у хворих на АГ обох груп не мали достовірної різниці (табл. 1).

Таблиця 1

Динаміка середніх добових показників (M±m) моніторування артеріального тиску у хворих на есенціальну гіпертензію на тлі комбінованої терапії еналаприлом з метопрололом (I група) або з небівололом (II група)

Показники | Група хворих | Етап лікування

До лікування | Еналаприл | Еналаприл + бета-блокатор

САТ, мм рт. ст. | I | 158,6±1,3 | 141,2±1,2* | 129,5±1,6**

II | 160,7±1,2 | 140,6±1,5* | 125,2±1,8**

ДАТ, мм рт. ст. | I | 94,3±1,2 | 85,2±1,4* | 78,6±1,2**

II | 96,1±1,6 | 83,1±1,2* | 74,2±1,1**

ІЧ САТ, % | I | 70±4 | 51±4 | 31±4**

II | 74±6 | 52±4 | 25±4**

ІЧ ДАТ, % | I | 45±3 | 32±3 | 21±2**

II | 49±4 | 34±4 | 17±2**

ІП САТ, мм рт. ст./год | I | 456±41 | 306±38 | 221±21**

II | 481±40 | 302±34 | 107±21**

ІП ДАТ, мм рт. ст./год | I | 219±35 | 119±18 | 93±12**

II | 223±38 | 103±20 | 86±11**

РП САТ, мм рт. ст. | I | 58,2±4,3 | 42,5±4,1 | 26,4±3,6**

II | 60,5±4,6 | 45,8±4,2 | 20,5±3,2**

РП ДАТ, мм рт. ст. | I | 45,4±2,4 | 32,4±2,4 | 15,3±2,1**

II | 44,6±2,3 | 32,9±2,2 | 13,9±2,2**

СНЗ САТ, мм рт. ст. | I | 12,8±1,3 | 17,5±1,3* | 20,0±1,2

II | 9,3±1,2 | 12,2±1,4 | 18,5±1,1**

СНЗ ДАТ, мм рт. ст. | I | 11,2±1,2 | 17,0±1,1* | 19,1±1,4

II | 9,1±1,1 | 11,5±1,2 | 18,7±1,3**

Примітки: 1. * – зміни достовірні в порівнянні з показником до лікування (p<0,05)

2. ** – зміни достовірні в порівнянні з показником після лікування еналаприлом (p<0,05)

Наприкінці 30-денного лікування еналаприлом всі пацієнти суб’єктивно відмічали поліпшення самопочуття. Зменшилися частота та інтенсивність головного болю, запаморочень, кардіалгій.

За ступенем нічного зниження (СНЗ) АТ, що характеризує його добовий ритм, хворі в обох групах були розподілені майже однаково. В обох групах переважали пацієнти з добовим індексом (ДІ), що характерний для Non-dipper (50,0 % та 54,0 %, відповідно) (р>0,7). В II групі частіше (р<0,05) відмічали ДІ АТ, що характерний для Night-peaker (26,0 %), ніж в I групі (16,0 %). В I групі більше хворих (32,0 %) відносилося до Dipper, ніж в II групі (20,0 %) (р<0,05).

Добові профілі АТ на тлі прийому еналаприлу в кожній з груп істотно змінилися здебільшого у хворих з порушенням ритму АТ типу Non-dipper і Night-peaker. В обох групах стало більше хворих з ДІ, характерним для Dipper, але в 52,0 % випадків у хворих II групи зберігався високий АТ вночі, тоді як в I групі недостатнє зниження АТ вночі відмічалося у 34,0 % хворих (p<0,05). Призначення хворим еналаприлу сприяло ефективному зниженню майже всіх показників добового моніторування АТ у хворих обох груп. Показники ІЧ і ІП як систолічного, так і діастолічного АТ, знизилися, але не у всіх хворих II групи спостерігалося підвищення СНЗ АТ, тоді як в I групі в 94,0 % випадків цей показник достовірно змінювався (р<0,05).

На тлі терапії еналаприлом зниження (p<0,05) середньодобового САТ склало в I і II групах відповідно 16,4 % і 15,0 %, зниження ДАТ також було приблизно однаковим (p>0,8), складаючи 14,5 % в I групі і 13,6 % в II групі хворих. В I групі зниження нічного САТ складало 14,8 %, в II групі – 13,9 %, а ДАТ – 15,9 % та 15,5 %, відповідно (p<0,05). Середньоденний САТ в обох групах достовірно знизився на 17,0 % і 15,0 % відповідно, ступінь зниження ДАД вдень перевищував у всіх хворих 10,0 % (p<0,05). Але не у всіх хворих після лікування еналаприлом АТ був нижчим за 130/80 мм рт. ст., що рекомендовано для профілактики нефропатії.

Істотних та достовірних відмінностей показників систолічної та діастолічної функції ЛШ у хворих в обох групах не виявлено. Величина фракції викиду у хворих на ЕГ, а також в групі контролю коливалася в нормальних межах від 52 % до 75 %. Рівні ударного об’єму (УО), хвилинного, кінцево-систолічного та діастолічного об’ємів, а також загальний периферичний судинний опір (ЗПСО) достовірно не відрізнялися поміж групами хворих на ЕГ (табл. 2). Діастолічна дисфункція ЛШ у вигляді зниження співвідношення пікових швидкостей раннього та пізнього діастолічного наповнення ЛШ (Е/А) у хворих обох груп була вираженою однаково (р>0,4). Після терапії еналаприлом показники систолічної функції ЛШ в обох групах достовірно не змінювалися, але виявили зменшення діастолічної дисфункції.

Більшу частку хворих на АГ (225 пацієнтів – 92,2 %) складали особи з НК нижче середніх значень групи контролю. У 149 з них (66,2 %) НК був знижений помірно та коливався в межах М±3у контрольної групи від 574 до 905 мл/(хвх1,73 м2), в середньому – 736,3±24,7 мл/(хвх1,73 м2), (р<0,05). У 76 хворих (33,8 %) рівні НК були значно знижені та виходили за межі М±3у контрольної групи. У них рівні НК коливалися з 381 до 572 мл/(хвх1,73 м2), в середньому 515,2±22,5 мл/(хвх1,73 м2), (р<0,01).

Після остаточного формування двох груп спостереження по 50 хворих в кожній відмітили, що в I групі НК коливався в межах М±3у контрольної групи від 578 до 904 мл/(хвх1,73 м2), в середньому – 745,2±26,5 мл/(хвх1,73 м2), (р<0,05). В II групі рівні НК виходили за межі М±3у групи контролю й колива-лися від 381 до 572 мл/(хвх1,73 м2), в середньому – 506,2±27,8 мл/(хвх1,73 м2), (р<0,01). Рівні НК у відібраних для аналізу хворих обох груп співпадають з величиною НК у всіх обстежених хворих на АГ (713,6±27,4 мл/(хвх1,73 м2), а середній рівень НК (651,8±32,5 мл/(хвх1,73 м2) у хворих, що відібрані для спостереження, достовірно не відрізняється (р>0,1). Тобто ця група хворих за рівнем НК адекватно відображає ступінь зниження ренального кровотоку у хворих на АГ.

В обох групах відмічали зниження НК без порушень серцевого викиду та змін з боку систолічної функції ЛШ. У хворих II групи рівень НК був нижче (р<0,05) на 47,2 %, ніж в I групі та на 84,7 %, ніж в групі контролю (р<0,01). НК, як системний АТ та опір аферентних артеріол, визначає внутрішньо-клубочковий гідростатичний тиск, а отже ефективний фільтраційний тиск, що необхідний для підтримання адекватного рівня ШКФ.

Загальна резистентність нирок (ЗРН) у хворих на ЕГ в обох групах перевищувала нормальні показники (4000-7000 динхсхсм-5). В II групі вона майже в 1,5 рази вище, ніж у пацієнтів I групи та значно (майже в 2 рази) перевищує (p<0,05) нормальний рівень. Причинна залежність рівня НК від ЗРН підтверджується наявністю між цими параметрами дуже тісного негативного кореляційного зв’язку (r= -0,92, p<0,001). До зниження НК приводить підвищення аферентної (АфРН) і/або еферентної (ЕфРН) резистентності нирок. У хворих I групи переважне значення в формуванні ЗРН має АфРН, що складає 64,7 %, тоді як у хворих II групи внесок АфРН (54,3 %) та ЕфРН (45,7 %) в загальний нирковий опір майже однаковий.

Терапія еналаприлом супроводжувалася достовірним збільшенням НК на 18,3 % (p<0,05) у хворих I групи і недостовірним – лише на 11,4 % у хворих II групи, незважаючи на зниження АТ майже до цільового рівня. Це обумовлене недостатнім зниженням ЗРН у хворих II групи, тоді як в I групі у більшої кількості хворих цей показник потрапив в діапазон нормальних значень.

Аналіз впливу еналаприлу на ниркову гемодинаміку в I групі показав, що у 11 хворих (22,0 %) цієї групи рівні НК достовірно зросли до величин, що потрапили в діапазон М±m контрольної групи або перевищували їх (в середньо-му – 1015,6±17,1 мл/(хвх1,73 м2) та не потребували подальшої корекції.

Окрім оптимізації НК відмітили зниження загального ниркового опору у цієї підгрупи хворих до нормальних значень, що в середньому склало 6701±102 динхсхсм-5 (р<0,05).

Таблиця 2

Динаміка показників (M±m) центральної, ниркової гемодинаміки і функції ендотелію у хворих на есенціальну гіпертензію в двох групах на тлі комбінованого лікування еналаприлом з метопрололом (I група) або з небівололом (II група)

Показники | Група хворих | Етап лікування

До

лікування | Еналаприл | Еналаприл + бета-блокатор

УО, мл | I | 75,7±3,0 | 74,8±2,1 | 75,4±1,2

II | 76,4±3,5 | 74,4±2,4 | 81,2±3,1

ЗПСО, динхсхсм-5 | I | 2430±110 | 2302±76 | 1840±82

II | 2422±105 | 2210±80 | 1775±71

Е/А | I | 0,88±0,02 | 1,08±0,04* | 1,11±0,01

II | 0,86±0,03 | 1,07±0,03* | 1,24±0,03**

НК, мл/(хвх1,73 м2) | I | 745,2±26,5 | 840,4±11,1* | 862,5±15,3

II | 506,2±27,8 | 564,7±21,3 | 758,4±25,8**

ЗРН, динхсхсм-5 | I | 9809±150 | 7428±173* | 7137±189

II | 13205±170 | 11020±130 | 7391147**

ЕфРН, динхсхсм-5 |

I | 3458±46 | 250352* | 2470±57

II | 6040±38 | 526847 | 2714±35**

АфРН, динхсхсм-5 | I | 6351±96 | 492592* | 4667±95

II | 7165±97 | 5752±81* | 467784**

МАУ, мг/24 год |

I | 22,1±2,3 | 16,4±2,1* | 16,2±1,2

II | 28,6±2,6 | 26,2±2,3 | 20,3±1,1**

ШКФ, мл/хв | I | 109,5±6,9 | 112,2±3,1 | 114,3±3,3

II | 116,2±5,7 | 115,4±3,8 | 114,5±2,6

ЕNОx, мкмоль/24 год | I | 56,6±3,5 | 68,7±2,5* | 70,0±2,9

II | 35,2±2,9 | 40,2±2,1 | 62,1±2,6**

Приріст діаметру ПА на тлі РГ, % | I | 8,6±0,2 | 11,80,4* | 11,9±0,5

II | 8,1±0,4 | 11,2±0,5* | 15,6±0,3**

Примітки: 1. * – достовірно в порівнянні з показником до лікування (p<0,05)

2. ** – достовірно в порівнянні з показником після лікування еналаприлом (p<0,05)

Співвідношення АфРН і ЕфРН було близько 64,8 % до 35,2 %. Підвищен-ня НК в цій підгрупі відбулося на тлі адекватного зниження АТ нижче цільових рівнів (р<0,05). САТ після терапії еналаприлом склав 137,2±1,1 мм рт. ст., а ДАТ – 81,5±1,2 мм рт. ст. Така нормалізація ниркової гемодинаміки та задовільний антигіпертензивний ефект еналаприлу дозволили виключити цих хворих з подальшого спостереження.

У 39 хворих (78,0 %) рівень НК достовірно підвищився на 12,8 % в порівнянні з початковим (р<0,05) (в середньому – 840,4±11,1 мл/(хвх1,73 м2), але залишався зниженим (р<0,05) в порівнянні з рівнем НК у здорових осіб. ЗРН (7428±113 динхсхсм-5) також залишалася вищою (р<0,05) за показники здорових осіб. Співвідношення АфРН і ЕфРН складало 66,3 % і 33,7 %. Терапія еналаприлом не у всіх хворих цієї підгрупи привела до зниження АТ нижче цільового. Середній рівень САТ у них склав 141,2±1,2 мм рт. ст., а ДАТ – 85,2±1,4 мм рт. ст. На підставі вище зазначеного вони були включені в подальше спостереження, тому що потребували більшого зниження АТ та оптимізації ниркової гемодинаміки.

Ефект еналаприлу проявляється в його вазорелаксуючому впливі як на аферентні так і на еферентні артеріоли за рахунок пригнічення фізіологічних ефектів РАС та ангіотензину II. Проте, якщо в I групі АфРН та ЕфРН знизилися приблизно однаково, в середньому на 32,1 % та 30,5 % відповідно, (р<0,05), то в II групі ЕфРН знизилася лише на 20,7 %, що не було достатнім для адек-ватного зниження ЗРН та підвищення НК, хоча зниження АфРН (27,8 %) майже не відрізнялося від аналогічного у хворих I групи. Окрім ангіотензину II ниркова гемодинаміка визначається синергічним впливом САС та антагоністич-ним ендотеліального NO. Концентрація стабільних метаболітів NO в плазмі крові у хворих на ЕГ в обох групах (68,93,2 мкмоль/л та 66,43,6 мкмоль/л) не мала відмінностей, тоді як їх екскреція, що відображує сумарно системне та ло-кальне ниркове утворення NO, у хворих I групи була нижче (p<0,05) на 29,6 %, ніж у здорових осіб (78,8±3,5 мкмоль/24 год), а в II групі (p<0,01) на 62,4 %, ніж в контрольній групі й на 44,3 %, ніж у хворих I групи (p<0,05). У хворих обох груп приріст діаметру ПА (на 8,2-8,4 %) в пробі з РГ, був знижений (р<0,05) на 39,7 % в порівнянні з показником в групі контролю (13,6±0,2 %). Системний синтез NO на тлі прийому еналаприлу зростав в однаковому ступені у хворих обох груп. Проте зростання ниркової екскреції метаболітів NO у хворих II групи було в 2 рази меншим. Отже, у хворих II групи лікування еналаприлом супроводжувалося меншою активацією ниркового синтезу NO. Дисфункція ендотелію в системному руслі після лікування еналаприлом у обстежених обох груп достовірно зменшилася, про що свідчить однаковий приріст діаметру ПА в пробі з РГ (більше 10 %).

У хворих на ЕГ обох груп висока ЗРН супроводжувалася підвищеною екскрецією альбумінів із сечею. В контрольній групі МАУ не виявлялася. МАУ відбиває виразність системної ендотеліальної дисфункції, вона є аналогом під-вищеного гідростатичного тиску в клубочках і свідчить про формування гіпер-тензивної нефропатії. В II групі рівень МАУ був вищим (p=0,04) на 29,4 %, ніж в I групі. На тлі терапії еналаприлом у хворих I групи рівень МАУ достовірно знизився на 20,4 % (р=0,04) та у всіх осіб не перевищував 30 мг/24 год. У хворих II групи позитивного впливу еналаприлу на рівень добової екскреції альбуміну не спостерігалось, що проявлялося меншим та недостовірним її зниженням лише на 8,1 %. В II групі наприкінці курсу терапії еналаприлом все ще залишалося 24 пацієнта (48,0 %) з рівнем МАУ більшим за 30 мг/24 год. Вважається, що інгібітори АПФ здатні найбільш ефективно зменшувати рівень МАУ, що зумовлене пом’якшенням впливу ангіотензину II на еферентні артеріоли. Як тільки їх тонус зменшується, знижується внутрішньоклубочковий тиск та слабшає або зникає режим гіперфільтрації в роботі клубочку і, як наслідок цього зменшуються прояви МАУ. Відсутність змін ШКФ у відповідь на збільшення НК свідчить про адекватне функціонування механізму авторегуляції клубочкової фільтрації шляхом тубуло-гломерулярного балансу.

Зважаючи на те, що в підтриманні ниркової гемодинаміки бере участь САС, підвищення активності якої стимулює еферентні ниркові нерви та призводить до зниження НК й підвищення ниркового опору, представлялося доцільним вивчити нефропротекторні ефекти комбінованої терапії еналаприлом і бета-адреноблокатором небівололом, який стимулює синтез NO, або метопрололом, що не володіє цими властивостями.

Комбінована терапія еналаприлом з метопрололом (I група) або з небівололом (II група) привела до подальшого покращення самопочуття, достовірного зменшення (р=0,02) ЧСС на 19,1 % у хворих I групи та на 18,3 % у пацієнтів II групи. Всі пацієнти задовільно переносили терапію. Рівні САТ та ДАТ в обох групах не перевищували 140/90 мм рт. ст., а у більшості були нижче 130/80 мм рт. ст. Додаткове призначення до еналаприлу метопрололу на тлі покращення добового ритму АТ, не викликало достовірних змін з боку центральної та ниркової гемодинаміки, а також дисфункції ендотелію.

Призначення хворим на ЕГ комбінованої терапії еналаприлом з небівололом супроводжувалося позитивними змінами індивідуальних добових профілів АТ. В II групі здебільшого спостерігали ДІ АТ, що характерний для Dipper (94,0 % хворих). Значно зменшилася кількість хворих з надмірним підвищенням та недостатнім зниженням АТ вночі. На тлі комбінованої терапії еналаприлом і небівололом у хворих II групи знизилися (p<0,05) середній добовий САТ на 10,9 % та ДАТ на 9,2 %. Збільшився СНЗ АТ в середньому на 42,8 % (p<0,05). Середні денні показники САТ та ДАТ знизилися (p=0,04) на 10,1 % та 14,1 % відповідно. Терапія еналаприлом в комбінації з небівололом не супроводжувалася відхиленнями показників центральної гемодинаміки. На тлі додаткового прийому небівололу відмічали зменшення (р<0,05) діастолічної дисфункції ЛШ на 17,9 %.

На тлі додаткового прийому небівололу виявлялося підвищення НК на 25,3 % (p<0,05). Це відбулося завдяки зниженню загального ниркового опору на 26,2 % не стільки за рахунок зменшення АфРН на 11,8 %, скільки внаслідок вираженого зниження опору еферентних судин на 63,3 % (p<0,01). Терапія еналаприлом і небівололом привела до зниження (p<0,05) частки ЕфРН в ЗРН у хворих II групи з 47,8 % до 36,7 %. Це відмічалося завдяки здатності небівололу стимулювати ендотеліальний синтез NO.

Спостерігається висока здатність небівололу при додатковому його призначенні до еналаприлу коригувати дисфункцію ендотелію. Відмічали підвищення концентрації нітритів в плазмі крові на 22,2 % (p<0,05). В більшій мірі (на 48,8 %), ніж системний синтез NO, збільшилася (p<0,01) ниркова екскреція нітритів. Рівень вазодилатації наприкінці курсу терапії еналаприлом з небівололом підвищився на 39,3 % (p<0,05). Відмічали зниження частоти реєстрації дисфункції ендотелію.

Завдяки додатковому стимулюючому ефекту небівололу на внутрішньонирковий синтез NO у обстежених II групи зменшувався внутрішньогломерулярний гідростатичний тиск, наслідком чого було зменшення (р=0,04) МАУ на 22,5 %. Показник добової екскреції альбуміну у всіх хворих II групи наприкінці спостереження був нижчим за 30 мг/24 год. Цей феномен відмічався завдяки зменшенню опору еферентних судин, що обумовлює падіння гідростатичного тиску в клубочках та, як наслідок цього, знижується проникність базальної мембрани для альбумінів. Окрім цього ступінь протеїнурії зменшується завдяки додатковому вивільненню NO з ендотелію ниркових судин.

Таким чином, комбінована терапія еналаприлом і небівололом чинить патогенетично зумовлену нефропротекторну дію, бо коригуючи знижений нир-ковий ендотеліальний синтез NO зменшує еферентну ниркову резистентність, завдяки чому покращує ниркову гемодинаміку і усуває мікроальбумінурію.

Висновки

В дисертаційній роботі подано теоретичне обґрунтування та нове вирішення наукової задачі – підвищення ефективності лікування хворих на есенціальну гіпертензію з досягненням нефропротекторного ефекту антигіпертензивної терапії; доведено, що у хворих на есенціальну гіпертензію корекція порушеного системного та ниркового синтезу оксиду азоту на тлі комбінованої блокади ренін-ангіотензинової та симпато-адреналової системи оптимізує добовий ритм артеріального тиску та призводить до покращення ниркової гемодинаміки і зниження рівня екскреції альбуміну, що попереджує прогресування гіпертензивної нефропатії.

1. Хворим на есенціальну гіпертензію властиві порушення ниркової гемодинаміки, що проявляються зниженням ниркового кровотоку внаслідок підвищеного загального ниркового судинного опору. На відміну від здорових осіб з нормальним артеріальним тиском, у яких загальний нирковий судинний опір представлений опором аферентних і еферентних артеріол в рівній мірі, у хворих на есенціальну гіпертензію підвищений нирковий судинний опір на 2/3 зумовлений підвищенням опору аферентних судин.

2. Ступінь зниження ниркового кровотоку у хворих на есенціальну гіпертензію істотно розрізнюється, що не залежить від стану центральної гемодинаміки, а визначається внутрішньонирковими чинниками. Зниження ниркового кровотоку більше, ніж на 30 % зумовлене підвищеним тонусом еферентних артеріол, внесок яких в загальний нирковий опір зростає до 50 %. Такі глибокі порушення ниркової гемодинаміки спостерігаються у хворих з недостатнім (менше 10 %) нічним зниженням артеріального тиску, тобто з його добовим ритмом типу Night-peaker і Non-dipper і супроводжуються більш частим виявленням і більш високим рівнем мікроальбумінурії.

3. У хворих на есенціальну гіпертензію відмічається системна дисфунк-ція ендотелію зі зниженням інтенсивності синтезу оксиду азоту, про що свід-чить зменшення ступеню ендотелійзалежної релаксації плечової артерії з реак-тивною гіперемією, концентрації метаболітів оксиду азоту нітритів в крові та їх ниркової екскреції. Глибокі порушення ниркової гемодинаміки при есенціаль-ній гіпертензії з надлишковим підвищенням еферентної резистентності зумов-лені значним зниженням локального ниркового синтезу оксиду азоту і дисфунк-цією ниркового ендотелію, що проявляється зростанням мікроальбумінурії.

4. Лікування еналаприлом призводить до адекватного зниження артеріального тиску, позитивної динаміки його добового профілю переважно у хворих з добовим ритмом Non-dipper і Night-peaker зі збільшенням рівня нічного зниження артеріального тиску, зменшення діастолічної дисфункції лівого шлуночка і покращення стану центральної і ниркової гемодинаміки. Підвищення ниркового кровотоку відбувається завдяки зниженню не тільки аферентної, але і еферентної резистентності нирок. У хворих зі значним зниженням ниркового кровотоку менше 600 мл/хвх1,73 м2 і перевагою еферентної резистентності, незважаючи на виражений в рівній мірі антигіпертензивний ефект, нефропротекторна ефективність еналаприлу недостатня, про що свідчить відсутність зниження рівня мікроальбумінурії.

5. На тлі терапії еналаприлом підвищується інтенсивність системного і ниркового синтезу оксиду азоту. У хворих на есенціальну гіпертензію з нирковим кровотоком менше 600 мл/хвх1,73 м2 потрібної стимуляції ниркового синтезу оксиду азоту не досягається, внаслідок чого еферентна судинна резистентність не знижується, нирковий кровотік не зростає і рівень мікроальбумінурії не зменшується.

6. У хворих на есенціальну гіпертензію комбінована терапія еналаприлом і метопрололом, незважаючи на додаткове пригнічення активності симпато-адреналової системи та задовільний антигіпертензивний ефект, не здатна адекватно протидіяти системній та внутрішньонирковій вазоконстрикції, особливо в умовах