ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

КРИВОНОСОВА ОЛЕНА МИХАЙЛІВНА

УДК 616.33/.34-036.12-02:616.379-008.64]-085-092

Клініко-патогенетичні та терапевтичні аспекти

хронічних захворювань гастродуоденальної системи

у хворих на цукровий діабет

14.01.02 – внутрішні хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків – 2007

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Харківському державному медичному університеті МОЗ

України

Науковий керівник: заслужений діяч науки і техніки України,

доктор медичних наук, професор,

Хворостінка Володимир Миколайович,

Харківський державний медичний університет

МОЗ України, завідувач кафедри факультетської терапії

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор,

Опарін Анатолій Георгійович,

Харківська медична академія післядипломної освіти

МОЗ України, завідувач кафедри терапії

та клінічної фармакології;

доктор медичних наук, професор,

Фадєєнко Галина Дмитрівна,

Інститут терапії ім. акад. Л.Т. Малої АМН України,

м. Харків, заступник директора з наукової роботи,

Харківський державний медичний університет

МОЗ України, професор кафедри госпітальної терапії

та клінічної фармакології.

Провідна установа – Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, кафедра госпітальної терапії №1 та профпатології

Захист дисертації відбудеться “20” квітня 2007 р. о 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д. 64.600.04. при Харківському державному медичному університеті МОЗ України (61022, м. Харків, пр. Леніна, 4).

З дисертацією можна ознайомитись у науковій бібліотеці Харківського державного медичного університету (61022, м. Харків, пр.Леніна, 4).

Автореферат розісланий “19” березня 2007 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук, доцент Фролова Т.В.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Цукровий діабет (ЦД) є однією з найбільш серйозних проблем сучасної медичної науки, що визначається поліорганним характером ураження та незворотністю змін багатьох функціональних систем життєзабезпечення людини [Дєдов І.І., 2003; Єфімов О.С., 2003; Сидоров П.І., 2004]. Проте дотепер недостатньо вивченим залишається стан системи травлення у хворих на ЦД.

Прояви автономної полінейропатії мають універсальний характер, що знаходить відображення в її проекціях на шлунково-кишковий тракт у вигляді гастропарезу [Ткач С.М., 2004; Tonzi M.K., 2002]. Уповільнення пасажу їжі у шлунку та дванадцятипалій кишці (ДПК) не тільки погіршує процеси травлення, але й сприяє формуванню екстремальних значень постпрандіальної гіперглікемії. Тому діабетична гастропатія (ДГ) є несприятливим фоном, який погіршує процеси вуглеводного обміну [Cryer P.E., 2001; Horowitz M., 2002].

Згідно з уявленнями більшості дослідників прогноз перебігу ЦД великою мірою визначається не лише моторно-евакуаторною функцією шлунка та ДПК, але й змінами слизової оболонки цих органів [Гребеньова Л.С., 2000]. У патогенезі захворювань шлунка й ДПК на фоні ЦД провідну роль відіграють такі фактори: пригнічення імунного захисту, гелікобактерна інфікованість, системна запальна відповідь, оксидативний стрес, дисметаболічні процеси [Крекова Ю.В., 2001; Фльоров М.О., 2003]. У свою чергу деструктивні зміни слизової оболонки гастродуоденальної системи поглиблюють розлади вуглеводного, білкового та ліпідного обміну [Антонова К.В., 2003]. Таким чином, слизова оболонка є ціллю більшості патогенних впливів ЦД, а її зміни у свою чергу ускладнюють перебіг цього захворювання. З цих позицій ДГ, хронічний гастрит (ХГ) і виразкову хворобу ДПК (ВХДПК) можна розглядати як результат складної полікаузальної реакції слизової оболонки верхніх відділів шлунково-кишкового тракту в межах загального синдрому дезадаптації при ЦД. Тому систематизація існуючих уявлень і подальше вивчення патогенетичних механізмів уражень гастродуоденальної системи може сприяти поліпшенню лікування хворих на ЦД.

Багатьма дослідженнями доведено, що у хворих на ЦД розвивається імунодефіцитний стан, який супроводжується пригніченням клітинної та гуморальної ланок імунної системи [Кононенко І.В., 2004; Лугова О.В., 2001]. Посередником запальних та імунних механізмів з боку системи травлення є слизова оболонка шлунка й ДПК. Зниження імунного захисту призводить до інфікування Helicobacter рylori (H. рylori), що має ідентичну нормальній слизовій антигенність. Це провокує аутоімунні процеси, які сприяють як загибелі H. pylori, так і ушкодженню слизової оболонки. Тканинна гіпоксія, що розвивається внаслідок мікроангіопатії та аутоімунного запалення, супроводжується формуванням оксидативного стресу [Маєв І.В., 2003]. Продукти перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) мають токсичний вплив на внутрішньоорганні нервові сплетення шлунка й ДПК, пригнічуючи гастродуоденальну моторику [Ткач С.М., 2004]. Зазначені фактори агресії є ланцюгами ульцерогенезу, який маніфестує дуоденальними виразками [Федорченко Ю.А., 2003].

До цього часу не розроблено спільного підходу до лікування захворювань гастродуоденальної системи при ЦД. Традиційне лікування спрямоване на елімінацію H. pylori, корекцію порушень вуглеводного, білкового та ліпідного обміну, стимуляцію репаративних процесів у слизовій оболонці шлунка та ДПК [Кирилюк Д.Б., 2006]. Практично невирішеним є питання про можливість корекції вуглеводного метаболізму шляхом модуляції гастродуоденальної моторики [Lata.F., 2003]. Можливо, оптимізація стану слизової оболонки додатково до стимуляції моторно-евакуаторної функції відкриє шлях для надійного й довготривалого глікемічного контролю, що може сприяти профілактиці ускладнень ЦД. Привертають увагу терапевтичні можливості комплексного використання прокінетичних, антиоксидантних та імунотропних препаратів у хворих на ЦД. Тому розроблення методів лікування захворювань шлунка й ДПК на фоні ЦД потребує вивчення впливу зазначених ліків на стан гастродуоденальної системи, клінічні, лабораторні параметри хворих на інсулінозалежний ЦД (ІЗЦД).

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є частиною науково-дослідної роботи кафедри факультетської терапії Харків-ського державного медичного університету МОЗ України “Патогенетичні та терапевтичні аспекти захворювань гепатобіліарної системи при цукровому діабеті”, (№ держреєстрації 0102U001867). Дисертантом здійснено формування груп хворих, їх клініко-лабораторне та інструментальне обстеження.

Мета і завдання дослідження. Оптимізація діагностики порушень функціонального стану шлунка та ДПК у хворих на ІЗЦД та обґрунтування схеми коригуючої терапії з урахуванням виявлених захворювань гастродуоденальної системи.

Відповідно до мети роботи були поставлені такі завдання:

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

Об’єкт дослідження: інсулінозалежний цукровий діабет із супутніми захворюваннями шлунка й дванадцятипалої кишки.

Предмет дослідження: особливості клінічних, ендоскопічних, морфологічних, метаболічних, імунологічних, гормональних показників, H. рylori-інфікованості, кислотоутворювальної функції шлунка у хворих на ІЗЦД з хронічними захворюваннями гастродуоденальної системи.

Методи дослідження: клініко-лабораторні, біохімічні, імунологічні та інструментальні дослідження у хворих із захворюваннями шлунка та ДПК при ІЗЦД.

Наукова новизна отриманих результатів. На підставі комплексного обстеження хворих на ІЗЦД визначено критерії діагностики хронічних захворювань гастродуоденальної системи. Встановлено, що у хворих на ІЗЦД на фоні прогресуючої вегетативної полінейропатії відмічаються прояви ДГ. ДГ є початковим фоном для подальших деструктивних процесів у слизовій оболонці шлунка та ДПК, які потім реалізуються у ХГ і ВХДПК.

Обґрунтовано необхідність патоморфологічного дослідження слизової оболонки шлунка та ДПК у хворих на ІЗЦД. Дослідження гістоструктури дозволяє верифікувати нозологічну форму захворювання гастродуоденальної системи і розробити лікувальну тактику.

Проведено порівняльну характеристику існуючих методів обстеження хворих на ІЗЦД на наявність гелікобактерної та цитомегаловірусної інфекції, запропоновано новий метод ідентифікації гелікобактерної інфекції шляхом забарвлення біоптатів за Ейнарсоном (отримано патент України на винахід № 61645А “Спосіб визначення Н. pylori”). Цей метод дозволяє встановити не лише наявність H. pylori у поверхневому слизу, але й внутрішньоклітинну локалізацію. Маючи подібну до епітеліоцитів антигенність, H. pylori формує аутоімунну реакцію до слизової шлунка та ДПК.

Встановлено високу діагностичну цінність імунологічного дослідження та вивчення стану системи ПОЛ і АОЗ у хворих на ІЗЦД. Відмічено, що у міру зростання змін у слизовій шлунка та ДПК підвищується кількість Т-хелперів і знижується рівень Т-супресорів, прогресує пригнічення В-клітинної ланки імунітету та аутоімунна агресія до епітеліоцитів. Цьому сприяла активація процесів ПОЛ (зростання малонового діальдегіду (МДА) сироватки крові та МДА еритроцитів), збільшення спонтанної хемілюмінесценції (СХЛ), індукованої перекисом водню (ХЛ Н2О2) і двовалентним залізом (ХЛ Fe2+) і виснаження системи АОЗ (зниження рівня пероксидази й каталази, білкових і небілкових сульфгідрильних груп (SH-груп)) на фоні тканинної гіпоксії.

Вивчення кореляційного взаємозв’язку дозволило встановити значну залежність між гіперглікемією і показниками МДА у сироватці крові (r=+0,68), кортизолом (r=+0,65), МДА в еритроцитах (r=+0,60), IgG (r=+0,50). Зміни концентрації глюкози крові хворих на ІЗЦД меншою мірою були пов’язані з рівнем каталази (r=-0,48), пероксидази (r=-0,52), В-лімфоцитів (r=-0,50), Т-лімфоцитів (r=-0,62). У хворих на ІЗЦД з ВХДПК на фоні максимального ступеня вираженості оксидативного стресу й декомпенсації вуглеводного гомеостазу кореляційна залежність між рівнем МДА і глікозильованим гемоглобіном (НbA1с) була вірогідною та позитивною (r=+0,89). Таким чином, встановлено, що однією з причин різкого накопичення продуктів ПОЛ на даній стадії ураження гастродуоденальної системи є різкі коливання глікемії.

Науково обґрунтовано застосування комплексного лікування у хворих на ІЗЦД з хронічними захворюваннями гастродуоденальної системи, яке включає “потрійну” антигелікобактерну терапію у сполученні з імунотропними (циклоферон), метаболічними (альфа-ліпоєва кіслота) і прокінетичними (мотиліум) препаратами. Доведено, що запропонований метод лікування сприяв ліквідації абдомінально-больового, диспептичного, дискінетичного та астеновегетативного синдромів у хворих на ІЗЦД з ДГ, ІЗЦД з ХГ та ІЗЦД з ВХДПК, а також редукції проявів периферичної та вегетативної нейропатії. Цього не було відмічено у хворих, які отримували традиційну терапію.

Практичне значення отриманих результатів. Визначено необхідність вивчення функціонального стану шлунка та ДПК у хворих на ІЗЦД з метою поліпшення діагностики захворювань гастродуоденальної системи, що ускладнюють перебіг основної патології. При цьому порушення вуглеводного обміну мають прогредієнтний характер у міру прогресування патологічних змін з боку слизової шлунка та ДПК.

Запропонований комплекс обстеження хворих на ІЗЦД дозволяє диференційовано підходити до вибору методу лікування, що підвищує його терапевтичну ефективність, яка має прояв не тільки в поліпшенні функціонального стану шлунка та ДПК, а й у оптимізації лікування ІЗЦД.

Розроблено метод комплексної терапії хворих на ІЗЦД із захворюваннями гастродуоденальної зони, що має безсумнівні переваги перед традиційним лікуванням, він прискорює процес одужання і зменшує тривалість перебування у стаціонарі.

Результати проведених досліджень впроваджено у практику роботи гастроентерологічного та ендокринологічного відділень Харківської обласної клінічної лікарні, терапевтичних відділень залізничної клінічної лікарні № 1 на станції м. Харків, центральних районних лікарень м. Чугуєва, м. Близнюки, м. Балаклея, м. Ізюм Харківської області, а також використовуються у педагогічному процесі на кафедрі факультетської терапії Харківського державного медичного університету.

Особистий внесок здобувача. Автором визначено програму досліджень, формування групп хворих та контрольної групи, проведено обстеження хворих згідно з розробленою тематичною картою. Здобувач брала участь у проведенні ендоскопічного та патоморфологічного досліджень, внутрішньошлункової рН-метрії. Самостійно проведено статистичну обробку та наукову інтерпретацію всіх отриманих даних, сформульовано основні положення і висновки дисертації. Підготовку статей до друку проведено автором самостійно.

Апробація результатів роботи. Матеріали дисертації представлені та обговорені на науково-практичній конференції, присвяченій 125-річчю кафедри факультетської терапії ХДМУ “Актуальні проблеми внутрішніх хвороб” (Харків, 2002); науково-практичній конференції молодих вчених, присвяченій 95-річчю від дня народження академіка В.П. Комісаренка “Актуальні проблеми клінічної та експериментальної ендокринології” (Київ, 2002); засіданні наукового медичного товариства (Харків, 2003); науковій конференції, присвяченій 180-річчю від дня народження заслуженного професора Харківського університету Л. С. Ценковського (Харків, 2003); Всеукраїнській науково-практичній конференції, присвяченій пам’яті академіка Л. Т. Малої “Внесок молодих учених у розвиток медичної науки і практики” (Харків, 2006).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 19 наукових робіт, у тому числі 4 у виданнях, рекомендованих ВАК України, з результатами наукових досліджень, інші 14 – в статтях, тезах, матеріалах конференцій. Отримано патент України на винахід № 61645А.

Обсяг та структура дисертації. Текст дисертації викладений на 184 сторінках машинописного тексту і містить вступ, огляд літератури, матеріали та методи дослідження, результати досліджень та їх обговорення, аналіз та узагальнення результатів дослідження, висновки, практичні рекомендації та список використаних джерел. Робота ілюстрована 36 малюнками та 34 таблицями, 2 витягами з історій хвороб. Бібліографічний перелік містить 245 джерел, з яких 138 кирилицею і 107 латиницею, що становить 24 сторінки.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Загальна кількість обстежених становила 210 осіб, які перебували на стаціонарному лікуванні в ендокринологічному та гастроентерологічному відділеннях обласної клінічної лікарні м. Харкова. Усі обстежені були розподілені на декілька клінічних груп: 1-а група – 25 хворих на ХГ; 2-а група – 38 хворих на ІЗЦД з ДГ; 3-я – 62 хворих на ІЗЦД з ХГ; 4-а – 30 хворих на ВХДПК; 5-а – 25 хворих на ІЗЦД з ВХДПК. Контрольну групу склали 30 практично здорових осіб. Усі хворі були у віці 19–74 років. Переважним контингентом були жінки віком 19–44 роки (46%). Усі параметри досліджувалися протягом 14 днів у динаміці лікування.

Діагноз ХГ і ВХДПК встановлювали згідно з наказом МОЗ України № 271 від 13.06.2005 р. та уніфікованою клініко-статистичною класифікацією захворювань органів травлення (Київ, 2004). ІЗЦД діагностували згідно з класифікацією порушень глікемії (ВООЗ, 1999). Для визначення ефективності коригуючої терапії вивчали у динаміці функціональний стан шлунка та ДПК шляхом оцінювання клініко-лабораторних параметрів, ендоскопічного та патоморфологічного досліджень, показників білкового, вуглеводного та ліпідного обмінів, системи ПОЛ та АОЗ, імунної реактивності, гормонального статусу.

Хворі на ХГ (1-а група) поряд з індивідуальною дієтою отримували базисну терапію, що включала комплекс “потрійної” антигелікобактерної терапії (у H. pylori-позитивних випадках) протягом 7 днів: рабепразол (парієт) – 40 мг на добу, амоксицилін – 1000 мг двічі на день, кларитроміцин – 500 мг двічі на день протягом 7 днів, симптоматичну терапію (у H. pylori-негативних випадках).

Хворі на ВХДПК (4-а група), окрім індивідуальної дієти, приймали комплекс “потрійної” антигелікобактерної терапії упродовж 7 днів з наступним застосуванням антисекреторних препаратів протягом 2 тижнів.

Усі групи хворих на ІЗЦД були розподілені на дві підгрупи залежно від способу лікування: перша підгрупа – хворі, що отримували традиційне лікування, друга – хворі, яким призначали терапію запропонованим способом.

Хворі першої підгрупи ІЗЦД з ДГ (19 пацієнтів) отримували традиційне лікування у вигляді дієтотерапії, режиму три- або чотирикратних болюсів інсулинів короткої дії у сполученні з одно- або двократними болюсами пролонгованої дії інсулінів, антигелікобактерної терапії. А в другої підгрупі 19 хворим додатково до традиційної терапії призначали мотиліум по 10 мг тричі на добу, альфа-ліпоєву кислоту (еспа-ліпон) – 600 мг вну-трішньовенно краплинно на 200 мл фізіологічного розчину 1 раз на добу та циклоферон – 2 мл внутрішньом’язово за схемою 10 ін’єкцій.

У першій підгрупі ІЗЦД з ХГ 31 пацієнт отримував комплекс лікування, який включав дієтотерапію, інсулінотерапію, антигелікобактерну терапію. Хворі другої підгрупи (31 людина) додатково приймали мотиліум, еспа-ліпон, циклоферон.

У першій підгрупі ІЗЦД з ВХДПК 13 пацієнтів приймали традиційне лікування, яке складалося з дієтотерапії, інсулінотерапії, антигелікобактерної терапії, антисекреторних препаратів. А 12 хворим другої підгрупи додатково до зазначених препаратів призначали мотиліум, еспа-ліпон, циклоферон у наведених вище режимах введення.

У роботі було проведено клініко-лабораторні та інструментальні методи обстеження, що включали до свого складу одноразове вивчення кислотоутворювальої функції шлунка, ендоскопічне дослідження шлунка та ДПК з прицільною біопсією слизової оболонки і патоморфологічним дослідженням.

В обстежених хворих кислотоутворювальну функцію шлунка вивчали за допомогою базальної топографічної внутрішньошлункової рН-метрії за методикою В.М. Чорнобрового з використанням спеціальних зондів ПЄ-рН-2. Відповідно до встановлених показників кислотоутворювальну функцію характеризували як гіпо-, нормо- і гіперацидну. Також проводили фіброгастродуоденоскопію за допомогою фіброгастроскопа ГД-Б-БО-4 фірми “ЛОМО” за загальноприйнятою методикою з біопсією 3-4 ділянок слизової оболонки (дно, тіло, антрум, пілоричний канал шлунка та цибулина ДПК). Під час дослідження проводили макроскопічну оцінку стану слизової оболонки шлунка та ДПК згідно з критеріями Європейського товариства гастроінтестинальної ендоскопії (2000 р.). Для мікроскопії біоптатів слизової оболонки шлунка та ДПК використовували такі методики забарвлення: гематоксилін-еозином, за Ван Гізоном, комбіновану ШІК з альціановим блакитним, галоціаніном за Ейнарсоном і за Романовським-Гімзою. Мікроскопічний діагноз хронічного гастриту встановлювали відповідно до “Сіднейської системи” з урахуванням доповнень, сформульованих у Х’юстонській класифікації [Аруін Л.І. і співавт., 1998]. В процесі вивчення біопсійного матеріалу зазначали вираженість запалення та ступень активності, наявність атрофічних змін, кишкової метаплазії та гелікобактерної інфікованості. Було проведено імуногістохімічне визначення H. pylori овідин-біотин-пероксидазним методом з використанням поліклональних антитіл фірми “Novocastra Lab Ltd” (США), а також полімеразну ланцюгову реакцію на наявність у біоптатах H. pylori та цитомегаловірусної інфекції за допомогою наборів “Хелікопол ІІ” і “Цитопол” НПФ “Літех” (Росія). Для визначення гелікобактерної та цитомегаловірусної інфекції вивчали також імуноглобуліни класу G і М імуноферментним методом за допомогою наборів DSL Inc. (США).

Вивчали глікемічний контроль шляхом визначення концентрації глюкози крові натщесерце і після навантаження глюкозооксидазним методом, а також визначали рівень НbA1с з використанням набору “Діабет-тест”(Україна). Показники білкового обміну визначали за рівнем загального білка у біуретовій реакції та білкових фракцій методом електрофорезу на папері. Ліпідний обмін оцінювали шляхом визначення рівня загального холестерину, ліпопротеїдів високої та низької щільності ензиматичним методом за допомогою тест-наборів фірми ”Bio Meriex” (Франція) і дослідження сироваткової концентрації тригліцеридів з використанням тест-системи “Sentinel” (Італія).

Для вивчення процесів ПОЛ використовували біохімічні та фізико-хімічні методи. Рівень МДА визначали у сироватці крові та мембранах еритроцитів за методом М.С. Гончаренко і О.М. Латинової з 2-тіобарбітуровою кислотою. Було проведено дослідження активності ПОЛ методом біохемілюмінесценції за допомогою хемілюмінометра ХЛМ1Ц-01. При цьому визначали СХЛ, ХЛ Н2О2 і ХЛ Fe2+. Стан АОЗ оцінювали за пероксидазною активностю згідно з методикою Т. П. Попова і Л.П. Нейкової, а також за визначенням каталази крові за методикою Баха. SH-групи білкових і небілкових сполучень досліджували за В.Ф.Фоломеєвим методом фотоелектроколо-ри-метрії.

Визначення кількості Т- і В- лімфоцитів та субпопуляцій Т-лімфоцитів проводили шляхом непрямої імунофлюоресценції з використанням моноклональних антитіл. Дослідження рівня імуноглобулінів здійснювали за методом Манчині на апараті “Реагент”.

Із гормональних досліджень проводили вивчення концентрації гастрину методом радіоімунного аналізу з використанням наборів фірми “Cea-Ire-Sorin” (Франція) і вмісту кортизолу у сироватці крові шляхом імуноферментного аналізу за допомогою наборів реактивів фірми ”Алкор Біо” (Україна).

Статистичну обробку отриманих даних було проведено з використанням методів параметричної (середнє – М, похибка – m) і непараметричної статистики та пакету програм “Excel”. Оцінку взаємозв’язку між досліджуваними величинами проводили методом лінійного кореляційного аналізу з обчисленням коефіцієнту кореляції r [Мінцер О. П., 1991].

Результати досліджень. При вивченні клінічної картини у хворих на ІЗЦД із захворюваннями шлунка і ДПК були встановлені особливості у вигляді зростання тяжкості симптоматики основних синдромів, які характерні для гастродуоденальних розладів. У групі пацієнтів з ДГ клініка захворювання проявлялася диспептичним (100%) і дискінетичним (50%) синдромами мінімального ступеня вираженості (хворі даної групи мали скарги на нудоту, відчуття важкості та переповнення у шлунку після їжи) і мала безболісний характер. Останнє пояснюється ураженням сенсорних закінчень на фоні вісцеральної нейропатії. У 74% хворих цієї групи наявний астеновегетативний синдром. У клінічній картині хворих на ІЗЦД з ХГ також переважними були диспептичний (100%) і дискінетичний (77%) синдроми. Характерними були симптоми гастростазу та гастропарезу, відмічалася нудота та блювання, спостерігалися ознаки гастроезофагального й дуоденогастрального рефлюксів. Абдомінально-больовий синдром виявлений у 31%, мав монотонний, нечіткий характер, не мав відповідності з проекцією шлунка на черевну стінку і зв’язку з прийомом їжі. Практично у всіх хворих спостерігався астеновегетативний синдром (90%). У групі хворих на ІЗЦД з ВХДПК, як і у попередніх, основними синдромами були диспептичний (100%) і дискінетичний (88%), однак, абдомінально-больовий (52%) та астеновегетативний (100%) синдроми мали більший ступінь вираженості. Відмічалася міграція болю, мали місце сенестопатії та парестезії. Таким чином, у міру зростання деструктивних змін у слизовій оболонці шлунка та ДПК у хворих на ІЗЦД відмічається збільшення тяжкості клінічної симптоматики.

При вивченні кислотоутворювальної функції шлунка було встановлено, що у хворих на ІЗЦД з ДГ (рН=2,70,1) і ІЗЦД з ХГ (рН=3,40,1) частіше зустрічалася гіпоацидність. А в контингенту пацієнтів з ІЗЦД з ВХДПК переважним був гіперацидний стан (рН=1,20,1). Значні атрофічні процеси слизової оболонки на тлі ІЗЦД пригнічують кислотоутворювальну функцію шлунка. Можна вважати, що декомпенсація вуглеводного обміну і недостатність секреції інсуліну, найбільш виражена при ІЗЦД з ВХДПК, компенсаторно призводить до гіпергастринемії, що підвищує кислотоутворення і поглиблює агресію до слизової оболонки ДПК. У хворих на ІЗЦД із захворюваннями гастродуоденальної системи формується ХГ з тяжкою функціональною недостатністю шлунка й високою активністю запальних деструктивних змін слизової оболонки ДПК.

При ендоскопічному дослідженні було встановлено, що зміни слизової оболонки при ДГ мали характер гіперемії, тобто еритематозної гастропатії (74%). У більш ніж половини хворих на ІЗЦД з ХГ ендоскопічно відмічалися ознаки тотального хронічного атрофічного гастриту (69%). Витончення слизової оболонки супроводжувалось появою її “прозорості”, що було обумовлено загибеллю головних клітин. При ІЗЦД з ВХДПК переважним варіантом ендокопічних змін були поодинокі виразки слизової оболонки у фібриновій фазі розмірами 0,5-2,0 см.

Дані патоморфологічного вивчення стану слизової оболонки свідчать, що у пацієнтів з ІЗЦД має місце інтенсивний ріст H. pylori в муцині, що вкриває слизову, проникнення мікробів в епітелій та субепітеліально. Цьому сприяє пригнічення місцевого імунного захисту, яке мало прояв у відсутності нейтрофілів і переважанні плазмоцитів у власній пластівці слизової. Часте виявлення вираженої H. pylori-позитивної антигенності в епітеліоцитах слизової оболонки шлунка і ДПК у хворих на ІЗЦД є проявом додаткової загибелі епітелію, що проходить за аутоімунним механізмом при формуванні імунітету проти H. pylori. Це обумовлює дуже швидкі темпи десквамації, що погіршує умови для живлення H. pylori та призводить до інвазії мікроба у глибше розташовані шари слизової та виникнення дуоденальних виразок. Зазначені особливості міграції H. pylori пояснюють невідповідність у результатах аналізів на наявність цього мікроорганізму: із забарвленням за Ейнарсоном, імуногістохімічним з поліклональними антитілами та полімеразною ланцюговою реакцією. Останній поєднує можливість ідентифікації мікроорганізму в процесі його життєдіяльності до моменту елімінації з тканин. Імуногістохімічний метод давав змогу встановити H. pylori-позитивну антигенність клітин, яка зменшувалася у міру атрофії слизової, що погіршувало чутливість методу. Найбільш універсальним можна вважати метод за Ейнарсоном, який дозволяє встановити як поверхневу, так і внутрішньо-клітинну локалізацію H. pylori незалежно від життєздатності мікроба.

Метаболічні розлади з боку вуглеводного, білкового та ліпідного обміну були найбільш вираженими у хворих на ІЗЦД з ДГ, ІЗЦД з ХГ та ІЗЦД з ВХДПК. У хворих на ІЗЦД з ДГ, ІЗЦД з ХГ та ІЗЦД з ВХДПК концентрація НbA1с була значно вищою, ніж у контрольній і групах хворих на ХГ і ВХДПК. Тому ХГ и ВХДПК можливо розглядати як прояв ускладненого декомпенсованого ІЗЦД. У свою чергу морфофункціональні зміни гастродуоденальної системи сприяють декомпенсації вуглеводного обміну у хворих на ІЗЦД.

Ступінь тяжкості порушень вуглеводного обміну відповідно до рівня НbA1с представлений на рис. 1.

р<0,05 – вірогідність міжгрупових різниць

Рис. 1. Показники НbА1с у пацієнтів з ІЗЦД із захворюваннями гастродуоденальної системи

У хворих на ІЗЦД із захворюваннями гастродуоденальної системи відмічені ознаки гіпо- і диспротеїнемії, а також дисліпідемії. При цьому концентрація загального холестерину, тригліцеридів, ліпопротеїдів високої щільності була вірогідно вищою у хворих на ІЗЦД з ДГ, ніж у контролі, а у пацієнтів з ІЗЦД і ХГ, ІЗЦД і ВХДПК перевищувала значення цих показників як у контрольній групі, так і у хворих на ХГ та ВХДПК (р0,05). Це вказує на значення атерогенезу в процесі порушень стану шлунка та ДПК у хворих з ІЗЦД.

Вивчення стану системи ПОЛ і АОЗ дозволяють вважати, що тканинна гіпоксія як невід’ємна частина патогенезу ХГ і ВХДПК призводила до руйнівної дії продуктів ПОЛ на слизову оболонку (табл. 1, табл. 2).

Таблиця 1

Показники ПОЛ і АОЗ (Mm) у хворих ХГ, ІЗЦД з ДГ і ІЗЦД з ХГ

Показник | Групи хворих

контрольна, n=20 | ХГ,

n=25 | ІЗСД з ДГ, n=38 | ІЗСД з ХГ,

N=62

МДА сироватки крові, мкмоль/л | 0,830,08 | 1,090,04* | 1,220,06* | 1,350,08*/**

МДА у еритроцитах, мкмоль/л | 8,330,56 | 13,60,42* | 15,70,45* | 16,80,54*/**

Пероксидаза, мкмоль/хвЧл | 282,05,41 | 244,03,88* | 237,03,83* | 228,03,52*/**

Каталаза, мг | 16,50,34 | 14,80,33* | 13,80,25* | 13,60,21*/**

SH-групи загальні, ммоль/л | 2,430,05 | 1,770,15* | 1,420,14* | 1,220,12*/**

Небілкові SH-групи, ммоль/л | 0,850,02 | 0,620,05* | 0,460,04* | 0,420,04*/**

Білкові SH-групи, ммоль/л | 1,560,06 | 1,150,06* | 0,960,05* | 0,800,04*/**

Примітка. р0,05; *вірогідно у порівнянні з контролем;

**при порівнянні ідентичних показників у хворих ХГ і ІЗЦД з ХГ.

Таблиця 2

Показники ПОЛ і АОЗ (Mm) у хворих ВХДПК і ІЗЦД з ВХДПК

Показник | Групи хворих

контрольна, n=20 | ВХДПК,

n=30 | ІЗЦД з ВХДПК, n=25

МДА сироватки крові, мкмоль/л | 0,830,08 | 1,230,07* | 1,560,09*/**

МДА в еритроцитах, мкмоль/л | 8,330,56 | 19,50,34* | 21,30,37*/**

Пероксидаза, мкмоль/хвЧл | 282,05,41 | 227,73,22* | 212,02,68*/**

Каталаза, мг | 16,50,34 | 13,30,18* | 12,10,16*/**

SH-групи загальні, ммоль/л | 2,430,05 | 1,210,11* | 0,820,08*/**

Небілкові SH-групи, ммоль/л | 0,850,02 | 0,510,05* | 0,330,03*/**

Білкові SH-групи, ммоль/л | 1,560,06 | 0,700,05 | 0,490,04*

Примітка. р0,05; * вірогідно у порівнянні з контролем;

** при порівнянні ідентичних показників у хворих ВХДПК і ІЗЦД з ВХДПК.

Проведені дослідження методом біохемілюмінесценції встановили підвищення показників СХЛ, ХЛ Н2О2 і ХЛ Fe2+ у хворих на ІЗЦД порівняно з контролем і пацієнтами з ХГ і ВХДПК (р0,05). Декомпенсація адаптаційно-гомеостатичних реакцій з боку АОЗ проявлялася в атрофічних процесах на фоні хронічного оксидативного стресу, а потім і виникненням виразкових дефектів.

Імуносупресія з боку клітинної ланки імунітету проявлялася вірогідним зниженням кількості Т-лімфоцитів у хворих усіх клінічних груп порівняно з контрольною, пацієнтів з ІЗЦД з ХГ і хворих на ХГ, а також контингету з ІЗЦД та ВХДПК і пацієнтів з ВХДПК (р0,05).

Вірогідно більш високий рівень IgG та IgМ у хворих на ІЗЦД міг бути наслідком специфічної імунної відповіді В-лімфоцитів на наявність H. pylori, а також демонструвати аутоімунну реакцію до власних фосфоліпідів.

Дослідження гормональних показників демонструвало вірогідне зниження рівня гастрину у хворих на ХГ, ІЗЦД з ДГ, ІЗЦД з ХГ і підвищення цього показника на фоні ІЗЦД з ВХДПК і ВХДПК (р0,05). Пригнічення секреції гастрину можна пояснити атрофічнми процесами слизової, а її підвищення при появі виразок слід пов’язувати з компенсаторною реакцію у відповідь на значні зміни слизової антрального відділу та уповільненою моторикою. Концентрація кортизолу була підвищеною у всіх групах хворих, а також у пацієнтів з ІЗЦД і ХГ та ІЗЦД і ВХДПК порівняно з пацієнтами з ХГ (р0,05). У даному випадку високий рівень кортизолу був спрямований на ліквідацію наслідків аутоімунного запалення, а також відображав ступінь розладів вуглеводного гомеостазу.

Результати вивчення кореляційної залежності між рівнем глікемії та показниками ПОЛ, АОЗ, імунітету та концентрацією кортизолу свідчать про те, що дезадаптаційні процеси внаслідок порушень вуглеводного гомеостазу перш за все супроводжуються активацією ПОЛ та імунодефіцитом.

У процесі проведеного лікування було встановлено, що під впливом традиційної терапії зберігалися гастроінтестинальні симптоми у хворих на ІЗЦД. У першій підгрупі пацієнтів з ДГ зберігався диспептичний синдром у 32% випадків, дискінетичний синдром – у 5% випадків, а астеновегетативний синдром – у 21% спостережень. Запропонований спосіб лікування, який використовували у другій підгрупі хворих на ІЗЦД з ДГ, мав виражений клінічний ефект вже до 5-ї доби терапії. Спостерігалася відсутність проявів диспептичного, дискінетичного та астеновегетативного синдромів.

Хворі на ІЗЦД з ХГ першої підгрупи, що отримували традиційну терапію, мали певну позитивну динаміку, однак зберігався незначний больовой синдром у 7% пацієнтів, дискінетичні (13% випадків) і диспептичні (7% спостережень) явища, астеновегетативні порушення (10% випадків). У другій підгрупі спостерігали повну редукцію абдомінально-больового, диспептичного та дискінетичного синдромів до 7-ї доби перебування у стаціонарі. Лише у 9% зберігався астеновегетативний синдром.

Традиційна терапія не дозволяла подолати клінічні прояви у пацієнтів ІЗЦД з ВХДПК першої підгрупи. У них зберігався абдомінально-больовий у 15% випадків, диспептичний – у 23%, дискінетичний – у 15% та астеновегетативний синдром – у 38%. Суб’єктивне та об’єктивне поліпшення спостерігалося на 10-12-ту добу. На противагу цьому у другій підгрупі хворих на ІЗЦД з ВХДПК під впливом запропонованого комплексного лікування відмічався чіткий позитивний ефект. До 8-ї доби зникали прояви абдомінально-больового, диспептичного, дискінетичного синдромів, зменшувалася симптоматика периферичної та вегетативної нейропатії. Астеновегетативний синдром відмічався у 17 % спостережень. Таким чином, було доведено більшу клінічну ефективність комплексного лікування хворих на ІЗЦД із захворюваннями шлунка та ДПК.

Нормалізація метаболічного гомеостазу в обстежених паціентів з ІЗЦД під впливом лікування із використанням прокінетичних, імунотропних і метаболічних ліків відмічена вже на 3-5-у добу від початку терапії. Запропонований метод комплексної терапії був більш ефективним порівняно з традиційним лікуванням за рахунок підвищення моторики, прискорення умов для евакуації вуглеводів, поліпшення процесів усмоктування нутріцієнтів, нормалізації обмінно-метаболічних процесів у печінці.

У процесі проведеного лікування виявлено пригнічення процесів ПОЛ та відновлення статусу АОЗ під впливом комплексного лікування хворих на ІЗЦД. При цьому показники біохемілюмінесценції (СХЛ, ХЛ Н2О2 і ХЛ Fe2+) у паціентів з ІЗЦД і захворюваннями шлунка та ДПК не відрізнялись від значень контрольної групи. Було встановлено, що даний варіант терапії підвищує активність антиоксидантних ферментів пероксидази й каталази, які забезпечюють стійкість біологічної системи щодо руйнівної дії гіпоксичної атаки. Це могло бути забезпечено стабілізацією обміну структурних білків і відсутностю імунної агресії, а також нормалізацією структур мембран клітин організму, що містять водень і відіграють ключову роль у їх енергозабезпеченні.

Комплексне лікування, що було проведено у других підгрупах контингенту хворих на ІЗЦД з ДГ, ІЗЦД з ХГ, ІЗЦД з ВХДПК, призводило до нормалізації показників клітинного та гуморального імунітету. Найбільш виражена динаміка була відмічена у кількості Т-хелперів і Т-супресорів, що супроводжувалося поліпшенням імунорегуляторного індексу. Цей факт демонструє підвищення активності проліферативних процесів у слизовій оболонці шлунка та ДПК на фоні поліпшення впізнавання власних антигенних детермінант організму хворих на ІЗЦД. Зниження продукції IgG в обстежених паціентів, що отримали комплексне лікування ІЗЦД, відображало зниження вироблення аутоантитіл проти фосфоліпідів.

Під впливом лікування хворих на ІЗЦД з ВХДПК рівень гастринемії знижувався і мав вірогідні відмінності відповідно до методу терапії. Таким чином, запропонований метод лікування сприяв відновленню функції G-клітин антрального відділу шлунка більшою мірою, ніж традиційна терапія. Вміст кортизолу в динаміці лікування не відрізнявся від значень контролю у підгрупах пацієнтів з ІЗЦД, що отримували у комплексі лікування мотиліум, еспа-ліпон і циклоферон. У цих хворих спостерігалося значне поліпшення метаболічних і трофічних процесів, що супроводжувалося вщуханням аутоімунного запалення та нівеліюванням проявів полінейропатії.

Отримані результати дозволяють вважати, що застосування комплексної терапії ІЗЦД дозволить покращити якість життя значному контингенту хворих.

ВИСНОВКИ

1. У дисертаційній роботі проведено узагальнення результатів проведе-них досліджень, що розширюють і поглиблюють знання про механізми розвитку ДГ, ХГ, ВХДПК у хворих на ІЗЦД, які стосуються їх клініко-лабораторних проявів, частоти інфікованості пілоричними гелікобактеріями, структурно-функціональних змін слизової оболонки шлунка та ДПК у даного контингенту хворих, метаболічних, гормональних, імунологічних порушень, ефективності коригуючої терапії при захворюваннях гастродуоденальної системи на фоні ІЗЦД.

2. Хронічні захворювання гастродуоденальної системи (ДГ, ХГ, ВХДПК) при ІЗЦД мають перебіг з наявностю клініко-лабораторних порушень, що проявляються абдомінально-больовим (26%), диспептичним (100%), дискі-нетичним (71%) і астеновегетативним (87%) синдромами, які супроводжуються зниженням (при ДГ у 53%; ХГ у 82%; ВХДПК у 4%) або підвищенням (при ДГ у 13%, ХГ у 6% і ВХДПК у 52%) кислотоутворювальної функції шлунка.

3. Хронічні захворювання гастродуоденальної системи при ІЗЦД мають перебіг з наявністю гелікобактерної інфікованості слизової оболонки тіла шлунка у 10% хворих на ДГ, 6% – ХГ, слизової оболонки антрального відділу шлунка у 90% хворих на ДГ, 94% – ХГ і 100% контамінації слизової оболонки ДПК у групі хворих на ВХДПК, що сприяло прогресуванню атрофії слизової оболонки як результат аутоімунної реакції організму на подібні до гелікобактерних антигени.

4. Хронічні захворювання гастродуоденальної системи (ДГ, ХГ, ВХДПК) при ІЗЦД викликають виражені метаболічні порушення, що мають прояв у 43% спостережень у декомпенсації вуглеводного обміну, розвитку дисліпідемії у 42% хворих на ДГ, 64% хворих на ХГ і 21% хворих на ВХДПК та пригніченні протеінсинтетичної функції печінки у 32% хворих на ДГ, 58% хворих на ХГ і 92% хворих на ВХДПК.

5. В основі ураження слизової оболонки шлунка та ДПК у хворих на ІЗЦД лежить хронічний оксидативний стрес, пов’язаний з активацією процесів ПОЛ і виснаженням АОЗ, що мало прояв у підвищенні рівня МДА сироватки крові та еритроцитів, зниженням концентрації пероксидази, каталази та тіолових груп крові. Зниження антиокислювального потенціалу сироватки крові у хворих на ІЗЦД підтверджено вірогідним підвищенням реакції спонтанної хемілюмінесценції та показників хемілюмінесценції, яка була індукована як перекисом водню, так і двовалентним залізом.

6. Деструктивні зміни слизової оболонки шлунка та ДПК у хворих на ІЗЦД у багатьох випадках визначаються пригніченням клітинної та гуморальної ланок імунітету, що пов’язано з гіперергічним варіантом системної запальної відповіді на наявність гелікобактерної інфекції, і має прояв у зростанні кількості Т-хелперів і Т-супресорів, пригніченням В-клітинної ланки імунітету. Це характеризувало наявність аутоімунного процесу та супроводжувалося підвищенням концентрації імуноглобулінів класів А, G і М.

7. Гормональні показники стану гастродуоденальної системи (гастрин, кортизол) реагують змінами на знижену моторно-евакуаторну функцію, хронічний запальний процес слизової оболонки шлунка і ДПК та посередньо відображають ступінь компенсації вуглеводного обміну. Останнє підтверджено наявністю кореляційного взаємозв’язку між рівнем глікемії та кортизолом.

8. Використання антигелікобактерної терапії, що включала рабепразол у дозі 40 мг на добу, амоксицилін 1000 мг двічі на добу, кларитроміцин 500 мг двічі на добу у сполученні з метаболічною (еспа-ліпон), імунотропною (циклоферон) і прокінетичною (мотиліум) терапією сприяє відновленню морфофункціонального стану шлунка та ДПК у хворих на ІЗЦД, дозволяє поліпшити метаболічні, імунологічні й трофічні процеси, що оптимізує прогноз при даному захворюванні.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Хворим на ІЗЦД з клінічними проявами порушень функціонального стану гастродуоденальної зони доцільно проведення дослідження кислото-ут-ворювальної функції шлунка, фіброгастродуоденоскопії з біопсією слизової оболонки шлунка та ДПК для встановлення нозологічної форми захворювань цих органів і визначення тактики лікування.

2. Діагностика гелікобактерної інфекції методом забарвлення біоптатів за Ейнарсоном є необхідним ланцюгом обстеження хворих на ІЗЦД, що дозволяє провести ефективну ерадикаційну терапію з позицій доказової медицини.

3. Наявність хронічних захворювань гастродуоденальної зони у хворих на ІЗЦД є підставою для призначення “потрійної” антигелікобактерної терапії у сполученні з метаболічними (еспа-ліпон), імунотропними (циклоферон) і прокінетичними (мотиліум) лікарськими засобами, що дозволяє підвищити ефективність лікування за рахунок поліпшення надійності глікемічного контролю.

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.