ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

КНЯЗЬКОВА ІРИНА ІВАНІВНА

УДК 616.127-005.8-06:616.12-008.46-092-085

„КЛІНІКО-ГЕМОДИНАМІЧНІ, ПАТОГЕНЕТИЧНІ МЕХАНІЗМИ РОЗВИТКУ ПІСЛЯІНФАРКТНОЇ ДИСФУНКЦІЇ ЛІВОГО ШЛУНОЧКА ТА МОЖЛИВОСТІ ЇЇ ФАРМАКОЛОГІЧНОЇ КОРЕКЦІЇ”

14.01.11 – Кардіологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Харків – 2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Харківському державному медичному університеті МОЗ України

Наукові консультанти:

- академік НАН і АМН України та РАМН, доктор медичних наук, професор

- член-кореспондент АМН України, доктор медичних наук, професор

Біловол Олександр Миколайович, Харківський державний медичний університет МОЗ

України, професор кафедри госпітальної терапії і клінічної фармакології.

Офіційні опоненти:

- член-кореспондент НАН, академік АМН України, доктор медичних наук, професор

Коркушко Олег Васильович, ДУ “Інститут геронтології АМН України”, завідувач відділом

клінічної фізіології і патології внутрішніх органів, м. Київ;

- заслужений діяч науки і техніки України, доктор медичних наук, професор

Волков Володимир Іванович, ДУ “Інститут терапії ім. Л.Т.Малої АМН України”, завідувач

відділом атеросклерозу та ішемічної хвороби серця, м. Харків;

- доктор медичних наук, професор Візiр Вадим Анатолійович, Запорізький державний

медичний університет МОЗ України, завідувач кафедрою госпітальної терапії № 1.

Захист відбудеться 21.09.2007 року о 10.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківському державному медичному університеті МОЗ України (61022, м. Харків, пр. Леніна, 4; т.707-73-27).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Харківського державного медичного університету (м. Харків, пр. Леніна, 4; т.707-73-27).

Автореферат розісланий 21.08.2007 року.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради,

к.мед.н., доцент Т.В.Фролова.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Ішемічна хвороба серця (ІХС), зокрема інфаркт міокарда (ІМ), є одним з головних факторів розвитку серцевої недостатності (СН), провідною причиною захворюваності, смертності та інвалідизації населення (Моїсеєв В.С., 2005; Hellermann J.P. et al., 2003). Після трансмурального ІМ розвивається ремоделювання лівого шлуночка (ЛШ) - комплекс структурно-функціональних змін інфарційованого і неураженого міокарда, спрямованих на підтримку серцевого викиду й адекватного міокардіального стресу (МС), що спричинюють прогресування дисфункції ЛШ, появу ознак СН і погіршення виживаності пацієнтів (Бокерія Л.А., 2002; Ольбінська Л.І, Сизова Ж.Н., 2001; Флоря В.Г., 1997). Одним з компонентів процесу ремоделювання є порушення діастолічної функції ЛШ (Агеєв Ф.Т., 2003; Бєлєнков Ю.Н., 2002; Жарiнов О.Й., 2000; Pfeffer M.A., 1985). У клінічних роботах показано, що порушення діастолічного наповнення ЛШ у хворих на ІМ забезпечує додаткову прогностичну інформацію (Цисіна К.Н., 2002; Poulsen S.H., 2001; Mшller J.E. et al., 2000). При цьому основу дисфункції міокарда складають не тільки його необоротні зміни, але й стан кардіоміоцитів, при якому вони зберігають життєздатність, незважаючи на порушення їхньої скорочувальної функції (гібернація, оглушення міокарда) (Лутай М.І. та ін., 2006; Лопатін Ю.М., 2003). Мало вивчено можливість застосування стрес-ехокардіографії з малими дозами добутаміну в прогнозуванні процесів післяінфарктного ремоделювання.

У дослідженнях показано, що надмірна нейрогуморальна активація у хворих на гострий ІМ (ГІМ) так само несприятлива, як і при хронічній СН (ХСН) (Малая Л.Т., Горб Ю.Г., 2002). Терапевтичні втручання, спрямовані на блокаду вазоконстриктивних субстанцій, показово збільшують виживаність і знижують серцево-судинні ускладнення. У клінічних дослідженнях підтверджено, що -адреноблокатори й інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) поліпшують показники виживаності, знижують реінфаркти та уповільнюють ремоделювання ЛШ (Терещенко С.Н. та ін., 2006; Амосова К.М. та ін., 2004; Арутюнов Г.П. та ін.; 2004; Petersen C. et al., 2003; Gottlieb S. et al., 1998; Yusuf S. 1993). Деякі потенційно привабливі переваги визначають спроби використання з цією метою антагоністів АТ1-рецепторів ангіотензину II, у зв'язку з більш повною блокадою ангіотензину II (АII) незалежно від шляху його утворення, дією на тканинному рівні, відсутність характерних для інгібіторів АПФ побічних ефектів, краща переносимість, а також антагоністів альдостерону.

Таким чином, раннє виявлення структурно-геометричних особливостей післяінфарктного ремоделювання має важливе значення для визначення прогнозу, тактики ведення пацієнтів і оцінки результатів терапевтичного втручання. Водночас багатопланових досліджень, що включають комплексну оцінку характеру змін систолічної, діастолічної функції ЛШ і локальної скоротності у пацієнтів з ІМ при тривалому спостереженні недостатньо. Лікування пацієнтів з післяінфарктною дисфункцією ЛШ, пошук оптимальних сполучень лікарських засобів з різним механізмом дії й індивідуальний добір терапії становить одне з актуальних завдань кардіології.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами й темами. Дисертація виконана в межах науково-дослідних робіт відділів гострого інфаркту міокарда та клінічної фармакології і фармакотерапії ДУ „Інститут терапії ім. Л.Т.Малої АМН України”: “Вивчити нейрогуморальні і гемодинамічні механізми розвитку ранньої післяінфарктної серцевої недостатності і розробити диференційовані схеми її лікування” (шифр теми 06/01, № державної реєстрації 0101U000152); “Гуморальні ефекти блокади рецепторів ангіотензину II і структурно-функціональний стан серця у хворих на гострий інфаркт міокарда" (шифр теми 05/99, № державної реєстрації 0101U000136); “Нейрогуморальні ефекти інгібіторів АПФ та їх вплив на зону ушкодження у хворих на гострий інфаркт міокарда” (шифр теми 07/96, № державної реєстрації 0196U001358); “Дослідити клінічні, гемодинамічні і нейрогуморальні ефекти лозартану та валсартану і розробити на цій основі диференційовані підходи до їх застосування” (шифр теми 03/04, № державної реєстрації 0104U002455).

Мета дослідження: розробити методи прогнозування розвитку серцевої недостатності і диференціальні підходи до її лікування на підставі вивчення клініко-патогенетичних характеристик ремоделювання лівого шлуночка у хворих на гострий інфаркт міокарда при тривалому спостереженні.

Завдання дослідження:

1. Вивчити особливості змін морфо-функціональних показників міокарда, систолічної і діастолічної функцій ЛШ, вегетативної регуляції серцевого ритму у хворих на ГІМ, ускладнений гострою лівошлуночковою недостатністю (ГЛШН) при спостереженні протягом 12 місяців.

2. Визначити взаємозв'язок параметрів післяінфарктного ремоделювання ЛШ зі скоротністю і наявністю життєздатного міокарда в інфарктній зоні при стрес-ехокардіографії з малими дозами добутаміну.

3. Вивчити взаємозв'язок між вмістом ендотеліальних факторів (ендотеліну-1 (ЕТ-1,

6-кето-ПГФ1), тромбоксану В2 (ТхВ2) і натрійуретичних пептидів (передсердного (ПНУП) і мозкового (МНУП) та клініко-інструментальними даними у хворих на ГІМ з неускладненим перебігом і з ознаками СН, оцінити їхнє прогностичне значення в ранньому і віддаленому періодах ІМ.

4. Вивчити особливості післяінфарктного ремоделювання ЛШ залежно від проведення тромболізису в донекротичну або некротичну фазу ГІМ.

5. Оцінити ефект першої дози інгібіторів АПФ каптоприлу, спіраприлу та еналаприлу у хворих на ГІМ з лівошлуночковою дисфункцією, а також ефективність довгострокової терапії спіраприлом.

6. Вивчити вплив антагоніста рецепторів ангіотензину II ірбесартану на показники центральної гемодинаміки, морфо-функціональні параметри ЛШ, вегетативну регуляцію серцевого ритму і вміст ендотеліальних факторів (ЕТ-1, 6-кето-ПГФ1) і ТхВ2 у плазмі крові хворих на ГІМ, ускладнений СН, а також при неускладненому перебігу.

7. Провести порівняльне оцінювання клінічної ефективності, впливу на процеси післяінфарктного ремоделювання міокарда і діастолічну функцію ЛШ, параметри варіабельності ритму серця (ВРС), стан ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) і плазмовий рівень ПНУП тривалого лікування 1--адреноблокатором карведилолом, інгібітором АПФ каптоприлом і комбінованою терапією карведилолом з каптоприлом у хворих на ГІМ, ускладнений СН.

8. Вивчити вплив додаткового призначення антагоніста альдостерону спіронолактону в комплексній терапії ГІМ, ускладненого СН, на клінічний стан, параметри внутрішньосерцевої гемодинаміки, стан РААС, плазмові рівні ЕТ-1 і ПНУП при тривалому спостереженні.

Об’єкт дослідження: гострий інфаркт міокарда.

Предмет дослідження: клінічний стан, систолічна й діастолічна функції ЛШ, показники регіонарної скоротливості ЛШ і їх зміна при проведенні стрес-ехокардіографії з малими дозами добутаміну, добове моніторування артеріального тиску, показники регуляції судинного тонусу, ренін-ангіотензин-альдостеронова система, передсерний й мозковий натрійуретичний пептиди.

Методи дослідження: ретроспективний аналіз історій хвороб пацієнтів, об’єктивне обстеження та клінічне спостереження за хворими, серійна ЕКГ, двомірна ехокардіографія, доплерехокардіографія, лабораторні й біохімічні, радіоімунологічні, імуноферментні дослідження, математичні та статистичні методи обробки отриманих результатів.

Наукова новизна одержаних результатів. Показано, що виявлення ознак раннього ремоделювання ЛШ у пацієнтів з неускладненим перебігом ІМ відбиває формування ХСН надалі. Виявлено особливості післяінфарктного ремоделювання міокарда, зміни систолічної і діастолічної функцій ЛШ, а також вегетативної регуляції серцевого ритму залежно від наявності лівошлуночкової недостатності в гострому періоді ІМ при тривалому спостереженні.

Уперше вивчено особливості порушень систолічної і діастолічної функцій ЛШ у ранній термін ГІМ, ускладненого ГЛШН, і їхній зв'язок з розвитком різних ускладнень. Виявлено, що у хворих на ГІМ з ознаками ГЛШН часто виявляються порушення діастолічної функції ЛШ за рестриктивним типом, що асоціюється з несприятливим прогнозом, незалежно від наявності систолічної дисфункції.

Вивчено можливості застосування стрес-ехокардіографії з малими дозами добутаміну для вивчення впливу частково життєздатного міокарда в інфарктній зоні на клінічний перебіг захворювання, показники центральної гемодинаміки, скоротність ЛШ. Уперше в Україні виявлено взаємозв'язок між гібернованим міокардом, станом його скорочувальної функції і процесами післяінфарктного ремоделювання.

Виявлено також кореляцію між плазмовими рівнями ЕТ-1 і натрійуретичних пептидів (передсердного і мозкового) та виразністю процесів післяінфарктного ремоделювання з подальшим розвитком ХСН.

Виокремлено різні ехокардіографічні варіанти післяінфарктного ремоделювання ЛШ залежно від наявності або відсутності ознак некрозу на електрокардіограмі (ЕКГ) до моменту проведення тромболізису у хворих упродовж перших 6 годин ГІМ.

Проведено порівняльну оцінку гіпотонії першої дози інгібіторів АПФ у хворих на ГІМ з лівошлуночковою дисфункцією. Показано, що ефект першої дози (ЕПД) практично відсутній в еналаприлу та спіраприлу. Виявлено наявність прямої достовірної кореляції ЕПД з функціональним класом СН (за Killip) і негативної кореляції з ФВ ЛШ. Уперше показано, що застосування спіраприлу в комплексній терапії ГІМ, ускладненого лівошлуночковою дисфункцією попереджає розвиток ХСН і уповільнює ремоделювання ЛШ.

Показано, що антагоніст рецепторів ангіотензину II ірбесартан не менш ефективно, ніж інгібітор АПФ каптоприл запобігає розвиткові післяінфарктного ремоделювання і ХСН, має здатність редукувати прояви електричної нестабільності міокарда шлуночків і коригувати функцію ендотелію.

Уперше продемонстровано ефективність раннього призначення 1--адреноблокатора карведилолу без традиційної підтримки інгібіторами АПФ при ГІМ, ускладненому СН. Показано позитивну динаміку клінічного статусу, поліпшення морфо-функціональних параметрів ЛШ, сприятливі зміни ВРС, зменшення рівня ПНУП, концентрації альдостерону (КАП) і концентрації АІІ у плазмі крові. Найбільшу динаміку фракції викиду (ФВ) відмічено в пацієнтів із ФВ < 40 %.

Виявлено особливості впливу тривалої комплексної терапії з додаванням спіронолактону на параметри ремоделювання ЛШ, вегетативну регуляцію серцевого ритму, стан РААС і плазмовий рівень ПНУП у хворих на ГІМ, ускладнений СН, у гострому періоді.

Практичне значення отриманих результатів. На підставі проведеного дослідження показано, що визначення кількісних параметрів ремоделювання ЛШ є важливим компонентом комплексної оцінки функціонального стану міокарда у хворих на ІМ, що забезпечує прогнозування розвитку і прогресування ХСН.

Показано, що для більш повної оцінки порушень функції міокарда ЛШ у хворих на ГІМ з ознаками ГЛШН є необхідним дослідження параметрів, що характеризують як систолічну, так і діастолічну функцію. Показники діастолічної функції мають високу прогностичну цінність, а тому їхнє дослідження протягом першої доби ІМ дозволяє виокремити групу хворих високого ризику розвитку ускладнень і визначити тактику подальшого лікування.

Проведення стрес-ехокардіографії з малими дозами добутаміну хворим на ІМ наприкінці госпітального періоду дозволяє підвищити якість діагностики функціонального стану і резервних можливостей серцево-судинної системи, оцінити прогноз і планувати тактику подальшого ведення пацієнтів. Показано, що відсутність в інфарктній зоні частково життєздатного міокарда може розглядатися як несприятливий прогностичний критерій і є підставою для більш активної медикаментозної терапії у цих хворих. Визначення частково життєздатного міокарда дозволяє прогнозувати ефективність медикаментозної терапії і відбирати кандидатів для кардіохірургічного втручання.

Дослідження плазмових рівнів ПНУП і МНУП на 5-7 добу та ЕТ-1 на 27-30-ту добу ІМ надає додаткову інформацію для оцінки тяжкості порушень функції міокарда ЛШ і прогнозу захворювання.

Виявлені ехокардіографічні особливості післяінфарктного ремоделювання ЛШ у хворих на ГІМ, яким проведено тромболітичну терапію, допоможуть у диференційованому підході до тактики ведення хворих і адекватному доборі терапії в післяінфарктному періоді.

Продемонстровано безпеку призначення спіраприлу хворим на ГІМ за умови ретельної оцінки виразності порушення гемодинаміки і ваги клініко-морфо-функціональних змін міокарда ЛШ. Показано доцільність тривалого лікування з додаванням спіраприлу у хворих на ГІМ, ускладнений лівошлуночковою дисфункцією у зв'язку з їхнім сприятливим впливом на ремоделювання ЛШ і уповільнення розвитку ХСН.

Показано, що антагоніст рецепторів ангіотензину II ірбесартан не менш ефективно, ніж інгібітор АПФ каптоприл, уповільнює післяінфарктне ремоделювання ЛШ і попереджає розвиток або прогресування ХСН.

Показано, що у хворих на ГІМ, ускладнений СН, раннє призначення і тривалий прийом 1--адреноблокатора карведилолу без традиційної підтримки інгібіторами АПФ є досить ефективним і порівнянним з комбінованою терапією. Виявлено, що при ГІМ із ФВ < 40 % терапія карведилолом найбільш значущо поліпшує контрактильність ЛШ. Запропоновано рекомендації із застосування антагоніста альдостерону спіронолактону при ГІМ, ускладненому розвитком СН. Відмічено, що призначення малих доз спіронолактону показано, у першу чергу, пацієнтам з ГІМ, які мають ознаки СН, за умови, якщо є обмеження до призначення оптимальних доз інгібіторів АПФ.

Впровадження в практику результатів дослідження. Результати дисертаційної роботи впроваджено в лікувальну практику клінічних відділень ДУ „Інститут терапії ім. Л.Т.Малої АМН України”, відділення реабілітації міської клінічної лікарні 28 м. Харкова, кардіологічного відділення Сумської обласної клінічної лікарні, кардіологічного відділення Полтавської обласної клінічної лікарні, терапевтичного відділення Івано-Франківської обласної клінічної лікарні, кардіологічного відділення Львівської обласної клінічної лікарні, терапевтичного відділення Черкаської обласної клінічної лікарні, кардіологічного відділення Кримського республіканського кардіологічного диспансеру, терапевтичного відділення Кіровоградської обласної клінічної лікарні, терапевтичного відділення Миколаївської обласної клінічної лікарні, терапевтичного відділення Херсонської обласної клінічної лікарні, терапевтичного відділення Лозівської міської клінічної лікарні, про що свідчать відповідні акти впровадження результатів дисертаційної роботи.

Особистий внесок здобувача. Здобувачем самостійно обґрунтовано напрямок дослідження, визначені його мета та завдання. Автором самостійно виконано патентно-інформаційний пошук та аналіз літературних даних з теми дисертації, здійснено відбір та клініко-інструментальне обстеження залучених до дослідження осіб, у тому числі стрес-ехокардіографія з малими дозами добутаміну, холтерівське моніторування ЕКГ, біохімічні дослідження з використанням радіоімунологічного та імуноферментного методів, оцінка ефективності лікування та динамічне спостереження за хворими протягом 12 місяців. На основі отриманого матеріалу автором самостійно створено базу даних і виконано статистичну обробку матеріалів, аналіз та узагальнення отриманих даних, здійснено розробку основних теоретичних і практичних положень роботи, підготовку наукових даних до публікації, зроблено висновки й запропоновано практичні рекомендації, виконано літературне оформлення дисертації. Запозичень ідей та розробок співавторів публікацій не було. Матеріали кандидатської дисертації у написанні докторської дисертації не використовувалися.

Апробація результатів дисертації. Основні положення і результати роботи оприлюднені й обговорені на II Міжнародній науково-практичній конференції “Мікроциркуляція та її вікові зміни” (Київ, 2002), IV Всеукраїнській науково-практичній конференції (з міжнародною участю) “Нове в клінічній фармакології і фармакотерапії захворювань внутрішніх органів” (Харків, 2002), VIII Міжнародному Конгресі по серцевій недостатності (Вашингтон, США, 2002), 5 Міжнародному Конгресі по ІХС (Флоренція, Італія, 2003), Всеросійській конференції товариства фахівців із серцевої недостатності (Москва, 2003), I з'їзді Асоціації Кардіологів країн СНД (Санкт-Петербург, 2003), науково-практичній конференції „Сучасні аспекти клініки, діагностики та лікування серцевої недостатності” (Запоріжжя, 2003), XV з'їзді терапевтів України (Київ, 2004), Терапевтичних читаннях пам’яті академіка Л.Т.Малої (Харкiв, 2004), Пленумі правління Асоціації кардіологів України (Київ, 2005).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 64 наукові праці, в тому числі: 24 статті (з них 6 – самостійних) у фахових виданнях, визнаних ВАК України, 2 Деклараційних патенти України, 3 методичні рекомендації, 35 тез доповідей.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 340 сторінках машинописного тексту й складається зі вступу, 9 розділів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел літератури, що містить 475 джерел інформації, в тому числі 276 латиницею. Робота ілюстрована 76 таблицями та 18 малюнками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Обстежено 309 хворих на гострий інфаркт міокарда (285 чоловіків і 24 жінки), середній вік (59,8 +/- 5,1 роки), госпіталізованих у відділення реанімації й інтенсивної терапії ДУ “Інститут терапії ім. Л.Т. Малої АМН України” з 1999 до 2005 р. Діагноз ГІМ встановлювався відповідно до критеріїв ВООЗ. Передня локалізація ГІМ виявлена у 168 хворих, нижня - у 125 и передньо-нижня – у 16. Тромболітична терапія (ТЛТ) проведена 76 хворим. Функціональний клас (ФК) ГЛШН оцінювався за класифікацією T.Killip (1968 р.). У 122 хворих виявлений I ФК СН, у 165 - II ФК та у 22 – III ФК. Відповідно до завдань дослідження пацієнти були розподілені на групи за локалізацією ІМ, за наявністю ознак ГЛШН під час надходження до стаціонару. Контрольну групу склали 28 практично здорових осіб, середній вік яких становив

53,5 +/ 4,7 року. ХСН в післяінфарктному періоді оцінювалась відповідно до критеріїв Нью-Йоркської Асоціації Серця (NYHA). До дослідження не залучалися хворі з систолічним артеріальним тиском (АТ) менш ніж 105 мм рт.ст., а також з розширеними шлуночковими комплексами (QRS > 0,11) на ЕКГ, із захворюваннями клапанного апарату серця, печінковою і нирковою недостатністю..

Усім пацієнтам, крім спеціальних методів обстеження, пов'язаних із завданнями роботи, проводилися обов'язкові лабораторні та інструментальні дослідження, що рекомендовані стандартами діагностики й лікування ГІМ, прийнятими в Україні.

Дослідження проводилося у вихідних умовах на 2-у, 5-7-у та 27-30-у добу, через 6 і 12 місяців від початку захворювання. Обстеження включало оцінку клінічного стану, реєстрацію ЕКГ на електрокардіографі “Fukuda” (Японія). На 2-3-ю добу ГІМ проводилось добове моніторування АТ (на апараті “АВРМ-02”, Угорщина). Двомірна ехокардіографія виконувалася з використанням ехокамери “ТІ 628 АМ” “Радмир” (Україна) та цифрової ультразвукової системи “Logic-5” (США) за загальноприйнятою методикою. Кінцевий діастолічний (КДО) та кінцевий систолічний об'єми (КСО) обчислювались за методом Сімпсона. Отримані об'єми індексувалися по відношенню до поверхні тіла (КДОІ - індекс кінцевого діастолічного об’єму та КСОІ - індекс кінцевого систолічного об’єму). Визначалася маса міокарда ЛШ, МС, індекс відносної товщини (ІВТ), індекс сферичності (ІС). Діастолічна функція ЛШ оцінювалася за результатами дослідження трансмітрального діастолічного кровотоку в імпульсному доплерівському режимі. Визначалися загальноприйняті показники трансмітрального кровотоку: максимальна швидкість раннього (Е, см/с) і пізнього

(А, см/с) діастолічного наповнення, а також співвідношення Е/А, час ізоволюмічного розслаблення ЛШ (ВІР, мс), час уповільнення раннього діастолічного наповнення (DТ). Відповідно до загальноприйнятих критеріїв, рестриктивний тип діастолічної дісфункції реєстрували при

Е/А > 2,0; DT < 150 мс і ВІР < 60 мс (Ishikura F. et al., 1998).

Стрес-ехокардіографія з малими дозами добутаміну проводилася на 30-у добу ІМ і через 6 місяців спостереження. Протокол дослідження включав визначення приросту систолічного стовщення в зонах диссинергії на малих дозах уведення селективного інотропного 1-стимулятора - добутаміну. Добутамін (фірми “Solvay рhаrма”, Німеччина) уводився за допомогою інфузомата внутрішньовенно крапельно в дозах 5 - 10 мкг/кг/хв по 3 хвилини кожна ступінь. ЕКГ контроль здійснювався на апараті (“Мінгограф-82”, фірми “Siemens”, Німеччина) з оцінкою ЕКГ динаміки кожні 3 хвилини, ехокардіографічний контроль здійснювався безупинно в процесі всього проведення проби. Реєструвалися дані 4 етапів дослідження: у вихідному стані, у період введення малих доз добутаміну (5-10 мкг/кг/хв), при досягненні часу припинення проби, на п'ятій хвилині після припинення інфузії добутаміну. Усім пацієнтам було проведено оцінку регіональної скоротності відповідно до рекомендацій Американської Асоціації Ехокардіографії за 16 - сегментарною схемою. У кожнім з цих сегментів оцінювали характер і амплітуду руху міокарда, а також ступінь його систолічного стовщення. При цьому для кількісної оцінки порушень локальної скоротності міокарда використовувалися чотирибальна шкала: 1 бал - нормальна скоротність; 2 бали – гіпокінезія; 3 бали – акінезія; 4 бали - дискінезія. За отриманими даними для кожного пацієнта проведене обчислення індексу порушення регіональної (локальної) скоротності (ІНЛС), що являє собою суму бальної оцінки скоротності кожного сегмента ( S), ділену на загальне число досліджених сегментів ЛШ. Критеріям життєздатності за даними стрес-ехокардіографії з добутаміном відповідало поліпшення регіональної скоротності на 1 бал у більш ніж 2 сусідніх сегментах на введення малих доз добутаміну.

За результатами добового моніторування (ДМТ) ЕКГ (прилад “Diagnostic monitoring”, США) проводився аналіз ВРС з обчисленням його тимчасових і спектральних характеристик. Методика аналізу ВРС відповідала стандартам вимірювання, фізіологічної інтерпретації і клінічного використання, розробленим Робочою групою Європейського кардіологічного товариства і Північноамериканського товариства стимуляції і електрофізіології. Розраховувалися основні тимчасові характеристики ВРС: SDNN - стандартне відхилення інтервалу RR; SDANN - стандартне відхилення середніх значень RR-інтервалів за всі 5-хвилинні фрагменти; рNN50 - відсоток послідовних інтервалів, що розрізняються більш ніж на 50 мс. При спектральному аналізі обчислювалися такі параметри: HF - спектральна потужність високочастотного компонента; LF - спектральна потужність низькочастотного компонента; LF/HF – відношення потужності в діапазоні низьких частот до потужності в діапазоні високих частот для порівняння ступеня симпатичного і вагусного впливів.

Радіоімунологічним методом за допомогою комерційних наборів визначали плазмовий рівень ПНУП (фірми “Amersham”), концентрацію ангіотензину II і альдостерону (КАП) (фірми “Oris”) та ЕТ-1 (фірми “DRG”, США). Імуноферментне визначення плазмового рівня МНУП,

6-кето-ПГФ1 і ТхВ2, проводили за допомогою імуноферментних тест-систем, відповідно “Peninsula Laboratories Inc.” (США) та “6-кето-ПГФ1-ІФА”, “ТХВ2-ІФА” (Росія). Відповідно до інструкцій, що додавалися, проводився забір крові і підготовка плазми до дослідження.

Толерантність до фізичного навантаження оцінювалась за допомогою тесту 6-хвилинної ходьби.

Усі хворі на ІМ у госпітальному періоді й надалі, після виписки зі стаціонару, одержували адекватну терапію. Системну ТЛТ препаратами стрептокінази (кабікіназа, фірми „Фармація”, США) проведено за стандартною методикою (1,5 млн. ОД внутрішньовенно крапельно протягом 45-60 хв.). Використовувались загальноприйняті непрямі критерії реперфузії. У роботі використовувалися такі препарати: каптоприл (капотен, фірми “Бристоль-Майерс-Сквібб”, США), спіраприл (квадроприл, фірми “Пліва”, Німеччина), еналаприл (ренітек, фірми “Мерк, Шарп і Доум”), ірбесартан (апровель, фірми “Sanofi-synthelabo”, Франція), карведилол (коріол, фірми “КРКА”, Словенія), бісопролол (бісопролол-ратіофарм, фірми “Ратіофарм”, Німеччина), спіронолактон (верошпірон, фірми “Гедеон Ріхтер”, Угорщина).

Дослідження проводилося в два етапи. На I етапі вивчався вплив стартової терапії інгібіторами АПФ, антагоністом рецепторів ангіотензину II ірбесартаном, -адреноблокатором карведилолом, що включав оцінку розвитку реакції АТ після першого прийому препаратів, а також зміни параметрів внутрішньосерцевої гемодинаміки, ВРС і стану ендотеліальної функції в процесі подальшого лікування каптоприлом, ірбесартаном, карведилолом. На II етапі проведено порівняльну оцінку тривалої терапії хворих на ГІМ з ознаками ГЛШН під час надходження до стаціонару карведилолом без інгібітору АПФ, комбінованої терапії карведилолом з каптоприлом, а також із застосуванням каптоприлу без супутнього призначення -блокатора. Друга частина роботи була присвячена вивченню додаткового призначення спіронолактону пацієнтам з ГІМ, ускладненим ГЛШН при надходженні, починаючи з 5-7-ї доби ІМ. Тривалість дослідження становила 12 місяців.

Статистичне оброблення отриманих даних проводили стандартними методами варіаційної статистики з використанням пакета статпрограм Microsoft Exel 2002. Для порівняння груп між собою використовувався t-критерій Стъюдента, а також непараметричний U-критерій Мана-Уітні. Для виявлення вірогідності змін до і після лікування усередині однієї групи використовувався парний t-критерій Стьюдента, а також непараметричний критерій Вілкоксона. Статистично значущими вважали розходження при значенні р < 0,05. Кореляційний аналіз проводився з використанням коефіцієнта лінійної кореляції Пірсона.

ОСНОВНІ РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ

За даними ехокардіографічних досліджень у процесі спостереження у хворих на ГІМ з неускладненим перебігом відзначається сприятлива динаміка, що виявляється в поступовому зменшенні об’єму ЛШ (за даними КДОІ і КСОІ), а також помірному збільшенні ударного індексу і ФВ. Однак, незважаючи на відносно успішну реалізацію механізмів ранньої і довгострокової компенсації, виявлено тенденцію до зростання гемодинамічного навантаження на міокард, про що свідчило збільшення МС.

Аналіз параметрів внутрішньосерцевої гемодинаміки у хворих на ГІМ без ознак СН у гострому періоді захворювання показав, що у випадку подальшого розвитку ХСН, визначаються ознаки раннього ремоделювання ЛШ. Так, при розвитку ХСН II і III ФК до кінця госпітального періоду спостерігається тенденція до дилатації ЛШ, що виявляється на 5 – 7-у добу від початку захворювання. Ці зміни пояснюють гемодинамічну перебудову, спрямовану на підтримку серцевого викиду, підтвердженням чому є незначне (р > 0,05) збільшення ФВ. При наступному спостереженні відзначалося поступове збільшення ЛШ. Цьому відповідає незначний (р > 0,05) приріст ФВ при всіх контрольних обстеженнях. Динаміка ІС відбивала тенденцію до сферифікації ЛШ щодо його вихідної геометричної форми, з більш високими значеннями ІС в систолу і діастолу до кінця госпітального періоду і зберігається на післягоспітальному етапі спостереження. Крім того, відзначається несприятлива тенденція до зростання навантаження на стінку ЛШ, за даними збільшення МС. Причому більш високому класові ХСН відповідають більш високі значення МС у систолу і діастолу на післягоспітальному етапі спостереження. ІВТ, що відбиває відповідність товщини стінок міокарда ЛШ до поперечного розміру його порожнини, незначно знижувався при всіх контрольних обстеженнях, що свідчить про перевагу процесів дилатації порожнини ЛШ. Протягом періоду спостереження виявлено істотне (р < 0,05) збільшення маси міокарда ЛШ. При цьому її значення на стаціонарному і післягоспітальному етапі були вірогідно вищими в групі з ХСН III ФК.

Для оцінки взаємозв'язку ремоделювання ЛШ і наступного розвитку ХСН був проведений кореляційний аналіз показників ремоделювання в гострому періоді ІМ і ФК ХСН через 6 і 12 місяців спостереження. При цьому виявлено достовірний (p < 0,05) негативний кореляційний зв'язок між ФВ ЛШ на 5-7 добу ІМ і ФК ХСН через 6 і 12 місяців спостереження (r = - 0,29 і r = -0,31 відповідно). Виявлено прямий кореляційний зв'язок між КДО, КСО і ФК ХСН через 12 місяців спостереження (r = 0,26; p < 0,05) і r = 0,35; p < 0,05 відповідно).

Отримані дані підтверджують гіпотезу про наявність взаємозв'язку процесів ремоделювання ЛШ із формуванням і прогресуванням ХСН. При цьому найбільш ранніми й інформативними проявами процесів ремоделювання і несприятливого перебігу захворювання є підвищене навантаження на міокард ЛШ у систолу і діастолу (МС) і збільшення об’єму і маси міокарда ЛШ.

У роботі вивчено динаміку змін клінічного стану і структурно-функціональних параметрів ЛШ залежно від виявлення життєздатного міокарда при стрес-ехокардіографії з малими дозами добутаміну у хворих на ІМ з неускладненим перебігом госпітального періоду.

Відповідно до результатів стрес-ехокардіографії з малими дозами добутаміну до кінця госпітального періоду пацієнти були розподілені на групи залежно від виявлення двох і більш життєздатних сегментів.

За даними ехокардіографії до кінця госпітального періоду виразність процесів ремоделювання залежала від наявності або відсутності потенційно життєздатного міокарда в зоні інфаркту. Так, МС у діастолу і особливо в систолу у хворих з життєздатним міокардом у зоні рубця наприкінці госпітального періоду був істотно (р < 0,05) нижчим, а ІВТ – трохи (p > 0,05) вищим, ніж у хворих без життєздатного міокарда. ІС ЛШ як у систолу, так і в діастолу був вищим (р > 0,05) у хворих без життєздатного міокарда. Останнє свідчило про тенденції до більшої сферифікації порожнини ЛШ у цих хворих, що асоціюється з більш вираженим формуванням у них ХСН. Маса міокарда ЛШ була незначно (р > 0,05) менша у хворих з життєздатним міокардом.

Результати стрес-ехокардіографії з малими дозами добутаміну в цілому свідчать про загальні закономірності зміни параметрів ЛШ у бік зменшення його порожнини в систолу і тенденцією до нормалізації його форми. При цьому спостерігається збільшення насосної функції ЛШ: приріст ФВ був вірогідно (р < 0,05) більшим у пацієнтів з життєздатним міокардом у зоні інфаркту.

При аналізі сегментарної скоротності ЛШ у спокої в обох групах пацієнтів виявлені різні порушення локальної скоротності в 43,3 % сегментах. На введення малих доз добутаміну відмічено поліпшення скоротності в 45,9 % сегментів від загального числа спочатку дискінетичних сегментів. Спостерігалося значне збільшення числа гіперкінетичних сегментів. Інотропний резерв частіше відмічався у сегментах що спочатку перебували в стані гіпококінезу, рідше в стані акінезу. Адренергічне поліпшення скоротності міокардіальних сегментів з порушеним рухом стінок у вихідних умовах супроводжувалося достовірним (р < 0,05) середньо-груповим зниженням індексу асинергії.

У пацієнтів з наявністю скорочувального резерву на малих дозах добутаміну відмічено поліпшення локальної скоротності в 35,4 % спочатку диссинергічних сегментів. У групі пацієнтів без потенційно життєздатного міокарда в рубцевій зоні інотропний резерв виявлений тільки в 19,1 % диссинергічних сегментів у вихідних умовах. Найбільше число життєздатних сегментів у пацієнтів з наявністю скорочувального резерву в інфаркт-зв'язаній ділянці виявлено серед спочатку гіпокінетичних сегментів (11,5 % від загального числа аналізованих сегментів). Інотропний резерв у групі без життєздатного міокарда в інфарктній зоні виявлений у спочатку гіпокінетичних сегментах (5 % від загального числа аналізованих сегментів).

Через 6 місяців спостереження в групі пацієнтів без життєздатного міокарда в зоні рубця клінічний стан виявився більш тяжким, ніж у пацієнтів з частково збереженою життєздатністю в інфарктній зоні. Це виявлялося більш високим ФК ХСН (р < 0,05), частішим розвитком стенокардії напруги і порушень ритму та провідності, а також збільшенням частоти повторних госпіталізацій з приводу ІХС.

При повторній ехокардіографії через 6 місяців спостереження відзначено, що у випадку наявності життєздатного міокарда в рубцевій зоні значною мірою уповільнюється структурно-геометрична перебудова ЛШ. За відсутності скорочувального резерву в інфаркт-зв'язаній ділянці спостерігається більше порушення скорочувальної здатності міокарда ЛШ, що сприяє дилатації його порожнини і зменшенню відносної товщини його стінок. Так, у пацієнтів без життєздатного міокарда в рубцевій зоні визначаються більш високі значення КДОІ і КСОІ ЛШ, більший приріст МС, ІС в систолу і діастолу, зниження ІВТ і більш низька ФВ із малою динамікою в процесі спостереження.

Слід зазначити, що ремоделювання ЛШ стосується не тільки зони інфаркту, але й неуражених ділянок міокарда. Товщина неінфарційованої стінки ЛШ незначно (р > 0,05) перевищувала показники здорових осіб в обох групах пацієнтів. Тенденція до її стовщення, найімовірніше, має природу фізіологічної компенсації. ІВТ стінок ЛШ вірогідно збільшувався у хворих з життєздатним міокардом, що асоціюється зі зменшенням витончення стінок ЛШ поза зоною некрозу, яке компенсаторно сформувалося у гострому періоді.

Через 6 місяців від початку захворювання повторно виконана стрес-ехокардіографія з малими дозами добутаміну. У спокої порушення локальної скоротності відзначено в 33,3 % від загального числа аналізованих сегментів, ознаки гіпокінезу - в 27,1 %, акінезу - в 6,0 % сегментів.

При введенні малих доз добутаміну поліпшення локальної скоротності було виявлено в

20,6 % спочатку діссінергічних сегментів, при цьому інотропний резерв відмічений переважно в гіпокінетичних сегментах. У хворих з життєздатним міокардом у зоні рубця локальна скоротність ЛШ зростала в 19,2 % від загального числа аналізованих сегментів унаслідок зменшення гіпокінетичних і акінетичних сегментів. У групі пацієнтів без потенційно життєздатного міокарда в рубцевій зоні інотропний резерв виявлений тільки в спочатку гіпокінетичних сегментах – у 2,0 % від загального числа аналізованих сегментів.

Таким чином, наявність або відсутність скорочувального резерву в інфаркт-пов'язаній ділянці значною мірою визначає клінічний перебіг, стан скоротності і процеси ремоделювання ЛШ. Проведення стрес-ехокардіографії з малими дозами добутаміну дозволяє виокремити групу хворих на ІМ, які найбільшою мірою піддаються процесам ремоделювання ЛШ, порушенням локальної і глобальної скоротності.

У дослідженні вивчено особливості порушення систолічної і діастолічної функцій ЛШ і їхнє прогностичне значення у хворих на ГІМ, ускладнений ГЛШН. Відповідно до цього проведений порівняльний аналіз показників центральної і внутрішньосерцевої гемодинаміки в пацієнтів з ГІМ, ускладненим ГЛШН (II і III ФК за Killip) та без ознак гострої СН під час надходження в стаціонар.

За даними ехокардіографічних досліджень при ГІМ без ознак СН під час надходження систолічна дисфункція (ФВ < 40 %) визначається в 30 % хворих за 1-у добу від початку захворювання зі зменшенням до 13,3 % на 2-у добу ІМ. При розвитку ГЛШН у хворих на ГІМ в 1-у добу від початку захворювання ознаки систолічної дисфункції відмічаються в 53,6 % пацієнтів зі зменшенням їхньої кількості до 39,3 % на 2-у добу ІМ.

Показники діастолічної функції ЛШ вірогідно відрізнялися між групами. Слід зазначити, що усередині кожної групи відзначалися різні ступені порушення діастолічної функції (порушення релаксації, псевдонормальний тип і рестрикція). У зв’язку з тим, що рестриктивний тип порушення діастолічної функції є найбільш тяжким і має несприятливе прогностичне значення, для подальшого аналізу були відібрані хворі саме з цим типом діастолічної дисфункції.

У групі пацієнтів з ГІМ без ознак ГЛШН рестриктивний тип порушення трансмітрального потоку не зареєстрований при всіх контрольних обстеженнях. При ГІМ з ознаками ГЛШН під час надходження рестриктивний тип діастолічної дисфункції визначений у 42,9 % хворих. На 2-у добу від початку захворювання відзначається зменшення кількості пацієнтів з рестриктивним типом порушення діастолічної функції - до 32,1 %.

Отримані дані вказують на важливу роль виражених порушень функції міокарда в розвитку ГЛШН. Підвищення жорсткості міокарда внаслідок гострої ішемії сприяє підвищенню кінцево-діастолічного тиску ЛШ і відповідно в малому колі кровообігу, що, в остаточному підсумку, призводить до розвитку ознак ГЛШН. Таким чином, у хворих на ГІМ, ускладненим ГЛШН, дослідження показників тільки систолічної функції не відбиває достатньою мірою тяжкість порушення функції міокарда.

З метою вивчення особливостей перебігу ІМ, ускладненого ГЛШН, залежно від типу порушень функції міокарда ЛШ пацієнти розподілені на 4 підгрупи. До I підгрупи - без виражених порушень систолічної і діастолічної функції ЛШ - увійшли 28,6 % пацієнтів. II підгрупа - з переважно систолічною дисфункцією ЛШ за відсутності рестриктивного типу діастолічної дисфункції – склала 26,8 % пацієнтів. III підгрупа - з переважно діастолічним типом дисфункції ЛШ (визначався рестриктивний тип порушення трансмітрального потоку) і збереженою систолічною функцією ЛШ – виявлена в 12,5 % пацієнтів. До IV підгрупи - зі змішаним типом дисфункції ЛШ

(ФВ < 40 % і визначався рестриктивний тип порушення трансмітрального потоку) - увійшли

32,8 % пацієнтів.

Аналіз клініко-демографічних параметрів підгруп показав, що в пацієнтів I підгрупи були найменші значення кардіоспецифічних ферментів (КФК і МВ-КФК). Хворі III підгрупи були дещо молодші, у меншого числа була артеріальна гіпертензія, з більш тривалим анамнезом стенокардії. У IV підгрупі пацієнти були старші за віком, із тривалим анамнезом артеріальної гіпертензії.

Вивчення процесів післяінфарктного ремоделювання ЛШ залежно від типу дисфункції показало, що в пацієнтів I підгрупи спостерігається тенденція (р > 0,05) до зменшення об’ємів ЛШ у систолу і діастолу з підвищенням його ФВ; у II підгрупі відзначається незначне (р > 0,05) збільшення ЛШ з істотним (р < 0,05) підвищенням ФВ; у III підгрупі - істотне збільшення ЛШ і достовірне (р < 0,05) зниження ФВ і в IV підгрупі – істотне (р < 0,05) збільшення ЛШ і тенденція до збільшення ФВ. В усіх підгрупах відмічено достовірне збільшення індексу маси міокарда ЛШ, більш виражене в II, III і IV підгрупах.

Отримані дані свідчать про те, що у хворих на ГІМ з ознаками ГЛШН під час надходження наявність рестриктивного типу діастолічної дисфункції і змішаного типу порушення насосної функції ЛШ супроводжується більш вираженими процесами післяінфарктного ремоделювання.

Виразність структурно-геометричних змін серця після ГІМ впливає на частоту розвитку ускладнень у хворих на ІМ. Так, у хворих з рестриктивним типом діастолічної дисфункції (III і IV підгрупи) вірогідно частіше реєструвалися несприятливі наслідки (повторні епізоди ішемії + ХСН III ФК + смерть) порівняно з пацієнтами I і II підгруп. Через 12 місяців спостереження вірогідно більша кількість несприятливих наслідків відмічена тільки в групі зі змішаним типом дисфункції ЛШ.

Кореляційний аналіз показників систолічної і діастолічної функції ЛШ з ускладненнями ІМ у хворих ГІМ з ознаками ГЛШН під час надходження показав негативний кореляційний зв'язок між ФВ ЛШ упродовж 1-ї доби ІМ і розвитком ХСН III ФК до кінця госпітального періоду

(r = -0,51; p < 0,05) і через 12 місяців спостереження (r = -0,38; p < 0,05). Виявлено негативну кореляцію між розвитком ХСН до кінця госпітального періоду з максимальною швидкістю пізнього діастолічного наповнення (r = -0,52; p < 0,01), часом ізоволюмічного розслаблення ЛШ

(r = -0,69; p < 0,01) і часом уповільнення кровотоку раннього діастолічного наповнення ЛШ

(r = -0,68; p < 0,01). При цьому кореляція даних показників з тяжкістю ХСН до кінця спостереження залишалася достовірною. Спостерігався негативний кореляційний зв'язок між показником летальності на стаціонарному етапі і параметрами діастолічної функції ЛШ: максимальною швидкістю піка А (r = -0,48; p < 0,01), часом ізоволюмічного розслаблення ЛШ (r =