Інститут ендокринології та обміну речовин

ім. В.П. Комісаренка АМН України

Люткевич Олександр Валерійович

УДК: 616.441-006.6-089.87-037

ОСОБЛИВОСТІ ТАКТИКИ І ВИБІР МЕТОДУ ХІРУРГІЧНОГО

ЛІКУВАННЯ ЗЛОЯКІСНИХ ПУХЛИН ЩИТОПОДІБНОЇ

ЗАЛОЗИ В ПЕРІОД ПІСЛЯ

АВАРІЇ НА ЧОРНОБИЛЬСЬКІЙ АЕС

14.01.14 – ендокринологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ-2007

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Інституті ендокринології та обміну речовин

ім. В.П. Комісаренка АМН України

Наукові керівники:

доктор медичних наук, професор, член-кор. НАН и АМН України

Тронько Микола Дмитрович, Інститут ендокринології та обміну речовин
ім. В.П. Комісаренка АМН України, завідувач відділення патофізіології ендокринної системи

доктор медичних наук

Коваленко Андрій Євгенович, Інститут ендокринології та обміну речовин
ім. В.П. Комісаренка АМН України, завідувач хірургічного відділу

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Процик Володимир Семенович,

Інститут онкології АМН України, керівник науково-дослідного відділення
пухлин голови, шиї та модифікуючих методів лікування

доктор біологічних наук, професор Богданова Тетяна Іванівна,

Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України,

керівник лабораторії морфології ендокринної системи

Захист відбудеться 06.11.2007 р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.558.01 з ендокринології в Інституті ендокринології та обміну речовин

ім. В.П. Комісаренка АМН України (04114, м. Київ-114, вул. Вишгородська, 69).

Автореферат розісланий 06.10.2007 р.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Інституту ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України (м. Київ – 114, вул. Вишгородська, 69).

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор біологічних наук Л.М. Калинська

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. На сьогодні вже чітко підтверджений ріст кількості випадків папілярного раку щитоподібної залози серед населення України, яке постраждало внаслідок радіаційного впливу після аварії на Чорнобильській АЕС [Демидчик Е.П., 1996; Н.Д., Богданова Т.І., 1997; Jacob P. et al., 1999; Bogdanova T.I., 2007]. Вірогідне підвищення захворюваності зареєстровано починаючи з 1990 року. Мінімальний латентний період між опроміненням і розвитком пухлини у таких пацієнтів був 4 роки [ Н.Д. и др., 1999; Coburn M.C. et al., 2004; Jacob P. et al., 1999; Kakudo K et al., 2005; Tronko N.D. et al., 2003, 2007]. Тривалість періоду, за який може відбутися розвиток радіаційно-індукованого раку щитоподібної залози, ще остаточно не встановлена, але вважають, що цей період може сягати 50 років [Гофман Д.Ж. и др. 1994; Tuttle R.M. et al., 2000; Kakudo K. et al., 2004].

На цей час залишається актуальним питання вибору об'єму первинного оперативного втручання на щитоподібній залозі при її злоякісному ураженні [De Jong S.A. et al., 1992; Dietlein M. et al., 2005; Farina G.P. et al., 2000; Mourad M. et al.,1999].

Дискусійною проблемою залишається також вибір об'єму операції при пухлинах щитоподібної залози, у разі виникнення ускладнення при цитологічній і експрес-гістологічній діагностиці [Mazzaferri E.L., 2001; Perrier N.D., 1999; Passler C., 2005 Schlinkert R.T., 1997; Schlumberger M.J., 2000]. Найбільш складними є питання виконання повторних втручань після первинно нерадикальних операцій [Комісаренко І.В.,2001; Романчишен А.Ф., 1998; Asakawa H., 1997; Uruno T., 2004; Wilson D. B., 1998]. Відсутні роботи, які б були присвячені вивченню впливу різноманітних прогностичних чинників радіаційно-індукованого раку щитоподібної залози на показники виживаності та летальності [Тронько М.Д., 2003; Циб А.Ф.,1995].

Наведений далеко не повний перелік ще нез’ясованих і суперечливих питань, які стосуються проблеми діагностики і лікування раку щитоподібної залози та зумовлюють актуальність проведення цих досліджень.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана в рамках науково-дослідних робіт, що виконуються в Інституті ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України:

1. "Вивчення клініки, діагностики злоякісних новоутворень щитоподібної залози у дітей і підлітків після аварії на Чорнобильській АЕС, розробка і упровадження в клінічну практику нових підходів і методів хірургічного лікування" (1998-2000 рр.), шифр АМН 98/242, реєстраційний № 0198 U 001282.

2. "Віддалені результати хірургічного лікування раку щитоподібної залози і реабілітація хворих різних вікових груп" (2000-2004 рр.), обліковий № 0101U000616, реєстраційний № 02012013.

Мета дослідження. Вивчити результати різних методів лікування злоякісних пухлин щитоподібної залози, прогностичну значимість основних чинників ризику та критеріїв індивідуального прогнозування, розробити спосіб двоетапної тиреоїдектомії у разі заключення цитологічного і експрес-гістологічного досліджень „фолікулярна неоплазія” і на цій основі підвищити ефективність лікування таких пацієнтів.

Завдання дослідження:

1.Проаналізувати динаміку зростання захворюваності на рак щитоподібної залози у порівнянні з онкопатологією іншої локалізації.

2.Визначити основні причини виконання органозберігаючих операцій за умов раку щитоподібної залози.

3.Виявити основні чинники, які повинні враховуватися при ухваленні рішення про проведення “остаточної тиреоїдектомії” при первинній органозберігаючій операції у випадку отримання патогістологічного діагнозу – “рак щитоподібної залози”.

4.Розробити метод індивідуального прогнозу за умов папілярного раку щитоподібної залози, що заснований на розрахунку ступеня ризику виникнення рецидиву захворювання, який можна використовувати при визначенні показань для проведення “остаточної тиреоїдектомії”.

5.Розробити і впровадити методику двоетапного оперативного втручання при фолікулярних пухлинах в разі остаточного патоморфологічного діагнозу „рак щитоподібної залози”.

Об'єкт дослідження: злоякісні новоутворення щитоподібної залози, що виникли у населення України в період після аварії на Чорнобильській АЕС.

Предмет дослідження: клінічні характеристики раку щитоподібної залози у пацієнтів різних вікових груп в періоди до і після аварії на Чорнобильській АЕС; віддалені результати лікування хворих на рак щитоподібної залози та тактика хірургічного лікування новоутворень щитоподібної залози.

Методи дослідження: у роботі використовувались клінічний, ультразвуковий, цитологічний, гістологічний, хірургічний, прогностичний і статистичний методи дослідження.

Наукова новизна отриманих результатів. У дисертаційній роботі вперше:

1. Вивчені віддалені результати радикального лікування високодиференційованих карцином щитоподібної залози, які виникли у населення України в післяаварійний період, і визначено, що протокол лікування, заснований на виконанні тиреоїдектомії з подальшим лікуванням радіоактивним йодом, підвищує вірогідність виживання пацієнтів в 2,3 рази у порівнянні із хворими, яким були виконані операції органозберігаючого характеру.

2. Проведений прогностичний аналіз і визначено вплив основних чинників ризику на результати хірургічного лікування раку щитоподібної залози, що виник у населення України в період після аварії на Чорнобильській АЕС.

Практичне значення отриманих результатів. Розроблена і впроваджена в клінічну практику методика двоетапної тиреоїдектомії, яка застосовується у випадках складної до- та інтраопераційної діагностики злоякісних пухлин щитоподібної залози. Запропоноване оперативне втручання використовується при доопераційному і інтраопераційному заключенні "фолікулярна неоплазія" і послідуючому встановленні злоякісного характеру пухлини (патент №3967 від 15.12.04. “Спосіб хірургічного лікування пухлин щитоподібної залози фолікулярної будови”).

Особистий внесок дисертанта. Автором разом з керівниками обгрунтовані актуальність і необхідність проведення дослідження, його мета і завдання. Дисертантом самостійно проведений аналіз наукової літератури, розроблена програма досліджень, здійснений аналіз первинних даних госпітального реєстру хірургічного відділення. Автор приймав безпосередню участь у проведенні операцій, фотографуванні, до- і післяопераційному спостереженні за хворими, виконував розрахунки статистичних показників; сформулював всі положення і висновки дисертаційної роботи.

Епідеміологічні дослідження проводились сумісно з співробітниками Канцер-реєстру України (зав. лабораторією – д-р тех. наук Л.О. Гулак, науковий співробітник к.т.н Є.Л. Горох).

Ультразвукове дослідження щитоподібної залози і лімфатичних колекторів шиї здійснювали в лабораторії функціональної діагностики (зав. лабораторією – член-кор. АМН України, професор О.В. Епштейн ).

Цитологічне дослідження пухлин щитоподібної залози виконували в лабораторії цитології і генетики (зав. лабораторією – провід.наук.співр., д-р біол. наук Ю.М. Божок).

Морфологічне дослідження щитоподібної залози і лімфатичних колекторів шиї здійснювали в патологоанатомічному відділенні клініки (зав. відділенням – канд.мед.наук Я.М. Черній) і в лабораторії морфології ендокринної системи (зав. лабораторією – д-р біол. наук, професор Т.І. Богданова).

Апробація результатів дисертації. Основні положення і результати дисертації доповідались і обговорювались на Українській науково-практичній конференції з міжнародною участю “Актуальні проблеми клінічної ендокринології і ендокринної хірургії України” (Київ, 19-20 листопада 2004 р.), на 6 з'їзді ендокринологів України (Київ, 23-25 травня 2001 р.), на 7 з'їзді ендокринологів України (Київ, 15-18 травня 2007 р.), наукових конференціях Інституту ендокринології і обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України (2001, 2002, 2004 рр.).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 5 статей в наукових спеціалізованих виданнях, рекомендованих ВАК України; одержано 2 авторських свідоцтва на винаходи.

Об'єм і структура дисертації. Дисертація викладена на 150 сторінках основного тексту і складається зі вступу, огляду літератури, розділу матеріалів та методів дослідження, трьох розділів результатів власних досліджень, висновків, практичних рекомендацій, списку використаної літератури (339 вітчизняних і зарубіжних джерел). Робота ілюстрована 21 рисунком, 8 фотографіями, 30 таблицями.

Основний зміст роботи

Загальна характеристика обстежених та методи дослідження. У роботі вивчені результати обстеження, лікування і спостереження за 1808 хворими папілярним і фолікулярним раком щитоподібної залози, прооперованими у хірургічному відділенні Інституту ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України за період з 1980 по 2003 роки. Первинна тиреоїдектомія була проведена 1300 пацієнтам, 463 хворим була проведена органозберігаюча операція, 45 пацієнтам - органозберігаюча операція з подальшою остаточною тиреоїдектомією через певний час.

Період післяопераційного спостереження складав не менш ніж 5 років.

Відомості про хворих одержані в результаті первинного обстеження, вивчення історій хвороб, амбулаторних карт, протоколів розтину. Хворі, що поступали в клініку, піддавалися ретельному клініко-лабораторному та інструментальному обстеженню. Клінічна частина його включала анамнез та фізикальний огляд. Одержані дані вносили в спеціально розроблену уніфіковану карту і в подальшому використовували для аналізу. Діагноз раку щитоподібної залози, форма захворювання, топічна локалізація пухлини і її метастазів, ступінь поширеності пухлини підтверджувалися спеціальними методами обстеження.

Аналіз епідеміологічних даних проводився методом лінкіджа даних за матеріалами Національного канцер-реєстру України.

Ультразвукове дослідження щитоподібної залози виконувалося на апараті Toshiba-240 датчиком з частотою 7,5 MHz в масштабі реального часу. На підставі даних ультрасонографії вивчалися розмір і форма щитоподібної залози, її топографоанатомічні співвідношення з м'язами і органами шиї, визначали дифузні і локальні зміни щільності тиреоїдної паренхіми. Крім цього, проводили ультразвукове дослідження лімфатичних колекторів шиї.

Цитологічна діагностика раку щитоподібної залози була компонентом доопераційного діагностичного обстеження. Пунктати новоутворень щитоподібної залози одержували за допомогою тонкоголкової аспіраційної біопсії під контролем ультразвукової сонографії. Аспірацію клітин вузла робили через голки 25-22 G. Використання ультразвукової сонографії дозволяло одержувати матеріал з невеликих за розмірами вузлів (0,7-1,0 см) і встановлювати діагноз на початку процесу.

Морфологічне дослідження пухлин щитоподібної залози проводили методом світлової мікроскопії. Обов'язковим етапом морфологічної експертизи було інтраопераційне експрес-гістологічне дослідження пухлини методом заморожених зрізів (проводилося переважно особам, які на момент аварії були віком до 18 років). При проведенні остаточного гістологічного дослідження матеріал досліджували макроскопічно, потім тканину пухлини, позапухлинну тканину щитоподібної залози і метастази в лімфатичні вузли фіксували в 10 % нейтральному формаліні, зневоднювали в етанолах і заливали в парафін. Препарати зафарбовували гематоксиліном і еозином. Препарати вивчали за допомогою світлових мікроскопів.

Статистичну обробку одержаних даних виконували із застосуванням методів Стьюдента. Відмінності в отриманих результатах вважали вірогідно значущими при величині показника Р < 0,05. При порівняльному аналізі відносних величин було використано критерій відповідності ч2 [Двойрин В.В., 1985]. При статистичних розрахунках використовували комп'ютерні програми Exсel та автоматизовану систему ведення бази даних пацієнтів хірургічного профілю (Sur Dep).

Результати досліджень та їх обговорення. Епідеміологія злоякісних пухлин щитоподібної залози через 20 років після аварії на Чорнобильській АЕС. Проведений аналіз захворюваності раком щитоподібної залози населення України за період з 1989 по 2005 роки. У дослідженні використані матеріали Національного канцер-реєстру України і госпітального реєстру хірургічного відділу Інституту ендокринології. Стандартизований показник захворюваності на рак щитоподібної залози за вказаний період виріс в 1,86 разів – з 1,85 на 100 000 населення до 3,45, що значно вище таких показників щодо злоякісних пухлин іншої локалізації.

Звертає увагу, що збільшення захворюваності відбувалося по всій території України. Проте слід зазначити, що найбільш інтенсивні темпи збільшення захворюваності відмічені в областях, які вважаються найбільш потерпілими. Це – Київська, Житомирська, Чернігівська, Рівненська та Черкаська області.

Найбільш значне збільшення захворюваності раком щитоподібної залози відмічене серед пацієнтів вікової групи 0-19 років на час операції. З часом захворюваність раком щитоподібної залози поступово зростала в усіх вікових групах, але чим старшими були пацієнти на час аварії на ЧАЕС, тим менш значущим було збільшення зростання захворюваності у порівнянні з пацієнтами, прооперованими у віці 0-19 років.

Динаміка змін в протоколі лікування карцином щитоподібної залози в клініці

Рис. 1. Еволюція схеми протоколу хірургічного лікування карцином щитоподібної залози.

Інституту ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України представлена на рис. 1.

Проведений порівняльний аналіз результатів лікування хворих з карциномою щитоподібної залози за період з 1987 по 2003 рр. залежно від обраної терапевтичної програми. Загальна кількість хворих з карциномою щитоподібної залози у цьому фрагменті дослідження становила 1208, з них померло 36 пацієнтів. Хворі розділені на дві групи:

1 група – хворі, яким була виконана органозберігаюча операція на щитоподібній залозі з подальшим проведенням супресивної гормонотерапії;

2 група – хворі, яким була виконана тотальна тиреоїдектомія з подальшим проведенням терапії радіоактивним йодом і супресивної гормонотерапії.

Результати лікування співставляли за терміном 5-річної виживаності і летальності з моменту встановлення діагнозу і проведення лікувальної програми.

В наступних дослідженнях оцінювали коефіцієнт відносного ризику летальності у першій групі відносно другої. Статистична значущість оцінювалася за допомогою критерію ч2 [Двойрин В.В., 1985].

Відповідно до табличних значень критерію (при одній мірі свободи) висновок про наявність зв'язку захворювання з ознакою можна прийняти із вірогідністю 95 % при ч2?3,84.

За даними 5-річного спостереження вірогідність вижити у хворих раком щитоподібної залози, яким проведена радикальна програма лікування в об'ємі тиреоїдектомії, в 2,3 рази вища, ніж у пацієнтів, що одержали лікування в об'ємі органозберігаючої операції (ч2?3,84).

Таким чином, проведені дослідження показали, що в період після аварії на Чорнобильській АЕС серед населення України відмічене вірогідне зростання захворюваності на рак щитоподібної залози, найбільш виражене серед осіб, оперованих у дитячому і підлітковому віці, що узгоджується з даними інших авторів [Богданова Т.І., 1996, 2007; Комісаренко І.В., 2003].

Органозберігаючі операції в лікуванні папілярного і фолікулярного раку щитоподібної залози. Проведений ретроспективний аналіз результатів лікування 508 пацієнтів папілярною і фолікулярною карциномою щитоподібної залози, що знаходилися на лікуванні в хірургічному відділенні Інституту ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України з 1980 по 2003 роки і яким були виконані операції органозберігаючого характеру із залишенням частини щитоподібної залози. З них 46 пацієнтів прооперовано в період до аварії на Чорнобильській АЕС і 462 пацієнти – в післяаварійний період.

Причинами для виконання органозберігаючих операцій були:

- зміни підходів до хірургічного лікування раку щитоподібної залози;

- вимога хворого про проведення органозберігаючої операції;

- непереносимість тиреоїдних препаратів;

- проведення операції без тонкоголкової аспіраційної біопсії і експрес-гістологічного дослідження;

- випадки складної цито-гістологічної діагностики, протягом до- і інтраопераційних етапів.

Перші 3 причини були основними аргументами в доаварійний період. На сьогоднішній день органозберігаючі операції в ІЕіОР виконуються тільки у випадках складної цитоморфологічної діагностики.

Проведений аналіз причин виконання органозберігаючих операцій за умов папілярного і фолікулярного раку щитоподібної залози залежно від результатів тонкоголкової аспіраційної біопсії і експрес-гістологічного дослідження відображений на рис. 2 та 3.

Починаючи з 1992-1993 рр. в клініці ІЕіОР почала широко впроводжуватись тонкоголкова аспіраційна біопсія щитоподібної залози. Група хворих з органозберігаючою операцією, яким проводилася ТАПБ склала 104 спостереження. Інформація про злоякісний процес у щитоподібній залозі в більшості випадків дозволяла хірургам виконувати тиреоїдектомію. Проте у 17 хворих (16,3 %) протягом 1993-2003 рр. були проведені операції обмеженого об'єму при доопераційному заключенні “рак щитоподібної залози”. У всіх випадках був папілярний або фолікулярний рак щитоподібної залози категорії Т1N0M0. Причиною виконання органозберігаючих операцій був похилий вік пацієнтів, часто у поєднанні із супутньою соматичною патологією, категорична відмова від проведення тиреоїдектомії, алергія на препарати тироксину.

У цій же групі хворих операції органозберігаючого об'єму були виконані за наявності висновку тонкоголкової аспіраційної біопсії – „підозра на карциному” (19 випадків) або „атипія фолікулярного епітелію”, „фолікулярная неоплазія” (29 випадків), тобто подібних пацієнтів було 48 (46,2 %). У цих ситуаціях гемітиреоїдектомію з перешийком звичайно доповнювали резекцією 1/3-1/2 контрлатеральної частки залози.

У 32 (30,8 %) хворих ознак злоякісності за даними тонкоголкової аспіраційної біопсії взагалі не було. У цих випадках мали місце цитологічні заключення: “вузловий зоб”, “хронічний тиреоїдит”, “кістозний вузол” і проводилася гемітиреоїдектомія. Діагноз раку щитоподібної залози був встановлений за даними остаточного патогістологічного дослідження. І, нарешті, у 7 (6,7 %) хворих у зв'язку з недостатньою кількістю пункційного матеріалу діагноз раку до операції не був встановлений (рис. 2).

Таким чином, спираючись на результати тонкоголкової аспіраційної біопсії, в групі хворих з органозберігаючою операцією 16,3 % випадків з даним об'ємом оперативного лікування носили цілеспрямований характер і в 83,783888766555545444343222 % – вимушений.

Проведення інтраопераційного гістологічного дослідження видалених пухлин щитоподібної залози в більшості випадків сприяло встановленню діагнозу раку щитоподібної залози і, відповідно, обумовлювало виконання тиреоїдектомії. Ця методика також починала впроваджуватися в 1992-1993 рр. Група цих хворих з органозберігаючою операцією склала 97 пацієнтів.

Аналіз результатів експрес-гістологічного дослідження показав, що у 17
(17,5 %) хворих за умов встановлення раку щитоподібної залози на інтраопераційному етапі були виконані органозберігаючі операції (рис. 3).

Найбільш значною виявилася група хворих (68 чоловік – 70,1 %), у яких при експрес-гістологічному дослідженні було одержано заключення – “фолікулярна неоплазія”, “підозра на карциному”, а при остаточному патогістологічному дослідженні був виявлений рак. Їм були виконані органозберігаючі операції. З подібною ситуацією стикаються практично усі хірурги, що оперують на щитоподібній залозі, оскільки діагностика фолікулярної карциноми, чи інкапсульованої папілярної карциноми фолікулярної будови в більшості випадків можлива тільки при остаточному патогістологічному дослідженні.

Рис. 2. Розподіл результатів тонкоголкової аспіраційної біопсії при органозберігаючих операціях, виконаних з приводу високодиференційованого раку щитоподібної залози (104 випадки).

Рис. 3. Розподіл результатів експрес-гістологічного дослідження пухлини при органозберігаючих операціях, виконаних з приводу високодиференційованого раку щитоподібної залози (97 випадків).

У групі з 12 (12,4 %) хворих мала місце розбіжність діагнозів експрес-гістологічного дослідження і остаточного патогістологічного дослідження. За даними експрес-гістологічного дослідження ставився діагноз доброякісного утворення, яке при остаточному гістологічному дослідженні виявлялося злоякісним. У двох останніх групах (82,5 % випадків) хворих органозберігаючі операції були вимушеними. Тобто, проведення експрес-гістологічних досліджень у складних випадках не поліпшило показники вимушених органозберігаючих операцій.

Збереження частини щитоподібної залози при виконанні органозберігаючої операції з приводу злоякісної пухлини, безумовно, підвищує ризик розвитку рецидиву захворювання, що узгоджується з даними інших авторів [Комісаренко І.В., 2003; Schlumberger M.J., 1999; Mazzaferri E.L., 2002].

У 45 хворих групи високого ризику (діти і підлітки на момент аварії) органозберігаюча операція була доведена до тиреоїдектомії другим етапом, тобто, виконана остаточна тиреоїдектомія. У 16 хворих цієї групи (35,6 %) в залишеній тканині щитоподібної залози були виявлені вогнища раку. Показовим є той факт, що у осіб з більш постраждалих регіонів України (Київська, Чернігівська, Житомирська, Рівненська області) вогнища внутрішньозалозистої дисемінації карциноми в протилежній частці щитоподібної залози, видаленої при остаточній тиреоїдектомії, були виявлені в 1,5 рази частіше (12 чол. – 40,0 %), ніж у пацієнтів з інших областей (4 чол. – 26,7 %). І хоча вірогідної різниці в цих групах не виявлено, слід брати до уваги той факт, що проживання пацієнта на радіаційно-забрудненій території є чинником ризику багатофокусного росту карциноми щитоподібної залози, і це може впливати на вибір об'єму оперативного втручання.

Відмічено, що з часом змінювався підхід до виконання органозберігаючих операцій на пухлинах щитоподібної залози. У період до аварії на Чорнобильській АЕС (1980-1986 рр.) при лікуванні пухлин щитоподібної залози переважно виконувалися операції резекції однієї або двох часток, що обгрунтовувалося бажанням хірурга зберегти максимальну кількість тиреоїдної тканини і відсутністю доопераційного цитологічного дослідження. Частка таких втручань складала 83,7 % від загальної кількості органозберігаючих операцій. У період сплеску радіаційно-індукованого раку (1992-1996 рр.) частка цих операцій знизилася до 54,6 % у порівнянні з доаварійним періодом, а в подальші роки (1997-2003 рр.) – до 20,2 %.

Слід визнати, що при вузлових новоутвореннях більш радикальним є оперативне втручання в об'ємі гемітиреоїдектомії і гемітиреоїдектомії із резекцією частини протилежної частки. Має значення той факт, що за необхідності виконання повторної операції зменшується ризик пошкодження зворотних голосових нервів на стороні, де первинно була виконана гемітиреоїдектомія.

Відмічена тенденція до збільшення частки гемітиреоїдектомій серед всіх органозберігаючих операцій з 16,3 % в доаварійний період до 77,5 % за останні 7 років (1997-2003 рр.) (p<0,05).

Проведений аналіз виникнення рецидивів захворювання і випадків летальних результатів при органозберігаючих операціях, проведених з приводу папілярної і фолікулярної карцином.

Вибрана нами група пацієнтів, у якої проводилася органозберігаюча операція з подальшою супресивною терапією тироксином (n=288), порівнювалася з аналогічною групою пацієнтів, яким була проведена тиреоїдектомія з подальшою радіойодтерапією і призначенням супресивної дози тироксина (n=316) (рис. 4). З наведеного рисунку можна побачити, що смертність при проведенні тиреоїдектомії з комбінованим лікуванням радіойодом дещо нижче – 2,2 %, у порівнянні із смертністю при проведенні органозберігаючої операції – 3,5 % (p>0,05). При аналізі кількості рецидивів виявлено, що за умов проведення тиреоїдектомії вони мали місце у 7,3 % випадків, а при проведенні органозберігаючої операції – у 4,2 % випадків (p<0,05). Таким чином, смертність при органозберігаючих операціях була дещо більшою, проте це не є статистично вірогідним. Статистично доведеним є той факт, що виявлення рецидивів при виконанні тиреоїдектомії вище в 1,7 разів.

Рис. 4. Результати лікування при папілярному і фолікулярному раку щитоподібної залози.

До теперішнього часу відсоток виконуваних органозберігаючих операцій за умов високодиференційованого раку щитоподібної залози становить 10-14 % від всіх оперативних втручань, що пов'язано, в основному, із складнощами цитологічної і експрес-гістологічної діагностики пухлин. У деяких авторів цей показник доходить до 20% [Shaha A.R., 1994]. Виходячи з цього, певна кількість органозберігаючих операцій, що виконуються при високодиференційованих карциномах щитоподібної залози, зберігатиметься і в майбутньому.

Для розробки системи індивідуального прогнозу були використані клінічні дані щодо 628 хворих з папілярною карциномою щитоподібної залози, оперованих в період з 1987 по 1998 роки в хірургічному відділенні Інституту ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України. Всім хворим проведена тиреоїдектомія і за необхідністю дисекція шиї. Ми використали принцип прогнозування, запропонований Д.П. Березкіним, заснований на використанні методу імовірнісності Неймана-Пірсона (метод максимуму правдоподібності), який дозволяє з високою точністю кількісно описати прогностичні ознаки (визначення питомої ваги чинників прогнозу) і здійснити їх комплексну оцінку.

Як критерій оцінки результату захворювання була прийнята 5-річна виживаність пацієнтів. Проведений клініко-статистичний аналіз шляхом зіставлення 5-річної виживаності із ступенем вираженості прогностичних чинників, що характеризують властивості організму, пухлини і особливості проведеного лікування, дозволив провести їх аналіз за ознаками: вік і стать пацієнта, місце мешкання на час аварії на Чорнобильської АЕС, клінічна стадія захворювання, розмір і розповсюдженість первинної пухлини відносно капсули залози (категорія Т) і наявність регіональних метастазів (категорія N).

Для визначення питомої ваги ступеня вираженості прогностичних чинників проведена оцінка вірогідного розподілу ознак згідно результату лікування. Тому спостереження, які були включені в дослідження, розділені, у свою чергу, на підгрупи: А – хворі, що прожили 5 років і більше (число спостережень n=471) і підгрупу Б – хворі, що померли до закінчення 5-річного періоду від прогресії злоякісної пухлини (число спостережень n=14).

Наступним етапом було визначення вірогідності появи прогностичних ознак в кожній з цих підгруп за формулою: g = n / m, де g – вірогідність появи ознаки в даній підгрупі; n – число хворих в підгрупі, у яких спостерігається дана ознака; m – загальне число хворих в підгрупі.

Після визначення вірогідності появи даної ознаки в кожній із даних підгруп (А і Б) питому вагу ознаки, що аналізується, розраховували за формулою: x = 100хln (g1 / g2), де x – питома вага ознаки; g1 – вірогідність появи ознаки в підгрупі А (живі хворі); g2 – вірогідність появи ознаки в підгрупі Б (померлі хворі); ln – символ натурального логарифма; 100 – коефіцієнт, який використовується для полегшення розрахунків при визначенні величини питомої ваги. Таким чином, питома вага прогностичної ознаки визначалася як величина відношення вірогідності його появи в підгрупі сприятливого результату (підгрупа А) до вірогідності його появи в підгрупі хворих, померлих до закінчення контрольного терміну (підгрупа Б).

Побудова індивідуального прогностичного висновку здійснювалася шляхом підсумовування величин питомої ваги усіх прогностичних ознак: Z = x1 + x2 +..+ xn, де Z – величина підсумкового прогностичного індексу; x – питома вага прогностичної ознаки, яка спостерігається у хворих; n – загальне число ознак, що враховуються в прогнозі. Проведене дослідження дозволило визначити, що при Z>0 прогноз є сприятливим, при Z<0 – несприятливим (таблиця 1).

Таким чином, оцінка радикальності первинно проведеного лікування папілярних карцином щитоподібної залози і планування подальшої тактики засновані з урахуванням чинників, що характеризують вік пацієнта, інвазивні властивості пухлини, а також місце проживання хворого на час аварії на ЧАЕС.

Встановлено, що найбільший внесок у прогноз роблять такі чинники: IV клінічна стадія захворювання, розповсюдження первинної пухлини за межі капсули щитоподібної залози (категорія Т4), похилий вік пацієнта, наявність двобічних регіонарних метастазів.

Отже, застосування індивідуального прогнозу розвитку захворювання за умов папілярного раку щитоподібної залози необхідне для визначення показань для проведення остаточної тиреоїдектомії у випадках виконання первинних операцій органозберігаючого характеру.

Таблиця 1

Ступінь вираженості прогностичних чинників при папілярній карциномі щитоподібної залози

№ | Прогностичні чинники | Ступінь вираженості чинників | Питома вага ступенів вираженості чинників (Z)

1 | Вік, роки | 4-20 | 171,53 | 21-40 | 20,59 | 41-60 | -3,46 | 61-84 | -190,64 | 2 | Стать | жіноча | 0,47 | чоловіча | -1,17 | 3 | Місце мешкання хворого у момент аварії на Чорнобильській АЕС | Київська, Житомирська, Чернігівська, Рівненська області | -5,86 | Інші регіони України | 18,96 | 4 | Стадія захворювання | I | 33,43 | II | 38,82 | III | -25,77 | IV | -121,32 | 5 | Первинна пухлина у щитоподібній залозі (категорія Т) | Т1 | 104,44 | Т2 | 101,68 | Т3 | 9,51 | Т4 | -41,97 | 6 | Регіонарне метастазування (категорія N) | N0 | 22,53 | N1 | -1,93 | N2 | -42,48 |

Метод хірургічного лікування фолікулярних неоплазій. Відомо, що цитологічна діагностика доброякісних і злоякісних фолікулярних новоутворень достатньо складна. Не вирішує проблему у більшості випадків інтраопераційне експрес-гістологічне дослідження інкапсульованих пухлин щитоподібної залози. Оскільки обидва методи не дають чіткої відповіді щодо характеру подібних пухлин (карцинома чи аденома), визнано, що найбільш оптимальним варіантом оперативного втручання при цитологічному і інтраопераційному гістологічному заключенні “фолікулярна неоплазія” є гемітиреоїдектомія з подальшим очікуванням остаточного патоморфологічного діагнозу [Комісаренко І.В. та інш., 2001]. В більшості випадків при встановленні післяопераційного діагнозу “карцинома” питання розв'язується на користь проведення “остаточної тиреоїдектомії”.

У зв'язку з цим, ми розробили спосіб хірургічного лікування пухлин щитоподібної залози із заключенням “фолікулярна неоплазія”, який дозволить забезпечити онкологічну радикальність повторної операції, виключить можливість виникнення ускладнень кровотечі, гіпопаратиреозу, парезу або паралічу зворотного нерва.

Поставлене завдання вирішується таким способом: виділення, мобілізація і видалення за екстрафасціальною методикою ураженої частки, проведення експрес-гістологічного дослідження. За даними останнього, у випадку „фолікулярної неоплазії”, відсепаровують протилежну неуражену частку щитоподібної залози до зв'язки Беррі та надсікають її з подальшим закриттям рани. При отриманні остаточного патогістологічного діагнозу – „фолікулярна карцинома”, чи “інкапсульована папілярна карцинома фолікулярної (чи змішаної) будови”, за умов необхідності виконують повторне хірургічне втручання латерально від середньої лінії шиї на 2-3,5 см розтинають притиреоїдні м'язи на стороні частки, яка залишилась, і проводять її видалення в напрямку від латерального до підготовленого під час первинної операції медіального краю.

Результати порівняння частоти розвитку ускладнень при методі двохетапної тиреоїдектомії із стандартними варіантами виконання втручання представлені у табл. 2.

З даних, наведених у таблиці 2, видно, що при виконанні методики остаточної тиреоїдектомії в два етапи вірогідно знижується кількість випадків післяопераційної гіпокальціємії (групи 2 і 3) в порівнянні з одномоментним виконанням тиреоїдектомії (група 1) (р<0,05). Вірогідної різниці у рівні кальцію в крові після операції при порівнянні групи 2 і 3 немає. Відносно ларингеальних порушень – їх частота найнижча в третій групі (6,7 %), дещо вища в першій (14,6 %), і найвища в другій групі (29,6 %). Частота ларингеального парезу у хворих 2 и 3 групи вірогідно відмінна.

Таким чином, при виконанні оперативного втручання з приводу фолікулярних пухлин щитоподібної залози мінімальним об'ємом первинного оперативного втручання слід вважати екстрафасціальну гемітиреоїдектомію з видаленням пірамідальної частки, якщо вона є, і перешийка. Проведення мобілізації контрлатеральної частки щитоподібної залози дозволяє, за необхідності, виконати „остаточну тиреоїдектомію” з мінімальним ризиком післяопераційних ускладнень.

Таблиця 2

Середній рівень загального кальцію у крові (ммоль/л) та відсоток випадків виникнення ларингеальних порушень у хворих за умов різних варіантів проведення тиреоїдектомії

Одномоментна тиреоїдектомія
(група 1), n=48 | Двохетапна тиреоїдектомія без попередньої мобілізації контрлатеральної частки (група 2), n=27 | Двохетапна тиреоїдектомія з попередньою мобілізацією контрлатеральної частки
(група 3), n=15 | Рівень загального Са крові (ммоль/л) | Ларингеальні порушення (%) | Рівень загального Са крові (ммоль/л) | Ларингеальні порушення (%) | Рівень загального Са крові (ммоль/л) | Ларингеальні порушення (%) | 1,9±0,02 | 14,60±5,10 | 2,09±0,02# | 29,60±9,0 | 2,06±0,02# | 6,70±6,7* | Примітки:

* – р<0,05 у порівнянні із відповідними даними для групи 2.

#– р<0,05 у порівнянні із відповідними даними для групи 1.

Виконання тиреоїдектомії в два етапи при злоякісних новоутвореннях щитоподібної залози, відповідно розробленій методиці, вірогідно значуще знижує частоту таких післяопераційних ускладнень, як ларингеальні порушення і гіпокальціємія.

Висновки

1. В період після аварії на ЧАЕС показано вірогідне збільшення захворюваності на рак щитоподібної залози порівняно з раком інших локалізацій. При порівнянні різних методів лікування 1808 хворих підтверджено, що основним методом лікування раку щитоподібної залози в післяаварійний період є тироїдектомія з подальшою радіойодтерапією. В роботі розроблена система прогностичного аналізу вірогідності розвитку рецидиву раку та метод хірургічного лікування фолікулярних новоутворень щитоподібної залози.

2. Епідеміологічні дослідження, проведені через 20 років після аварії на Чорнобильській АЕС, показали вірогідне збільшення захворюваності на рак щитоподібної залози в порівнянні з показниками захворюваності на рак іншої локалізації.

3. Проведення органозберігаючих операцій за умов диференційованого раку щитоподібної залози, головним чином пов'язано із складнощами цитологічної і гістологічної діагностики, коли до- та інтраопераційне заключення “фолікулярна неоплазія” не дозволяє визначити злоякісний характер пухлини щитоподібної залози.

4. У випадках первинно виконаної органозберігаючої операції за умов високодиференційованого раку щитоподібної залози показання для проведення “остаточної тиреоїдектомії” повинні визначатися із урахуванням основних прогностичних чинників, що впливають на 5-річну виживаність, якими є: морфологічна форма карциноми, вік хворого, клінічна стадія захворювання, інвазивні властивості пухлини.

5. Розроблена методика розрахунку індивідуального післяопераційного прогнозу за умов раку щитоподібної залози, є доцільною при визначенні ступеня ризику виникнення рецидивів захворювання.

6. Розроблений метод двохетапної тиреоїдектомії, що застосовується при хірургічному лікуванні пухлин щитоподібної залози з цито-гістологічним діагнозом “фолікулярна неоплазія”. У разі остаточного патоморфологічного встановлення злоякісності процесу, попередня мобілізація частки щитоподібної залози, що залишається, дозволяє виконати “остаточну тиреоїдектомію” з мінімальним ризиком розвитку ускладнень і знизити кількість ларингеальних порушень в 2,5 рази.

Практичні рекомендації

1. При високодиференційованих формах раку щитоподібної залози після первинного виконання операцій органозберігаючого характеру показання для проведення “остаточної тиреоїдектомії” з подальшою терапією радіоактивним йодом доцільно визначати методом індивідуального прогнозування результату лікування, заснованому на математичній оцінці основних чинників ризику.

2. Виконання оперативного втручання з приводу пухлини щитоподібної залози при цито-гістологічному діагнозі “фолікулярна неоплазія” слід доповнювати мобілізацією контрлатеральної частки, яка залишається, що полегшує, за необхідності, її видалення при повторній операції і знижує ризик розвитку ускладнень (патент № 3967).

Список опублікованих праць за темою дисертації

Статті в наукових спеціалізованих виданнях:

1. Комісаренко І.В., Коваленко А.Є., Люткевич О.В. Особливості хірургічної техніки гемітиреоїдектомії при фолікулярних новоутвореннях щитоподібної залози // Ендокринологія. – 2004. – Т. 9, № 2. – С. 236-239. (Автором самостійно здійснювався пошук літератури за темою, проведено планування дослідження, підбір, обстеження, лікування хворих, верифікація даних обстежень, узагальнення результатів, статистична обробка результатів, написання статті).

2. Люткевич О.В., Комісаренко І.В., Рибаков С.Й., Коваленко А.Є., Кулініченко Г.М. Органозберігаючі операції у лікуванні папілярного і фолікулярного раку щитоподібної залози // Ендокринологія. 2005. Т. 10, № 1. С. 51-56. (Автором самостійно здійснювався підбір, обстеження, лікування хворих, написання статті).

3. Комісаренко І.В., Рибаков С.Й., Коваленко А.Є., Люткевич О.В. Прогностичний аналіз результатів лікування папілярного раку щитоподібної залози післячорнобильського періоду // Ендокринологія. 2005. Т. 10, № 2. С. 187-192. (Автором самостійно здійснювався пошук літератури за темою, підбір хворих, верифікація даних обстежень, узагальнення результатів, статистична обробка результатів, написання статті).

4. Люткевич О.В., Омельчук А.М. Профілактика і лікування післяопераційного гіпопаратиреозу // Одеський медичний журнал. – 2001. Т. 4, №66. С. 15-16. (Автором самостійно здійснювався пошук літератури за темою, проведено планування дослідження, підбір, обстеження, лікування хворих, верифікація даних обстежень, узагальнення результатів, статистична обробка результатів, написання статті).

5. Пастер І.П., Люткевич О.В., Тронько М.Д. Оцінка частоти основних клінічних проявів у хворих з злоякісним новоутворенням щитоподібної залози після радикального оперативного втручання // Клінічна хірургія. – 2006. № 8. C. 40-42. (Автором самостійно здійснювався пошук літератури за темою, обстеження, лікування хворих, прийнято участь у написанні статті).

Авторські свідоцтва:

1. Пат. 3967, МКИ А 61 В 17/00. Спосіб хірургічного лікування пухлин щитоподібної залози фолікулярної будови: Пат. 3967, МКИ А 61 В 10/00. І.В. Комісаренко, А.Є. Коваленко, О.В. Люткевич (Україна); № 3967; Заявл. 08.04.2004; Опубл. 15.12.2004; Бюл. № 12. – 3с.

2. Пат. 53401 А, МКИ А 61 В 17/00. Спосіб профілактики післяопераційного гіпопаратиреозу: Пат. 53401 А, МКИ А 61 В 17/00. А.М. Кваченюк, І.В. Комісаренко, С.Й. Рибаков, А.Є. Коваленко, О.Г. Коллюх, О.В. Люткевич (Україна); № 53401 А; Заявл. 16.05.2002; Опубл. 15.01.2003; Бюл. № 1. – 2с.

Анотація

Люткевич о.В. Особливості тактики і вибір методу хірургічного лікування злоякісних пухлин щитоподібної залози в період після аварії на Чорнобильській АЕС. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за фахом 14.01.14 – ендокринологія. – Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України, Київ, 2007.

Проведено аналіз захворюваності на рак щитоподібної залози у порівнянні з іншими онкологічними захворюваннями в Україні. Показано, що темпи зростання захворюваності на рак щитоподібної залози є найінтенсивнішими порівняно із темпами зростання раку інших локалізацій.

Представлені результати обстеження і хірургічного лікування 1808 хворих на рак щитоподібної залози, прооперованих у відділі хірургії ендокринних залоз Інституту ендокринології і обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України. Проведено порівняння результатів лікування пацієнтів з високодиференційованим раком щитоподібної залози, яким зроблена тиреоїдектомія з наступною радіойодтерапією (1300 чоловік), з пацієнтами, яким зроблена органозберігаюча операція (508 чоловік). Підтверджено, що основним методом лікування високодиференційованого раку щитоподібної залози в післяаварійний період є тиреоїдектомія з подальшою радіойодтерапією.

Визначено, що, не дивлячись на загальновизнану тактику проведення тиреоїдектомії у разі раку щитоподібної залози, хірурги вимушені іноді першим етапом виконувати органозберігаючі операції, а потім здійснювати остаточну тиреоїдектомію, що пов'язано з труднощами цито-гістологічної діагностики деяких форм раку на доопераційному та інтраопераційному етапах.

У зв'язку із проблемами вибору об'єму оперативного втручання у випадках відсутності визначеності заключень цито-гістологічних досліджень (“фолікулярна неоплазія”) розроблений метод оперативного лікування даних пухлин, а також система прогностичного аналізу, що дозволяє оцінювати вірогідність розвитку рецидиву захворювання.

Результати дослідження можуть бути використані в клінічній практиці при лікуванні хворих з пухлинами щитоподібної залози.

Ключові слова: рак щитоподібної залози, аварія на Чорнобильській АЕС, хірургічне лікування, фолікулярна неоплазія, рецидив раку, виживаність, летальність, прогностичний аналіз.

АнНотация

Люткевич А.В. Особенности тактики и выбор метода хирургического лечения злокачественных опухолей щитовидной железы в период после аварии на Чернобыльской АЭС. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских