ДЕРЖАВНА УСТАНОВА „ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА І ГІНЕКОЛОГІЇ АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ”

коханов Ігор вАдимович

УДК 618.3/5+618.1+616-053.31:616.379-008.64

Перебіг вагітності, Пологів, стан плода і новонародженого при антифосфоліпідному синдромі У хворих на цукровий діабет

14.01.01 Акушерство та гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ - 2007

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Державній установі „Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України”

Наукові керівники: доктор медичних наук, професор

авраменко Тетяна василівна,

Державна установа „Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України” (м.Київ), завідувач відділення серцево-судинної патології вагітних

доктор медичних наук, професор

медвЕдь володимир ісАакович,

Державна установа „Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України” (м.Київ), завідувач відділення внутрішньої патології вагітних

Офіційні опоненти: член-кореспондент АМН України, доктор медичних наук, професор

Маркін Леонід Борисович,

Львівський національний медичний університет ім.Данила Галицького МОЗ України (м.Львів), завідувач кафедри акушерства та гінекології № 2

доктор медичних наук, професор

Юзько Олександр Михайлович,

Національна медична академія післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика МОЗ України (м.Київ), завідувач кафедри акушерства та гінекології № 1

Захист дисертації відбудеться “ 25 “ вересня 2007 року о 15.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.553.01 по захисту дисертацій на здобуття наукового ступеня доктора наук за спеціальностями “Педіатрія”, “Акушерство та гінекологія” при Державній установі „Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України” (04050, м.Київ, вул. Мануїльського, 8).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Державної установи „Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України” (04050, м.Київ, вул. Мануїльського, 8).

Автореферат розісланий “ 09 ” липня 2007 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Квашніна Л.В.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Відповідно до даних Всесвітньої Організації Охорони Здоров'я зараз на нашій планеті біля 160 мільйонів людей хворіє на цукровий діабет, а до 2010 року їх кількість збільшиться до 235 мільйонів. Захворюваність на цукровий діабет (ЦД) набула характеру епідемії і становить сьогодні одну з найважливіших медико-соціальних проблем (И.И.Дедов и соавт., 2003; Z.T.Bloomgarden, 2000; P.Zimmet , 2003).

ЦД і вагітність мають взаємно негативний вплив. Незважаючи на певні досягнення, за цієї екстрагенітальної патології зберігаються високими частота акушерських ускладнень, загальні показники перинатальної і неонатальної захворюваності і смертності (О.М.Лук'янова і співавт., 2000; М.В.Федорова и соавт., 2001; Т.В.Авраменко, 2005; R.Taylor et al., 2002). Вагітність, з іншого боку, дестабілізуюче впливає на перебіг захворювання, сприяє декомпесації вуглеводного обміну, прогресуванню нефропатії, артеріальної гіпертензії (В.І.Медведь, М.І.Солонець, 2002; R.M.Botta et al., 1999). Таке становище стимулює науковий пошук невідомих механізмів порушень стану плода при ЦД та розробки нових шляхів їх профілактики і лікування.

ЦД 1 типу багато авторів розглядають як аутоімунне захворювання, пов'язане з антифосфоліпідним синдромом (М.И.Балаболкин, 2000; Л.И.Браверманн, 2000; Е.Л.Насонов, 2004; Ferrnantez-Cfstaner et al., 1999).

Під антифосфоліпідним синдромом (АФС) в акушерстві розуміють клінічну асоціацію: підвищений рівень антифосфоліпідних антитіл (АФА) з тромбозами, тромбоцитопенією і невиношенням вагітності або загибеллю плода, що повторюється. При АФС розвивається плацентарна недостатність, затримка утробного розвитку плода, загроза переривання і втрата вагітності на ранніх термінах (Ю.П.Вдовиченко і співавт., 2000; Э.К.Айламазян и соавт., 2004; В.К.Чайка, Т.Н.Демина, 2004). Пацієнтки з високими титрами АФА мають до 80-90 % втрат вагітності (И.В.Пономарева и соавт., 2000; S.S.Pierangeli, 1999).

У зв'язку з вищевикладеним, важливим уявляється вивчення вмісту та спектру АФА у вагітних, хворих на ЦД, у різні періоди вагітності та з'ясування патогенетичної ролі АФС у механізмах розвитку як ЦД, так і пов'язаних з ним акушерських ускладнень, що повинно стати теоретичним підгрунтям для удосконалення тактики ведення вагітності, методів профілактики і лікування діабетичних та акушерських ускладнень. Можна сподіватись, що такі розробки дозволять істотно знизити перинатальні втрати і помітно поліпшити (з огляду на поширеність патології) популяційні перинатальні показники в країні.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно з планом науково-дослідних робіт ДУ „Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України” і є фрагментом комплексних НДР "Розробити критерії для прогнозу розвитку та ступеня тяжкості пізнього гестозу, диференційовані схеми його попередження та лікування при цукровому діабеті у вагітних” (№ державної реєстрації 01.99U000316), „Удосконалити систему спеціалізованої медичної допомоги вагітним з цукровим діабетом та поліорганними гемодинамічними порушеннями” (№ держ. реєстрації 01.02U01066) та завдань Державної комплексної програми „Цукровий діабет”.

Мета роботи – знизити частоту ускладнень вагітності і пологів, перинатальну захворюваність і смертність у хворих на цукровий діабет на основі встановлення ролі антифосфоліпідного синдрому в їх формуванні, розробки та впровадження комплексу лікувально-профілактичних заходів.

Задачі дослідження.

1. Визначити рівень антифосфоліпідних антитіл та встановити частоту антифосфоліпідного синдрому у вагітних, хворих на цукровий діабет.

2. Вивчити особливості перебігу вагітності, пологів, стану плода і новонародженого у вагітних з цукровим діабетом за наявності антифосфоліпідного синдрому.

3. Встановити роль антифосфоліпідного синдрому у виникненні ускладнень вагітності і пологів, порушень стану плода і новонародженого при цукровому діабеті у матері.

4. Дослідити стан системи гемостазу у вагітних з цукровим діабетом і підвищеним вмістом антифосфоліпідних антитіл.

5. Оцінити функціональний стан системи мати-плацента-плід у хворих на цукровий діабет з антифосфоліпідним синдромом.

6. Встановити фактори ризику перинатальної патології при антифосфоліпідому синдромі у вагітних з цукровим діабетом.

7. Удосконалити комплекс лікувально-профілактичних заходів, спрямованих на попередження та корекцію наслідків антифосфоліпідного синдрому у вагітних з цукровим діабетом, вивчити його ефективність.

Об’єкт дослідження –вагітність і пологи, стан плода і новонародженого у хворих на цукровий діабет з антифосфоліпідним синдромом.

Предмет дослідження – рівень антифосфоліпідних антитіл, стан системи гемостазу, морфо-функціональний стан плаценти, плацентарно-плодова гемодинаміка.

Методи дослідження: загальноклінічні, інструментальні, радіоімунологічні, біохімічні, морфологічні, статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів. В результаті проведених досліджень вперше встановлено особливості перебігу вагітності, стану плода і новонародженого у жінок, хворих на ЦД залежно від рівня АФА, встановлено зв'язок підвищення рівня антифосфоліпідних антитіл та ускладнень ЦД, перебігу вагітності, порушень стану плода і новонародженого. Вперше визначено особливості системи гемостазу у жінок, хворих на ЦД з антифосфоліпідним синдромом: тромбоцитопенія, порушення процесів руйнування тромбоцитів, збільшення кількості “молодих” форм кров’яних пластинок зі збільшеним об’ємом, підвищення гетерогенності популяції тромбоцитів (анізоцитоз), зростання їх агрегаційних та адгезивних властивостей на тлі гіперкоагуляції крові . Виявлено порушення стану єдиного комплексу мати-плацента-плід (плацентарна недостатність в сполученні з вираженими циркуляторними порушеннями, затримка росту плода, зниження його адаптаційно-пристосувальних можливостей), які лежать в основі патогенезу перинатальних втрат при АФС у жінок, хворих на ЦД. Результати проведених досліджень створили теоретичні передумови для удосконалення системи спостереження та комплексу лікувально-профілактичних заходів для вагітних з ЦД та АФС.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено та впроваджено в практику низку нових прогностичних критеріїв перинатальних втрат при АФС у вагітних, хворих на ЦД. Обгрунтовано та запропоновано для застосування удосконалену схему ведення цієї категорії вагітних в умовах жіночої консультації та акушерського стаціонару. Удосконалено комплекс лікувально-профілактичних заходів з включенням кверцетину та солкосерилу, що дозволяє зменшити частоту ускладнень пологів, порушень стану плода і новонароджених, знизити перинатальну смертність.

Впровадження результатів досліджень в практику. Результати роботи впроваджені у практику роботи лікувальних закладів м.Києва, Полтавської, Харківської, Чернівецької, Дніпропетровської та Тернопільської областей.

Наукові розробки та матеріали дисертації використовуються на курсах інформації та стажування „Ведення вагітності та пологів при екстрагенітальній патології” при ДУ „Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України”.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто вибрано тему роботи, визначено мету, завдання та напрямки дослідження, при плануванні роботи проведено патентний пошук та аналіз наукової літератури за темою дисертації. Здійснено відбір тематичних хворих, проведено їх клініко-параклінічне обстеження, сформовано дослідні групи. Всі лабораторні та інструментальні дослідження виконані автором та за його участю. Особисто проведено аналіз та узагальнення отриманих результатів, сформульовані висновки, обгрунтовані практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи доповідалися та оговорені на: Всеукраїнській науково-практичній конференції „Актуальные вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии” (Судак, 2006), ХІІ з'їзді акушерів-гінекологів України з міжнародною участю „Репродуктивне здоров'я в ХХІ столітті” (Донецьк, 2006), міжнародній конференції з перинатології "Проблеми перинатальної медицини та безпечного материнства" (Київ, 2007), Всеукраїнському науковому форумі в рамках виставки "Здорова нація 2007" (Київ, 2007), наукових конференціях Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (2006, 2007), сімпозіумі "Діабет і вагітність" (Стамбул, 2007)..

Публікації. За темою дисертації опубліковано 6 робіт у фахових журналах.

За матеріалами роботи подано заявку на корисну модель „Спосіб прогнозування перинатальних втрат при антифосфоліпідному синдромі” (№ UA 2007000468 від 17.01.07).

Об'єм і структура дисертації. Дисертація викладена на 158 сторінках тексту і складається з вступу, огляду літератури, 5 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій та списку використаних джерел, який включає 257 посилань і займає 23 сторінки. Робота ілюстрована 28 таблицями, 20 рисунками, які займають 1 сторінку.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Для вирішення поставлених задач проведено комплексне обстеження 95 вагітних, серед яких 75 хворих на ЦД і 20 практично здорових жінок. На першому етапі дослідження у всіх вагітних у І триместрі було визначено вміст АФА в крові. Залежно від отриманих результатів обстежених поділено на групи: перша – хворі на діабет з патологічно високим рівнем АФА (39 жінок), друга – 21 хвора з нормальним рівнем АФА, контроль – 18 здорових вагітних з нормальним вмістом АФА. Дві соматично здорові жінки були виключені з дослідження через наявність у них підвищених титрів АФА. Окрему групу склали 15 вагітних з ЦД і високим титром АФА, яким призначали удосконалений лікувально-профілактичний комплекс.

Рівень антитіл до фосфоліпідів визначали за допомогою методу імуноферментного аналізу. У дослідженнях використовували препарати високоочищених фосфоліпідів: фосфатидилхолін (РС), фосфатидилетаноламін (РЕ), фосфатидилінозитол (РІ), фосфатидилсерин (РS), сфінгомієлін (SM), кардіоліпін (CL). Для проведення імуноферментного аналізу використовували набір антитіл “Nobiwell” до двох класів імуноглобулінів: Ig G та IgM (“Amеrsham Pharmacia Biotech”, Великобританія).

Проведено дослідження різних ланок системи гемостазу (тромбоцитарної, коагуляційної та фібринолітичної) в динаміці вагітності. Для характеристики тромбоцитарної ланки досліджували: кількість тромбоцитів у периферичній крові за Фоніо, х109/л за допомогою мікроскопу МБІ-15; середній об'єм тромбоцитів, фл; ширину розподілення тромбоцитів за об'ємом, %; тромбокрит, % (визначали на гемоаналізаторі ВС-3000 Plus); АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів з визначенням індексу агрегації за Вайсом, %. Для оцінки стану прокоагулянтної ланки визначали такі показники: протромбіновий індекс за A.J.Quick (1935), %; час рекальцифікації, с; концентрація фібриногену (за методом Р.А.Рутберга (1961), уніфікованим науково-виробничою фірмою "Simko LTD", м.Львів), г/л; продукти паракоагуляції - проба на розчинний фібрин (фіброноген В) за методом Cummine et Lyons (1948).

Оцінку функціонального стану фетоплацентарного комплексу проводили на підставі дослідження вмісту гормонів (плацентарний лактоген, естріол, прогестерон) в крові, а також аналізу кольпоцитограм вагітних. Вміст естріолу і прогестерону в крові визначали імуноферментним методом за допомогою наборів фірми “Amersham Pharmacia Biotech” (Великобританія) згідно інструкції, що додається. Вміст плацентарного лактогену в крові встановлювали радіоімунологічним методом за допомогою наборів Інституту біоорганічної хімії АН Білорусі РІО-ІНС-ПГ- 125j.

Забарвлення мазків, узятих для кольпоцитологічного дослідження, виконува-лось за методом Шорра. Для кількісної оцінки кольпоцитологічних даних обчислювали індекси: дозрівання, каріопікнозу та еозинофілії. Визначення типів піхвових мазків здійснювали за загальноприйнятою класифікацією кольпоцитограм для вагітних.

Для оцінки стану плода реєстрували кардіотокограму, викорис-товуючи при цьому кардіомонітор фірми "Biomedica" (Італія). Обчислювали такі показники: базальну частоту серцевих скорочень, амплітуду миттєвих осциляцій, кількість, амплітуду й тривалість акцелерацій, частоту й тривалість децелерацій. Обстеження хворих за допомогою кардіотокографа проводили протягом 30 хвилин через день, а за необхідності щоденно, починаючи з 32 тижнів вагітності. З метою інтерпретації кардіотокограм користувались бальною системою оцінки Fisher W.M. (1976). Встановлювали біофізичний профіль плода (БПП) за A.M.Vintzileos і співавт. (1983).

За допомогою доплерометрії визначали стан матково-плацентарного і плодового кровотоку. Для оцінки кривих швидкості кровотоку в маткових артеріях, артерії пуповини, аорті і середній мозковій артерії плода вираховували індекс резистентності і пульсаційний індекс. Ультразвукове і доплерометричне дослідження здійснювали на апараті "Aloka SSD-2000", який оснащено блоком пульсуючої хвилі і функцією кольорового доплеровського картирування.

Стан новонароджених зразу після народження оцінювали за шкалою Апгар, а також за показниками фізичного розвитку і перебігу неонатального періоду.

Статистичну обробку матеріалу проводили з використанням стандартних і спеціалізованих програм методами, прийнятими в біології і медицині (С.Н.Лапач та співавт., 2000).

Результати досліджень та їх обговорення. Практично всі (97,4 %) жінки з підвищеним рівнем АФА мали тяжкий ступінь ЦД (проти 71,4 % серед жінок 2 групи, p<0,05). Декомпенсація ЦД теж суттєво частіше відмічалась у вагітних 1 групи (53,8 проти 28,6 %, p<0,05). Таке тяжке судинне ускладнення ЦД як універсальна діабетична ангіопатія відмічено у 61,5 % жінок 1 групи, що майже в 2 рази частіше, ніж у жінок з нормальними титрами АФА (33,3 %, p<0,05).

У жінок з підвищеним рівнем АФА в анамнезі відмічені достовірно вищі перинатальні втрати (308,0 проти 95,0 ‰ у жінок 2 групи, p<0,05), частота загрози переривання вагітності (41,0 і 19,0 % відповідно, p<0,05) та прееклампсії (33,3 і 14,3 %, p<0,05). Така структура акушерських ускладнень характерна саме для антифосфоліпідного синдрому (Е.Л.Насонов, 2004; В.К.Чайка, Т.Н.Демина , 2004)..

Теперішня вагітність у жінок 1 групи також супроводжувалась високою частотою ускладнень. Частота загрози переривання вагітності у них майже в 3 рази перевищувала цей показник у жінок 2 групи і майже у 5 разів – контрольної групи (82,1 проти 28,6 та16,7 % відповідно, p<0,05). Прееклампсія у жінок 1 групи також зустрічалась значно частіше, ніж у вагітних 2 групи (79,5 проти 52,3 %, p<0,05); серед жінок контрольної групи випадків прееклампсії не відмічено.

Висока частота плацентарної недостатності у жінок 1 групи (82,1 %) обумовила і значну кількість випадків дистресу плода, яка відмічена у 33 (84,6 %) жінок.

Розродження шляхом кесарева розтину проведено у 75,0 % хворих на ЦД проти 5,6 % у жінок контрольної групи (p < 0,05), причому у жінок 1 групи операцію кесаревого розтину проводили майже в 2 рази частіше, що пов'язано з тяжким перебігом ЦД, високою частотою прееклампсії та дистресу плода.

Слід відмітити відносно високу частоту пізніх кровотеч у жінок з високим титром АФА (12,8 %). Враховуючи відсутність кровотеч у жінок 2 групи, не виключено, що ці випадки обумовлені проявами АФС.

Серед 60 обстежених хворих на ЦД перинатальні втрати мали 8 жінок 1 групи та 1 жінка 2 групи, тобто перинатальна смертність склала відповідно 205,1 та 47,6 ‰. У п'ять разів вищий показник перинатальної смертності у жінок з підвищеними титрами АФА прямо вказує на можливість наявності у них АФС.

У 60 хворих на ЦД живими народилось 52 (86,7 %) дітей. У ранньому неонатальному періоді помер 1 (1,7 %) новонароджений. 16 (30,8 %) дітей народились у терміні 37 і більше тижнів гестації, 36 (69,2 %) – до 37 тижнів вагітності.

У задовільному стані народилось лише 21,2 % дітей від матерів з ЦД, причому у 1 групі – 3 (9,7 %), а у 2 групі – 8 (40,0 %) проти 16 (88,9 %) в контролі (p < 0,05). Асфіксія тяжкого ступеня діагностована у 11 (35,5 %) дітей 1 групи проти 2 (10,0 %) 2 групи (p < 0,05).

Середня маса новонароджених від матерів, хворих на ЦД, вища ніж у новонароджених від соматично здорових жінок, особливо суттєва ця різниця у 1 групі обстежених дітей (3789±82,4 проти 3450±78,2 г в коньрольній групі, p < 0,05), що пов'язано з високим відсотком макросомій. Але при цьому слід відмітити відносно високу частоту мікросомій у новонароджених від матерів з високими титрами АФА (16,1 % проти 5 % у жінок з нормальними титрами АФА).

Таким чином, проведений клініко-статистичний аналіз виявив, що у хворих на ЦД з підвищеним рівнем АФА перебіг ЦД був більш тяжким, як за ступенем та станом компенсації, так і за наявністю судинних ускладнень, а перебіг вагітності та пологів супроводжувався високою частотою акушерських та перинатальних ускладнень.

Для встановлення ролі АФС в формуванні ускладнень вагітності та перинатальної патології при ЦД проведено визначення у сироватці периферичної венозної крові рівня АФА до шести мембранних фосфоліпідів – фосфатидилхоліну, фосфатидилетаноламіну, фосфатидилінозітолу, фосфатидилсерину, сфингоміелину, кардіоліпіну. Підвищений рівень антифосфоліпідних антитіл (відповідно нормам наборів - більше 50 GPL для IgG та більше 50 MPL для IgM) у І половині вагітності виявлено у 39 (65,0 %) жінок з ЦД.

Детальний аналіз показав, що у хворих вагітних серед АФА класу IgG найбільшу питому вагу мали антитіла до кардіоліпіну (41,7 %) та фосфатидилхоліну (33,3 %), така ж закономірність відмічена і для рівнів АФА класу IgМ (68,3 та 60,0 % відповідно).

При аналізі рівня АФА у ІІ половині вагітності виявлено зменшення кількості жінок, хворих на ЦД, з підвищеними титрами до 32 (53,3 %) жінок. За даними літератури, протягом вагітності, за рахунок процесів саморегуляції, рівень антифосфоліпідних антитіл знижується (Макацария А.Д., 2001).

Подібно до жінок контрольної групи, у хворих в ІІ половині вагітності спостерігалось зниження рівнів АФА (табл. 1), але при цьому більшість показників лишались достовірно вищими відносно жінок контрольної групи. Так, рівень АФА IgM до кардіоліпіну знизився з 67,8±7,4 MPL у І половині вагітності до 49,3±6,6 MPL у ІІ половині вагітності (p<0,05) проти 21,1±9,2 MPL у жінок контрольної групи (p<0,05). Необхідно відмітити, що рівень АФА IgM до сфінгомієліну в динаміці вагітності суттєво не знижувався. Така ж динаміка спостерігалась і для показників АФА класу IgG до кардіоліпіну і сфінгомієліну.

Високі титри АФА у вагітних з ЦД, особливо у І половині вагітності, спонукали нас до аналізу взаємозв'язку їх рівня з перебігом діабету, вагітності, станом плода та новонародженого з метою можливого встановлення прогностичних критеріїв.

Так, при декомпенсації діабету виявлено суттєво підвищені значення АФА класу IgM до PE (66,1±5,8 проти 45,8±5,6 MPL при компенсації та субкомпенсації, p < 0,05), РC (74,8±8,7 проти 42,5±6,6 MPL, p < 0,05) та SM (69,1±7,1 і 30,0±5,6 MPL відповідно, p < 0,05). При цьому у жінок з субкомпенсацією та компенсацією ЦД їх рівень не відрізнявся від показників здорових вагітних (p>0,05). Для антитіл класу IgG також виявлено суттєво вищі показники, крім АФА до сфінгомієліну.

Ще більш значне підвищення титрів АФА відмічено при наявності судинних ускладнень діабету (особливо при універсальній ангіопатії), що підтверджується суттєвою різницею всіх досліджуваних показників при різному ступені судинних порушень. Особливо це стосується АФА обох класів до CL та SM, які для IgM вищі майже в 2 рази, а для IgG – більш ніж в 2 рази, що, на нашу думку характерно саме для ускладнень ЦД.

При загрозі переривання вагітності практично всі показники АФА суттєво вищі в порівнянні з такими за відсутності цього ускладнення, що відповідає даним літератури (В.К.Чайка, Т.Н.Демина, 2004), за якими переривання вагітності є одним з ключових симптомів АФС. За нашими даними, ця закономірність не стосується лише рівня АФА класу IgM до CL. Слід відмітити, що у жінок без загрози переривання рівні АФА класу IgM до PS, PE, PI та SM і класу IgG до PS та PE достовірно не відрізнялись від показників жінок контрольної групи. При ускладненні вагітності у хворих на ЦД прееклампсією та плацентарною недостатністю, встановлено достовірно вищі рівні більшості АФА обох класів.

У разі дистресу плода у хворих на ЦД виявлено підвищення рівнів АФА, найбільш суттєве до Cl (IgM 68,2±7,1 проти 51,0±6,5 МPL, p<0,05; IgG 67,6±7,2 проти 45,4±6,3 GPL, p<0,05), PC (IgM 71,7±6,7 проти 53,5±4,2 МPL, p<0,05; IgG 76,7±6,8 проти 38,2±4,5 GPL, p<0,05) та SM (IgM 64,1±6,3 проти 31,0±5,8 МPL, p<0,05; IgG 58,3±5,2 проти 37,1±7,0 GPL, p<0,05). У жінок з ЦД, діти яких народились в стані тяжкої асфіксії, відмічено достовірне підвищення рівнів АФА до всіх фосфоліпідів, крім АФА класу IgM до PI, відносно показників жінок, діти яких народились у стані помірної асфіксії. Як і при дистресі плода найбільш суттєве збільшення відмічено щодо АФА обох класів до CL, PC та SM.

Порушення стану плода та новонародженого у хворих на ЦД з високим рівнем АФА зумовлено, на нашу думку, комплексним негативним впливом ЦД, особливо універсальних ангіопатій (серед цих жінок у 80 % відмічена декомпенсація діабету, а у 85 % - універсальна діабетична ангіопатія), та АФС.

Ретроспективний аналіз значень антифосфоліпідних антитіл у 9 жінок з перинатальними втратами дозволив виявити у 6 (66,6 %) з них екстремально високі значення рівнів АФА обох класів до всіх досліджених фосфоліпідів. Найвищі значення при перинатальних втратах виявлені для АФА до CL (IgM 94,5±7,3 проти 67,8±7,4 МPL у хворих на ЦД основної групи та IgG 99,8±6,9 проти 68,4±8,1 GPL, p<0,05) та сфінгімієліну (IgM 47,2±5,8 проти 87,5±7,7 МPL; IgG 93,5±7,5 проти 56,4±5,9 GPL, p<0,05).

Отже, підвищення у хворих на ЦД рівнів АФА, особливо до CL та SM, у І половині вагітності може свідчити про наявність у них АФС та бути прогностичним критерієм розвитку ускладнень вагітності (загроза переривання, плацентарна недостатність), порушень стану плода і новонародженого, а екстремально високі значення вказують на високий ризик перинатальних втрат.

Для визначення особливостей системи гемостазу у хворих з ЦД при АФС проведено дослідження стану тромбоцитарної та прокоагуляційної ланок. Встановлено тенденцію до зниження кількості тромбоцитів у жінок з ЦД (табл. 2), достовірне зниження показника спостерігалось у жінок з підвищеними титрами АФА (197,5±14,6 проти 242,1±15,2 109/л у жінок контрольної групи, p < 0,05).

Поряд з цим, у жінок 1 групи відмічено збільшення розмірів тромбоцитів (суттєве зростання середнього об'єму тромбоцитів та ширини їх розподілення за об'ємом). Такі зміни тромбоцитарної ланки супроводжуються підвищеним індексом агрегації тромбоцитів, особливо вираженим у жінок 1 групи (74,8±4,3 проти 61,1±3,5 % у жінок контрольної групи, p < 0,05).

Виявлені зміни тромбоцитарної ланки гемостазу відбуваються на фоні підвищення коагуляційного потенціалу крові. Відмічено зростання значень протромбінового індексу (98,5±3,1 проти 86,1±2,8 % у жінок контрольної групи, p < 0,05) та концентрації фібрину (5,2±0,18 проти 4,3±0,21 мг, p < 0,05) і фібриногену (20,6±0,8 проти 17,4±0,6 г/л, p < 0,05). На підвищений коагуляційний потенціал крові вказує також зниження часу рекальцифікації (79,2±2,1 проти 90,4±3,1 с, p < 0,05) та поява продуктів деградації фібрину (фібриноген В позитивний у 5,1 % жінок 1 групи).

Таким чином, проведені дослідження виявили значні порушення тромбоцитарної ланки системи гемостазу хворих на ЦД з підвищеними рівнями АФА. Відмічена тромбоцитопенія супроводжується порушенням руйнування тромбоцитів, що стимулює викид великої кількості „молодих” кров'яних пластинок більшого об'єму, призводить до підвищення гетерогенності популяції цих клітин (анізоцитоз тромбоцитів). Висока концентрація цих молодих клітин збільшує агрегаційні та адгезивні властивості популяції тромбоцитів. Ці зміни проходять на тлі підвищеного споживання тромбоцитів при ЦД у вагітних (О.А.Романенко, 1998), що створює умови для тромботичних ускладнень. Одним з пускових механізмів підвищеного тромбоутворення є також гіперкоагуляція, що виявлена у жінок з підвищеним рівнем АФА.

Отже, у жінок з підвищеним рівнем АФА встановлено високу частоту перинатальних втрат в анамнезі, порушення перебігу вагітності (високий рівень загрози переривання вагітності та перинатальних втрат), обтяжений гематологічний анамнез (наявність тромботичних ускладнень) та виражені специфічні зміни тромбоцитарної ланки системи гемостазу, що дає підстави говорити про наявність АФС у 26 вагітних 1 групи (66,7 % жінок з підвищеним рівнем АФА).

Для визначення особливостей морфологічної структури плаценти у хворих на ЦД при АФС проведено дослідження 36 плацент, з них 15 плацент жінок з ЦД та АФС (1 група), 11 - жінок з ЦД без АФС (2 група) та 10 плацент соматично здорових жінок.

У плацентах жінок з АФС, виявлено низку структурних особливостей. Макроскопічно відмічено збільшення маси плаценти, що пояснюється головним чином повнокров'ям венозних судин ворсин та збільшення кількості ішемічних інфарктів. Гістологічно встановлено некрози епітелію ворсин з крововиливами в міжворсинчастий простір. Мікроскопічно, поряд із гострим порушенням кровообігу вогнищевого характеру у вигляді крововиливів на поверхні децидуальної оболонки та під нею, в хоріонічну оболонку, а також крововиливи в міжворсинчастий простір, спостерігається відставання у формуванні ворсинчастого хоріона у вигляді варіантів незрілості за типом проміжних диференційованих ворсин та дисоційованого розвитку котиледонів. Усе це призводило до скорочення дифузійної поверхні ворсинчастого хоріону, площі синцитіотрофобласта і обсягу міжворсинчастого простору, сприяло розвитку хронічної плацентарної недостатності.

За сукупністю макроскопічних та мікроскопічних ознак можна зробити висновок, що в 80 % плацент спостерігали явища хронічної плацентарної недостатності з проявами компенсаторних реакцій на клітинному та тканинному рівнях.

Функціональну активність фетоплацентарного комплексу (ФПК) оцінювали за рівнем плацентарного лактогену, естріолу і прогестерону в крові вагітної та характером кольпоцитограм. Встановлено, що у тих вагітних, у яких відбулась антенатальна загибель плода, мали місце екстремально низькі значення плацентарного лактогену у І триместрі (нижче 120 нмоль/л), що можна пояснити виснаженням функціональних можливостей плаценти. Концентрація прогестерону у хворих на ЦД протягом усієї вагітності була нижче, ніж у жінок контрольної групи. Нижчими були і темпи зростання показника упродовж вагітності. При цьому показники жінок 1 групи були достовірно нижче, ніж у вагітних 2 групи. Встановлено зниження прогестерону нижче 150 нмоль/л у вагітних з антенатальною загибеллю плода, що, очевидно, свідчить про тяжкий ступінь функціональної неспроможності плаценти.

У І триместрі вагітності концентрація естріолу (рис.1) у вагітних 1 та 2 групи дещо знижена, у ІІ триместрі відмічено більш суттєве зниження показника, тоді як у ІІІ триместрі його рівень наближається до значень здорових жінок. Для вагітних з несприятливим перинатальним результатом (антенатальна загибель дитини) характерно виражене зниження концентрації естріолу у ІІ триместрі вагітності - нижче 20 нмоль/л.

Таким чином, у всіх хворих на ЦД протягом гестаційного періоду відмічені значні зміни гормональної функції ФПК, більш виражені у жінок 1 групи. Значне зниження як плодових (естріол), так і плацентарних (плацентарний лактоген, прогестерон) гормонів свідчить про плацентарну недостатність, яка підтверджувалась високою частотою патологічних типів піхвових мазків (у 89,3 % жінок 1 групи та 72,4 % - 2 групи).

Порушення функції ФПК неодмінно негативно позначається на стані плода. Аналіз динаміки росту плода за основними УЗ-параметрами виявив різноспрямованість змін фетометричних показників у жінок з ЦД. Так, у жінок з підвищеним рівнем АФА відмічено високу частоту мікросомального типу розвитку плода з формуванням синдрому затримки росту плода (33,3 % проти 9,5 % у жінок з нормальними титрами АФА, p < 0,05). Водночас у жінок з нормальними титрами частіше відмічався макросомальний тип розвитку плода з ознаками діабетичної фетопатії (71,4 % проти 53,8 % відповідно).

При мікросомальному типі розвитку плода у жінок з підвищеним титром АФА на ранніх термінах виявлено відставання у рості плода за одним і більше параметром. Найбільш виражене відставання відмічено при вимірюванні біпарієтального розміру голівки (медіана на рівні 26,6 перцентиля при підвищених титрах АФА проти 31,3 перцентиля у жінок з нормальними титрами АФА, p < 0,05). У жінок з підвищеними титрами АФА всі складові БПП (крім об'єму навколоплодових вод) та сумарна його оцінка суттєво нижчі, ніж при нормальних титрах АФА, що свідчить про особливо негативний влив АФС на тлі ЦД у матері на стан плода. У 20,0 % хворих на ЦД оцінка БПП склала менше 4 балів (25,6 % - у жінок 1 групи, 9,5 % - 2 групи, p < 0,05), у 3 із цих жінок сталась антенатальна загибель плода.

Доплерометричне дослідження показало, що при ЦД у жінки мають місце істотні порушення гемодинаміки в системі “мати-плацента-плід”, причому у жінок з нормальними титрами АФА ці зміни відбуваються переважно в артеріях стінки матки та плаценти і проявляються підвищенням резистентності цих судин, а у жінок з високими титрами АФА, поряд з цим, порушується плодова гемодинаміка: підвищується резистентність артерій пуповини, аорти плода та мозкових артерій. Отже, при високих титрах АФА у вагітних з ЦД відбуваються глибокі порушення гемодинаміки в усіх ланках матково-плацентарно-плодового кровообігу, що свідчить про дистрес плода.

Результатом декомпенсації адаптаційних можливостей плода, глибокої плацентарної дисфункції є народження дитини в стані асфіксії та ускладнений перебіг раннього неонатального періоду. Найчастіше у дітей від матерів з ЦД відмічався набряковий синдром як ознака діабетичної фетопатії (відповідно у 87,1 та 65,0 % дітей 1 та 2 групи, p<0,05). Слід відмітити також високу частоту гіпоксично-ішемічних уражень ЦНС (71,0 та 57,1 проти 11,1 % у дітей контрольної групи, p<0,05). У дітей від матерів з високими титрами АФА високою була частота респіраторного дистрес-синдрому (83,9 проти 55,0 % у дітей 2 групи, p<0,05) та геморагічних порушень (38,7 та 10,0 % відповідно, p<0,05), причому тяжкі прояви геморагічного синдрому відмічені лише у дітей 1 групи. Це свідчить про негативний вплив не лише ЦД, а й АФА, які, проникаючи трансплацентарно, призводять до подібних порушень.

Аналіз і узагальнення результатів проведених досліджень дозволили виділити основні фактори ризику перинатальних втрат при антифосфоліпідному синдромі у вагітних, хворих на ЦД.

- екстремально високі рівні антифосфоліпідних антитіл до кардіоліпіну та сфінгомієліну (IgG > 80 GPL, IgМ > 80 МPL);

- порушення тромбоцитарної ланки системи гемостазу (тромбоцито-пенія, зсув гістограми вправо, підвищення агрегації та адгезії тромбоцитів);

- наявність одного або більше з таких ускладнень: прееклампсія, плацентарна недостатність, мікросомія та дистрес плода;

- концентрація прогестерону у І триместрі нижче 150 нмоль/л;

- концентрація естріолу у ІІ триместрі нижче 20 нмоль/л

До комплексу лікувально-профілактичних заходів, спрямованих на корекцію виявлених порушень, включено препарати, які мають комплексну дію і патогенетично обгрунтовані як при ЦД, так і при АФС. Обов'язковою умовою вибору препаратів була їх цілковита безпека для плода, відсутність протипоказань до застосування в акушерський практиці. Кверцетин – представник біофлавоноїдів, який має мембранстабілізуючу та антиоксидантну дію, здатен блокувати ліпооксигеназний шлях метаболізму арахідонової кислоти і, таким чином, пригнічувати синтез тромбоксану. Існують дані про естрогеноподібну дію препарату та його здатність стимулювати вивільнення інсуліну.

Солкосерил стимулює анаеробний гліколіз, окислювальне фосфорилювання, сприяє продукції багатих енергією фосфатів. Підвищує споживання кисню та транспорт глюкози в тканинах при гіпоксії, покращує процеси репарації та регенерації в тканинах при ішемії та порушенні метаболізму, покращує процеси мікрогемоциркуляції, забезпечує відновлення показників розвитку плода, покращує функцію ФПК, має інсуліноподібну дію.

Для вагітних з ЦД пропонується наступна схема діагностичних та лікувально-профілактичних заходів.

У І триместрі вагітності у хворої слід визначити вміст АФА до кардіоліпіну та сфінгомієліну. У разі встановлення патологічних титрів (IgМ > 50 МPL та/або IgG > 50 GPL) до базисного лікування таких жінок рекомендуємо додаткове проведення трьох курсів лікування з включенням кверцетину по 1 г 3 рази на день та солкосерилу 2 мл внутрішньом'язево 2 рази на добу. Тривалість курсу лікування – 2 тижні, терміни проведення - 10-12, 24-26 та 30-32 тижні вагітності.

Ефективність комплексу лікувально-профілактичних заходів вивчена у 35 вагітних хворих на ЦД з ознаками АФС. З них 15 жінкам (основна група) спеціалізована медична допомога надавалась відповідно до удосконаленої нами системи заходів. Групу порівняння склали 20 хворих, яких лікували згідно з Методичними рекомендаціями МОЗ України 1998 р. „Лікувально-профілактична допомога вагітним, хворим на цукровий діабет”. При розподілі жінок на групи використано принцип рандомізації.

Встановлено, що рекомендований комплекс лікувально-профілактичних заходів позитивно впливав на гормональну функцію плацентарного комплексу, що проявлялось більш високим, відносно групи порівняння, рівнем естріолу в крові жінки, який після проведеного лікування не відрізнявся від показника здорових жінок (60,7±2,3 проти 65,6±2,1 нмоль/л відповідно, p>0,05). Суттєво вищим ніж у групі порівняння після проведеного лікування був також рівень прогестерону (203,3±9,4 проти 178,310,4 нмоль/л, p<0,05).

Порівняльна оцінка стану плодового кровообігу показала, що після рекомендованої терапії достовірно знижується резистентність артерій пуповини, аорти плода та мозкових артерій, тоді як у групі порівняння ці показники суттєво вищі.

На фоні рекомендованої терапії більш сприятливим був перебіг вагітності (рис. 2). У жінок основної групи знизилась частота плацентарної недостатності (53,3 проти 80,0 %, р < 0,05) та дистресу плода (60,0 та 85,0 %, р < 0,05).

Відмічено тенденцію до зниження частоти загрози переривання вагітності та прееклампсії. У жінок після рекомендованої терапії рідше вдавались до оперативного розродження шляхом кесаревого розтину (60,0 проти 85,0 %, р < 0,05), нижчою була і частота дистресу плода в пологах (53,3 та 80,0 %, р < 0,05). У 2 (10 %) жінок групи порівняння відмічена пізня післяпологова кровотеча, тоді як в основній групі таких випадків не було.

Особливо необхідно відмітити, що при застосуванні рекомендованої терапії знизилась перинатальна смертність. У основній групі відмічено один випадок антенатальної загибелі плода, тобто перинатальна смертність склала 66,7 ‰, а у групі порівняння сталось 3 випадки антенатальної загибелі, перинатальна смертність – 150,0 ‰.

У жінок основної групи народилось 14 живих дітей, групи порівняння – 17 дітей. У стані асфіксії різного ступеня (оцінка за шкалою Апгар не більше 7) народилось 92,9 % дітей основної групи і всі діти групи порівняння. При цьому звертає на себе увагу той факт, що в основній групі 3 (21,4 %) дітей народилось у стані тяжкої асфіксії, що на 1/3 менше, ніж у групі порівняння (31,3%).

Розвиток плода у більш сприятливих умовах сприяв кращому перебігу раннього неонатального періоду. Знизилась частота геморагічних порушень (14,3 проти 37,5 % відповідно, p < 0,05) та спостерігалась тенденція до зменшення частоти проявів респіраторного дистрес-синдрому (71,4 % проти 81,3 % у групі порівняння).

Отже, ефективність комплексу лікувально-профілактичних заходів для жінок, хворих на ЦД, з ознаками антифосфоліпідного синдрому дозволяє рекомендувати його для впровадження в практику роботи родопомічних закладів України, що дозволить знизити показники перинатальної захворюваності та смертності.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення актуальної наукової задачі – зниження частоти ускладнень вагітності і пологів, порушень стану плода і новонародженого при антифосфоліпідному синдромі у хворих на цукровий діабет шляхом патогенетичного обґрунтування та розробки комплексу лікувально-профілактичних заходів для цієї категорії жінок.

1. У вагітних, хворих на цукровий діабет, в 65 % випадків визначаються патологічно підвищені титри антифосфоліпідних антитіл класів IgM та IgG, що клінічно проявляється ознаками антифосфоліпідного синдрому різного ступеня. Високий вміст антифосфоліпідних антитіл частіше спостерігається у хворих з тяжкою формою діабету та розповсюдженими хронічними судинними ускладненнями хвороби (універсальною діабетичною ангіопатією).

2. Серед антитіл до різних фосфоліпідів у вагітних з цукровим діабетом та антифосфоліпідним синдромом найбільшою мірою підвищуються антитіла до кардіоліпіну та сфінгомієліну. Титри антитіл до фосфатидилхоліну, фосфатидилетаноламіну, фосфатидилсерину та фосфатидилінозитолу підвищуються менше, а ступінь їх підвищення приблизно однаковий. Для встановлення наявності антифосфоліпідного синдрому та характеристики його ступеня у вагітних з цукровим діабетом цілком достатньо визначення титрів антитіл до кардіоліпіну або сфінгомієліну.

3. Перебіг вагітності у хворих з високим вмістом антифосфоліпідних антитіл істотно частіше ускладнюється загрозою переривання вагітності (82,1 проти 28,6 %), прееклампсією (79,5 та 52,6 %), плацентарною недостатністю (82,1 та 52,3 %), що обумовило і більшу частоту дитресу плода (84,6 та 47,6 %). Перинатальна смертність за наявності антифосфоліпідного синдрому в 4,5 рази перевищує таку у хворих з нормальними титрами антифосфоліпідних антитіл – 205,1 проти 47,6 ‰.

4. Екстремально високі титри антифосфоліпідних антитіл класу IgM (80 MPL) та/або IgG (80 GML) у хворих на цукровий діабет в І триместрі вагітності є маркером високого ризику перинатальних втрат.

5. У вагітних з цукровим діабетом і підвищеними рівнями антифосфоліпідних антитіл відбуваються порушення тромбоцитарної ланки системи гемостазу: тромбоцитопенія, порушення процесів руйнування тромбоцитів, збільшення кількості “молодих” форм кров’яних пластинок зі збільшеним об’ємом, підвищення гетерогенності популяції тромбоцитів (анізоцитоз), зростання їх агрегаційнійних та адгезивних властивостей. Водночас спостерігається гіперкоагуляція крові, що стає одним з