МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

КРИМСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ім. С.І. ГЕОРГІЄВСЬКОГО

ХАЛЕД А. М. АБУГАЗЛЕ

УДК: 616.33-002.44+616.34-002+616.33+616-07-08:615

ПЕПТИЧНА ВИРАЗКА ШЛУНКА І ДВАНАДЦЯТИПАЛОЇ КИШКИ, НЕ АСОЦІЙОВАНА З HELICOBACTER PYLORI: КЛІНІКА, ДІАГНОСТИКА, ЛІКУВАННЯ

14.01.02 – внутрішні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата

медичних наук

Сімферополь – 2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Кримському державному медичному університеті ім. С.І. Георгієвського МОЗ України, м. Сімферополь.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Кляритська Ірина Львівна, Кримський державний медичний університет ім. С.І. Георгієвського МОЗ України, завідуюча кафедри терапії та сімейної медицини ФУЛ

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Пасієшвілі Людмила Михайлівна, Харківський державний медичний університет МОЗ України, завідуюча кафедри загальної практики та сімейної медицини;

доктор медичних наук, професор Крутіков Сергій Миколайович, Кримський державний медичний університет ім. С.І. Георгієвського МОЗ України, завідувач кафедри пропедевтики внутрішньої медицини.

Провідна установа: ДУ “Інститут терапії ім. Л.Т. Малої АМН України”, відділ захворювань печінки та шлунково-кишкового тракту, м. Харків.

Захист відбудеться 26.10.2007 року о 15 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.003.03 при Кримському державному медичному університеті ім. С.І. Георгієвського МОЗ України (95006, м. Сімферополь, бульвар Леніна, 5/7).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського МОЗ України (95006, м.Сімферополь, бульвар Леніна, 5/7).

Автореферат розісланий 25.09. 2007 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Смуглов Є.П.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Поряд з успіхами в лікуванні Нр-асоційованої патології гастродуоденальної області, окремої уваги заслуговують ерозивно-виразкові ураження верхніх відділів шлунково-кишкового тракту (ШКТ), не пов'язані з хелікобактерною інфекцією (Фадєєнко Г.Д., 2003). Так, за даними Juhasz A. (2001р.), відсоток Нр-негативних виразок у 1995 р. складав 13 %, а Нр-позитивних – 87 %. У 2000 р. це співвідношення склало 33% і 67% відповідно, тобто кількість Нр-негативних виразок зросла приблизно в 3 рази. Причому в структурі Нр-негативних виразок найчастіше зустрічаються виразки індуковані прийомом лікарських засобів.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) є найбільш призначуваними в світі препаратами завдяки їх анальгетичному протизапальному і жарознижуючому ефектам. За даними ВОЗ, близько 20 % населення нашої планети регулярно приймають НПЗП (Вікторов А.П., 2003). Світовий об'єм продажу цих лікарських засобів в 2001 році склав 1,6 млрд доларів США, а за прогнозами на 2008 рік досягне 4 млрд. доларів США (Maiden L. et al., 2005). Проте, згідно з аналізом, проведеним Комітетом з контролю за лікарськими препаратами (FDA), щорічно ураження ШКТ, пов'язане з прийомом НПЗП, є причиною 100 000 – 200 000 госпіталізацій і 10 000 – 20 000 летальних випадків (MacDonald T.M. et al., 2003). Оскільки НПЗП є найбільш використовуваним класом лікарських засобів, то НПЗП-гастропатія набула значення не тільки медичної, але і соціальної проблеми. Згідно з результатами проведених досліджень, виразки шлунка або ДПК виявляються у 10–15 % пацієнтів, що регулярно приймають НПЗП, а шлунково-кишкові кровотечі або перфорації можуть розвиватися в 1–1,5 % випадків, при прийомі цих засобів протягом року. За результатами контрольованих досліджень SCUR, ASTRONAUT, OMNIUM і недавнього дослідження профілактичного ефекту мізопростолу та лансопразолу, частота рецидивів НПЗП-індукованих виразок і множинних ерозій у хворих, за період спостереження 3-6 місяців, склала від 16 до 49 %. По суті, НПЗП-гастропатії у пацієнтів, вимушених продовжувати прийом НПЗП, стає формою виразкової хвороби. Рецидивуючий характер НПЗП-гастропатії визначає необхідність профілактики даної патології протягом всього періоду прийому НПЗП незалежно від його тривалості. Селективні інгібітори ЦОГ-2 не вирішили проблему НПЗП-гастропатії, оскільки не є абсолютно безпечними в плані розвитку ускладнень з боку ШКТ. Мізопростол ефективний, проте незручність застосування (4 рази на день по 200 мкг), а також велика кількість побічних ефектів обмежуює використання цього препарату. Крім того, в Україні цей препаратне зареєстрований. Сукральфат розглядався як можливий засіб для профілактики НПЗП-гастропатії (Miglioli M. et al., 2006). Проте, ніша сукральфату, як гастропротектору, в європейських країнах була зайнята ефективнішим мізопростолом. Ефективність омепразолу для профілактики НПЗП-гастропатії підтверджена двома європейськими рандомізованими клінічними дослідженнями – 6-місячним OPPULENT і 3-місячним SCUR. Доведеною слід вважати ефективність проведення антихелікобактерної терапії перед початком прийому НПЗП, однак, це не забезпечує більшої частоти загоєння НПЗП-індукованих виразок, ніж монотерапія інгібітором протонної помпи (ІПП). Використання антихелікобактерної терапії у пацієнтів з серйозними ускладненнями з боку ШКТ може зменшити подальший ризик рецидивів при продовженні прийому НПЗП, проте за ефективністю вона поступається профілактичному прийому ІПП (Vergara M. et al., 2005; Papatheodoridi G. et al., 2006).

Таким чином, актуальним питанням сучасної гастроентерології є вивчення частоти виникнення і структури причин, що призводять до ерозивно-виразкових змін слизової оболонки верхніх відділів ШКТ у пацієнтів з Нр-негативною виразкою, а також пошук і розробка нових шляхів профілактики і лікування НПЗП-гастропатій, як найбільш часто виникаючих при Нр-негативній пептичній виразці.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є частиною науково-дослідної роботи кафедри терапії та сімейної медицини ФПО Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського “Діагностика, лікування та профілактика захворювань органів травлення і сумісної патології з використанням медикаментозних і немедикаментозних засобів нетрадиційної медицини” (№ держ. реєстрації 0101U005652).

Мета дослідження. Дати наукове обгрунтування доцільності використання та оцінити клінічну ефективність застосування оригінальної комбінації цитопротекторів та антисекреторних препаратів при Нр-негативних виразках гастродуоденальної зони.

Задачі дослідження:

1. Вивчити частоту і структуру можливих причин Нр-негативних виразок гастродуоденальної зони в Кримському регіоні.

2. Провести стратифікацию чинників ризику розвитку медикаментозних виразок гастродуоденальної зони, включаючи залежність від селективності інгібіторів ЦОГ-2 при тривалому прийомі НПЗП.

3. Дати порівняльну клініко-морфологічну характеристику НПЗП-гастропатій залежно від наявності Нр-інфекції.

4. Обгрунтувати доцільність комплексного використання інгібітору протонної помпи і препарату колоїдного субцитрату вісмуту в лікуванні Нр-негативних виразок шлунка і ДПК та оцінити його клініко-ендоскопічну ефективність.

5. Провести порівняльну оцінку клінічної ефективності застосування препарату колоїдного субцитрату вісмуту, а також комбінації інгібітору протонної помпи і препарату колоїдного субцитрату вісмуту для профілактики Нр-негативних виразок гастродуоденальної зони.

Об'єкт дослідження. Цитопротекція у хворих з ерозивно-виразковими ураженнями слизової оболонки шлунка і дванадцятипалої кишки, що не асоційовані з Helicobacter pylori.

Предмет дослідження. Патогенетичне обгрунтування оригінальних способів профілактики і лікування Нр-негативних виразок.

Методи дослідження. У роботі використані методи загальноклінічного обстеження хворих із захворюваннями гастродуоденальної зони, а також фіброезофагогастродуоденоскопія (ФГДС), рН-метрія, 13С-дихальний тест, швидкий уреазний тест, морфологічне дослідження слизової оболонки гастродуоденальної зони, статистичні методи.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше доведено, що в структурі Нр-негативних виразок у Кримському регіоні більше 80 % займають НПЗП-індуковані виразки.

Вперше проведена стратифікація чинників ризику розвитку Нр-негативних виразково-ерозивних уражень гастродуоденальної зони в Кримському регіоні і доведено, що найбільш істотним чинником ризику розвитку НПЗП-гастропатій є наявність виразок у найближчих родичів незалежно від вибору НПЗП і за відсутності власного виразкового анамнезу.

Доведено, що хелікобактерна інфекція чинить істотний вплив на морфологічну структуру слизової оболонки гастродуоденальної зони і є обтяжуючим фактором структурної перебудови слизової оболонки при НПЗП-асоційованих гастропатіях.

Дано наукове обгрунтування доцільності поєднаного використання інгібітору протонної помпи і препарату колоїдного субцитрату вісмуту для лікування хворих з Нр-негативними виразково-ерозивними ураженнями гастродуоденальної зони.

Розроблений і впроваджений у клінічну практику метод профілактики Нр-негативних ерозивно-виразкових уражень слизової оболонки шлунка і дванадцятипалої кишки з використанням препарату колоїдного субцитрату вісмуту.

Практичне значення отриманих результатів. Доведена клінічна ефективність оригінального методу лікування хворих з Нр-негативною пептичною виразкою (НПЗП-індукованими виразками гастродуоденальної зони як найбільш частими варіантами) інгібітором протонної помпи і препаратом колоїдного субцитрату вісмуту, що полягає в їх поєднаному використанні.

Доведена клінічна ефективність монотерапії препаратом колоїдного субцитрату вісмуту для профілактики медикаментозних виразок при тривалому застосуванні НПЗП незалежно від селективності інгібіторів ЦОГ-2, що не поступається за ефективністю інгібітору протонної помпи.

Впровадження результатів дослідження в практику. Результати роботи використовуються в практиці Республіканської клінічної лікарні ім. М.А.Семашка (м. Сімферополь), міської клінічної лікарні № 7 (м. Сімферополь), кафедри терапії та сімейної медицини ФПО, кафедри пропедевтики внутрішньої медицини Кримського державного медичного університету ім. С.І.Георгієвського.

Особистий внесок здобувача. Автором виконаний патентний пошук, результати якого висвітлені в розділі “Огляд літератури”, що свідчить про відсутність аналогів наукових розробок. Основні публікації за темою дисертації носять приоритетний характер. Авторські права дисертанта захищені двома патентами України. Автором самостійно проводився відбір хворих, їх комплексне обстеження, лікування і контроль над його ефективністю. Проведено також науковий аналіз отриманих результатів, їх математична обробка, сформульовані основні положення, висновки і практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення і висновки дисертації висвітлені та обговорені на науково-практичних конференціях Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського (м. Сімферополь, 2004-2006 рр.); республіканській науково-практичній конференції молодих учених “Досягнення і перспективи розвитку терапії напередодні ХХI століття” (Харків, 2005 р.); V і VІ республіканських науково-практичних конференціях “Нове в клінічній фармакології і фармакотерапії захворювань внутрішніх органів” (Харків, 2004; 2006 рр.); республіканській науково-практичній конференції “Первинна та вторинна профілактика основних терапевтичних захворювань у поліпшенні якості життя” (Харків, 2004 р.); Х конференції гастроентерологів ВПС України (Вінниця, 2004 р.); республіканській науково-практичній конференції “Гастроентерологія XXI століття: теперішнє і майбутнє” (Харків, 2004); республіканській науково-практичній конференції “Дні гастроентерології в Криму” (Ялта, 2005 р.).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 6 наукових праць, зокрема 4 статті в зареєстрованих ВАК України виданнях. Отримано два патенти на винахід (№ 11425U, № 11426U).

Структура дисертації. Матеріали дисертації викладені на 197 сторінках машинописного тексту. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, розділу власних спостережень, обговорення результатів дослідження, висновків і практичних рекомендацій, списку використаних літературних джерел. Робота ілюстрована 24 таблицями, 20 малюнками (об'єм - 28 стор.). Список використаних літературних джерел містить 202 роботи (21 стор.), з яких 101 робота кирилицею і 101 робота латиницею.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Серед 189 пацієнтів, що мають виразки шлунка і цибулини ДПК, були відібрані 136 хворих з НПЗП-індукованими ураженнями СОШ і СОДПК. Вік обстежених пацієнтів коливався від 24 до 69 років і в середньому склав 55,8±4,9 років. З них 72 жінки і 64 чоловіки, дещо переважали жінки (52,9% проти 47,1%, відповідно). Стаж основного негастроентерологічного захворювання у пацієнтів з виразками коливався від 1 року до 18 років і в середньому склав 7,16±0,96 років. Стаж основного захворювання у пацієнтів з ерозіями коливався від 6 міс. до 5 років і в середньому склав 2,39±0,64 років.

У зв'язку з поставленими завданнями, в науковій роботі використовувалися загальноприйняті методики дослідження. Хворим клінічної групи проводилося клініко-інструментальне дослідження, що включало: опитування хворих згідно з власно розробленою анкетою, ФГДС, рН-метрію, гістологічна оцінка матеріалу біопсії, а також швидкий уреазний тест або неінвазивний дихальний тест 13С-сечовинний для визначення хелікобактерного статусу. При стандартному опитуванні та клініко-лабораторному дослідженні виявлялися скарги, характерні для прояву побічних дій нестероїдних протизапальних засобів. Крім того, виділяли групу ризику з шлунково-кишкових ускладнень фармакотерапії НПЗП.

Всім хворим клінічної групи обов'язково проводилося гістологічне дослідження біоптатів тіла (1) і антрального відділу (2) шлунка для морфологічної верифікації діагнозу. Хелікобактерний статус додатково оцінювався за допомогою швидкого уреазного тесту і гістологічного дослідження. Для виявлення Нр зрізи фарбувалися за методом Гімзе. Гістологічну діагностику ступеня активності гастриту оцінювали згідно з модифікованою Сіднейською системою класифікації і градації гастриту з урахуванням доповнень, сформульованих у Х'юстонській класифікації (1994). Контроль за ерадикацією Нр-інфекції проводився за допомогою неінвазивного методу - 13С-сечовинним дихальним тестом.

Лікування пацієнтів з Нр-негативними виразками включало антисекреторну терапію і гастроцитопротекторну терапію, а також антихелікобактерну терапію за показаннями. Всі особи, які відповідали необхідним критеріям, були розділені на наступні групи:

1 група – пацієнти з Нр-негативними пептичними виразками шлунка і дванадцятипалої кишки, які лікувались препаратом колоїдного субцитрату вісмуту – Де-Нол по 120 мг 4 рази на день.

2 група – пацієнти з Нр-негативними пептичними виразками шлунка і дванадцятипалої кишки, які лікувались препаратом колоїдного субцитрату вісмуту – Де-Нол по 120 мг 4 рази на день у комбінації з інгібітором протонної помпи – парієт по 20 мг 2 рази на день.

3 група – пацієнти з Нр-негативними пептичними виразками шлунка і дванадцятипалої кишки, які лікувались інгібітором протонної помпи – парієт по 20 мг 2 рази на день.

4А група – пацієнти, що знаходяться на постійному лікуванні НПЗП, без виразково-ерозивних уражень СОШ та СОДПК, які приймали з метою профілактики препарат колоїдного субцитрату вісмуту – Де-Нол по 120 мг 4 рази на день.

4Б група – пацієнти, що знаходяться на постійному лікуванні НПЗП, без виразково-ерозивних уражень СОШ та СОДПК, які приймали з метою профілактики інгібітор протонної помпи – парієт по 20 мг 2 рази на день.

Результати лікування оцінювалися при проведенні ендоскопічного контролю. При цьому терапія вважалася ефективною, якщо спостерігалася позитивна динаміка ендоскопічної картини, тобто рубцювання виразок і/або ерозій, реєструвалися нормальні показники кислотності при інтрагастральній ендоскопічній рН-метрії (через 2 тижні) і ерадикація Нр-інфекції.

Результати дослідження та обговорення. Було обстежено 189 пацієнтів з виразково-ерозивними ураженнями слизової оболонки шлунка і ДПК, зафіксованими при ФГДС, які відповідали критеріям включення. Перше місце в структурі загальносоматичних патологічних процесів займають ревматологічні захворювання (136 хворих), що представлене на рисунку 1. Найбільшу кількість пацієнтів склали хворі на деформуючий остеоартроз (47,1 %), на другому місці був ревматоїдний артрит (45,6 %), на третьому - подагра (2,9 %), а також більш рідкісні системні захворювання – анкілозуючий спондилоартрит (2,9 %) і системна склеродермія (1,5 %). Патологія серцево-судинної системи хоча і поступається за частотою попередньому показнику, проте, також є однією з найбільш частих у структурі уражень слизової оболонки шлунка і ДПК (34 особи). У структурі захворювань серцево-судинної системи переважає ішемічна хвороба серця, яка була діагностована у 85,3 % хворих, на другому місці знаходиться гіпертонічна хвороба (8,8 %) і дилятаційна кардіоміопатія – у 5,9 % пацієнтів, ускладнена миготливою аритмією і декомпенсованою серцевою недостатністю. Наступними за частотою є захворювання органів дихання (11 осіб): бронхіальна астма (81,8%) та ідіопатичний фіброзуючий альвеоліт (18,2 %).

Рис. 1. Причини ерозивно-виразкових уражень слизової оболонки гастродуоденальної зони

Патологія органів травлення займає передостаннє місце (5 осіб). Всі захворювання, які входять у цю структуру, мають однакову питому вагу (цироз печінки – 20 %, хронічний алкогольний гепатит – 20%, неспецифічний виразковий коліт – 20 %, хвороба Крона – 20 % та целіакія – 20 %). До рідкісних причин (3 хворих) були віднесені захворювання ендокринної системи (цукровий діабет 2 типу), нирок (хронічний гломерулонефрит з нефротичним синдромом) і СНІД, які мали однакову питому вагу по 33,3 %. Таким чином, у загальній структурі захворювань, що призводять до ерозивно-виразкових уражень слизової оболонки гастродуоденальної зони, найчастішою патологією є деформуючий остеоартроз, на другому місці - ревматоїдний артрит, а на третьому – ішемічна хвороба серця.

З 189 обстежених пацієнтів 167 (88,4 %) приймали препарати, які можуть призводити до патологічних змін СОШ і ДПК. НПЗП приймали 136 пацієнтів (81,4 %), глюкокортикостероїди приймали 12 осіб (7,2 %), причому, в основному з приводу бронхіальної астми та ідіопатичного фіброзуючого альвеоліту. Комбінацію ГКС з цитостатиками приймали 3 хворих: з нефротичним синдромом на тлі хронічного гломерулонефриту (з антиагрегантами і антикоагулянтами), пацієнти з неспецифічним виразковим колітом і з хворобою Крона. У групу пацієнтів, що не приймали ульцерогенні препарати, входили хворі із загальносоматичною патологією, що мала важкий перебіг: цироз печінки, токсичний гепатит, целіакія, цукровий діабет, СНІД, гіпертонічна хвороба і 8 хворих з ішемічною хворобою серця.

Серед 78 хворих, що приймали селективні інгібітори ЦОГ (мелоксикам, німесулід і целекоксиб), частота виразкових уражень СОШ і СОДПК склала 50 % (39 осіб), тоді як при використанні неселективних НПЗП цей показник був вищий і склав 83,8 % (48 осіб). У решти пацієнтів зареєстровані ерозії СОШ і СОДПК. Розвиток уражень на тлі прийому антикоагулянтів, антиагрегантів, монотерапії ГКС, а також їхні комбінації з цитостатиками спостерігалося більш ніж у половині випадків: у 17 з 31 пацієнта (54,8 %).

Оцінка поширеності хелікобактерної інфекції проводилася неінвазивним 13С-сечовинним дихальним тестом. Серед 189 обстежених пацієнтів у 51 була виявлена хелікобактерна інфекція, серед хворих з НПЗП-індукованими гастропатіями переважали Нр-негативні пацієнти – 104 особи. Серед 53 пацієнтів з ураженнями СОШ і СОДПК, пов'язаних з іншими причинами, кількість Нр-позитивних пацієнтів склала 19 осіб (35,9 %).

У більш детальне дослідження включені матеріали обстеження 136 пацієнтів з НПЗП-гастропатіями, які перебували як на стаціонарному, так і на амбулаторному лікуванні. Вік обстежених пацієнтів коливався від 24 до 69 років і в середньому склав 55,8±4,9 років. З них 73 жінки і 63 чоловіки, трохи переважали жінки (54,3% проти 45,7%, відповідно). Середній вік жінок склав 59,7 ± 3,6 років і був несуттєво вищим, ніж середній вік чоловіків, який склав 52,3 ± 7,1 роки (табл. 1). При загальній оцінці середнього віку у пацієнтів з ерозивно-виразковими ураженнями СОШ і СОДПК визначається, що у віці старше 45 років достовірно частіше реєструються виразкові ураження СОШ і СОДПК. Стаж основного негастроентерологічного захворювання у пацієнтів з виразками коливався від 1 року до 18 років і в середньому склав 7,16±0,96 років. Стаж основного захворювання у пацієнтів з ерозіями коливався від 6 міс. до 5 років і в середньому склав 2,39±0,64 років, що було істотно менше, ніж у попередній групі хворих (р<0,05).

Таблиця 1

Розподіл обстежених пацієнтів за статтю і за віком

Стать і вік | Захворювання | Всього

Виразки | Ерозії | Абс. | %

Чоловіки | 35 | 28 | 63 | 45,7

Жінки | 52 | 21 | 73 | 54,3

Всього | 87 | 49 | 136 | 100

24-34 роки | 12 | 9 | 21 | 15,4

35-44 роки | 25 | 14 | 39 | 28,7

45 і старше | 50 | 26 | 76 | 55,9

Середній вік у роках, М m | 65,9 5,4 | 47,6 3,2 | 55,8 4,9

У всіх пацієнтів з НПЗП-індукованими ерозивно-виразковими ураженнями слизової оболонки шлунка і дванадцятипалої кишки існували загальновідомі чинники ризику (рис. 2): паління, вживання алкоголю, вік старше 60 років, використання декількох НПЗП або їх комбінація з іншими препаратами, що мають ульцерогенну дію, а також наявність супутньої хронічної патології і хелікобактерної інфекції.

Рис. 2. Питома вага комбінованих чинників ризику при ерозивно-виразкових ураженнях слизової оболонки гастродуоденальної зони

Примітка. * - р<0,05, достовірна різниця між аналогічними показниками

У групі хворих з НПЗП-індукованими виразками спостерігається достовірно більша кількість пацієнтів віком старше 60 років, які вживали декілька НПЗП або їх комбінацію з іншими препаратами, що мають ульцерогенну дію, а також мають супутню хронічну патологію і хелікобактерну інфекцію (р<0,05). У 40,4 % обстежених мала місце спадкова обтяженість із захворювань гастродуоденальної зони.

Детальний аналіз за нозологічними групами показав, що у хворих з виразками цей показник зустрічався у 52 з 87 осіб (59,8%), тобто більше ніж у половини обстежених пацієнтів цієї групи. У групі хворих з ерозіями СОШ і СОДПК цей чинник був незначним і спостерігався тільки у 3 з 49 хворих (6,1%). У структурі всієї клінічної групи з НПЗП-індукованими ерозивно-виразковими ураженнями обтяжена спадковість спостерігалася більше ніж у третини пацієнтів і склала 38,2%. Відсоток уражень СОШ і СОДПК практично співпадає в групах хворих, що мають найменший і найбільший стаж прийому НПЗП і не залежить від показників кислотоутворюючої функції шлунка. В той же час у групі із стажем прийому НПЗП більше 10 років, не дивлячись на найбільший відсоток хворих з показниками слабкокислого шлунка, спостерігається найвищий відсоток ерозивно-виразкових уражень. Цей факт свідчить про те, що в патогенезі виникнення ерозивно-виразкових уражень СОШ, індукованих прийомом НПЗП, чіткої залежності від функціонального стану кислотоутворення в тілі шлунка немає. Пусковим механізмом у виникненні ерозивно-виразкових уражень слизової оболонки шлунка і ДПК є токсичний вплив медикаментів і тривалість їх прийому (Feldman M., Alexander T., 2000; Graham D.Y., 2002).

Результати аналізу ендоскопічних даних у пацієнтів з НПЗП-гастропатіями свідчать про те, що у 100% (136 осіб) обстежених хворих за відсутності виражених скарг реєструвалися ті або інші ерозивно-виразкові ураження слизової оболонки гастродуоденальної зони. Ерозії антрального відділу шлунка виявлені у 89 пацієнтів (65,4%), виразки – у 62 осіб (38,2%). Ерозії цибулини ДПК виявлені у 43 досліджуваних пацієнтів (31,6%), виразки – у 25 (11,0%). Причому встановлено, що виразково-ерозивні ураження СОШ і СОДПК, індуковані прийомом НПЗП, виникають достовірно частіше (р<0,05) у хворих віком старше 45 років: із 136 осіб до цієї вікової групи увійшли 53 пацієнти (39,0 % випадків).

При морфологічному дослідженні основна частина гістологічних змін розцінювалася як неспецифічні маркери хімічного гастриту. За відсутності характерних для хелікобактерного гастриту морфологічних маркерів і на тлі мінімальних запальних змін реєструвалися наступні зміни: гладком'язові клітини у власній пластинці, фовеолярна гіперплазія, високі папіломатозні шлункові вали, в 50% випадків деформовані, з невеликими потовщеннями і “злуками”, іноді у вигляді ворсинок, ямки звиті, штопороподібні. Найбільш характерна ознака гастриту типу С – різко потовщений базофільний епітелій, що не містить слизу і нагадує епітелій країв виразки. Таким чином, наявність морфологічних ознак хімічного гастриту була зареєстрована у 104 (76,5%) обстежених хворих. Як принципову особливість стану СОШ у Нр-позитивних пацієнтів, окрім присутності хелікобактерної інфекції, необхідно відзначити інтенсивну інфільтрацію власної пластинки СОШ нейтрофілами у 100% хворих, наявність крипт-абсцесів у 87,5% (28 осіб), велика кількість лімфоїдних фолікулів з активними гермінативними центрами у 100% хворих. Крім того, у 62,5% обстежених виявлялася атрофія шлункового епітелію і у 3 хворих – метаплазія за тонкокишковим типом.

З метою оцінки клінічної ефективності застосування препарату колоїдного субцитрату вісмуту (Де-Нол) у лікуванні та профілактиці НПЗП-індукованих уражень гастродуоденальної зони, проводилося порівняння клінічної ефективності монотерапії Де-Нолом, монотерапії антисекреторним препаратом з групи інгібіторів протонної помпи (рабепразолом), а також комбінованого застосування цих двох груп препаратів запропонованим нами способом (препарату колоїдного субцитрату вісмуту – Де-Нол по 120 мг 4 рази на день у комбінації з інгібітором протонної помпи – парієтом по 20 мг 2 рази на день).

Аналіз результатів ендоскопічного дослідження, проведеного через 2 тижні від початку лікування Де-Нолом, показав позитивну динаміку як у пацієнтів з виразками шлунка, так і виразками ДПК. Кількість хворих з повним загоєнням виразкового дефекту через 2 тижні від початку монотерапії препаратом колоїдного субцитрату вісмуту було приблизно однаковим в обох нозологічних групах і склало 32,3%. Рубцювання виразок спостерігалося у 3 хворих з виразками ДПК і у 7 хворих з виразками шлунка. Проте, при оцінці середнього діаметру виразкового дефекту спостерігається достовірна різниця між розміром виразкового дефекту в шлунку до лікування і через 2 тижні від його початку (0,58±0,13 см проти 0,32±0,21 см, р<0,05), а також статистично недостовірна позитивна динаміка при оцінці виразкового дефекту в ДПК.

Оцінка макроскопічних даних дозволила зробити висновки про позитивний терапевтичний ефект препарату колоїдного субцитрату вісмуту на стан СОШ і СОДПК в обстежуваних хворих. Після проведеного лікування повне зникнення супутніх ендоскопічних ознак запального процесу слизової оболонки шлунка можна було констатувати тільки у 7 хворих з виразками ДПК і у 19 хворих з виразками шлунка. У решти пацієнтів спостерігалися ендоскопічні ознаки залишкової вогнищевої гіперемії, а гастропатій і супутніх ерозій виявлено не було. Залишкові патологічні зміни СОДПК у вигляді гіперемії або вогнищевої бульбопатії були зареєстровані у 12 хворих з виразками ДПК, а у 2 хворих окрім цього, також зберігалися ерозії слизової оболонки дванадцятипалої кишки. У 5 з 11 хворих з виразками шлунка, у яких до лікування спостерігалися супутні ерозивні та запальні зміни СОДПК, спостерігалася залишкова вогнищева гіперемія СОДПК.

У пацієнтів з ерозіями відмічався позитивний терапевтичний ефект від препарату колоїдного субцитрату вісмуту на стан СОШ і СОДПК. Через 2 тижні повне зникнення ендоскопічних ознак ерозивного і запального процесу СОШ можна було констатувати у 14 з 16 осіб (87,5 %). У 2 пацієнтів спостерігалися ендоскопічні ознаки залишкової вогнищевої гіперемії СОШ, а гастропатій та ерозій виявлено не було. Залишкові патологічні зміни СОДПК у вигляді гіперемії або вогнищевої бульбопатії були зареєстровані у 2 (33,3 %) з 6 хворих з поєднаними ураженнями СОШ і СОДПК. Через 4 тижні у 15 хворих (93,8 %) на тлі застосування препарату колоїдного субцитрату вісмуту спостерігалася нормальна ендоскопічна картина.

Дані рН-метрії свідчать про те, що на тлі призначеного лікування відмічалася певна динаміка показників кислотності. На 14 день від початку лікування рН у тілі шлунку коливалася від 1,2 од. до 2,5 од. і в середньому відповідала показникам, характерним для “кислого” шлунка, проте різниця не була статистично достовірною (р>0,05). Показники кислотонейтралізуючої функції антрального відділу шлунка і олужнюючої функції ДПК змінювалися неістотно як через 2 тижні від початку монотерапії препаратом колоїдного субцитрату вісмуту, так і через 4 тижні (р>0,05). Через 4 тижні від початку лікування відзначається достовірна зміна рівня кислотоутворюючої функції шлунка (р<0,05) у бік її нормалізації.

Аналіз показників рН-метрії залежно від локалізації ураження виявляє однакову динаміку в зміні показників на 14 добу і через 4 тижні від початку монотерапії препаратом колоїдного субцитрату вісмуту. При оцінці отриманих даних, до лікування у хворих з НПЗП-індукованими виразками ДПК в середньому переважають показники підвищеної кислотоутворюючої функції. У групі хворих з виразками та ерозіями шлунка відзначаються показники, характерні для “кислого” шлунка, рН тіла шлунка коливається від 1,0 од. до 2,8 од., що в середньому достовірно відрізняється від показників кислотоутворюючої функції пацієнтів з виразками ДПК (р<0,05). Відзначається істотна різниця (р<0,05) в показниках кислотонейтралізуючої функції антрального відділу між пацієнтами з ерозіями і виразками шлунка в порівнянні з виразками цибулини ДПК. Так, у пацієнтів з виразками ДПК спостерігається порушення кислотонейтралізації антрального відділу шлунка, показник коливається від 0,9 од. до 2,8 од., а у хворих з виразками шлунка цей показник знаходиться в межах норми від 2,8 од. до 3,9 од.

При оцінці олужнюючої функції ДПК у хворих з НПЗП-індукованими виразками шлунка цей показник коливається від 5,2 од. до 6,8 од., і в середньому знаходиться в межах норми. У групі пацієнтів з НПЗП-індукованими виразками ДПК рівень рН свідчить про порушення олужнюючої функції ДПК і знаходиться в інтервалі від 1,8 од. до 8,0 од. Отримані дані свідчать про те, що на тлі монотерапії препаратом колоїдного субцитрату вісмуту відзначаються однакові тенденції в динаміці показників кислотності як у пацієнтів з НПЗП-індукованими ерозіями і виразками шлунка, так і при виразках цибулини ДПК. На 14 добу і через 4 тижні показники кислотонейтралізуючої функції антрального відділу і олужнюючої функції ДПК дещо змінюються у всіх пацієнтів, а існуючі достовірні відмінності в показниках зберігаються. Таким чином, на тлі нормалізації кислотоутворюючої функції шлунка зберігаються порушення кислотонейтралізуючої функції антрального відділу і олужнюючої функції ДПК у пацієнтів з виразками ДПК, які зберігаються навіть через 4 тижні від початку монотерапії препаратом колоїдного субцитрату вісмуту. Не дивлячись на відсутність вираженого впливу на кислотоутворюючу функцію шлунка, препарат колоїдного субцитрату вісмуту проявляє свою дію достовірно ефективніше на рівні шлунка, що підтверджується ендоскопічними даними.

У групі пацієнтів, які отримували комбіновану терапію інгібітором протонної помпи і препаратом колоїдного субцитрату вісмуту, повне загоєнням виразкового дефекта через 2 тижні від початку лікування склало 100%. До початку лікування середній діаметр виразкового дефекта у хворих на виразки ДПК складав 0,87±0,15 см, а у хворих з виразками шлунка – 0,62±0,11 см. Результати ендоскопічного дослідження, проведеного через 2 тижні від початку лікування, окрім повного загоєння виразкових дефектів, також свідчать про позитивну динаміку в стані СОШ і СОДПК як у пацієнтів з виразками шлунка, так і виразками ДПК. На тлі комбінованої терапії інгібітором протонної помпи і препаратом колоїдного субцитрату вісмуту відзначається повне зникнення супутніх ендоскопічних ознак запального процесу в СОШ і СОДПК у 32 з 35 обстежених пацієнтів. У останніх 3 пацієнтів окрім виразкового рубця спостерігалися ендоскопічні ознаки залишкових патологічних змін СОДПК у вигляді вогнищевої гіперемії, інші патологічні зміни СОШ або СОДПК зареєстровані не були.

До початку лікування відзначається суттєва різниця (р<0,05) в показниках кислотонейтралізуючої функції антрального відділу між пацієнтами з ерозіями і виразками шлунка в порівнянні з виразками цибулини ДПК. У хворих з ерозіями і виразками шлунка кислотонейтралізуюча функція знаходиться в межах норми (від 2,9 од. до 3,8 од.), а у пацієнтів з виразками ДПК спостерігається порушення кислотонейтралізації в антральному відділі шлунка, показник коливається від 1,1 од. до 2,9 од. Показник олужнюючої функції ДПК в середньому знаходиться в межах норми і коливається від 5,1 од. до 8,5 од. Рівень рН у групі пацієнтів з НПЗП-індукованими виразками ДПК свідчить про порушення олужнюючої функції і знаходиться в інтервалі від 1,7 од. до 6,0 од., що суттєво нижче, ніж при виразках шлунка (р<0,05). Через 2 і 4 тижні від початку лікування відзначається достовірна нормалізація показників кислотонейтралізуючої функції антрального відділу і олужнюючої функції ДПК у хворих з виразками цибулини ДПК (р<0,05). На відміну від монотерапії Де-Нолом, на тлі комбінованого використання інгібітору протонної помпи і препарату колоїдного субцитрату вісмуту відзначаються позитивні тенденції в динаміці показників кислотності як у пацієнтів з виразками шлунка, так і при виразках цибулини ДПК. Результати клінічного обстеження, а також дані ендоскопії і рН-метрії до лікування і через 14 днів від його початку, свідчать про достовірно вищу (р<0,05) ефективність комбінованого використання інгібітору протонної помпи і препарату колоїдного субцитрату вісмуту в порівнянні з монотерапією Де-Нолом у лікуванні НПЗП-асоційованих ерозій, виразок шлунка і ДПК (таблиця 2).

Таблиця 2

Порівняльна оцінка терапевтичної ефективності досліджуваних схем лікування Нр-негативних виразок

Схема | Рубцювання виразок | через 2 тижні | через 4 тижні | Колоїдний субцитрат вісмуту | 32,3 % | 93,6 % | Колоїдний субцитрат вісмуту +ІПП | 100 % | 100 % | ІПП | 76,2 % | 95,2 % | Кількість хворих з НПЗП-індукованими виразками шлунка і ДПК, у яких констатувалося повне загоєння виразкового дефекту через 2 тижні від початку монотерапії інгібітором протонної помпи, склала 76,2 % (16 осіб). Через 2 тижні від початку лікування спостерігалися ендоскопічні ознаки залишкових патологічних змін СОШ і СОДПК у вигляді вогнищевої гіперемії у 7 з 21 хворих (33,3%).

При оцінці показників рН-метрії через 14 днів від початку лікування в тілі шлунка спостерігалося рН, яке коливалося від 1,5 од. до 3,7 од. і в середньому відповідало показникам, характерним для “слабкокислого” шлунка, різниця з показниками до лікування була статистично достовірною (р < 0,05). Результати оцінки кислотонейтралізуючої функції антрального відділу шлунка і олужнюючої функції ДПК суттєво змінювалися як за два тижні від початку монотерапії інгібітором протонної помпи, так і через 4 тижні (р < 0,05). При порівнянні цих даних з показниками, отриманими при монотерапії препаратом колоїдного субцитрату вісмуту, відзначається достовірно вища ефективність інгібітору протонної помпи (р < 0,05), яка, проте, поступається результатам, отриманим при комбінованому застосуванні цих двох препаратів.

З метою оцінки профілактичної ефективності препарату колоїдного субцитрату вісмуту (Де-Нол) при НПЗП-гастропатіях (рис. 3), проводилося порівняння клінічної ефективності монотерапії Де-Нолом і монотерапії антисекреторним препаратом з групи інгібіторів протонної помпи (рабепразолом).

Рис. 3. Кількість пацієнтів із зареєстрованими протягом року

клініко-ендоскопічними рецидивами залежно від схеми лікування

Віддалені результати вдалося проконтролювати у 126 осіб (83,9 %). Серед них було 52 з 57 пацієнтів (91,2%), які приймали колоїдний субцитрат вісмуту, 74 з 79 (93,7%), які лікувалися ІПП.

У групі пацієнтів, які приймали колоїдний субцитрат вісмуту з метою профілактики, у 7 (13,5%) пацієнтів протягом року реєстрували клініко-ендоскопічні рецидиви, причому у 5 пацієнтів (71,4%) була зафіксована гіперемія СОШ, а у 2 пацієнтів - виразки ДПК. Середній діаметр виразкового дефекту склав 0,74 0,23 см. У групі пацієнтів, які приймали ІПП з метою профілактики, клініко-ендоскопічний рецидив зареєстрували у 9 пацієнтів (12,2 %), причому рецидив виразки шлунка зареєстрований у 3 (33,3%) хворих (середній діаметр 0,4±0,12 см), а у інших 6 (66,7 %) - ерозивні ураження СОШ і/або СОДПК. Результати застосування профілактичного лікування з використанням препарату колоїдного вісмуту субцитрату за ефективністю, а також тривалістю і стійкістю клініко-ендоскопічної ремісії протягом року, достовірно не відрізнялися від результатів отриманих в групі пацієнтів, які з метою профілактики приймали ІПП (р>0,05).

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі обгрунтовано науковий підхід до підвищення ефективності лікування Нр-негативних виразок (НПЗП-індукованих виразок, що найбільш часто зустрічаються в структурі причин) шляхом створення та впровадження розробленого способу профілактики і комбінованої терапії, що володіє протективними властивостями і сприяє більш швидкому загоєнню виразок та ерозій.

1. У структурі Нр-негативних виразок, в Кримському регіоні, найбільша частота припадає на НПЗП - індуковані виразки (81,4 %).

2. Достовірним чинником ризику при НПЗП-індукованих виразках є наявність виразок у найближчих родичів за відсутності власного виразкового анамнезу (59,8 % проти 6,1 %, р < 0,05); а також поєднання двох і більше факторів ризику і не залежить від вибору НПЗП (72,4 % проти 24,5 %, р<0,05).

3. При Нр-негативній пептичній виразці і поєднаній виразці (Нр-позитивна виразка та інший етіологічний чинник) існують відмінності в морфологічних критеріях стану слизової оболонки шлунка: при другому варіанті переважали виражені ознаки запалення, атрофії і кишкової метаплазії (інфільтрація власної пластинки СОШ нейтрофілами у 100% хворих, наявність крипт-абсцесів у 87,5 %, велика кількість лімфоїдних фолікулів з активними гермінативними центрами у 100 % хворих, атрофія шлункового епітелію у 62,5 % обстежених); при першому – мінімальні ознаки неспецифічного запалення.

4. Ефективність терапії інгібітором протонної помпи нижче у хворих, не інфікованих Hp та з локалізацією НПВП-індукованого ураження в шлунку.

5. Комбінована терапія (колоїдний субцитрат вісмуту та інгібітор протонної помпи) має вищу ефективність (рубцювання виразок та ерозій через 2 тижні – у 100 % пацієнтів) у порівнянні з групами монотерапії колоїдним субцитратом вісмуту (рубцювання виразок та ерозій через 2 тижні – у 32,3% пацієнтів, р<0,05) та інгібітором протонної помпи (рубцювання виразок і ерозій через 2 тижні – у 76,2 % пацієнтів, р0,05). Причому, при шлунковій локалізації ураження ефективна монотерапія колоїдним субцитратом вісмуту, а при поєднаному ураженні слизової оболонки шлунка і дванадцятипалої кишки - комбінована терапія колоїдним субцитратом вісмуту з ІПП.

6. Профілактика Нр-негативних виразок на фоні прийому ульцерогенних препаратів колоїдним субцитратом вісмуту так само ефективна, як і інгібітором протонної помпи (86,5 % пацієнтів без виразок у групі з Де-Нолом порівняно з 87,8 % у групі з ІПП, р0,05).

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. У групі пацієнтів, яким показане тривале, більше 3 міс., лікування ульцерогенними препаратами, необхідно виділяти групи ризику і рекомендувати індивідуальний підхід до профілактики гастропатій.

2. Для лікування Нр-негативних виразок високоефективна комбінована терапія: препарат колоїдного субцитрату вісмуту (Де-Нол) по 120 мг 4 рази на добу в комбінації з інгібітором протонної помпи (парієтом) по 20 мг 2 рази на добу до рубцювання виразок (тривалістю не менше чотирьох тижнів).

3. Необхідний диференційований терапевтичний підхід при Нр-негативних ерозивно-виразкових ураженнях: при ураженні слизової оболонки шлунка перевагу має монотерапія препаратом колоїдного субцитрату вісмуту (Де-Нол по 120 мг 4 рази на добу), при ураженні слизової оболонки дванадцятипалої кишки – монотерапія інгібітором протонної помпи, а при гастродуоденальному ураженні – комбінація інгібітору протонної помпи з колоїдним субцитратом вісмуту (парієт по 20 мг 2 рази на добу і Де-Нол по 120 мг 4 рази на добу) тривалістю не менше чотирьох тижнів.

4. При тривалому лікуванні ульцерогенними препаратами для профілактики ерозивно-виразкових уражень слизової