АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ НАУКОВИЙ ЦЕНТР

Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска

КОСТИРЯ ТЕТЯНА ІВАНІВНА

УДК:616.12.-008.331.1:612.018]”414.211”

ФУНКЦІОНАЛЬНИЙ СТАН НИРОК У ХВОРИХ НА ГІПЕРТОНІЧНУ ХВОРОБУ ЗА ДАНИМИ ТРИВАЛОГО СПОСТЕРЕЖЕННЯ І ЙОГО ВЗАЄМОЗВ'ЯЗОК З ЦИРКАДНИМ РИТМОМ АРТЕРІАЛЬНОГО ТИСКУ

14.01.11 - Кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата

медичних наук

Київ-2007

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Національному науковому центрі “Інститут кардіології ім.акад. М.Д.Стражеска” АМН України, м.Київ

Науковий керівник

доктор медичних наук, професор Свіщенко Євгенія Петрівна, Національний науковий центр “Інститут кардіології ім.акад.М.Д.Стражеска” АМН України, завідувач відділу гіпертонічної хвороби

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук Приходько Вікторія Юріївна, Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, професор кафедри терапії та геріатрії

доктор медичних наук Єна Лариса Михайлівна, Державна установа “Інститут геронтології АМН України”, керівник відділу клінічної та епідеміологічної кардіології, м.Київ.

Захист відбудеться 22.01.2008 р. о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.616.01 при Національному науковому центрі “Інститут кардіології ім.акад.М.Д.Стражеска” АМН України (м.Київ, вул.Народного ополчення, 5).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного наукового центру “Інститут кардіології ім.акад. М.Д.Стражеска” АМН України за адресою: 03680, м.Київ, вул.Народного ополчення, 5.

Автореферат розісланий 21.12. 2007р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Деяк С.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Артеріальна гіпертензія є найбільш поширеною патологією в групі серцево-судинних захворювань. В 2006 році в Україні серед 21,6 млн. пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями гіпертонічна хвороба (ГХ) діагностована у 11 млн. 27 тисяч чоловік. За останні роки спостерігається стійка тенденція до збільшення поширеності ГХ в Україні. Участь нирок у розвитку ГХ не викликає сумнівів. Нирки безпосередньо приймають участь у регуляції рівня артеріального тиску, а ступінь порушення пресорно-депресорних систем нирки, екскреція води та електролітів в значній мірі детермінують важкість та темп прогресування артеріальної гіпертензії (АГ).

Взаємозв'язок функціонального стану нирок та АГ в процесі її прогресування вивчалась деякими авторами (Lindeman R.D., Tobin J.D.,1989; Алмазов А.А.,2000), однак роботи, які оцінюють динаміку стану нирок в процесі тривалого спостереження небагаточисельні і багато питань відносно функції нирок у процесі розвитку захворювання залишаються відкритими. Автори, які вивчали це питання відмічають, що функція нирок у хворих на гіпертонічну хворобу погіршується, деякі дослідники знаходять зв'язок між цим процесом та рівнем артеріального тиску (АТ) (Adamszak M, Zeiler M., 2002), інші основною детермінантою зниження функції нирок вважають вік (P.W. de Leeuw, Gaillard C.A., 1995). Ряд авторів (Mondorf U.F., Frey K., Radounikli A., 1999) визнають значний вплив АТ в розвитку нефросклерозу тільки у хворих з важкою гіпертензією.

Зниження функціональних параметрів нирок (швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ), ефективного ниркового плазмотоку (ЕНП) у хворих на ГХ визначається, за даними P.Fesler, J.Ribstein, A.Mimran (2004) не тільки рівнем АТ, але й гіперфільтрацією, однак інші дослідники (E.Beeks, A.A.Kroon, M.M.Van Der Klauw, 2004) не підтверджують ці спостереження, вказуючи на вік, високий рівень ЕНП при первинному дослідженні як основні детермінанти зниження функції нирок у хворих на ГХ.

Дослідження останніх років показують, що висока варіабельність АТ протягом доби та/чи відсутність його достатнього зниження у нічний період має прямий кореляційний зв'язок із швидким розвитком органних порушень, а саме збільшенням маси міокарду внаслідок його гіпертрофії (Шутов А.М., Кондратьева Н.И., 2002; Wachtell K., Olsen M.N., 2004). Однак, даних про динаміку функціонального стану нирок, ступінь їх ураження у хворих на ГХ в залежності від середньодобового рівня АТ, його варіабельності та циркадних коливань в літературі вкрай мало. Недостатньо вивчені аспекти, що стосуються динаміки функціонального стану нирок у співставленні із гіпертензивним ураженням серця. Також мало даних в літературних джерелах про вплив ожиріння на динаміку функціонального стану нирок. Поодинокі роботи показали протиріччя при вивченні динаміки функціонального стану нирок у хворих на ГХ з урахуванням статі. Так, Brenner B.M. (1996), а також Wensson L.G.(1998) вказують, що за результатами їх досліджень показники ШКФ, ЕНП нижчі в групі жінок, ніж чоловіків. В той же час Ruilope L.M., Rodriquez-Artalejo F. (1996) встановили, що розвиток нефросклерозу асоціюється переважно із чоловічою статтю, а не жіночою. Neugarten J., Gallo G., Silbiger S. (1999) відмічають, що розвиток гломерулосклерозу у щурів, пов'язаний з віком не залежить від статі.

Недостатня вивченість питання про довготривалу динаміку функціонального стану нирок у хворих на ГХ, її особливості у хворих з порушеним циркадним ритмом АТ, ожирінням, перенесеним інфарктом міокарду (ІМ), гіпертрофією лівого шлуночка (ГЛШ), протиріччя отриманих різними авторами даних є передумовою даного дослідження.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана в Національному Науковому Центрі “Інститут кардіології ім. академіка М.Д.Стражеска” АМН України згідно плану науково-дослідної роботи відділу гіпертонічної хвороби і є часткою загальної теми відділу “Клініко-патогенетичні детермінанти прогресування гіпертензивного серця та первинного нефросклерозу у хворих на гіпертонічну хворобу за даними 10-річного спостереження” (№ держреєстрації ДР 0198У00.4012), співвиконавцем якої є дисертантка.

Мета і задачі дослідження. Встановити особливості довготривалої динаміки функціонального стану нирок у хворих на ГХ, оцінити взаємозв'язок їх функціональних параметрів з циркадним ритмом АТ, факторами ризику серцево-судинних захворювань, ураженням серця, а також виявити предиктори розвитку хронічної ниркової недостатності у цих хворих.

Для досягнення поставленої мети визначено наступні задачі:

1.

2.

3.

4.

5. Вивчити вплив терапії карведілолом на основні показники функції нирок.

Об'єкт дослідження: гіпертонічна хвороба ІІ стадії.

Предмет дослідження: функціональний стан нирок у хворих на ГХ, добові ритми АТ.

Методи дослідження: Для оцінки функціонального стану нирок у хворих на ГХ використовували РСГ нирок, загально-клінічні методи, функціональний стан лівого шлуночка оцінювали за допомогою ехокардіографії в М-режимі. Добовий профіль АТ вивчали методом добового моніторування АТ. Визначення мікроальбумінурії сечі проводили методом імунотурбідіметрії.

Наукова новизна отриманих результатів. Встановлено, що швидкість погіршення ниркової гемодинаміки і функції нирок у хворих на ГХ достовірно вище, ніж у практично здорових людей: зниження ШКФ протягом 11 років в два рази, а підвищення опору судин нирок в півтора рази більш суттєвє, ніж пов'язані з віком зміни у практично здорових людей. Продемонстровано, що у хворих з несприятливими показниками добового моніторування АТ (порушення добового ритму, висока варіабельність) погіршення функції нирок за попередні 11 років було більш значним, що проявляється суттєвим зниженням ЕНП та ШКФ у хворих з порушеним добовим ритмом САТ або високими абсолютними значеннями САТ та ДАТ, а також у хворих з високою варіабельністю САТ та ДАТ в денний час. Отримано нові дані про те, що наявність факторів, які підвищують сумарний ризик ускладнень (ГЛШ, МА, ожиріння, перенесений ІМ) асоціюються з погіршенням функціонального стану нирок у хворих на ГХ. Зниження ниркового плазмотоку, ШКФ і часу напіввиведення ізотопу у хворих з наявністю вказаних факторів достовірно більше, ніж при їх відсутності. Для чоловіків характерна більш суттєва негативна динаміка ниркового плазмотоку, фільтраційної фракції (ФФ) і опору судин нирок у порівнянні з жінками. Виявлено, що найбільш важливими факторами, які сприяють розвитку хронічної ниркової недостатності (ХНН), є рівень ШКФ, величина САТ, а також величина опору судин нирок. Результати роботи показують, що лікування карведілолом неоднаково впливає на функцію нирок: воно сприяє нормалізації ниркового плазмотоку, клубочкової фільтрації, опору судин нирок у хворих із зниженою функцією нирок і не впливає на ці параметри у хворих з їх нормальною функцією.

Практичне значення отриманих результатів. Використання отриманих даних дозволить підвищити ефективність лікування ГХ. Визначення швидкості клубочкової фільтрації у хворих на ГХ дозволяє не тільки оцінити фільтраційну функцію нирок, але й прогнозувати її динаміку у подальші роки. Усунення факторів, які збільшують сумарний ризик ускладнень (ГЛШ, МА, ожиріння) повинно бути складовою частиною лікувальної тактики, спрямованою на нефропротекцію.

При розробці індивідуального плану лікування слід враховувати вираженість органних уражень та їх здатність до регресії під впливом лікування. ?-блокатор ІІІ-го покоління карведілол має вибірковий вплив на функціональний стан нирок, поліпшуючи ШКФ, ЕНП у хворих із порушеною функцією нирок і не впливаючи на них при нормальних показниках. Дані спостереження і висновки дозволяють підвищити ефективність лікування хворих на ГХ. Результати та висновки роботи використані для розробки методичних рекомендацій з лікування хворих на ГХ. Вони можуть бути використані також практичними лікарями при лікуванні і диспансерному спостереженні хворих, які страждають на ГХ.

Впровадження результатів дослідження в практику. Результати дослідження впроваджені в практику роботи відділу гіпертонічної хвороби та поліклінічного відділу Національного наукового центру “Інститут кардіології ім. акад.М.Д.Стражеска” АМН України, що підтверджено актами впровадження.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійним науковим дослідженням автора. Дослідження проведені на базі Національного наукового центру “Інститут кардіології ім. акад.М.Д.Стражеска” АМН України. Автор самостійно обстежила всіх хворих, приймала участь в їх лікуванні, здійснювала моніторинг клінічного стану, добове моніторування АТ, офісне вимірювання АТ. Проводила патентно-інформаційний пошук, формувала бази даних, проводила статистичну обробку, аналіз отриманих результатів за допомогою спеціально розроблених алгоритмів, діючих в рамках статистичного пакету “Microsoft Excel 2000”, та “Statistica 5.0”, АNOVA, підготувала до друку оригінальні статті, написала і оформила дисертаційну роботу, автореферат. Мета, завдання дослідження, висновки та практичні рекомендації сформульовані разом з науковим керівником.

Апробація результатів дослідження. Основні положення та результати дисертаційної роботи викладені у вигляді доповідей на конкурсі молодих вчених в рамках підсумкової наукової сесії Національного наукового центру “Інститут кардіології ім.акад.М.Д.Стражеска” АМН України (Київ, 2006 р.), на Конгресі асоціації кардіологів країн СНГ (2003 р.), на Європейських конгресах з артеріальної гіпертензії (2004, 2005, 2006, 2007рр.)

Апробація дисертації відбулася на засіданні апробаційної ради Національного наукового центру “Інститут кардіології ім.акад.М.Д.Стражеска” АМН України за участю співробітників відділів гіпертонічної хвороби, симптоматичної артеріальної гіпертензії, дісліпідемій, відділу ядерної медицини Інституту онкології АМН України (2007р).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 13 наукових праць, серед них 6 статей у фахових виданнях, 6 з яких рекомендовані ВАК України, 7 тез, опублікованих у матеріалах наукових конгресів і пленумів.

Структура та обсяг дисертації. Матеріали дисертації викладені на 189 сторінках друкованого тексту. Дисертація ілюстрована 19 таблицями, складається зі вступу, огляду літератури, опису клінічної характеристики хворих та методик дослідження, п'яти розділів результатів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій і списку використаних джерел, що містить 178 літературних найменувань, з яких 43-кирилицею, 135-латиницею.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Клінічна характеристика хворих та методологія дослідження. На основі ретроспективного аналізу результатів обстеження хворих, які знаходились на лікуванні у відділенні гіпертонічної хвороби Українського Науково-дослідного Інституту кардіології ім.акад.М.Д.Стражеска АМН України у 1990-1991 рр. відібрана група спостереження- 117 чоловік, з них 85 – хворі на гіпертонічну хворобу, з яких чоловіків-45, жінок - 40, середній вік- 59,0 ± 1,1 років, і 32 практично здорові особи (24 чоловіка і 8 жінок), середній вік яких склав 46,6 ± 2,2 років (контрольна група). На момент першого обстеження хворі мали ГХ І або ІІ стадії. Повторне обстеження було проведене через 10-12 років (11,4±0,15, у 2000-2003 рр).

У дослідження не включали хворих з цукровим діабетом, клінічними проявами ішемічної хвороби серця, серцевою недостатністю, вторинною артеріальною гіпертензією.

Всім хворим при першому обстеженні були проведені радіонуклідні дослідження нирок, які були повторно проведені через 10-12 років. РСГ проводили на гама-камері LFOV-IV (Nuclear Chicago), з'єднаною з ЕВМ. Під час роботи з І131 гіпураном використовували паралельний високоенергетичний коліматор, під час роботи з Тс99m ДТПА- низькоенергетичний. Детектор встановлювали з боку спини. Хворий знаходився у положенні сидячи. Програма РСГ передбачала безперервну реєстрацію 20 кадрів з 131 І гіпураном або 30 кадрів з 99m Тс - ДТПА при експозиції кадра 30 або 60 с. Якісний аналіз передбачав виділення типу ренограми- вірний (експоненціальний) і невірний (паренхиматозний) та інші. При кількісному аналізі ренограм вираховували амплітудно-часові показники: час максимального накопичення РФП ниркою (Тmax), період напіввиведення із нирки (Т1/2), амплітуда ренограми, співвідношення цих показників зліва та справа. Визначались ШКФ та ЕНП- сумарний та раздільний для кожної нирки. Використовували методику загального кліренсу, при якій розрахунок обчислених показників грунтувався на математичній обробці кривої очищення крові без дослідження крові та сечі. При цьому кліренс 131 І гіпурану відповідав величині ЕНП, а кліренс 99m Тс – ДТПА- величині ШКФ. По відношенню ШКФ та ЕНП за загальноприйнятою формулою визначали фільтраційну фракцію (ФФ), тобто долю плазми крові, яка фільтрується в клубочках.

Розрахунок ЗНО проводився за формулою Шюк О. (1975).

Добове моніторування артеріального тиску проводили за допомогою монітору “Cardiotens” (фірми Meditech, Угорщина). Виміри виконували кожних 15 хвилин у період денної активності (з 7 до 22 год.) і кожні 30 хвилин під час нічного сну (з 22 до 7 год.). Аналізували середні значення систолічного та діастолічного АТ (САТ і ДАТ) за добу, день і ніч, варіабельність САТ і ДАТ окремо за денний і нічний періоди, добовий індекс.

Ехокардіографічне дослідження серця проводили на апараті “Echoline” (фірми Siemens, Німеччина) в М-режимі із застосуванням загальноприйнятих методик. Розраховували індекс маси міокарду (ІММ) ЛШ за формулою Penn Convention.

Визначали вміст альбумінів в сечі пацієнтів, яка була зібрана за 24 години. Для діагностики МА використовувався метод імунотурбідіметрії. Вміст альбуміну у зразку, який досліджували, визначали за калібровочною кривою, яку будували за результатами визначення концентрації альбуміна з використанням набору калібраторів.

Лікування хворих здійснювали в-блокатором III покоління карведілолом (коріол фірми KRKА, Словенія). Карведілол призначали 20 хворим (9 чоловіків і 11 жінок), в добовій дозі 25 мг/добу, у випадку неадекватного антигіпертензивного ефекту (ДАТ > 90 мм.рт.рт.) дозу збільшували до 50 мг/добу. Обстеження (РСГ нирок) проводили до початку лікування та через 4 тижні терапії.

Аналіз та обробка статистичних даних проводилась на персональному комп'ютері з використанням пакету прикладних програм МS Excell XP. Використовували кореляційний аналіз для виявлення лінійних зв'язків між показниками. Достовірність розбіжностей визначали за Т- критерієм Стьюдента. Для оцінки вірогідності параметрів між групами застосовували метод парних порівнянь сполучених варіант. Для виявлення предикторів розвитку ХНН використовували логістичний регресійний аналіз. Для виділення конкретних критичних значень даних факторів, які впливають на прогноз рівня ШКФ, був проведений частотний аналіз можливих предикторів в групах із сприятливим і несприятливим прогнозом. Для кожного фактору ризику вираховувались чутливість і специфічність.

Результати дослідження та їх обговорення. Протягом 11 років ШКФ знижувалась і у хворих, і у практично здорових людей. В середньому швидкість зниження ШКФ за період спостереження у хворих на ГХ склала 2,59 мл/хв за рік, у пацієнтів контрольної групи 1,12 мл/хв/рік. Нами встановлено, що динаміка функціонального стану нирок у хворих на ГХ і у осіб контрольної групи протягом 11 років є однонаправленою, однак в кількісному відношенні більш вираженою у хворих на ГХ (табл.1).

Показники, які характеризують фільтраційну функцію нирок (ШКФ, ФФ) і кровопостачання нирок (ЕНП і ЕНК) у хворих на ГХ за цей період суттєво погіршувались, підсилювались ознаки ішемізації нирок, всі зміни були достовірним. Суттєво погіршувалась видільна функція, що проявлялося в пролонгації виведення ізотопу в групі хворих на ГХ (р<0,01) і в контрольній групі (р<0,01). У практично здорових людей процеси погіршення клубочкової фільтрації, зменшення ниркового плазмотоку і видільної функції проходили значно повільніше. В зв'язку з цим, дані, отримані при повторному дослідженні у хворих на ГХ достовірно відрізнялись від результатів здорових людей. Різниця в показниках ЕНП, яка при первинному обстеженні між хворими на ГХ і здоровими носила характер недостовірної тенденції, через 11 років стала достовірною у зв'язку з негативним впливом високого АТ на рівень плазмотоку у хворих на ГХ. ШКФ при повторному обстеженні у хворих на ГХ також виявилась нижче, ніж у здорових людей (р<0,0001).

Таблиця 1

Зміни функціонального стану нирок у хворих на гіпертонічну хворобу за 11 років.

Показник | Контрольна група | Хворі на ГХ

перше обстеження | Через 11 років | Д % | перше

обсте-

ження | Через11 років | Д %

ЕНП, мл/хв, сумарний | 665 ± 36 | 559 ± 34 * | -15,8 ± 2,5 | 596 ± 19 | 474 ± 16*** | -20,5 ± 2,9

ШКФ, мл/хв, сумарна | 120,4 ± 1,9 | 107,4 ± 2,3** | -10,8 ± 3,59 | 123,7 ± 4,8 | 93,6 ± 4,6** | -24,3 ± 2,4

Т1/2, хв, права нирка | 10,0 ± 0,8 | 14,5 ± 1,2*** | 44,0 ± 6,3 | 11,7 ± 0,6 | 19,6 ± 1,8*** | 67,5± 10,2

Т1/2, хв, ліва нирка | 9,9 ± 0,8 | 14,3 ± 1,2* | 43,7 ± 10,2 | 11,6 ± 0,6 | 21,4 ± 2,1* | 84,6 ± 13,2

Швид. зниж. ШКФ/рік, мл/хв | - | 1,12 | - | - | 2,59 | -

Примітка: відмінності достовірні в порівнянні з першим обстеженням в групі

(* р<0,05; ** р<0,01; ***р<0,001)

Період напіввиведення ізотопу, який при першому обстеженні між хворими на ГХ і особами контрольної групи не відрізнявся, при повторному дослідженні став достовірно більшим у хворих на ГХ (р<0,01), що вказує на уповільнення виведення ізотопу у хворих на ГХ. Рівень креатиніну також достовірно перевищив показники контрольної групи (98,1±2,6 мкмоль/л порівняно з 77,8±3,4 мкмоль/л в контрольній групі (р<0,04). Т.ч. швидкість погіршення ниркової гемодинаміки і функції нирок у хворих на ГХ достовірно вища, ніж у практично здорових осіб: зниження швидкості клубочкової фільтрації впродовж 11 років в два рази, а опір ниркових судин у півтора рази більш суттєві, ніж зміни, обумовлені віковою інволюцією у практично здорових осіб.

З метою вивчення взаємозв'язку добового ритму АТ, його варіабельності і показників АТ в різний час доби та функціонального стану нирок ми вивчили динаміку АТ протягом доби (за допомогою амбулаторного моніторування АТ) при повторному (через 11 років) обстеженні хворих. Отримані дані співставили з показниками функціонального стану нирок при повторному обстеженні, а також із динамікою функціонального стану нирок за попередній 11- річний період. Нами були виділені групи хворих в залежності від рівня середньодобового, середньоденного та середньонічного показників АТ, а також показників індекса варіабельності (ІВ) і нічного зниження АТ (dipper і non-dipper). В першу групу ми включили хворих з середньодобовим САТ <150 мм.рт.ст., в другу групу - із середньодобовим САТ >150 мм.рт.ст. Ми виявили чітку закономірність між ступінню зниження ШКФ та ЕНП за попередні 11 років і рівнем АТ, як систолічного, так і діастолічного. В групі хворих з середньодобовим САТ > 150 мм.рт.ст. швидкість зниження ШКФ та ЕНП була в два рази більшою, ніж у хворих з рівнем САТ <150 мм.рт.ст. (р<0,001) (рис.1).

Рис.1 Динаміка функціонального стану нирок залежно від величини середньодобового САТ.

Ми спостерігали зв'язок підвищеної варіабельності АТ і несприятливої динаміки ШКФ і ЕНП протягом 11 років: у хворих з більш високою варіабельністю САТ або ДАТ ступінь зниження ЕНП був більш суттєвим, ніж у хворих з нормальною варіабельністю АТ: зниження показника склало 18,6±1,9% в групі з високою варіабельністю ДАТ та 9,8±0,8% в групі з нормальною варіабельністю ДАТ (р<0,01), для ШКФ зниження склало 23,9±3,3% в групі з високою варіабельністю САТ і 12,2±0,8% в групі з нормальною варіабельністю САТ (р<0,05).

У хворих з нормальним і порушеним добовим ритмом АТ аналіз показників ниркового плазмотоку і фільтраційної функції виявив достовірну різницю в ступені зниження ЕНП: у хворих non-dipper ЕНП за 11 років зменшився більш суттєво (на 14,1±1,4%), ніж в групі dipper (на 7,1±2,8%, р<0,05). ШКФ у хворих з порушеним добовим ритмом САТ також зменшилась в 2 рази більш суттєво у порівнянні з хворими із збереженим ритмом (-15,6±1,3% і -6,3±0,9% відповідно, р<0,01).

Поряд з показниками функціонального стану нирок (ШКФ та ЕНП) ми проаналізували абсолютні значення та динаміку змін показника опору судин нирок протягом 11 років. Аналіз показав наступне: для хворих з високим рівнем АТ були характерні більш високі значення ЗНО у порівнянні з хворими з меншими значеннями АТ. Так, в групі хворих із середньодобовим САТ >150 мм.рт.ст при повторному дослідженні ЗНО склав 15613±516дін/с/см-5, а в групі хворих з рівнем САТ<150 мм.рт.ст. 12118±578дін/с/см-5 (р<0,05). Для групи хворих з недостатнім нічним зниженням САТ у порівнянні з групою с непорушеним добовим ритмом були характерні більш високі значення ЗНО (15223±484 дін/с/см-5 в групі хворих non-dipper та 13965±381дін/с/см-5 в групі хворих dipper, р<0,05). Протягом 11 років в групі хворих non-dipper спостерігався більш значний приріст цього показника (29,2±3,2%), ніж в групі dipper (15,9±1,6%, р<0,01).

Ми спостерігали значний вплив підвищеної средньодобової, среднедньоденної, середньонічної варіабельності САТ і ДАТ на ЗНО: в групах з високим ІВ показники ЗНО були вищими, ніж в групах з нормальною варіабельністю. Так, показник ЗНО при повторному обстеженні в групі хворих з високим середньодобовим ІВ САТ склав 15223±684 дін/с/см-5, а в групі з непідвищеним ІВ 12736±493 дін/с/см-5 (р<0,05). За 11 років в групі з високою варіабельністю САТ приріст ЗНО дорівнював 34,8±3,0%, а в групі з нормальною варіабельністю склав 26,0±1,9% (р<0,05).

При проведенні кореляційного аналізу для підтверждення наявності взаємозв'язків показників моніторування АТ і функціонального стану нирок в групах з рівнем САТ>150 мм.рт.ст. ми спостерігали залежність між підвищеним рівнем САТ і ДАТ і погіршенням динаміки функціонального стану нирок протягом попередніх 11 років. Так, середньоденний рівень ДАТ прямо корелював із зниженням ШКФ за період спостереження (r=0,31 р=0,01), тобто високий середньоденний рівень ДАТ був пов'язаний з більш значним зниженням ШКФ. Ми спостерігали пряму кореляцію між високим рівнем среднедньоденного САТ та прирістом значень ЗНО (r=0,30 р=0,02) та між середньонічним САТ і приростом ЗНО (r=0,26 р=0,05) за 11 років.

Під час аналізу впливу прогресування АГ на функціональний стан нирок ми виявили, що більш суттєво ШКФ і ЕНП знижувалося у хворих із значним прогресуванням гіпертензії (тобто у хворих, у яких за час спостереження САТ збільшилось більше, ніж на 20 мм.рт.ст.) порівняно з групою хворих, у яких АТ підвищився менш суттєво. Так, в групі хворих із значним прогресуванням гіпертензії ступінь зниження ЕНП склала 20,3±1,2%, а в групі без значного прогресування 14,1±1,5% (р<0,05); ступінь зниження ШКФ склала 20,4±1,3% для групи хворих із значним прогресуванням гіпертензії і в 2,5 рази менше (8,2±0,9%) в групі, в якій за період спостереження САТ збільшилось менш суттєво (р<0,01).

Ці дані показують, що у хворих з несприятливими показниками добового моніторування АТ (високими абсолютними значеннями САТ та ДАТ, при наявності високої варіабельності, з порушеним добовим ритмом АТ типу non-dipper) погіршення функції нирок за попередні 11 років було більш значним, ніж у хворих з відносно сприятливими показниками. Це проявлялось суттєвим зниженням ниркового плазмотоку і швидкості клубочкової фільтрації у хворих з порушеним добовим ритмом САТ або високими абсолютними значеннями САТ і ДАТ, а також у хворих з високою варіабельністю САТ і ДАТ в денний час.

З метою оцінки взаємов'язку гіпертрофії лівого шлуночка (ГЛШ) та функціонального стану нирок в процесі 11-річного спостереження нами були виділені дві групи із загального числа обстежених хворих. Першу групу склали хворі без ознак ГЛШ при первинному обстеженні (19 хворих), другу- хворі з ознаками ГЛШ (24 хворих). Відповідно до Європейських рекомендацій (2007) ІММЛШ >125 г/м2 для чоловіків і >110 г/м2 для жінок вважається ознакою, яка визначає наявність ГЛШ. В групі без ознак ГЛШ за 11 років ми не спостерігали достовірних змін з боку ШКФ та ЕНП, а відмітили тільки тенденцію до зменшення ШКФ (р=0,1) та ЕНП (р=0,1), в той час як в групі з ознаками ГЛШ клубочкова фільтрація та нирковий плазмотік знижувалися достовірно р<0,01 та р<0,02 відповідно. Величина ЗНО також достовірно збільшилась в групі хворих з ознаками ГЛШ (39,6±4,0%) в той час як в групі без ознак ГЛШ приріст показника був меншим (22,8±2,5%; р<0,01) (рис.2)

Рис.2 Динаміка функціонального стану нирок у хворих на ГХ з наявністю ГЛШ та без ГЛШ за даними 11-річного спостереження.

При порівнянні динаміки показника часу напіввиведення радіофармпрепарату в обох групах ми спостерігали достовірне збільшення цього показника (Т1/2) для правої і лівої нирок (на 39,2±3,6% для правої нирки в групі з ознаками ГЛШ і 29,4±2,8% в групі без ГЛШ (р<0,01).Отже, у пацієнтів з ГЛШ ми спостерігали достовірне і більш значне зменшення ШКФ (р<0,001), ЕНП (р<0,02) та збільшення ЗНО і показника часу напіввиведення радіофармпрепарату (Т1/2), ніж у пацієнтів без ГЛШ, що вказує на більш значне погіршення функціонального стану нирок у хворих на ГХ з наявністю ГЛШ.

Нами також були проаналізовані особливості функціонування нирок у хворих на ГХ з МА і без неї. Для проведення аналізу виділили групу хворих на ГХ (22 пацієнта), у яких при повторному обстеженні була виявлена МА, в другу групу увійшли 57 хворих, у яких під час повторного обстеження МА не була виявлена. Тяжкість АГ, за даними первинного обстеження, була більш вираженою в групі хворих з МА, про що говорять більш високі, ніж в групі без МА значення САТ (р<0,01). Необхідно відмітити, що при першому обстеженні значення ДАТ в даних групах суттєво не відрізнялись, однак приріст ДАТ протягом 11-років був достовірно вищий в групі з МА (9,7±0,8% і 5,1±1,1% відповідно, р<0,01). Для САТ прирости показника значно не відрізнялись у групі з наявністю МА (15,2±1,9%) та в групі без наявності МА (14,4±1,3%). Значення ЕНП при початковому обстеженні в даних групах достовірно не відрізнялись, однак при повторному обстеженні значення ЕНП в групі з МА були суттєво нижчими (459±15 мл/хв), ніж в групі хворих без МА (508±21 мл/хв; р<0,05). Ми спостерігали достовірне зменшення ЕНП в обох групах протягом 11 років, однак зниження показника в групі з МА було більш виразним: 20,7±2,1% в групі з МА і практично в два рази менше в групі без МА (11,7±1,2%; р<0,01). Ступінь зниження ШКФ також був більш виражений в групі з МА і склав 16,5±1,5%, в той час як в групі без наявності МА дорівнював 9,2±1,8% (р<0,01). Зміни показників функції нирок та АТ за 11-річний період в цих групах були однонаправленими, однак в групі з наявністю МА більш значними, що демонструється більш суттєвим зменшенням показників функціонального стану нирок-ЕНП, ШКФ та збільшенням ЗНО в групі з наявністю МА. Отримані результати підтверджують дані про негативний взаємозв'зок наявності МА та ураження органів-мішеней, в даному випадку-нирок.

З метою оцінки функціонального стану нирок у хворих, що перенесли ІМ ми розділили їх на дві відповідні групи. В одну групу увійшли 12 хворих на ГХ, які за час 11-річного спостереження перенесли ІМ, в другу 67 хворих, які не перенесли ІМ. Вихідні і повторні значення САТ і ДАТ в групах хворих між собою достовірно не відрізнялись, однак кількісний приріст ДАТ за час спостереження в групі хворих, які перенесли ІМ був в два рази більшим (10,7±0,8 %), ніж в групі хворих, які не перенесли ІМ (5,4±0,4%, р<0,01), що говорить про більш виразне прогресування АГ в групі хворих, які перенесли ІМ. Для САТ прирости показника значно не відрізнялись у групі з перенесеним ІМ (15,2±1,3%) та в групі хворих, які не перенесли ІМ (14,4±1,1%). Ступінь зниження ШКФ в групі хворих, які перенесли ІМ був в два рази більшим і склав 25,2±2,5%, а в групі без перенесеного ІМ 12,4±0,8% (р<0,01). ЗНО збільшився за час спостереження в обох групах, однак кількісні зміни цього показника були значно більшими в групі хворих, які перенесли ІМ і склали (40,0±4,2% в цій групі хворих і 26,4±2,5% в групі хворих, які не перенесли ІМ, р<0,05). Останнє свідчить про більш значне звуження ниркових судин, погіршення кровопостачання нирок, що з часом обумовлює зниження ЕНП і ШКФ.

Нами також було проаналізовано можливий зв'язок ожиріння (ІМТ>30 кг/м?) з 11-річною динамікою показників функції нирок. ІМТ визначали при повторному обстеженні. В обох групах хворих за цей період ми спостерігали достовірне збільшення абсолютних значень САТ та ДАТ, що свідчить про прогресування АГ в обох групах. Однак кількісний приріст ДАТ в групі хворих з ІМТ більше 30 кг/м? був достовірно більшим (11,4±0,8%), ніж в групі з ІМТ менше 30 кг/м? (8,3±1,3%, р<0,05). Для САТ за 11-річний період приріст склав 13,6±1,7% в групі без ожиріння та 16,9±1,6% в групі хворих з ожирінням (р>0,05). В обох групах ми спостерігали погіршення показників, які характеризують функціональний стан нирок. Відбулося достовірне зменшення ЕНП, збільшення ЗНО. Ми відмітили також більш суттєве зниження ШКФ (на 24,8±2,8%) в групі з ожирінням, ніж у хворих без нього (на 19,7±1,9%, р<0,01). Вірогідно, АГ і ожиріння – взаємопов'язані фактори, які асоціюються з підвищеним ризиком ураження органів-мішеней, а саме нирок.

Для виявлення можливого впливу статевих розбіжностей на динаміку функціонального стану нирок ми проаналізували показники функціонального стану нирок в групі чоловіків і в групі жінок. Нами було відмічено більш суттєве зниження ЕНП в групі чоловіків. Так, показник зниження ЕНП в групі чоловіків склав 24,2±2,7%, в той час як в групі жінок зниження ЕНП склало 10,3±1,2% (р<0,01). Схожа закономірність була відмічена і для динаміки показника фільтраційної функції нирок - ШКФ. В групі чоловіків зниження ШКФ було дещо більше (16,6±1,8%), ніж у жінок (12,7±1,5%, р>0,05). ЗНО зріс в обох групах, однак в групі, яку склали чоловіки - більш суттєво (38,1±4,0%), в той час як в групі жінок 23,7±2,1% (р<0,01). Т.ч для чоловіків характерна більш суттєва негативна динаміка ниркового плазмотоку, клубочкової фільтрації, та опору ниркових судин порівняно із жінками.

Для виявлення найбільш значущих факторів ризику погіршення функціонального стану нирок у хворих на ГХ нами був проведений логістичний регресійний аналіз, а також частотний аналіз з визначенням інформативності показників, що вивчались (табл.2).

Таблиця 2.

Результати частотного аналізу предикторів розвитку хронічної ниркової недостатності

Фактор ризику | Інформативність

(10-3біт) | Співвідно

шення шансів (OR) | Р= |

Чутливість |

Специфічність

1.ШКФ <100 (мл/хв) | 129,7 | 7,33 | 0,0002 | 80,6% | 63,8%

2.ЗНО >1200 (дін/с/см-5) | 66,4 | 5,2 | 0,008 | 79,5% | 57,1%

3. САТ> 160 мм.рт.ст. | 52,1 | 4,8 | 0,001 | 64,8% | 71,4%

4. Перенесений ІМ | 47,8 | 4,9 | 0,012 | 80% | 55,3%

5.ЕНП <600 (мл/хв) | 46,1 | 2,9 | 0,017 | 63,5% | 62,5%

6.Вік 50 років | 40,4 | 2,6 | 0,03 | 63,5% | 60%

Критерієм погіршення функціонального стану нирок ми вважали зниження ШКФ при повторному дослідженні через 11 років до 90 млхв і нижче. Таке зниження ШКФ розцінюється сучасною класіфікацією як розвиток хронічної ниркової недостатності. Ми сформували групи із сприятливим (33 хворих) і несприятливим прогнозом (64 хворих). Несприятливим ми вважали прогноз хворих, у яких відбулося зниження ШКФ до 90 млхв і нижче. Сприятливим вважали прогноз у хворих, у яких ШКФ через 11 років перевищувала 90 млхв. Аналізували наступні вихідні показники рівень САТ, ДАТ, ЕНП, ЗНО, ФФ, показник Вентера, Тmax, Т1/2, товщину міжшлуночкової перетинки, товщину задньої стінки ЛШ, величину ФВ, ІММЛШ, КДР, КСР, наявність ішемічної хвороби серця, наявність ІМ, вік, рівень креатиніну, кліренсу креатиніну, тригліцеридів крові, рівень холестерину, рівень глюкози, AЛT, AСT, а також рівень гематокриту при вихідному дослідженні. В результаті логістичного аналізу, а також частотного аналізу найбільш важливими предикторами зниження функції нирок виявились вихідний рівень ШКФ, вихідний рівень ЗНО, величина САТ, наявність перенесеного ІМ, а також вихідний рівень ЕНП. Ці показники функціонального стану нирок виявились детермінантами розвитку ХНН. Вік хворого, рівень кліренсу креатиніну були також інформативними, однак менш значними предикторами.

При спостереженні ниркової гемодинаміки в групі хворих на ГХ на фоні лікування карведілолом (фірми КРКА, Словенія (коріол) протягом чотирьох тижнів ми не відмітили значних змін показників ЕНП, ШКФ, ЗНО при порівнянні з початком лікування. Однак при більш детальному вивченні груп хворих з початково зниженим ЕНП, а також ШКФ було виявлено, що на фоні чотирьохтижневого лікування препаратом в групі хворих з початково-зниженою ШКФ спостерігалась нормалізація ЕНП, ШКФ, ЗНО і Т1/2 на фоні достовірного зниження АТ (табл.3). Вірогідно, це можна пов'язати із значним антигіпертензивним ефектом і вазодилятуючими властивостями препарату, а також значним зниженням ЗНО на фоні лікування в даних групах хворих.

Таблиця 3.

Динаміка показників функції нирок у хворих на ГХ із зниженою ШКФ при лікуванні карведілолом.

Показник | Перше обстеження,

(M ± m) | через 1 місяць,

(M ± m) | Д% | p

САТ, мм рт.ст. | 173,7 ± 3,3 | 151,0 ± 1,9 | 13,0 ± 1,6 | < 0,005

ДАТ, мм рт.ст. | 101,5 ± 1,1 | 95,0 ± 1,0 | 6,4 ± 0,7 | < 0,005

ЕНП, мл/хв | 493 ± 22 | 563 ± 21 | 12,4 ± 1,4 | = 0,05

ШКФ, мл/хв | 80 ± 3,1 | 100 ± 4,0 | 20,0 ±2,1 | = 0,03

ФФ, % | 19,6 ± 0,5 | 19,7 ± 1,1 | 0,5 ± 0,07 | = 0,5

ЗНО дін/с/см-5 | 11530 ± 636 | 8689 ± 525 | -24,6 ± 2,2 | =0,05

Тмах ,хв права нирка | 4,0 ± 0,2 | 3,6 ± 0,2 | -10,2 ± 1,3 | =0,07

Тмах ,хв ліва нирка | 4,0 ± 0,3 | 3,44 ± 0,2 | -14,0 ± 2,0 | =0,06

Т1/2, хв права нирка | 16,5 ± 0,8 | 14,36 ± 0,6 | -12,9 ± 1,4 | = 0,02

Т1/2 ,хв ліва нирка | 16,5 ± 0,7 | 14,4 ± 0,6 | -12,8 ± 1,7 | =0,02

Таким чином, в проведеному дослідженні визначено особливості функціонального стану нирок за даними тривалого спостереження: показники, що характерізують фільтраційну функцію нирок (ШКФ, ФФ) та їх постачання кров'ю (ЕНП) у хворих на ГХ протягом 11 років суттєво погіршуються, зникають явища гіперфільтрації, посилюються ознаки ішемізації нирок, про що свідчить підвищення ЗНО та зниження ЕНП. Погіршується видільна функція, про що свідчить пролонгація часу напіввиведення ізотопу. У 21 хворого за час спостереження з'явилися ознаки ХНН (зменшення ШКФ<90мл/хв). За даними регресійного аналізу розвиток ХНН асоціюється із показником ШКФ при першому обстеженні менше 100мл/хв, підвищенням ЗНО>1200 дін/с/см-5 та САТ вище 160 мм.рт.ст. Наявність ожиріння, ГЛШ, МА, вік більше 50 років також асоціюється з суттєвим погіршенням функціонального стану нирок.

Адекватне антигіпертензивне лікування блокатором б и ?-адренорецепторів карведілолом забезпечує нормалізацію АТ і наближає його до цільового рівня. Доведено позитивний вплив препарату на функціональний стан нирок у хворих на ГХ.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення та вирішення науково-практичної задачі сучасної кардіології – визначено довготривалу динаміку функціонального стану нирок у хворих на гіпертонічну хворобу, з'ясовано її зв'язок з циркадним ритмом артеріального тиску, факторами ризику серцево- судинних захворювань, а також виявлено предиктори розвитку хронічної ниркової недостатності у цих хворих.

1. Функціональний стан нирок у більшості хворих на ГХ І і