Міністерство охорони здоров'я України

Український науково-дослідний інститут дерматології та венерології

ЛАВРИНЕНКО Ольга Олексіївна

УДК 616.5 – 053.3 – 08 : 612.017.1 : 577.1

КОМПЛЕКСНА КОРИГУЮЧА ТЕРАПІЯ ХВОРИХ НА АТОПІЧНИЙ

ДЕРМАТИТ НЕМОВЛЯТ І ДІТЕЙ РАННЬОГО ВІКУ З УРАХУВАННЯМ

ЗМІН ІМУННОГО СТАТУСУ ТА СИСТЕМИ ЛІПОПЕРОКСИДАЦІЇ

(14.01.20 – шкірні та венеричні хвороби)

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків – 1999

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Донецькому державному медичному університеті

Науковий керівник доктор медичних наук, професор

Романенко Всеволод Миколайович

Донецький державний медичний університет

завідувач кафедри шкірних та венеричних хвороб

Офіційні опоненти : доктор медичних наук, професор

Бочаров Василь Андрійович

Сумський державний університет

завідувач кафедри терапії з курсом дерматовенерології

кандидат медичних наук, доцент

Дерев'янко Людмила Андріївна

Київська медична академія післядипломної

освіти ім. П.Л. Шупика

доцент кафедри шкірних та венеричних хвороб

Провідна установа Національний медичний університет

ім. акад. О.О. Богомольця МОЗ Украіни,

кафедра шкірних та венеричних хвороб

з курсом проблем СНІД, м. Київ

Захист відбудеться 27 жовтня 1999 р. о 12 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.64.603.01 при Українському науково-дослідному інституті дерматології та венерології за адресою: 310057, м. Харків, вул. Чернишевського, 7/9.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Українського науково-дослідного інституту дерматології та венерології за адресою: 310057, м. Харків, вул. Чернишевського, 7/9.

Автореферат розіслано 23 вересня 1999 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук, доцент Л.С. Тацька

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. За останнє десятиріччя суттєво поширилися уявлення про атопічні захворювання, серед яких значне місце посідає атопічний дерматит (АД) [Суворова К.Н. та співавт., 1989; Скрипкин Ю.К. та співавт., 1995; Калюжна Л.Д. та співавт., 1997; Leung D.Y., 1993; Cookson W., 1994]. Пильна увага до АД пов'язана з широкою його розповсюдженістю, зростанням захворюваності, а також новими підходами до вивчення імунних, нейроендокринних, обмінних та інших ланок патогенезу [Переслегина И.А. та співавт., 1996; Бочаров В.А., 1997; Суворова К.Н., 1998; Шмелькова Е.С., Болотная Л.А., 1999; Bogunievicz M., 1997; Leung D.Y., 1997]. Виникаючи в перші місяці життя, АД з роками часто набуває хронічного перебігу з тривалими рецидивами, резистентністю до терапії, тому подальше його вивчення з метою підвищення ефективності лікування є важливим медико-соціальним завданням [Коляденко В.Г. та співавт., 1990; Радіонов В.Г., 1996; Торопова Н.П. та співавт., 1997; Гомберг М.А. та співавт.; 1998; Кочергин Н.Г., 1998]. За сучасними уявленнями, АД є багатофакторним захворюванням, що обумовлює широкі аспекти досліджень його патогенезу. Показана роль порушень психоемоційної сфери, нервової й ендокринної систем, гемодинаміки [Лесик Н.В., 1988; Румянцева Е.Е. та співавт., 1990; Бочаров В.А., 1994; Иванова И.Н., 1994; Trask D.M. et al., 1988; Ebata T. et al., 1996; Buske Kirschbaum A. et al., 1998]. Певне значення відводиться патології органів травлення [Торопова Н.П., Синявская О.А., 1993; Рокасуева Л.А., 1996; Милевская С.Г. та співавт., 1997; Caffarelli C. et al., 1998]. Однак провідною ланкою в розвитку АД вважають порушення імунного статусу й алергічної реактивності [Глухенький Б.Т., Грандо С.А., 1990; Суворова К.Н., 1998; Maurer D., Stingl G., 1993; Eigenmann P.A. et al., 1998]. Виявлені різноманітні зміни як клітинної, так і гуморальної ланки імунітету, а також неспецифічної резистентності при АД [Горланов И.А. та співавт., 1987; Калюжная Л.Д., 1989; Знаменская Л.Ф., 1994; Родионов А.М. та співавт., 1996; Chiarelli F. et al., 1987; Amon E.U., 1991; Lonati A. et al., 1999]. Доведена сенсибілізація організму хворих до багатьох алергенів: харчових, побутових, пилкових, бактеріальних, але відомості про її особливості в різні вікові періоди неоднозначні [Нурмухамбетов Ж.Н., 1984; Самсонов В.А., 1984; Germano P. et al., 1993; Lindgren L. et al., 1995; Hanifin J.M., 1997; Varela P. et al., 1999]. Розбіжність, а інколи й діаметральна протилежність отриманих даних викликають необхідність подальшого вивчення закономірностей зміни параметрів імуногомеостазу хворих на АД, особливо в грудному та ранньому дитячому віці – періоді дебюту дерматозу.

В останні роки при різних патологічних процесах інтенсивно вивчається структурно-функціональний стан клітинних мембран, зміни якого пов'язують з інтенсивністю перекисного окислення ліпідів (ПОЛ). Виявлено взаємозв'язок порушень метаболізму ліпідів мембран з вираженістю IgE-відповіді при атопічних хворобах у дітей [Балаболкин И.И., 1998]. Результати досліджень свідчать про значні зміни процесів ПОЛ у хворих на АД [Столбова С.В. та ін., 1987; Захаров М. А., 1987; Волнухин В. А., 1992; Переслегина И.А. та співавт., 1996, Шегай М.М. та співавт., 1998]. Проте відсутність комплексної оцінки стану вільнорадикальної й антиокислювальної систем, суперечливість наявних даних роблять доцільним подальше вивчення стану ліпопероксидації при АД.

Незважаючи на існуючий у розпорядженні лікарів великий арсенал різноманітних медикаментозних і немедикаментозних терапевтичних засобів, проблема лікування АД залишається актуальною. Багато з запропонованих методик мають обмеження до застосування у грудному та ранньому дитячому віці [Проценко Т.В., 1998]. Часті алергічні реакції на медикаменти при АД спонукають до використання ліків рослинного походження, що, як правило, є менш шкідливими для організму. Сучасні лікувальні підходи в недостатній мірі враховують можливість корекції структурно-функціонального стану клітинних мембран при АД.

З урахуванням вищезазначеного актуальною і практично значущою є розробка нових патогенетично обгрунтованих методів лікування хворих на АД немовлят і дітей раннього віку, спрямованих на корекцію порушень імунного статусу та стану ПОЛ.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дослідження є фрагментом комплексної науково-дослідницької роботи кафедри шкірних та венеричних хвороб Донецького державного медичного університету "Розробка нових методів лікування та профілактики тяжких хронічних дерматозів і сифілісу" (шифр ИК 95.02.06, № держреєстрації 0195V009649).

Мета і задачі дослідження. Мета дослідження – вивчити імуно-алергологічний статус, баланс вільнорадикальної й антиоксидантної систем у хворих на АД немовлят і дітей раннього віку та розробити новий комплексний метод лікування з урахуванням виявлених порушень.

Для досягнення сформульованої мети було поставлено такі задачі:

1.

1.

1.

1.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше у немовлят і дітей раннього віку з АД комплексно вивчено імунний статус, включаючи клітинну та гуморальну ланки, показники неспецифічної резистентності й алергічної реактивності; встановлено взаємозв'язок виявлених порушень зі ступенем тяжкості та давністю дерматозу, клінічною ефективністю терапії. Уточнені особливості сенсибілізації при АД в грудному та ранньому дитячому віці.

Вперше з позиції балансу система-антисистема оцінено стан процесів ліпопероксидації та антиоксидантного захисту, встановлено патогенетичне значення цих змін при АД. Розроблено інформативний показник співвідношення вільнорадикальної й антиокислювальної систем – Індекс сполученості окислювальних систем, що характеризує ступінь вираженості порушень процесів ПОЛ. Уточнено деякі механізми розвитку АД на основі встановлених кореляційних взаємозв'язків його клінічних особливостей, стану імунної системи і процесів ліпопероксидації.

Проведено комплексну клінічну, імунологічну, біохімічну оцінку ефективності запропонованої методики сполученого використання імуномодулятора бакплану та мембраностабілізатора кетотифену. Обгрунтовано доцільність застосування зазначеного методу лікування для нормалізації змінених параметрів імунного статусу і балансу вільнорадикальної й антиокислювальної систем.

Практичне значення одержаних результатів. Встановлено основні закономірності зміни імунного статусу та системи ліпопероксидації у хворих на АД немовлят і дітей раннього віку, виявлено найбільш інформативні показники, що характеризують тяжкість і тривалість шкірного процесу.

Запропоновано Індекс сполученості окислювальних систем, що характеризує вираженість дисбалансу в системі ПОЛ – антиоксидантний захист, для оцінки ефективності лікування.

Розроблено й апробовано метод комплексного лікування АД у немовлят і дітей раннього віку з використанням імуномодулятора бакплану та мембраностабілізатора кетотифену. Продемонстровано виражену клінічну ефективність поєднаного застосування бакплану та кетотифену, стабільність досягнутого лікувального ефекту і відсутність побічних явищ.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом самостійно складено та виконано програму дослідження, проведено аналіз даних літератури, зроблено усі необхідні висновки. Автором особисто проведено клініко-лабораторне обстеження 167 хворих на атопічний дерматит. Значну кількість лабораторних досліджень виконано автором самостійно або за його безпосередньої участі. Кількісна, статистична обробка та наукова інтерпретація отриманих даних здійснена також виключно автором.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації викладено та обговорено на:

-

- клінічних конференціях і засіданнях кафедри шкірних та венеричних хвороб ДонДМУ (1997-1999рр.);

- засіданнях Донецького обласного товариства дерматовенерологів (Донецьк, 1997, 1998);

- VII з'їзді дерматовенерологів України (Київ, 1999).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 12 наукових праць, зокрема 4 журнальних статті, 5 статей у збірниках, 2 тези доповідей; оформлено винахід "Спосіб зовнішнього лікування хворих на атопічний дерматит у стадії дитячої екземи".

Обсяг та структура дисертації. Робота складається зі вступу, огляду літератури, матеріалів та методів дослідження, 4 розділів власних спостережень, заключної частини, висновків, списку використаних джерел, що містить 139 вітчизняних і 150 іноземних. Текст дисертації викладено на 174 сторінках машинопису, ілюстровано 21 малюнком, 22 таблицями.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДИСЕРТАЦІЙНОЇ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Результати даної роботи базуються на клініко-лабораторному обстеженні 167 хворих на АД віком від 4 місяців до 3 років (93 дівчинки і 74 хлопчика), з них немовлят – 76, дітей раннього віку – 91. Тривалість захворювання складала від 1 міс. до 3 років. З початку лікування було виявлено скарги, анамнез захворювання, проводилось ретельне клінічне обстеження пацієнтів. Для кількісного визначення ступеня тяжкості процесу застосовували індекс SCORAD, запропонований групою вчених європейських країн.

Визначали функціональну спроможність Т-лімфоцитів та їхніх субпопуляцій, В-лімфоцитів шляхом реакції розеткоутворення, вміст імуноглобулінів A, M і G, фагоцитарну активність нейтрофілів, фагоцитарний індекс і тест відновлення нитросинього тетразолію вільним внутрішньоклітинним киснем (НСТ-тест). Досліджували активність сироваткового лізоциму і вміст циркулюючих імунних комплексів (ЦІК). Оцінювали за реакцією імунолейколізу ступінь сенсибілізації імунокомпетентних клітин до 27 харчових, побутових, епідермальних, пилкових і бактеріальних алергенів. Інтенсивність процесів ліпопероксидації (у 119 хворих: 57 грудного та 62 раннього дитячого віку) характеризували за вмістом первинного продукту ПОЛ – дієнових кон'югатів (ДК), вторинного – малонового диальдегіду (МДА) й інтегральним показником – перекисним гемолізом еритроцитів (ПГЕ). Для оцінки антиоксидантної активності визначали рівень -токоферолу як показника неферментативної ланки; вміст супероксиддисмутази (СОД) й активність каталази (Ка), що характеризують ферментативну ланку, і загальну антиокислювальну активність плазми крові (АОА) – інтегральний показник. Обстеження проведені в динаміці до та після лікування. Контрольну групу склали 34 здорових дитини (14 немовлят та 20 дітей раннього віку).

З метою уточнити реальну розповсюдженість алергодерматозів, у тому числі АД, у дітей великого промислового регіону проведено анкетування батьків 1000 дітей, які проживають у Калінінському районі м. Донецька.

Розрахункова і статистична обробка результатів вимірювань, а також їх графічна інтерпретація здійснені за допомогою стандартного пакету прикладних програм "Office Professional 97" фірми "Microsoft Corporation". Обчислені значення середнього арифметичного (M), середнього квадратичного відхилення (s), помилки визначення середнього арифметичного (m), рівень вірогідності розбіжностей (р) порівнюваних середніх групових за допомогою t-критерію Ст'юдента, коефіцієнт кореляції (r).

Зміст роботи. За результатами анкетування про наявність шкірних проявів алергії у дітей повідомили 43,5% респондентів (у 13,0% лише в грудному віці, у 20,5% – після року; у 10,0% – як до року, так і пізніше). 11,5% батьків відмічають появу шкірних алергічних реакцій у дітей "періодично", "інколи" і т.п., а 11,9% визначають їх як "постійні" або "майже постійні"; у інших дітей ці прояви характеризуються як "одиничний епізод". Таким чином, більш ніж у 40% проанкетованих дітей спостерігалися прояви алергодерматозів, в тому числі у половини з них – виражені. Аналіз результатів опитування у вікових групах 0-6 і 7-14 років виявив, що алергічні захворювання шкіри частіше зустрічаються серед дошкільників, однак ця різниця не досягала межі статистичної значущості (46,61,8% і 41,92,0%). Виявлена розбіжність, певно, пов'язана з функціональною незрілістю імунної системи у дітей раннього віку. Серед дошкільників алергодерматози у хлопчиків і дівчаток визначалися з однаковою частотою, тоді як школярок-алергиків було значно більше, ніж хлопчиків (48,72,9% і 36,03,0%, р<0,01). Ця відмінність спричинила і значущу різницю в розповсюдженості алергодерматозів серед дівчаток та хлопчиків у всій вибірці (47,42,0% і 39,82,1%, р<0,01).

Серед дітей, які вигодовувалися грудьми менше 3-х місяців, алергодерматози виникали в 48,02,9% випадків. Зі збільшенням цих термінів частота розвитку алергічних реакцій обернено пропорційно зменшувалася, сягаючи цифри 36,04,3% серед дітей, які одержували грудне годування від одного до півтора років, що відповідає результатам U.M. Saarinen і M. Kajosaari [1995]. Строки припинення грудного годування достеменно корелювали з терміном виникнення алергічних реакцій. Серед штучно вигодуваних з народження прояви, характеризовані батьками як "ексудативно-алергічний діатез", виникали на першому році життя в 62,36,2% випадків, серед таких, що припинили одержувати грудне молоко після 6 місяців – у 52,92,5%, серед тих, які вигодовувалися ним рік і більше – у 38,93,7%. Означені тенденції прослідковувалися у випадках збереження грудного годування до півтора роки, що дозволяє якщо і не рекомендувати природне вигодовування такої тривалості, але, принаймні, не перешкоджати йому.

Всі діти, які спостерігалися нами, занедужали на першому році життя, причому 142 (85,0%) – в першому півріччі, що узгоджується з даними А.М. Маннанова [1987], Н.П. Тороповой, О.А. Синявской [1993]. Середній вік початку захворювання склав 4,9 місяця. У 139 (83,2%) хворих встановлено спадкове обтяження, здебільшого за материнською лінією, що відповідає поглядам інших дослідників [Кодинцова Н.И., 1985; Маннанов А.М., 1987; Matsuoka S. et al., 1999]. 116 дітей (69,5%) мали патогенетично значущі порушення в антенатальному й інтранатальному періодах, що безпосередньо могло вплинути на становлення імунної системи плода, а також призвести до функціональної незрілості адаптаційних механізмів у новонародженого. У 52 (31,1%) дітей відмічено супутні соматичні захворювання алергічної природи, причому у всіх хворих їхньому виникненню передували прояви АД. Серед інших перенесених захворювань найбільш часто зустрічалися ГРВІ – у 127 хворих (76,0%), дисбактеріоз (в т. ч. виявлений шляхом цілеспрямованого обстеження) – у 48 (28,7%), ентероколіт – у 17 (10,2%), дискінезії жовчовивідних шляхів – у 19 (11,4%), гельмінтози – у 24 (14.4%). Слід відзначити більш раннє виникнення патології органів травлення у наших хворих у порівнянні з даними А.М. Маннанова [1987], Н.П. Тороповой, О.А. Синявской [1993]. Супутні захворювання помітно обтяжували перебіг шкірного процесу, що набував більш поширеного характеру і ставав резистентним до терапії.

Клінічні форми АД встановлювались у відповідності до класифікації А.А. Антоньева та співавт. у модифікації А.М. Маннанова [1987]. Ексудативну форму спостерігали у 64 хворих, в т. ч. 36 – грудного і 28 – раннього дитячого віку. Еритематозно-сквамозну форму виявили у 76 хворих (40 немовлят і 36 дітей раннього віку). Еритематозно-сквамозна форма з ліхенізацією відмічена у 18, ліхеноїдна – у 2 і пруригінозна – у 7 дітей раннього віку. Індекс SCORAD у хворих варіював індивідуально від 19 до 74 балів, складаючи в середньому 36,33,9 бала.

В результаті вивчення імунного статусу виявлено понижені показники клітинної ланки у більшої частини хворих обох вікових груп. Середній вміст лейкоцитів складав у немовлят з АД 8,50,3 Г/л, хворих раннього дитячого віку – 7,20,3 Г/л, що вірогідно нижче показників здорових дітей (відповідно 10,30,2 і 9,30,2 Г/л). Відмічено тенденцію до зниження рівня лімфоцитів у хворих дітей. В той час як різниця відносних показників у хворих на АД і здорових дітей недостовірна, при порівнянні абсолютних значень середня кількість лімфоцитів значно зменшена (у пацієнтів грудного віку 4,40,6, раннього дитячого – 3,40,5 Г/л; у контрольних групах – 5,80,2 та 4,70,4 Г/л). У хворих на АД також була знижена кількість Е-розеткоутворюючих клітин (відповідно 27,93,5% і 30,02,3% в порівнянні з 48,81,1% та 62,50,9% у контролі, тобто майже вдвічі). Аналогічні результати у дорослих хворих одержали Н.Г. Кочергин і співавт. [1977], E. Andersen і N. Hjorth [1975] та ін. Незважаючи на достеменне зменшення вмісту теофілінрезистентної та теофілінчутливої субпопуляцій до 20,82,1% і 7,81,0% у немовлят, 22,71,6% і 9,11,6 в ранньому дитячому віці, імунорегуляторний індекс хворих на АД (відповідно 2,70,3 і 2,50,4) істотно не відрізнявся від його значення у здорових дітей (2,90,2 і 2,80,2). К.Н. Суворова [1989], D.Y.M. Leung et al. [1981], навпаки, виявили збільшення імунорегуляторного індексу при АД, але серед дорослих хворих.

Аналіз показників гуморального імунітету при АД виявив різноспрямованість його змін. У 25 (15,0%) обстежених дітей відмічено зниження вмісту В-лімфоцитів, інші 85,0% хворих мали показники в межах норми, а середні значення у групах за віком вірогідно не відрізнялися від відповідних показників здорових дітей. Лише у 31 (18,6%) хворого спостерігалися нормальні показники імуноглобулінів усіх досліджених класів. Для інших дітей з АД типовими були різноманітні варіанти дисімуноглобулінемії. Зниження IgG в сироватці крові, виявлене у 68 (40,7%) хворих, сполучалося із супутньою патологією органів травлення у 59 з них і, можливо, пояснюється виснаженням функціональної активності плазматичних клітин під впливом осередків хронічної інфекції. Відмічена тенденція до підвищення рівня сироваткового IgA у частини хворих, яка була особливо виражена у грудному віці і поєднувалась з високою харчовою сенсибілізацією до 2-3 алергенів. Вміст IgM у більшості дітей знаходився у межах вікової норми. В усіх випадках підвищення IgM відмічено у немовлят з невеликою давністю захворювання (менш 6 місяців) і відповідає фізіологічно закономірній ранній імунній відповіді на антигенний вплив.

Порушення в фагоцитарній системі, що полягають у зниженні відсотка фагоцитуючих клітин та/або фагоцитарного індексу, виявлено у всіх обстежених хворих. Активність фагоцитозу була нижче нормальних значень у 26 (34,2%) дітей грудного та 38 (41,8%) – раннього віку; відмічено зниження фагоцитарного індексу відповідно у 59 (77,6%) і 89 (97,8%) хворих даних груп. Звертає увагу вираженість пригнічення фагоцитарної ланки – середні значення фагоцитарного індексу були майже вдвічі нижчими за аналогічні показники здорових дітей (у немовлят – відповідно 2,20,4 і 4,20,1; в ранньому дитячому віці – 2,20,1 і 4,60,1). Ці результати співпадають з даними Н.П. Тороповой та співавт. [1993], проте ступінь цих порушень у наших хворих був значно вищим. В той же час показники НСТ-тесту, що також характеризує фагоцитарну функцію, виявилися збільшеними у 67 (88,2%) хворих на АД немовлят і 83 (91,2%) дітей раннього віку, у інших його значення були нормальними. Підвищення рівня ЦІК відмічене у 47 (61,8%) хворих грудного та 89 (97,8%) раннього дитячого віку, корелювало із тривалістю шкірного процесу і відповідає інших даним [Глухенький Б.Т., Грандо С.А., 1990]. У 146 (87,4%) хворих виявлено підвищений вміст лізоциму, що не узгоджується з даними Н.П. Тороповой та співавт. [1986]. З урахуванням того, що лізоцим сприяє порушенню цілісності клітинних мембран і, як наслідок, більш легкому проникненню і відкладенню ЦІК в тканинах, ми вважаємо, що підвищення його рівня при АД в стадії загострення є маркером активності процесу.

Нами не виявлено істотних відмінностей імунологічних показників в залежності від клінічної форми захворювання.

Аналіз алергічної реактивності показав залежність кількості причинно-значущих алергенів від терміну захворювання: для хворих з невеликою давністю дерматозу (як правило, немовлят) була характерна оліговалентна сенсибілізація; при збільшенні тривалості виникала полівалентна алергія. Високий ступінь сенсибілізації до одного і більше алергенів спостерігався у 138 (82,6%) обстежених, в тому числі до п'ятьох і більше алергенів - у 37 (22,2%). Харчова сенсибілізація відмічена у всіх хворих. Бактеріальна алергія спостерігалася у 82 (49,1%) дітей, при цьому стафілокок виявився найрозповсюдженішим алергеном – сенсибілізація до нього в різній мірі виявлена у 105 (62,9%) хворих, в тому числі високого і середнього ступеня – у 65 (38,9%). У 85 (50,9%) дітей спостерігалася алергія на пилок бур'янів або дерев, у 55 (32,9%) – на епідермальні та у 80 (47,9%) – до побутових алергенів. При аналізі алергічної реактивності при АД виявлена вікова стадійність сенсибілізації. Харчова сенсибілізація, яка спостерігалася у всіх хворих немовлят, свідчить, що найчастішим і найімовірнішим джерелом надходження алергенів до організму дітей при перших маніфестаціях дерматозу є шлунково-кишковий тракт. Найрозповсюдженішими алергенами були коров'яче молоко, курячі яйця, м'ясо качки, гречана і рисова крупи. Бактеріальна, пилкова, епідермальна та побутова сенсибілізація у хворих немовлят зустрічалися рідше: на ранніх етапах розвитку АД вони відіграють меншу роль. У хворих на АД дітей раннього віку виявлено більш виражені зміни алергічної реактивності, що проявлялися полівалентною сенсибілізацією, в тому числі бактеріальною, пилковою, епідермальною та побутовою. Водночас практично для всіх хворих була характерна харчова поліалергія. Найчастіше виявлялася сенсибілізація до вівсяної, гречаної і рисової круп, свинини, м'яса курки, коров'ячого молока і курячих яєць. Причинно-значуща сенсибілізація до кліщів роду дерматофагоїдес, якій P. Meglio et al. [1996], R.A. Tupker et al. [1996] відводять велику роль у патогенезі АД, виявлена лише у 10 (11,0%) хворих раннього дитячого віку. Індивідуальний спектр причинно-значущих алергенів у кожної дитини свідчить про практичну нереальність існуючих загальних рекомендацій елімінаційного характеру та підкреслює необхідність обов'язкового алергологічного обстеження з метою корекції дієти і розробки заходів профілактики надходження алергенів до організму хворого.

При дослідженні процесів ліпопероксидації у хворих на АД виявлено підвищений вміст як проміжних, так і вторинних продуктів ПОЛ. Рівень ДК перевищував нормальні значення у 52 (91,2%) хворих немовлят і 59 (95,2%) дітей раннього віку, а у 18 (31,6%) і 27 (43,5%) дітей в 1,7 і більше разів перевершував середні показники в контрольних групах. Виявлений прямий кореляційний зв'язок рівня ДК і значення НСТ-тесту, можливо, свідчить, що дефекти фагоцитарної ланки призводять до компенсаторної гіперактивації "окислювального фагоцитозу" і, як наслідок, перекисного пошкодження клітинних мембран власних тканин. Рівень МДА перевищував нормальні значення у 54 (94,7%) хворих грудного і 62 (100,0%) раннього дитячого віку. Незважаючи на достовірно більш низькі середні показники -токоферолу у хворих на АД у порівнянні зі здоровими (5,330,15 і 5,180,19 у хворих та 6,500,11 і 6,980,23 мкмоль/л у контрольних групах), його значення, що не вкладаються до меж вікової норми, відмічені лише у 4 дітей. Аналогічні за вираженістю, але протилежно спрямовані зміни були притаманні ПГЕ, що, як відомо, характеризує пероксидацію, викликану в першу чергу недостатністю антиоксидантної активності токоферолів. С.В. Столбова і В.М. Чимаров [1987] також відмітили відповідний нормі вміст вітаміну Е у хворих на ексудативно-коркову й еритематозно-сквамозну форми АД, які здебільшого зустрічалися і в наших дітей. Певно, в грудному та ранньому дитячому віці при тривалості захворювання до 3 років ще не встигає розвинутися явна недостатність вітаміну Е, хоча і спостерігається тенденція до зменшення його вмісту.

Показники ферментативної ланки антиоксидантного захисту характеризувалися більш вираженим зниженням. У хворих обох вікових груп спостерігалося достовірне зменшення вмісту СОД і активності Ка у порівнянні зі здоровими дітьми. При цьому у пацієнтів раннього дитячого віку їх середні значення (відповідно 0,380,004 од./мг білка та 14,671,34 мкат/л) були меншими за нижню межу вікової норми. Значення інтегрального показника АОА у хворих немовлят склали 43,531,15%, дітей раннього віку – 40,261,13%, що вірогідно нижче в порівнянні зі здоровими однолітками, і навіть не вкладалося у межі нормальних (45-55%). Як виявилося, ряд показників вільнорадикальної й антиоксидантної систем пов'язаний з тяжкістю перебігу АД: пряма залежність від індексу SCORAD була характерна для вмісту ДК, а зворотна – для рівня СОД, активності Ка й АОА.

Для визначення ступеня вираженості порушень у системі ПОЛ – антиоксидантний захист і ефективності лікувальних заходів нами запропоновано Індекс Сполученості Окислювальних Систем (ІСОС). Він розраховувався, виходячи з нормованих до середніх значень здорових дітей показників про- та антиокислювальної систем – МДА+ДК+ПГЕ/СОД+Ка+АОА. У здорових дітей ІСОС наближався до 1 і складав у немовлят 1,010,08, у ранньому дитячому віці – 1,030,07. У хворих на АД обох вікових груп ІСОС перевершував відповідний показник здорових однолітків, причому в ранньому дитячому віці більш ніж в 2,5 раза, і дорівнював відповідно 1,920,16 і 2,550,21. Нами виділена група хворих з найбільш вираженими змінами з боку вільнорадикальної й антиокислювальної систем. До цієї категорії ми віднесли дітей з ІСОС>2,0. Такі значення індексу були відмічені у 82 хворих обох вікових груп (22 (38,6%) немовлят і 60 (96,8%) дітей раннього віку). Середня тривалість перебігу дерматозу у дітей даної групи дорівнювала 1,850,32 роки. Показово, що основну масу таких хворих склали діти раннього віку. Тяжкість захворювання за шкалою SCORAD коливалася від 33 до 56 балів і дорівнювала в середньому 38,32,4 бала, що достовірно перевищує значення цього показника у хворих, які не увійшли до означеної групи (31,62,0). Це дозволяє припускати, що підвищення ПОЛ і пригнічення активності антиоксидантної системи сильніше виражене у хворих як з більшою давністю дерматозу (тобто з урахуванням закономірностей прояву АД в більш старший віковий період – у ранньому дитячому віці), так і при збільшенні тяжкості перебігу АД.

Дослідження зв'язку імунного статусу і вільнорадикального окислення ліпідів виявило достовірну позитивну кореляційну залежність поміж вмістом ДК, сироваткового лізоциму і значеннями НСТ-тесту, рівнем МДА і вмістом ЦІК. Також виявлений зворотний зв'язок рівня СОД, активності Ка й АОА з вмістом ЦІК. За нашою думкою, вміст ДК і лізоциму можуть використовуватися для характеристики активності процесу, а накопичення МДА і ЦІК – його давності.

Комплексна терапія хворих на АД проводилася з урахуванням клінічної форми дерматозу, розповсюдженості процесу, наявності супутніх захворювань, результатів обстеження. Хворі кожної вікової категорії були поділені на 4 підгрупи в відповідності з терапією, що проводилася (всього 8 підгруп). Дітям I і V підгруп призначали традиційне лікування: кисломолочно-рослинна дієта за винятком облігатних і індивідуальних причинно-значущих алергенів, виявлених при алергологічному обстеженні, антигістамінні препарати, седативні засоби, зовнішнє лікування. Одержані дані про значення імунних порушень у патогенезі АД у дітей стали підставою для включення до комплексної традиційної терапії II і VI підгруп імуномодулятора рослинного походження бакплану. Він являє собою препарат біологічних активних комплексів кори дуба і в дозах 48-1200 мкг/кг маси тіла проявляє імуностимулюючу і активуючу показники неспецифічної резистентності організму дію. Виявлені зміни алергічної реактивності та процесів ПОЛ стали підставою для включення в комплексну терапію хворих III і VII підгруп мембраностабілізатора кетотифену. Цей препарат здатний зв'язувати кальцій і при взаємодії з білками кальцієвих каналів "замикати" їх, блокуючи таким чином звільнення тучними клітинами медіаторів алергії – гістаміну, серотоніну та ін. Хворим IV і VIII підгруп призначали комплексне лікування з використанням обох препаратів. Підставою для включення в терапію бакплану, окрім виявлених порушень імунного статусу, був позитивний результат тесту з визначенням чутливості імунокомпетентних клітин до цього препарату in vitro. Бакплан призначався перорально у вигляді порошку з розрахунку 1 мг/кг маси тіла 1 раз у день на протязі 21 дня. Переносність препарату в обох вікових групах була доброю, ускладнень не спостерігалося. Кетотифен призначався у вигляді таблеток або сиропу з розрахунку 0,025 мг/кг двічі на добу на протязі 30 днів. В результаті його вживання ускладнень не відмічали. Єдиним "побічним" ефектом був седативний, що спостерігався у 5 (6,2%) дітей, причому батьками це оцінювалось позитивно.

Про ефективність лікування судили на підставі динаміки клінічних симптомів АД у зіставленні з показниками імунного статусу і ліпопероксидації.

Аналіз найближчих результатів терапії дітей I і V підгруп, які одержували традиційне лікування, показав, що клінічне видужання настало у кінці курсу у 37,2% дітей, в т. ч. 45,0% немовлят і 30,4% дітей раннього віку, значне поліпшення відмічено у 34,9% хворих (відповідно 45,0% і 26,1%). Поліпшення спостерігалося у 20,9% (10,0% і 30,4%). Відсутність ефекту відмічена у 3 хворих раннього дитячого віку (7,0% з усіх, що одержували традиційне лікування, в т. ч. 13,0% дітей даної вікової підгрупи). У II і VI підгрупах хворих, які одержували бакплан, видужання відмічено у 67,4% (84,2% дітей грудного і 54,2% раннього віку), значне поліпшення – у 20,9% (15,8% і 25,0%), поліпшення – у 5 дітей раннього віку (11,6% з усіх, що одержували лікування з бакпланом, в т. ч. 20,8% дітей даної вікової підгрупи). При використанні в комплексному лікуванні кетотифену (III і VII підгрупи) повна клінічна ремісія констатована у 71,4%, зокрема у 78,9% немовлят і 65,2% дітей раннього віку; значне поліпшення – у 21,4% (відповідно 21,1% і 21,7%). Поліпшення відзначене у 3 хворих раннього дитячого віку (7,1% з усіх, що одержували лікування з кетотифеном, в тому числі 13,0% дітей даної вікової підгрупи). Серед хворих IV і VIII підгруп, які одержували в комплексній терапії як бакплан, так і кетотифен, спостерігалися найкращі найближчі клінічні результати: видужання відмічено у 89,7% (94,4% грудного і 85,7% раннього віку), у інших 10,3% – значне поліпшення (відповідно 5,6% і 14,3%).

Порівняльний аналіз середніх значень індексу SCORAD після лікування демонструє його найбільш високі значення у підгрупах з традиційним лікуванням (I – 5,20,5 і V – 7,40,7), що пояснюється більшою кількістю хворих з найближчими результатами лікування, оціненими як "поліпшення" і "відсутність ефекту". В інших підгрупах значення SCORAD були вірогідно меншими і відповідали кращим найближчим результатам. Найбільш низькими значеннями індексу характеризувалися IV (1,10,1) і VIII (1,30,1) підгрупи, в яких хворі одержували комплексне лікування з використанням бакплану і кетотифену, що підтверджує більшу клінічну ефективність поєднання означених препаратів.

У підгрупах, що одержували традиційне лікування та терапевтичний комплекс з кетотифеном, відмічена тенденція до підвищення кількості лейкоцитів, лімфоцитів, Т-лімфоцитів, теофілінчутливих і теофілінрезистентних клітин у порівнянні з відповідними показниками до лікування, що однак не досягала статистичної вірогідності. У підгрупах, що одержували поряд з комплексною терапією бакплан (II, IV, VI, VIII), спостерігалося підвищення показників клітинного імунітету, при цьому деякі з них (кількість лейкоцитів, лімфоцитів) після лікування не відрізнялися від відповідних показників здорових однолітків. Кількість Е-розеткоутворюючих клітин достовірно перевищувала їхній вміст до лікування лише у групах, що одержували в комплексному лікуванні обидва препарати, і складала в IV підгрупі – 39,344,22%, у VIII – 40,494,65%, але не досягала значень здорових дітей. Кількість теофілінчутливої та теофілінрезистентної субпопуляцій лімфоцитів після лікування статистично достовірно збільшилася в цих же підгрупах, але все-таки залишалася нижче значень у здорових однолітків. Не виявлено вірогідних відмінностей імунорегуляторного індексу до та після лікування ані в одній з підгруп; його значення відповідали показникам у здорових дітей.

Середній вміст В-лімфоцитів після лікування не зазнав істотних змін ані в одній з підгруп, достовірно не відрізняючись від показників до лікування і відповідаючи значенням у здорових перевесників. Незважаючи на тенденцію до зниження вмісту IgA в обох вікових групах при всіх видах терапії, тільки у дітей раннього віку вони досягли показників здорових дітей і лише у VIII підгрупі вірогідно відрізнялися від значень до лікування (0,900,19 г/л). Не відмічено значних змін середнього рівня IgM і IgG в усіх підгрупах після лікування: не спостерігалося статистично вірогідної різниці ані з результатами до лікування, ані з показниками здорових дітей. Між тим, незважаючи на відповідні значенням здорових однолітків середні показники імуноглобулінів у всіх підгрупах, як і раніше при аналізі індивідуального їхнього вмісту відмічалися як випадки підвищення, так і зниження у порівнянні з віковою нормою. В цілому, нормальні показники імуноглобулінів усіх досліджених класів після лікування виявлені у 26 (24,1%) хворих, що практично не відрізняється від даних, одержаних до лікування (18,6%). Слід відзначити, що дослідження сироваткових імуноглобулінів у хворих на АД після лікування вказує на відсутність кореляції одержаних даних з клінічними результатами терапії. Можливо, відсутність позитивної динаміки вмісту імуноглобулінів у процесі лікування свідчить про ризик рецидивів АД.

Найбільшої зміни в процесі терапії зазнали показники неспецифічної резистентності організму. Спостерігалася тенденція до збільшення фагоцитарного індексу в усіх підгрупах хворих, однак у I, III і V відмінності результатів до та після лікування не були статистично достовірними. Найбільш сприятливо на цей показник вплинула комплексна терапія з використанням бакплану і кетотифену: в IV і VIII підгрупах розбіжність значень до і після лікування була не тільки вірогідною, але й не відрізнялася після лікування від значень здорових дітей (відповідно 3,980,44 і 4,230,37). Середня активність фагоцитозу в усіх підгрупах у процесі лікування практично не змінилася, проте при аналізі індивідуальних значень виявлена її нормалізація у дітей з первісно зниженими показниками.

Вміст ЦІК і значення НСТ-тесту в усіх підгрупах після лікування знизилися, однак вірогідно в порівнянні з результатами до лікування лише в II, IV, VI, VII і VIII, тобто здебільшого з включенням бакплану. Комплексна терапія з використанням бакплану і кетотифену сприяла подальшому зменшенню цих показників у хворих на АД до їхнього рівня у здорових дітей. В процесі лікування відмічено зниження кількості лізоциму сироватки крові в усіх підгрупах, причому включення до комплексної терапії як бакплану, так і кетотифену практично нормалізувало цей показник.

Таким чином, в обох вікових групах бакплан виявив вплив на деякі показники клітинного імунітету (кількість лейкоцитів і лімфоцитів) і фагоцитарну функцію, сприяв зниженню вмісту ЦІК, значення НСТ-тесту і рівня лізоциму. Сполучене застосування бакплану і кетотифену привело майже до цілковитої нормалізації згаданих вище показників і супроводжувалося найкращими клінічними результатами.

Показники специфічного імунолейколізу в результаті проведеного лікування знизилися у всіх хворих. У I і V підгрупах відмічалося переважне зменшення харчової сенсибілізації, що, вочевидь, зумовлене призначенням дієти з виключенням індивідуальних причинно-значущих алергенів. В підгрупах з використанням бакплану відмічено незначне зниження алергії до всіх антигенів, що визначалися, але здебільшого до харчових. Ми вважаємо, що це пояснюється не лише гіпоалергенною дієтою, але і протиалергічними властивостями бакплану [Колесникова А.Г., 1988]. У хворих, яким до лікувального комплексу включався кетотифен, зменшилися середні значення реакції імунолейколізу до всіх антигенів, що, на наш погляд, пов'язане з мембраностабілізуючою дією препарату, яка підвищує поріг чинності алергену, що пошкоджує мембрани лейкоцитів. Найбільш виражені позитивні зміни спостерігалися у хворих, які одержували водночас обидва препарати, і викликані комбінацією односпрямованих дій з різними точками прикладання.

Показники системи ПОЛ після лікування суттєво змінилися в усіх підгрупах, але в різній мірі. Відмічене зниження вмісту ДК, зменшення рівня МДА, ПГЕ. Виявлена активація антиоксидантного захисту: підвищення рівня СОД, активності Ка, вмісту -токоферола, АОА. Найбільш виражені ці зміни були у хворих, що одержували комплексну терапію з використанням кетотифену. В цих підгрупах спостерігалося зростання показників ферментативної ланки антиоксидантного захисту до значень, переважаючих верхню межу вікової норми.

Індекс сполученості окислювальних систем у процесі терапії мав тенденцію до зменшення в усіх підгрупах. Однак лише при використанні кетотифену він наближався до відповідних значень у здорових дітей, що свідчило про збалансованість процесів ПОЛ і антиоксидантного захисту. Особливо помітною ця особливість була у дітей раннього віку, де традиційне лікування сприяло зменшенню ІСОС лише до 1,800,19. Включення до лікувального комплексу кетотифену практично нормалізувало цей інтегральний показник (1,130,14). Сполучене використання бакплану і кетотифену призвело до зменшення ІСОС до 0,930,11 у ранньому дитячому віці та 0,900,13 у немовлят (у здорових дітей, відповідно, 1,030,07 і 1,010,08). Таке зрушення в бік активації антиокислювальної системи, очевидно, сприяє більш стабільному стану процесів ПОЛ і проявляється кращими віддаленими результатами. В цілому, вивчені імунологічні та біохімічні показники в найбільшій мірі наблизилися до відповідних параметрів здорових дітей у підгрупах, які одержували в комплексному лікуванні обидва препарати, що відповідає