КОЛОСОВ МАКСИМ ОЛЕКСАНДРОВИЧ

УДК .853:(542.913+543.42)

4-АРИЛ-5-АЦЕТИЛ-3,4-ДИГІДРОПІРИМІДИН-(1Н)-2-ОНИ ТА ЇХ ПОХІДНІ: РЕАКЦІЙНА ЗДАТНІСТЬ ТА МЕТОДИ ОТРИМАННЯ

02.00.03 – органічна хімія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

Харків – 2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Харківському національному університеті

імені В.Н.Каразіна Міністерства освіти і науки України.

Науковий керівник: доктор хімічних наук, професор

ОРЛОВ ВАЛЕРІЙ ДМИТРОВИЧ,

Харківський національний університет

імені В.Н.Каразіна МОН України, м. Харків,

завідувач кафедри органічної хімії

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор

ШЕМЧУК ЛЕОНІД АНТОНОВИЧ,

Національний фармацевтичний

університет МОЗ України, м. Харків,

професор кафедри органічної хімії

кандидат хімічних наук, старший науковий співробітник

ЧЕБАНОВ ВАЛЕНТИН АНАТОЛІЙОВИЧ,

ДНУ “НТК “Інститут монокристалів”

НАН України, м. Харків,

учений секретар

Провідна установа: Київський національний університет

імені Тараса Шевченка,

кафедра органічної хімії, м. КиївУкраїнський

ніверситет, кафеаналітичної хімії,

Захист відбудеться “--11” травня 2007 р. о 1200 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д .051.14 Харківського національного університету імені В.Н.Каразіна (Україна, 61077, м. Харків, пл. Свободи, 4, ауд. 7-80).

З дисертацією можна ознайомитись у Центральній науковій бібліотеці Харківського національного університету імені В.Н.Каразіна (Україна, 61077, м. Харків, пл. Свободи, 4).

Автореферат розісланий “ 6 ” квітня 2007 р.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради Панченко В.Г.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Останні три десятиріччя характеризуються особливою цікавістю до хімії 4-арил-5,4-дигідропіримідин-(1Н)-2_онів(тіонів), відо-мих під назвою “сполук Біджи-нел-лі”. Це, перш за все, зумовлено їхньою біоло-гіч-ною активністю та синтетичною доступністю. Але більша частина пуб-лі-кацій пов’язана саме з вивченням синтезів та перетворень 5_алкокси-кар-бо-нілана-логів (Rтоді як лише окремі публікації торкаються хімії 5_ацетил-похід-них, які є зручними синто-нами для конструювання азотовмісних гетероциклів. Той факт, що дані про хімічну поведінку 5_ацилпохідних (RAr) є дуже обмеже-ни-ми, робить їхнє дос-лідження цілком актуальним.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційну роботу виконано на кафедрі орга-ніч-ної хімії Харківського національного уні-вер-ситету імені В.Н.Каразіна у відпо-від-нос-ті з тематичними планами Міносвіти Укра-їни як складову частку НДР: “Анельо-вані та спіроциклічні азотовмісні гетеро-цик-ли – продукти багатокомпонентної циклізації єнонів з нуклеофільними реаген-та-ми” (№ держреєстрації 0106U003108) та “Багатоядерні частково гідровані аза-ге-те-роцикли на основі кар-бонільних бі-електрофілів. Їх синтез та дослідження. Син-тез та функціоналізація дигід-ро-ва-них азагетероциклів” (№ держреєстрації 0103U004211).

Мета дослідження. Метою роботи було вивчення реакційної здатності 4_арил-5-ацетил-3,4-дигід-ро-пі-ри-мідин-(1Н)-2-онів(тіонів) та методів синтезу їх похідних.

Завданнями стали: дослідження процесів алкілювання та ацилювання цієї групи продуктів Біджинеллі, реакції кротонової конденсації з участю їхньої 5_аце-тильної групи, синтез 5_циннамоїл-, 5_ди-гідропіразоліл- та 5_тіазоліл-похідних, по-хідних гексагідро-1H-піразоло[3,4_d]піри-мі-дин-6-ону, а також вивчення фізико-хімічних властивостей отриманих сполук.

Методи дослідження – органічний синтез, тонкошарова та високоефективна рідинна хроматографія, спектроскопія ЯМР, ІЧ-спектро-скопія, мас-спектрометрія, елементний аналіз, рентгеноструктурний аналіз.

Наукова новизна отриманих результатів. У процесі роботи розкрито синтетичний потенціал 5-ацетил-4-арил-3,4_дигідро-піримідин-2-онів(тіонів), зу-мовлений наявністю у їхніх молекулах таких реакційних центрів, як СОСН3_група у положенні 5 циклу, N(1)H- і N(3)H-фрагменти, C(2)=S-група.

Вперше виконано синтез 4-арил-5-ацетил-3,4-дигідропіримідин-2-онів, що не міс-тять замісника у положенні 6 циклу, виходячи з диметилацеталю ацетилоцтового альде-гі-ду, сечовини та ароматичних альдегідів.

Висловлено припущення, що знижена реакційна здатність ацетильної групи 5_ацетил-6_метил-4-феніл-3,4-дигідро-піримідин-2-ону у реакції з 4_бромбензаль-дегідом обумовлена властивою цим сполукам амід-імідольною таутомерією.

Алкілювання положення 1 циклу 4-арил-5-ацетил-3,4-дигідропіримідин-2_онів унеможливлює амід-імідольну таутомерію, тому захищені у такий спосіб продукти легко реагують як з електрофільними (ароматичні альдегіди, бром), так і з нуклеофільними (похідні гідразину) агентами.

Практичне значення отриманих результатів. Знайдено умови синтезу нових 4-арил-5-ацетил-3,4-дигідропіримідин-2_онів, таких, як 4_диметиламінофеніл)-похідні, та ряду продуктів, що не містять метильної групи в положенні 6 дигідропіримідинового циклу.

Показано, що моноалкілювання 4-арил-5-ацетил-3,4-дигідропіримідин-2_тіо-нів відбувається за атомом сірки, тоді як диалкілювання проходить також за ато-мами азоту положень 1 або 3 циклу.

Розроблено загальну препаративну методику ацилювання 5_етоксикарбоніл-6-метил-4-феніл-3,4-дигідропіримідин-2-ону сумішами кар-бонових кислот з SOCl2.

Запропоновано метод активації 5_ацетильної групи сполук Біджинеллі, який полягає в алкілюванні N(1)-положення гетероциклу. Це дозволило розробити зручні методи синтезу 5-циннамоїл-, 5,5_дигідропіразол-3-іл)- і 5,3_тіазол-4_іл)-похідних, а також похідних гексагідро-1H-піразоло[3,4_d]піримідин-6-ону.

Особистий внесок автора. Автором проведено більшість експериментів із синтезу, він самостійно ви-конав літературний пошук та склав огляд літературних даних. Внесок автора та-кож полягає в інтерпретації результатів спектральних досліджень та виконанні повного обсягу робіт з очищення сполук та вимірю-вання їхніх фізичних констант.

При підготовці статей, опублікованих спільно з В.Д.Орловим та Ю.М.Васильєвою, автор виконав більшість синтетичних експериментів, а також частину роботи з інтерпретації результатів аналізу спектральних даних та підготовки рукописів до публікації.

Дисертант щиро вдячний групі співробітників НТК “Інститут моно-крис-талів” НАН України під керівництвом С.М.Десенка за вимірювання спектрів ЯМР та О.В.Шишкіна за проведення рентгеноструктурного аналізу, В.В.Ващенку за екс-пе-риментальну допомогу при роботі над 3_м розділом роботи, а також керів-ництву та колективу фірми “Єнамін” (Київ) за вимірювання ПМР- та мас-спектрів.

Апробація результатів дисертації. Основні результати роботи було пред-став-лено на українських та міжна-род-них конференціях: “Третя Всеукраїнська конфе-ренція студентів та аспірантів “Сучасні про-бле-ми хімії” (Київ, 2002), Міжнародна конференція “Хімія азото-вмісних гетероциклів” (Харків, 2003), Відкрита Всеук-раїнська Конференція мо-ло-дих вчених та науковців “Сучасні питання матеріало-знавства” (Харків, 2003), ХХ Українська конференція з органічної хімії (Одеса, ), Все-укра-їн-ська на-уко-во-методична конференція, присвячена пам’яті А.В.Домбровського (Чернівці, 2005), Міжнародна конференція з хімії гетеро-цик-лічних сполук, присвячена памя’ті А.М. Коста (Москва, 2005), Міжнародна кон-фе-ренція “Хімія азотовмісних гетеро-циклів” (Харків, 2006).

Публікації. Основні результати дослідження викладено в 11 публікаціях, з яких 4 статті (“Химия гетероциклических соединений” – 1 стаття, “Журнал органічної і фармацевтичної хімії” – 1 стаття, “Вісник Харківського національного університету” – 2 статті) та 7 тез доповідей.

Структура й обсяг дисертації. Робота викладена на 133 с., складається зі вступу, 5 розділів, висновків, переліку використаних літературних джерел (135 найменувань), містить 21 рисунок, 72 схеми та 26 таблиць.

У літературному огляді (розділ ) розглядаються основні методи синтезу сполук Біджинеллі, а також їх взаємодія з окремими електрофілами та нуклеофілами. Розділ 2 містить інформацію відносно особливостей синтезу та будови 4_арил-3,4_дигідро-піри-мі-дин-2_онів(тіонів), а також їх алкіл- та ацилпохідних. Третій розділ присвячено особ-ли-востям синтезу та реакційної здатності 5_циннамоїлпохідних сполук Біджинеллі. У чет-вертому розділі подано матеріал щодо бромування 5_ацетил-3,4_дигідропіримідин-2_онів та отримання 5_тіазолілпохідних сполук Біджинеллі, а також синтезу похідних 7_етил-_метил-4_фе-ніл-3а,4,5,6,7,7а_гексагідро-1H-піразо-ло[3,4_d]-піри-мідин-6-ону на базі 1_алкіл-5_ацетил-3,4_дигідропіримі-дин-2_онів.

П’ятий розділ є експериментальною частиною роботи.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Отримання сполук Біджинеллі та їхні реакції з електрофільними реагентами

4_Арил-5_ацетил-3,4_дигідропіримідин-2_они(тіони) 1–8, що стали вихід-ни-ми об’єктами цього дослідження, були одержані нами у результаті трикомпо-нентної конденсації сечовин, ароматичних альдегідів та ацетилацетону у кла-сич-них умовах реакції Біджінеллі (кип’ятіння в оцтовій кислоті або етанолі у присутності(сх. ):

Виключенням є неописане 4_диметиламінопохідне 8, яке вдалося отримати лише у середовищі конц. HCl.

Для синтезу раніше невідомих 5_ацетил-3,4_дигідропіримідин-2_онів 9–11, незаміщених у положенні 6 гетероциклу, у якості дикарбонільної компоненти ми використали диметилацеталь ацетилоцтового альдегіду:

Однак, якщо у реакцію (2) вступає 4_нітробензальдегід, єдиним виділеним продуктом є дигідропіримідин 12.

У ПМР_спектрі сполуки 1 спостерігаються два сигнали з хімічними зсувами 2.08 м.д. та 2.28 м.д., які відносяться до протонів двох СН3_груп. З метою відне-сення цих сигналів до конкретних груп ми провели NOE.

Схема очікуваної взаємодії між протонами показана на рис. .

Рис. 

Дійсно, при пригнічуванні сигналу при 2.08 м.д. резонує сигнал С(4)Н_протону (при 5.25 м.д.), а при пригнічуванні сигналу при 2.28 м.д. – сигнал N(1)H-протону (при 9 м.д.). Таким чином, у більш сильному полі знаходиться сигнал ацетильної групи (рис. 2):

Рис. 

Для співставлення реакційної здатності похідних 5_ацетил-3,4_ди-гідро-піри-мідин-2_ону з 5_етоксикарбоніланалогами, обсяг інформації відносно яких є сут-тє-во ширшим, ми отримали сполуки 13, 14.

Вивчено процес алкілювання 4_арил-5_ацетил-3,4_дигідропіримідин-2_онів.

Згідно з даними ПМР_спектроскопії, у середовищі MeCN/KOH–H2O реакція перебігає селективно за атомом N(1) гетероциклу, у результаті чого було отрима-но спектрально чисті сполуки 15–22 – тверді безбарвні речовини, добре розчинні у спиртах, оцтовій кислоті, бензолі, етилацетаті, ацетонітрилі, хлороформі та не-розчинні у алканах та воді.

Ми перевірили можливість проведення алкілювання у різних умовах. Вста-новлено, що метилування сполуки 1 у метанолі в присутності КОН супро-вод-жу-ється деацилюванням вихідної речовини з утворенням продукту 23. Застосування таких систем, як ЕtОН/КОН, Ме2CO/К2СО3, ДМФА/КOH не принесло пози-тивних результатів. Таким чином, саме система MeCN/KOH–H2O є найкращою для отримання похідних 1_алкіл-5_ацетил-3,4_дигідропіримідин-2_онів.

Процеси алкілювання були також вивчені нами для 3,4_дигідропіримідин-2_тіонів 6, 7. При взаємодії цих сполук з алкілгалогенідами в метанолі у присут-ності третинних амінів (N_метилморфолін, триетиламін або піперидин) утворю-ються 2_алкілтіопохідні 24–26, причому вони випадають в осад у вигляді солей, дегідрогалогенування яких проводили дією конц. NH3:

У спектрах сполук 24–26, знятих у ДМСО-d6, присутні два набори сигналів, які ми віднесли до двох таутомерів 24(а)–26(а) та 24(b)–26(b) (сх. ). З рис. видно, що сигнали NH- та C(4)H-протонів форми, що переважає, які знаходяться в районі більш слабких полів, ніж відповідні сигнали мінорної форми, є синглетами. Це дозволяє віднести їх до таутомеру (b), а сигнали, які є дублетами – до таутомеру (а):

Рис. 

За відношенням інтегральних інтенсивностей сигналів атомів С(4)Н обох дигідро-форм у спектрі ПМР ми встановили склад сумішей таутомерів сполук 24–26 у розчині ДМСО (табл. ).

Таблиця 1. Кількісний склад сумішей таутомерів сполук 24-26

Сполука | Таутомер (a), % | Таутомер (b), %

24 | 20 | 80

25 | 21 | 79

26 | 66 | 34

Нас зацікавило вивчення можливості алкілювання 4_арил-5_ацетил-3,4_ди-гід-ропіримідин-2_тіонів за участю інших реакційних центрів. З цією метою ре-ак-цію 4_арил-5_ацетил-3,4_дигідропіримідин-2_онів 6, 7 провели у системі MeCN/KOH–H2O зі значним надлишком MeI або EtBr. У результаті, згідно з даними ПМР-спектроскопії, продуктами реакції є суміші диалкілованих похід-них 27–29 і 30–32:

При кип’ятінні сполук 1, , , , ,  в ангідридах кислот відбувається їхнє N(3)_ацилювання та утворюються продукти 33–38:

Сполука 38 є олією, що обумовлено відсутністю міжмолекулярних водневих зв’язків.

На прикладі сполуки 13 було встановлено, що зручними ацилюючими агентами є суміші карбонових кислот з SOCl2; при цьому ацилюючий агент формується in situ. 2_Хлорацетилпохідне 44, яке легко утворюється в результаті дії ангідриду хлороцтової кислоти на 5_етоксикарбоніл-6_метил-4_феніл-3,4_дигідропіримідин-2_он 13, є активним алкілюючим агентом. Наприклад, воно легко вступає в реакції з тіоамідами з утворенням продуктів 45, 46:

У вказаних умовах (сх. ) сполука 1 не вступає у реакцію ацилювання, що пов’язано, очевидно, з впливом ацетильної групи та наявністю амід-імідольної таутомерії у молекулах 4_арил-5_ацетил-3,4_дигідропіримідин-2_онів.

4_Арил-5_ацетил-3,4_дигідропіримідин-2_они в реакції Кляйзена–Шмідта

Наявність 5_ацетильної групи у молекулах сполук 1–11 передбачає можли-вість синтезу на їх основі похідних 1,3_диарилпропенонів (халконів), які можуть бути зручними синтонами для селективного та препаративного отримання різно-манітних азотовмісних гетероциклів.

Виявилось, що перемішування вихідних речовин у спиртовому розчині у присутності водного розчину КОН впродовж 24 годин (сх. ) не дало очікува-но-го результату:

Таку низьку реакційну здатність ацетильної групи сполуки 1 ми пояснюємо формуванням у її розчині стабільного аніону, схильного до амід-імідольної тауто-мерії, в результаті чого від’ємний заряд значною мірою делокалізовано:

Для того, щоб визначити принципову можливість подібної взаємодії, вивча-лася реакція сполуки 1 з 4_бромобензальдегідом за кімнатної температури у роз-чині ДМСО у присутності CsOH на протязі 2_х годин. Методом ВЕРХ встанов-ле-но, що у реакційній суміші накопичуються як мінімум 6 різних продуктів, причому розходування вихідного 3,4_дигідропіримідину 1 склало не менше 85

Далі умови варіювалися з тим, щоб визначити, які саме речовини фор-му-ються в реакційній суміші в першу чергу. Оптимальним варіантом у цьому випад-ку виявилось нагрівання сполуки 1 з 4_бромбензальдегідом в етанолі у присут-нос-ті КОН на протязі 48 годин при 50–60 С. В результаті перекристалізації оса-дів, отриманих у ході реакції, нам вдалося виділити сполуки 47 та 48, структуру яких доведено з використанням методів ПМР-спектроскопії та мас-спектрометрії.

Той факт, що ацетильна група молекули сполуки 1 входить у реакцію Кляй-зена-Шмідта раніше 6_метильної, підкреслює їхню нерівноцінність та, окрім того, більшу активність СОСН3_групи.

Враховуючи вищезгадане щодо впливу амід-імідольної таутомерії на реак-ційну здатність ацетильної групи в молекулі сполуки 1, ми припустили, що за-хист положення 1 3,4-дигідропіримідинового циклу алкільною групою повинен усу-ну-ти процеси таутомерного переходу й "зафіксувати" СО_форму ацетильного за-місника.

Після оптимізації умов реакції 1_алкілпохідних 15–22 з ароматичними аль-дегідами (підбору розчинника, часу реакції, каталізатору, температури) були виді-лені 5_циннамоїлпохідні 49–58, будову яких доведено методами ПМР-, ІЧ- та мас-спектроскопії, а також елементним аналізом:

Було зроблено спробу провести зустрічний синтез сполуки 53. З цією метою у реакцію з сечовиною та бензальдегідом в етанолі у присутності конц.вводили циннамоїлацетооцтовий ефір 60. Однак замість очікуваної сполуки 59 єдиним виділеним продуктом була сполука 61:

Для найбільш об’єктивного доказу будови 5_циннамоїлпохідних було про-ведено рентгено-структурне дослідження сполуки 54 (рис. ), яке повністю під-твердило справедливість усіх попередніх висновків.

Рис. .

Реакція ацетилювання 5_циннамоїлпохідних вивчалася на прикладі сполу-ки 54. Виявилося, що взаємодія проходить гладко за положенням 3 гетероциклу:

5_Циннамоїлпохідні 4_арил-3,4_дигідропіримідин-2_онів є гетероциклічними аналогами халконів, тому при їхній взаємодії з азотовмісними 1,2_, 1,3_та 1,4_бі-нуклеофілами можна було очікувати протікання циклоконденсації.

Ми опрацьовували реакцію 5_циннамоїлпохідного 54 з фенілгідразином. Найбільш вдалим виявилося кип’ятіння сполуки 54 з великим (10 разів) над-лиш-ком фенілгідразину в етанолі у присутності конц.впродовж 3 годин, тому у подальшому синтез ряду піразолінів 64–70 було здійснено саме в цих умовах.

В якості 1,3_та 1,4_бінуклеофілів нами вивчалися 3_аміно-1,2,4_триазол та о_фенілендіамін, відповідно. На жаль, всі спроби виділити продукти конденсації не були успішними.

Взаємодія 4_арил-5_ацетил-3,4_дигідропіримідин-2_онів з бромом та нуклеофільними реагентами

Ми вивчали взаємодію сполуки 1 з бромом у середовищі оцтової кислоти. Виявилося, що навіть тривале перемішування вихідних речовин не призводить до зникнення забарвлення брому; при цьому вихідна сполука 1 виділяється кількісно. В той самий час, вже помірне нагрівання розчину призводить до бурхливого смоло-ут-ворення в реакційній масі. В цьому плані поведінка сполуки 1 відрізняється від 5_етоксикарбоніланалогів 4_арил-6_метил-3,4_дигідропіримідин-2_онів, для яких раніше були отримані 6_бромметилпохідні.

Мінімізувати кількість побічних реакцій можна, використовуючи 1_алкіл-по-хідні 5_ацетил-3,4_дигідропіримідин-2_онів, які не містять замісника у положенні 6 циклу.

Процес бромування проводили, додаючи розчин брому у CHCl3 до хлоро-формного розчину сполук 21 або 22. Отримані в цих умовах сполуки 71, 72 у ви-гляді розчинів в етанолі вводили в реакцію з різними тіоамідами, в результаті чого було виділено ряд тіазолів 73–77:

В реакції 4_арил-5_ацетил-3,4_дигідропіримідин-2_онів з нуклеофілами мо-жуть приймати участь принаймні 3 електрофільних центри цих молекул:

Проведення детального дослідження реакцій 4_арил-5_ацетил-3,4_дигідро-пі-римідин-2_онів з похідними гідразину було обумовлено, зокрема, тим, що від-тво-рити результати роботи Цигойнера, у якій повідомляється про синтез двух біцик-лічних похідних, нам не вдалося.

Ми досліджували взаємодію сполуки 1 з 2,4_ДНФГ при нагріванні у суміші етанол–сірчана кислота 5:1 (умови якісної реакції на СО-групу). При цьому єди-ним виділеним продуктом став 2,4_динітрофенілгідразон бензальдегіду 78. Цей факт свідчить про розкриття гетероциклічного кільця в даних умовах з утво-рен-ням вихідних компонентів:

Як вже відзначалось, у молекулах 1(N)-алкілзаміщених типу 15 карбонільна функція ацетильної групи виражена набагато яскравіше, а її активність у реакціях з електрофільними реагентами суттєво вища. Тому ми очікували, що захист N(1)_атому алкільним замісником призведе до збільшення реакційної здатності цих сполук також щодо дії похідних гідразину.

В той час, як нагрівання вихідних сполук в етанолі в присутності лугу або в оцтовій кислоті не призводить до виділення цільових продуктів, результатом кип’ятіння 5_ацетил-4_феніл-1_етил-3,4_дигідропіримідин-2_онів з похідними гід-разину в етанолі у присутності кислоти є утворення похідних 3а,4,5,6,7,7а_гек-са-гідропіразо-ло[3,4піри-мідин-6_ону 79–82:

У всіх випадках для успішного виділення продуктів реакції ми використовували 5–10_разовий надлишок відповідного гідразину.

ВИСНОВКИ

В роботі розкрито синтетичний потенціал похідних 4_арил-5_ацетил-3,4_дигідропіримідин-2_ону(тіону), зокрема, вивчені їхні реакції з різними елек-т-рофілами (алкілюючими, ацилюючими агентами, ароматичними альдегідами, бро-мом) та нуклеофілами (похідні гідразину). Показані закономірності впливу заміс-ників, в першу чергу, C(6)СН3_і N(1)_алкільних груп дигідропіримідинового кіль-ця, на хід процесів, що вивчалися, а також схильність 4_арил-5_ацетил-3,4_ди-гід-ропіримідин-2_онів до таких процесів деградації, як деацилювання та повне роз-щеплення 3,4_дигідропіримідинового циклу.

1. З метою синтезу нових похідних 4_арил-5_ацетил-3,4_дигідропіримідин-2_онів підібрано та оптимізовано умови взаємодії сечовин, ароматичних альдегідів та ацетилацетону або диметилацеталю ацетилоцтового альдегіду (за реакцією Біджинеллі), виявлено направленість реакцій алкілювання (за N(1)-центром) та ацилювання за (N(1)_центром) синтезованих продуктів.

2. Досліджені процеси алкілювання 2_тіоксопохідних 4_арил-5_ацетил-3,4_ди-гідро-пі-римідинів. З’ясовано, що при дії алкілгалогенідів на ці сполуки в метанолі утворюються 2_алкілтіопохідні, в той час як у системі MeCN–KOH проходить процес диалкілювання за участю як атома сірки, так і N(1)- або N(3)-атомів гетероциклу.

3. Запропоновано зручний препаративний метод ацилювання 6_метил-4_феніл-5_етоксикарбоніл-3,4_дигідропіримідин-2_ону ангідридом хлороцтової кислоти та сумі-ша-ми карбонових кислот з SOCl2, в результаті чого було отримано ряд 3_ацилпохідних.

4. Встановлено, що 4_арил-5_ацетил-3,4_дигідропіримідин-2_они, незаміщені за по-ложенням 1 гетероциклу, вступають у реакцію конденсації Кляйзена-Шмідта лише у жор-стких умовах, у результаті чого утворюється складна суміш речовин. Нам вдалося пока-за-ти, що при цьому на першій стадії в реакцію вступає ацетильна, а на другій – 6_метильна група. Ускладненість перебігу цих процесів, на нашу думку, пов’язана з амід-амідольною таутомерією, притаманною даним сполукам.

5. Вперше показано, що (N)1_алкілпохідні 4_арил-5_ацетил-3,4_дигідро-піри-мідин-2_онів, у молекулах котрих подібна таутомерія відсутня, легко вступають у реакцію конденсації з ароматичними альдегідами у стандартних умовах, у ре-зуль-таті чого з гарними виходами отримано халкони 3,4_дигідропіримідинового ряду.

6. Знайдено, що 5_циннамоїлпохідні 4_арил-3,4_дигідропіримідин-2_онів ви-являють властивості як сполук Біджинеллі (легко ацилюються за N(3)_атомом ге-тероциклу), так і ?,?_ненасичених кетонів (вступають в реакцію з гідразинами з утворенням відповідних піразолінів). Разом з тим, саме присутність у молекулах отриманих халконів дигідропіримідинового ядра є причиною того, що вони не вступають у реакцію з такими 1,3_та 1,4_бінуклеофілами, як 3_аміно-1,2,4_триазол та о-фенілендиамін.

7. Показано, що для селективного отримання 5_бромацетилпохідних у якос-ті вихідних речовин необхідно використовувати N(1)_алкіловані похідні 4_арил-5_ацетил-3,4_дигідропіримідин-2_онів, що не містять СН3-групи у положенні гетероциклу.

8. Встановлено, що введення алкільної групи в положення 1 молекул 5_ацетил-4_феніл-3,4_дигідропіримідин-2_онів є обов’язковою умовою для підвищення їхньої реакційної здатності по відношенню до таких нуклеофільних реагентів, як похідні гідразину, що дозволило отримати похідні 3а,4,5,6,7,7а_гек-са-гідропіразоло[3,4_d]пі-римі-дин-6-ону.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДИСЕРТАЦІЇ ВИКЛАДЕНО В ПУБЛІКАЦІЯХ

1. Колосов М.А., Орлов В.Д. 3N-ацилирование 6-метил-4-фенил-5_этокси-кар-бонил-3,4-дигидропири-ми-дин-2-она в среде карбоновая кислота-SOCl2 // ХГС. – 2005. – №2. – С. .

Дисертант провів синтез усіх сполук, взяв участь в обговоренні результатів їхнього синтезу та спектральних даних.

2. Колосов М.А., Орлов В.Д. Получение и спектральные свойства N(3)цил-производных 6-метил-4-фенил-5_этоксикарбонил-3,4-дигидро-пирими-дин-(1Н)-2_она // Вестник Харьковского национального университета. – 2005. – № . Химия. Вып. 13 (36). – С. –42.

Дисертант синтезував вихідну речовину та провів її ацилювання у різних умовах, прийняв участь у формулюванні висновків дослідження.

3. Колосов М.А., Орлов В.Д. Производные 4-арил-5-ацетил-3,4_ди-гид-ро-пи-римидин-2-онов: получение, алки-ли-рование и ацилирование // Журн. орг. фарм. хим. – 2005. – № . Вып. 2(10). – С. 17-22.

Дисертантом виконано синтез, алкілювання, ацилювання сполук Біджинеллі, весь спектр їхнього очищення, прийнято участь в обговоренні результатів та підготовці статті.

4. Колосов М.А., Орлов В.Д., Васильева Ю.М. Алкилирование производных 5-ацетил-4_фенил-3,4-дигидропиримидин-(1Н)-2_тиона // Вестник Харьковского национального университета. – 2006. – № . Химия. Вып. 14 (37). – С. –73.

Дисертант виконав частину синтетичних експериментів, підготував частину статті до друку, прийняв участь в обговоренні спектральних даних.

5. Колосов М.А., Орлов В.Д., Ващенко В.В. Взаимодействие 4-фенил-5_аце-тил-6_метил-3,4-дигидро-1Н-пиримидона-2 с 4-бромбензальдегидом // Тези доп. Третьої всеукраїнської конференції студентів та аспірантів “Сучасні проблеми хімії”. – Київ. – 2002. – С. .

Дисертант виконав експерименти із взаємодії вихідної речовини з 4_бромбензальдегідом у різних умовах, виконав частину аналітичних робіт та робіт з аналізу спектральних даних.

6. Колосов М.А., Орлов В.Д. Продукты Биджинелли в реакции Кляйзена–Шмидта // Тези доп. Відкритої Всеукраїнської Конференції молодих вчених та науковців “Сучасні питання матеріалознавства”. – Харків. – 2003. – С. .

Дисертантом виконано літературний пошук за темою публікації та всі синтетичні експерименти.

7. KolosovOrlov The Interaction Between 4,4and 4-Bromоbenzaldehуde // International con“Chemistry of Nitrogen-containing Heterocycles” materials. – Kharkiv. – 2003. – Р. .

Дисертант виконав експерименти із взаємодії вихідної речовини з 4_бромбензальдегідом у різних умовах, прийняв участь в оптимізації умов реакції.

8. Колосов М.А., Орлов В.Д. Получение и свойства производных 4-фенил-5_циннамоил-6-метил-3,4-дигид-ро-пиримидин-2-она // Тези доп. ХХ Української конференції з органічної хімії. – Одеса. – 2004. – С. .

Особистий внесок дисертанта полягає в оптимізації умов отримання 5_циннамоїлпохідних сполук Біджинеллі, проведенні всіх синтетичних дослідів, аналізі літературних та спектральних даних.

9. Колосов М.А., Орлов В.Д. 4-Арил-5-ацетил-3,4-дигидропиримидин-(1Н)-2_оны как синтоны в синтезе новых гетероциклических систем // Тези доп. -ук-раїнської конференції “Домбровські хімічні читання 2005”, присвяченій пам’яті професора А.В.Домбров-сь-кого. – Чернівці. – 2005. – С. .

Внеском дисертанта є синтез нових похідних 3,4-дигідропіримідину, узагальнення знань про підвищення реакційної здатності сполук Біджинеллі щодо дії реагентів різної природи.

10. Орлов В.Д., Берез-ки-на Т.В., Колосов М.А., Котляр В.Н., Марруго А.Х. На-прав-лен-ность реакций гетероциклизации в зависимости от природы компо-нен-тов – непредельных карбонильных соединений и нуклеофилов // Тез. докл. Меж-дуна-род-ной кон-ференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90_ле-тию со дня рождения проф. А.Н.Коста. – Москва. – 2005. – С. .

Дисертант виконав частину експериментальної роботи, приймав участь у формулюванні висновків дослідження, підготував до друку частину матеріалу.

11. OrlovKolosovMarrugoKotlyar ?,?-Unsaturated Ketones with Nitrogen-Containing Heterocycles // Materials of International con“Chemistry of Nitrogen-containing Heterocycles”. – Kharkiv. – 2006. – P. .

Дисертантом виконано весь обсяг робіт із синтезу сполук Біджинеллі, частину роботи щодо аналізу їхніх спектральних даних та підготовку матеріалу.

Основні результати дисертації повністю відображено в публікаціях.

АНОТАЦІЯ

Колосов М.О. 4-Арил-5-ацетил-3,4-дигідропіримідин-(1Н)-2-они та їх похідні: реакційна здатність та методи отримання. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 – органічна хімія. – Харківський національний університет імені В.Н. Каразіна, Харків, 2007.

Робота присвячена отриманню похідних 4-арил-5_ацетил-3,4_дигідропіри-мідин-2_онів(тіонів) та вивченню їхніх хімічних та спектральних властивостей.

Показано, що ключову роль у підвищенні активності ацетильної групи сполук, що вивчаються, до реагентів різної природи відіграє алкільний захист N(1)_атому 3,4_дигідропіримідинового кільця.

Знайдено та оптимізовано методики отримання 4_арил-5_ацетил-3,4_ди-гід-ро-пі-ри-мі-дин-2_онів, що не містять замісника у положенні 6 циклу, 4_диме-тиламі-но-фе-ніл)похідних сполук Біджинеллі, 5_циннамоїл-похідних 4_арил-3,4_ди-гідропіримідин-2_онів, похідних 7-етил-3-метил-4-феніл-3а,4,5,6,7,7а_гекса-гідро-1Н-піразоло,4пі-римі-дин-6-ону, а також нових гетероциклічних систем – 5,5_дигідро-1Н-піразол-3-іл)-3,4_дигідропіримідин-2-ону та 5,3_тіазол-4_іл)-3,4_дигідропіримідин-2-ону.

Ключові слова: 4-арил-5-ацетил-3,4_дигідропіримідин-2-они, реакція Біджинеллі, алкілювання, ацилювання, реакція Кляйзена–Шмідта, амід-імідольна таутомерія, ПМР_спектри, бромування, гідразини.

АННОТАЦИЯ

Колосов М.А. 4-Арил-5-ацетил-3,4-дигидропиримидин-(1Н)-2-оны и их производные: реакционная способность и методы получения. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 – органическая химия. – Харьковский национальный университет имени В.Н. Каразина, Харьков, 2007.

Работа посвящена получению производных 4-арил-5_ацетил-3,4_ди-гид-ропири-мидин-2-онов(тионов), изучению их спектральных свойств и химической активности в реакциях с различными электрофильными и нуклеофильными реагентами.

Показано, что взаимодействие 2_оксопроизводных с алкилгалогенидами в среде ацетонитрил–водная щелочь приводит к образованию исключительно 1_алкилпроизводных, тогда как результатом алкилирования 2_тиоксоаналогов в этих условиях являются смеси диалкилированных продуктов. Также найдено, что при моноалкилировании 4-арил-5_ацетил-3,4_ди-гид-ропири-мидин-2-тионов, которое достигается в метаноле, процесс проходит исключительно по атому серы.

Изучена активность 4-арил-5_ацетил-3,4_ди-гид-ропири-мидин-2-онов в реакции Кляйзена-Шмидта, доказана необходимость защиты положения 1 молекул этих соединений для селективного синтеза 5_циннамоилпроизводных; выяснено, что полученные продукты проявляют свойства как исходных соединений Биджинелли (легко ацилируются), так и ,_непредельных кетонов (реагируют с гидразинами, образуя производные пиразолина).

Показано, что ключевую роль в повышении активности ацетильной группы исследуемых соединений к брому или производным гидразина также играет ал-кильная защита N(1)_атома 3,4_дигидропиримидинового кольца. Отработаны мето-дики этих реакций, исследованы химические и спектральные свойства полученных продуктов.

В работе найдены и оптимизированы методы получения 4-арил-5_ацетил-3,4_ди-гид-ро-пи-ри-мидин-2-онов, не содержащих заместителя в положении 6 цикла, 4_ди-ме-тилами-но-фенил)производных, 5_циннамоил-про-из-водных 4_арил-3,4_ди-гидропиримидин-2-онов, производных 3-метил-4-фенил-7_этил-3а,4,5,6,7,7а_гекса-гидро-1Н-пиразоло,4пиримидин-6-она, а также новых гетеро-цикли-чес-ких систем – 5,5_дигидро-1Н-пиразол-3-ил)-3,4_дигидро-пири-ми-дин-2_она и 5,3_ти-азол-4_ил)-3,4_дигидро-пири-ми-дин-2-она.

Ключевые слова: 4-арил-5-ацетил-3,4_дигидропиримидин-2-оны, реакция Биджинелли, алкилирование, ацилирование, реакция Кляйзена–Шмидта, амид-имидольная таутомерия, ПМР_спектры, бромирование, гидразины.

SUMMARY

KolosovО. 5,4(1H)-2-ones and their derivatives: reactivity and methods of obtaining. – Manuscript.

The thesis for a Candidate’s Degree in Chemistry by speciality 02.00.03 – organic chemistry. – V.N.Kharkiv National University, Kharkiv, 2007.

The present work deals with the synthesis of 5,4derivatives and with the study of their chemical and spectral properties.

The alkyl protection of N(1)of 3,4ring was shown to play key role in the increase of acetyl moiety activity towards reagents of different behaviour.

The procedures of obtaining of 5,4which do not contain any substituent in position 6 of cycle, 4of Bigicompounds, 5of 4,4_dihydropyrimidin-27-ethyl-3а,4,5,6,7,7а1Н-pyrazolo[3,4оne derivatives, and deof the new heterocyclic systems – 5,51Н-pyrazol-3-yl)-3,4-di_оne and 5,3,4оne were found and optimized.

Key words: 5,4_ones, Biginelli reaction, alkylation, acylation, Claisen-Schmidt reaction, amide-imidole tautomerism, HNMR-spectra, bromination, hydrazines.