Харківський державний медичний університет

Летік Владислав Іванович

УДК: 616.127-005.8-085.225.2:611.018.74:577.112.08

Активність ендотеліну-1 та оксиду азоту при гострому інфаркті Міокарду в динаміці лікування інгібіторами ангіотензин-перетворюючого ферменту

14.01.11 – кардіологія

Автореферат дисертації на здобуття наукового

ступеня кандидата медичних наук

Харків 1999

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті терапії АМН України, м. Харків.

Науковий керівник: - академік НАН, АМН України, та РАМН, доктор медичних

наук, професор Мала Любов Трохимівна, директор Інституту

терапії АМН України, м. Харків.

Офіційні опоненти:

- доктор медичних наук, Власенко Михайло Антонович, зав. кафедрою терапії та нефрології Харківської медичної академії післядипломної освіти МОЗ України, м. Харків;

- доктор медичних наук, Казаков Юрій Михайлович, професор, зав. кафедрою терапії, керівник проблемної науково-діагностичної лабораторії академії.

Українська медична стоматологічна академія, м. Полтава,

Провідна установа:

Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска АМН України, м. Київ, відділ інфаркту міокарда та відновлювального лікування

Захист відбудеться 23 вересня 1999 р., о 1230 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04, при Харківському державному медичному університеті, за адресою: 310022, м. Харків, пр. Леніна 4

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського державного медичного університету, 310022, м. Харків, пр. Леніна 4.

Автореферат розісланий “__03__ ” ___серпня____ 1999р.

Вчений секретар

Спеціалізованої вченої ради,

к.м.н., доцент Л.І. Овчаренко

загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Серед захворювань серцево-судинної системи важлива роль належить гострому інфаркту міокарду (ІМ), як одній з причин прогресування ішемічної хвороби серця (ІХС), інвалідизації та смертності серед населення. У з’вязку з цим проблема розуміння патофізіологічного перебігу процесу у конкретного хворого та подальшого призначення йому раціональної терапії набуває все більшого значення. У світі сучасних даних велика увага приділяється питанням порушення функції ендотелію при гострому ІМ (Yasue H., 1997; Ikeda K., 1997).

Вивчення функціональних порушень ендотелію в нормі та при патології має велике значення як для розуміння патогенетичних механізмів захворювань серцево-судинної системи, так і для розробки нових раціональних шляхів їх фармакологічної корекції.

Численні дослідження, спрямовані на вивчення механізмів дії інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту (іАПФ), визначили нові аспекти застосування цієї групи препаратів у хворих на гострий ІМ та серцеву недостатність (СН) (Genoni M., 1996). Однак результати досліджень застосування іАПФ у хворих на гострий ІМ суперечливі (Jeremic G. 1996, Desta B., 1995). У з’вязку з цим роль та доцільність використання цієї групи препаратів у таких пацієнтів потребує подальшого вивчення.

Залишаються маловивченими роль ендотелій-залежних механізмів вазоконстрікції та вазорелаксації в реалізації ефектів іАПФ стосовно до змін параметрів центральної та периферичної гемодинаміки та активності калікреїн-кінінової системи. Не розроблено підходи до диференційного застосування іАПФ при гострому ІМ на основі стану ендотеліальної дисфункції та її зміни в динаміці лікування хворих на гострий ІМ.

Викладене доводить актуальність вивчення дії іАПФ на ендотелій-залежні механізми регуляції судинного тонусу у хворих на гострий ІМ.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Подана робота виконана в рамках теми НдР: “Вивчення патогенетичних механізмів реперфузії та розробка нових методів реперфузійної терапії гострого інфаркту міокарду”, № 0197U008304 держреєстрації відділу гострого інфаркту міокарду Інституту терапії АМН України на базі спеціалізованого інфарктного відділення та відділення реанімації та інтенсивної терапії.

Мета і задачі дослідження. Метою роботи було підвищення ефективності медикаментозної терапії гострого інфаркту міокарда та розробці критеріїв індивідуалізованої терапії інфаркту міокарда.

Для досягнення поставленої мети ставились такі завдання:

1.

1.

1.

1.

1.

Наукова новизна одержаних результатів. Новизна даної роботи полягає в тому, що вперше за допомогою системного аналізу вивчено специфіку структурної перебудови функціональних систем організму хворих на ІМ, у динаміці лікування іАПФ. Вперше визначено критерії прогнозу ефективності терапії іАПФ та встановлено прогностичну інформативність клініко-функціональних і біохімічних параметрів. Також доведено, що терапевтична ефективність іАПФ супроводжується покращенням ендотеліальної функції. Обгрунтована найбільш сприятлива дія комбінованої терапії іАПФ та тромболітиків на механізми ендотелій-залежної вазоконстрикції та вазорелаксації при гострому ІМ.

Практичне значення одержаних результатів. значення роботи полягає в тому, що доведено доцільність комбінованого застосування іАПФ та тромболітичної терапії серед інших комбінацій медикаментозних засобів. Розроблені прогностичні алгоритми дозволяють клініцисту індивідуально спрямовувати терапію гострого ІМ, а також оцінити стан функціональних порушень ендотелію за допомогою клінічних та параклінічних даних.

Результати наукових досліджень (“Програма індивідуалізованого лікування гострого інфаркту міокарда”, “Спосіб прогнозування ускладненого та неускладненого перебігу гострого інфаркту міокарда”), впроваджено у практику лікувально_профілактичних закладів м. Харкова: обласній клінічній лікарні, Інституті терапії АМН Украіни, обласних медичних закладах: Зміївська ЦРЛ, Полтавський обласний кардіологічний діспансер. Ефективність впровадження відобразилась у відносному зменшенні часу перебування хворого у лікарні та зменшенні фінансових витрат на лікування.

особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота була виконана під час навчання в аспірантурі на базі Інституту терапії АМН України. Дисертант здійснював підбір тематичних хворих, забезпечував їх обстеження, контроль за ефективністю лікування. Здобувач самостійно застосовував такі методи дослідження хворих, як визначення ендотеліну_(ЕТ-1) радіоімунологічним методом, визначення концентрації циклічних нуклеотидів, ліпідного спектру крові імуноферментним методом, визначення активності калікреїну (КЛ) та прекалікреїну (КГ), гіпоталамічного натрій-уретичного гормону (НУГ) та Na-K-АТФази спектрофотометричним методами.

апробація результатів дисертації. Основні положення та результати дисертації були обговорені на науково_практичних конференціях Інституту терапії АМН України (Харків, 1997-1998рр.), Республіканській науково_практичній конференції молодих вчених і спеціалістів (Харків, 1997 та 1999рр.), була зроблена доповідь на Європейській конференції молодих вчених (Берлін, 1997, 1998рр.), I міжнародному з’їзді молодих вчених (Тернопіль, 1997р.).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 10 наукових праць. Із них 4 - в наукових фахових виданнях.

Структура та обсяг роботи. Дисертація викладена на 226 друкованих сторінках, та складається з таких розділів: вступу, двох розділів огляду літератури, чотирьох розділів власних спостережень, заключної частини, висновків, практичних рекомендацій, списку використаної літератури, який включає 284 джерела: 49 російських та украінських джерел, 245 іноземних, що складає 32 сторінки, ілюстрована 30 таблицями, 27 малюнками та 5 схемами, які займають 50 сторінок.

основний зміст роботи

Матеріали і методи дослідження.

При виконанні роботи обстежено 122 хворих на гострий ІМ, які знаходились на лікуванні у відділенні реанімації Інституту терапії АМН України. Вік хворих коливався від 33 до 69 років. середній вік 53,02 + 11,31 років. Серед обстежених хворих було 110 (90.1%) чоловіків і 12 (9.9 %) жінок.

Серед них 86 (70,5%) хво-рих страждали на стабільну стенокардію різних функціональних класів, а 52 (42.6%) хворих на нестабільну стенокардію в останні 5-20 днів. У 12 (9,8%) хворих ІХС маніфестувала розвитком гострого ІМ. Артеріальною гіпертензією, в анамнезі, страждали 78 (63.9%) хворих. ІМ був первинним у 98 (80,3%) хворих. У групі хворих з повторним ІМ другим за рахунком він був у 20 чоловіків, а третім у 4 хворих.

До дослідження були залучені хворі на гострий ІМ тільки лівого шлуночка. Передній ІМ був зареєстрований у 72 (59,9%) хворих, нижній ІМ у 50 (40,1%) хворих. За даними ЕКГ у 70 (57,37%) хворих відмічено трансмуральний ІМ (Q-зубець), у 52 (42,63%) ІМ без Q-зубця. Недостатність кровообігу фіксувалася за класифікацією Killip та M.G.Wolk (1972). Було зареєстровано 56 (45,9%) хворих з СН відповідно Killip I, 62 (50,81%) хворих відповідно Killip II, та 4 (3,27%) хворих відповідно Killip III. Діагноз ставився на підставі аналізу скарг хворих, клінічних даних та результатів інструментальних методів дослідження. Обстежено також 20 здорових осіб (донорів), які склали групу контролю.

Ехокардіографічне обстеження проводилося на ехокардіографі "ТІ 628А" (Україна) в одно- і двомірному режимах дослідження з апікальної та парастернальної позицій за загальноприйнятою методикою (Мухарлямов H.М., 1987).

Кров для біохімічних досліджень брали під час госпіталізації, через 24 години, на 5ту та 10ту добу. активність калікреїн-кінінової системи в плазмі крові визначали за методикою, запропонованою Пасхіною Т.С та Кринською А.В. (1974р.). концентрація ендотеліну-1 (ЕТ-1) в плазмі крові визначали радіоімунологічним методом (стандартні набори фірми "DRG", США), рівень циклічних нуклеотидів у плазмі визначали за допомогою стандартного набору фірми АТ "Біоімуноген" (Росія, м. Москва). ліпідний спектр крові визначали імуноферментним методом. Визначення рівня гіпоталамічного натрій-уретичного гормону (НУГ) проводили спектрофотометричним методом. Визначення активності Na-K-АТФази мембран еритроцитів проводили за методом Э.А.Федотова (1984).

Математична обробка результатів проведена за допомогою ЕОМ із застосуванням пакету прикладних програм для статистичної обробки інформації "EXEL" і FOXPROL. Вірогідність різниць визначали за допомогою критерія t_Стьюдента. Застосований системний аналіз проводився методом кореляційних структур.

Результати дослідження

Аналіз гуморального спектру крові у хворих з трансмуральним ІМ, у першу добу показав (таб. 1), що рівень ЕТ-1 у хворих на ІМ вірогідно перевищував показники групи

контролю (p<0.001).

Таблиця 1

Зміст деяких нейрогуморальних показників у хворих з гострим трансмуральним ІМ в першу добу захворювання (M + m).

ПОКАЗНИК | Групи спостереження |

р |

t

Хворі ІМ (n=81) | Контроль (n=20)

ЕТ-1 (пг/мл)

ЦГМФ(нмоль/л)

НУГ (мкмоль/л)

КГ (мед/мл)

КЛ (мед/мл)

Na-K-АТФаза (нмоль/л) | 18.78 + 0.71

20.21 + 0.72

48.39 + 0.24

156.80 + 9.73

169.57 + 7.71

2.7 + 0.07 | 8.24 +1.41

7.14 + 1.32

22.31 + 2.47

402.34 + 13.51

52.33 + 4.23

4.2 + 0.09 | < 0.001

<0.001

< 0.001

< 0.001

< 0.001

< 0.001 | 6.7

8.7

10.4

14.7

13.3

13.2

Високо вірогідне підвищення також зареєстровано відносно НУГа (p<0.001), а також пригнічення ним активності Na-K-АТФази еритроцитів. Поряд із підвищенням активності вазоконстрікторних факторів, виявляється також підвищення активності нейрогуморальних факторів з вазоділятуючою дією: цГМФ (p<0.001) та компонентів калікреїн-кінінової системи - КГ (p<0.001), КЛ (p<0.001). Це свідчить про активацію як вазоконстрікторних так і вазоділятуючих факторів регуляції судинного тонусу в першу добу трансмурального ІМ.

Визначення ступеня відхилення від норми кожного з показників, за допомогою нормованого t-критерію показало, що до першої трійки досліджених факторів (за величиною t-критерію) увійшли: КГ (14.7) Ю КЛ (13.3) Ю Na-K-АТФаза (13.2), що свідчить про переважну активацію калікреїн-кінінової системи (вазоділятації), відносно активації інших нейрогуморальних систем які вивчали, та призводить до формування умов благоприємних для заживлення ураженого міокарду.

При ІМ без Q-зубця, багатофакторний аналіз за допомогою t-критерію, показав (таб. 2), що до першої трійки параметрів, за величиною їх відхилення від показників контрольної групи, увійшли:

Таблиця 2

Зміст деяких нейрогуморальних показників у хворих з гострим дрібновогневим ІМ (без зубця Q) в першу добу захворювання (M + m).

ПОКАЗНИК | Групи спостереження |

р |

t

Хворі ІМ (n=81) | Контроль (n=20)

ЕТ-1 (пг/мл)

ЦГМФ(нмоль/л)

НУГ (мкмоль/л)

КГ (мед/мл)

КЛ (мед/мл)

Na-K-АТФаза(нмоль/л) | 14.39 + 0.93

10.54 + 1.12

47.80 + 0.26

263.61 + 14.22

90.90 + 5.84

2.75 + 0.08 | 8.24 ±1.41

7.14 + 1.32

22.31 + 2.47

402.34 + 13.51

52.33 + 4.23

4.2 + 0.09 | < 0.001

<0.05

< 0.001

< 0.001

< 0.001

< 0.001 | 3.6

2.0

10.3

7.1

5.4

12.1

Na-K-АТФаза (12.1) Ю НУГ (10.3) Ю КГ (7.1), що свідчить про дефіцит вазодилятаторних та домінування на 81.2% активності вазоконстрікторних факторів які вивчали, над вазоділятуючими та вказує на недостатність компенсації механізмів регуляції судинного гомеостазу.

Отримані результати можна охарактеризувати з позиції різноспрямованості точок прикладення патогенетичних факторів: розриву атеросклеротичної бляшки з подальшим розвитком тромбозу коронарної артерії характерним для більшості трансмуральних ІМ, та вазоспазму коронарної артерії, що може стати причиною прогресування нестабільної стенокардії з подальшим трансформуванням в ІМ. З іншого боку домінування вазоконстрикторних факторів при дрібновогневому ІМ може свідчити про несприятливий прогноз, щодо протрагованої течії, трансмуралізації ІМ, розвитку рецидивів та повторних інфарктів.

З метою вивчення впливу терапії іАПФ на динаміку нейрогуморальних показників судинного гомеостазу в процесі лікування ІМ було обстежено дві групи хворих, одна з яких отримувала традиційну терапію (тромболітичну терапію, нітрати, бета-блокатори, аспірин, гепарин), а інша на фоні традиційної терапії отримувала препарати іАПФ (еналаприла малеат у дозі 5 – 20 мг на добу).

При прийомі іАПФ, було більш вірогідне пригнічення вазоконстрикторної детермінанти ніж при прийомі традиційної терапії, додатковий терапевтичний ефект виявлявся в більш динамічному зниженні активності ЕТ-1, НУГ, а також цГМФ, КЛ, КГ на 5-ту і 10-ту добу лікуання, що сприятливо відбивається на процесах ремоделювання лівого шлуночка.

Проведене дослідження показало, що найбільшою точкою прикладення іАПФ є калікреїн-кінінова система та зв’язана з нею NO/цГМФ система.

Нами також було вивчено динаміку нейрогуморальних параметрів активності ендотелію судин у групах хворих, які отримували іАПФ у комбінації з бета-блокаторами, та самі бета-блокатори (таб. 3).

Таблица 3

Значення активності нейрогуморальних показників судинного тонусу

у хворих на ІМ у процесі лікування іАПФ (M + m)

Показник | До лікування | 5-а доба | 10-а доба

іАПФ | іАПФ+бета-блокатори | іАПФ | іАПФ+бета-блокатори

1. ЕТ-1 пг/мл

2. цГМФ нмоль/л

3. НУГ мкмоль/л

4. КГ мед/мл

5. КЛ мед/мл | 18.8+0.7

20.2+0.7

48.4+0.2

156.8+9.7

169.6+7.7 | 15.9+0.8*

12.6+0.9*

47.5+0.2*

120.9+8.6*

153.6+7.9 | 20.3+1.0#

15.1+1.4*

46.0+0.2*#

63.7+7.2*#

117.7+8.7*# | 14.6+0.7*

10.3+0.7*

47.0+0.2*

97.9+8.4*

139.9+7.2* | 19.7+0.6#

15.3+1.1*#

45.9+0.2*#

75.2+6.3*#

75.3+6.4*#

Примітки:

1.

1.

Так, якщо терапія іАПФ викликала вірогідне зниження рівня ЕТ-1 на 5-у та 10-у добу, то при комбінації з бета-блокаторами не відмічено суттєвого зниження ЕТ-1 в порівнянні з даними, отриманими до лікування.

Під впливом терапії іАПФ спостерігається також значне зниження активності цГМФ на 5-у та 10-у добу лікування. У відношенні НУГа КГ і КЛ, помічений потенціюючий терапевтичний ефект комбінованої терапії, що виявляється у вірогідному їх зниженні на 5-у та 10-у добу лікування.

Беручи до уваги той факт , що ЕТ-1 і цГМФ належать до місцевих, а НУГ, КГ і КЛ переважно до загальних факторів регуляції судинного тонусу, можна зробити висновок, що бета-блокатори послаблюють місцеві та посилюють загальні механізми вазорелаксації іАПФ.

Таким чином, при домінуванні активності місцевих механізмів вазорелаксації над загальними необхідно призначати іАПФ на фоні базисної терапії без застосування бета-блокаторів, а при домінуванні активності загальних механізмів - комбіновану терапію, включаючу іАПФ та бета-блокатори.

Проведений системний аналіз показав (мал. 1), що при розвитку гострого ІМ

А Б В

А - до лікування; Б - 5-а доба лікування; В - 10-а доба лікування

1 | ендотелін-1

2 | циклічний гуанозинмонофосфат

3 | натрійуретичний гормон

4 | калікреїноген

5 | калікреїн

6 | аланінамінотрансфераза

7 | аспартатамінотрансфераза

8 | цукор крові

Мал. 1. Кореляційна структура показників нейрогуморального статусу судинного тонусу та активності патологічного процесу у хворих на гострий ІМ до та на фоні лікування іАПФ.

відбувається практично повний розпад зв’язків між нейрогуморальними параметрами, що свідчить про кризу функціонування системи, пов’язану з виснаженням компенсаторних механізмів і функціонування її лише за рахунок залучення міжсистемних кореляцій.

На 5-у добу лікування іАПФ відбувається різке послаблення інтеграції кореляційної структури. На цьому фоні помічається, більш ніж в три рази, у порівнянні з вихідними даними, посилення внутрішньосистемної синхронізації показників та послаблення міжсистемної інтеграції. Це свідчить про послаблення функціональної напруги системи та перехід її з фази критичного функціонування у фазу домінування компенсаторних механізмів.

На 10-у добу лікування іАПФ продовжується подальше зменшення загальної кількості зв’язків структури.

Таким чином, наприкінці курсу терапії відбувається найбільше послаблення функціональної напруги системи, з практично повним порушенням міжсистемних зв’язків нейрогуморальних показників з параметрами патогенетичної детермінанти.

Разом з кількісними змінами також відбувалася значна якісна перебудова характеру кореляцій. Якщо на 5-у добу "портретна" різниця кореляційних структур, у порівнянні з початковими даними, складала 75%, то на 10-у добу вона досягала максимальної величини - 88.2%.

Таким чином, наприкінці курсу терапії відбувається найбільша перебудова архітектоніки функціональної системи, котра склалася в першу добу захворювання.

Порівняння системного ефекту застосування іАПФ та традиційної терапії показали (Мал. 2), що при традиційній терапії помічаються акі ж самі системні процеси, але

ступінь їх виявлень значно поступається ефектам, при лікуванні іАПФ.

А Б В

А - до лікування; Б - 5-а доба лікування; В - 10-а доба лікування

Мал. 2. Кореляційна структура показників нейрогуморального статусу судинного тонусу та активності патологічного процесу у хворих на гострий ІМ до та на фоні лікування традиційною терапією.

Так, загальна кількість зв’язків структури на 5-у добу терапії при традиційному лікуванні перевищує такий же показник у хворих, які отримували іАПФ на 10%, кількість міжсистемних кореляцій відповідно на 133%, а кількість внутрішньосистемних кореляцій, навпаки, була вище на 100% в групі хворих, що отримували іАПФ.

Таким чином, найбільші розрізнення між групами торкулися не загальної кількості або тісноти зв’язків, а їх внутрішньосистемної або міжсистемної інтеграції. Особливо це відбилося на показнику співвідношення кількості внутрішньосистемних та міжсистемних зв’язків.

У групі хворих, що приймали іАПФ, коефіцієнт домінування внутрішньосистемних зв’язків над міжсистемними перевищував такий у групі хворих, які отримували традиційну терапію в 4 рази, що свідчить про дуже значне зниження функціональної напруги системи нейрогуморальної регуляції судинного тонусу під впливом іАПФ в порівнянні із застосуванням традиційної терапії.

Наприкінці курсу лікування в групі хворих, що отримували загальнозастосоване лікування, у порівнянні з хворими, які отримували додатково іАПФ, виявлено посилення загальної інтеграції кореляційної структури на 25%, а міжсистемної інтеграції на 100%. Внутрішньосистемна інтеграція показників функціональної системи, навпаки, була вище на 20% у хворих, які отримували іАПФ.

Таким чином, при традиційному лікуванні відзначається більш торпідна, ніж при використанні іАПФ, динаміка відновлення функціональних властивостей системи нейрогуморальних показників судинного тонусу, що підтверджують такі значні відмінності в характеристиках функціонування, розглянутої системи організму на 10-ту добу захворювання.

Ефективна нормалізація за допомогою іАПФ усіх характеристик функціональної системи, у свою чергу дозволяє їй пригнічувати патологічну детермінанту, а потім давати спроможність для ефективного ремоделювання міокарду.

Таким чином, проведений системний аналіз виявив додатковий системний ефект іАПФ, у порівнянні з традиційним лікуванням, який полягає в зниженні функціональної напруги системи та підвищенні її компенсаторних можливостей.

Беручи до уваги, що до традиційної терапії у значній кількості обстежених хворих була застосована тромболітична терапія, а також застосовувався прийом бета-блокаторів, ми вивчали вплив на перебіг гострого ІМ різноманітних варіантів терапії в залежності від розвитку в процесі лікування ускладнень (Мал.3)

частота ускладнень гострого ІМ взагалі по всій групі хворих

*- p<0.05 в порівнянні з загальною частотою ускладнень

Т – тромболітики; b – бета-блокатори; и - іАПФ

Мал. 3. Вплив різноманітних варіантів терапії на частоту ускладнень

гострого ІМ.

Проведені дослідження показали, що найбільш ефективним методом лікування гострого ІМ, щодо розвитку ускладнень, є поєднане застосування тромболітичної терапії та іАПФ.

Призначення бета-блокаторів та іАПФ має бути диференційованим. Одним із критеріїв індивідуалізації призначення бета-блокаторів в комбінації з іАПФ, є співвідношення активації центральних (НУГ, КГ, КЛ) та місцевих (ЕТ-1, цГМФ) факторів регуляції судинного тонусу. При домінуванні місцевих механізмів вазорелаксації над центральними необхідно призначати іАПФ без бета-блокаторів, а при домінуванні активності центральних механізмів – комбіновану терапію іАПФ і бета-блокатори.

Необхідно також звернути увагу на недостатню ефективність комбінації іАПФ та бета-блокаторів без застосування системного тромболізісу в лікуванні ІМ, при якій спостерігалося значне підвищення кількості ускладнень (86%), що більше ніж в три рази перевищувало рівень ускладнень при застосуванні тромболітиків та іАПФ (25%).

Вивчення прогностичної значущості нейрогуморальних факторів регуляції судинного тонусу у хворих ІМ щодо розвитку ускладнень в гострому періоді захворювання показало (Мал. 4), що найбільшу значущість має напрям динаміки КЛ на 5-у добу та АЛТ на 10-у добу лікування.

Мал. 4. Розташування нейрогуморальних факторів регуляції судинного тонусу у хворих на гострий ІМ за прогностичною значущістю (t-критерій)

Однак застосовані види терапії (тромболітики, іАПФ та бета-блокатори) мали як позитивний, так і негативний вплив на головні патогенетичні механізми, котрі пов’язані з виникненням ускладненого перебігу гострого ІМ.

Беручи це до уваги, можна зробити висновок, що медикаментозне лікування гострого ІМ має бути суворо диференційованим.

У зв’язку з цим нами були розроблено алгоритми для непрямого визначення динаміки нейрогуморальних факторів судинного гомеостазу ЕТ-1, цГМФ, КЛ, прогностичні моделі для визначення динаміки АЛТ на 10ту та КЛ на 5ту добу ІМ, а також модель прогнозування ускладненого та неускладненого перебігу гострого ІМ, що дало нам змогу на цій основі розробити узагальнений алгоритм індивідуалізованої терапії хворих на гострий ІМ (Мал. 5.).

КЛ5 – рівень клікреїну на 5-ту добу захворювання

АЛТ10 – рівень аланінамінотрансферази на 10-ту добу захворювання

Мал. 5. Алгоритм вибору індивідуально-спрямованої терапії для хворих на гострий ІМ

Висновки

1.

1.

1.

1.

1.

1.

1.

1.

Практичні рекомендації

1.

1.

1.

1.

Список наукових праць

1.

1.

1.

1.

1.

1.

1.

1.

1.

1.

Анотація

Летік В.І. Активність ендотеліну-1 та оксиду азоту у хворих на гострий інфаркт міокарду в динаміці лікування інгібіторами ангіотензин_перетворюючого ферменту. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.11 _кардіологія. - Харківський державний медичний університет, Харків, 1999.

Дисертація присвячена вивченню ролі гуморальних порушень судинного ендотелію при гострому інфаркті міокарду в залежності від клінічного перебігу, а також оцінці клінічної ефективності їх корекції інгібіторами АПФ. За допомогою факторного та системного аналізу розроблено різноманітні прогностичні моделі для оцінки особливостей перебігу гострого ІМ та побудовано загальний алгоритм індивідуалізованої терапії хворих на гострий ІМ.

Доведено, що ендотеліальна дисфункція є одним їз факторів розвитку гострого ІМ. У залежності від об’єму усередку ураження , відмічається різниця в домінуванні вазоконстрікторних і вазоділятуючих факторів судинного ендотелію: при трансмуральному ІМ - вазоділятаторів, при дрібновогневому ІМ – вазоконстрікторів. Встановлено, що додаткове призначення інгібіторів АПФ викликає значну перебудову функціональної системі організму, яка виражається в зниженні міжсистемної та підвищенні внутрішньосистемної інтеграції ендотеліальних факторів, що свідчить про зменшення функціональної напруги системи і формуванні якісно нової функціональної системи, володіючої більш значними компенсаторними властивостями. Найбільш ефективним методом лікування ІМ, є сумісне застосування системної тромболітичної терапії та призначення іАПФ з першої доби лікування. Комбінація іАПФ та бета-блокаторів без тромболітичної терапії є недостатньо ефективною як при ускладненому та і при неускладненому перебігу ІМ.

Ключові слова: інгібітори АПФ, гострий інфаркт міокарду, ендотеліальна дисфункція, ендотелін_, оксид азоту, циклічні нуклеотиди, калікреїноген, калікреїн.

Аннотация

Летик В.И. Активность эндотелина-1 и окиси азота у больных острым инфарктом миокарда в динамике лечения ингибиторами ангиотензин_превращающего фермента. – Рукопись.

диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 _кардиология. - Харьковский государственный медицинский университет, Харьков, 1999.

Диссертация посвящена вопросам изучения роли гуморальных нарушений сосудистого эндотелия при остром инфаркте миокарда в зависимости от тяжести клинического течения, а также оценке клинической эффективности их коррекции ингибиторами АПФ.

Для решения поставленных задач обследовано 122 больных инфарктом миокарда в остром периоде заболевания. Был использован комплекс методик (радиоимунный, иммуноферментный, спектрофотометрический) разработанных для регистрации вазоактивных гуморальных факторов вазоконстрикции (эндотелин-1, гипоталамический натрийуретический гормон, активность Na-K-АТФазы эритроцитов) и вазорелаксации (цГМФ, калликреиноген, калликреин), в плазме крови, которые брали при поступлении в стационар и повторяли через 24 часа, на пятые и десятые сутки заболевания.

Больные острым инфарктом миокарда обследованы с применением методов: ЭКГ в покое в 12-ти стандартных отведениях, Эхо кардиографии, Ro- исследования органов грудной клетки.

Анализ полученных данных проводился с помощью факторного анализа. Системный анализ изучаемых показателей проводился методом корреляционных структур.

Исследования показали, что у больных острым ИМ развитие эндотелиальной дисфункции проявляется как в увеличении содержания изучаемых вазоконстрикторных так и вазодилятирующих факторов.

Доказано, что эндотелиальная дисфункция является одним из факторов развития острого инфаркта миокарда. В зависимости от объема очага поражения, отмечается разница в доминировании вазоконстрикторных и вазодилятирующих факторов сосудистого эндотелия: при трансмуральном инфаркте миокарда - вазодилятаторов, при мелкоочаговом - вазоконстрикторов.

Анализ эффективности применения ингибиторов АПФ в остром периоде инфаркта миокарда показал, что при использовании данной группы препаратов происходит более динамичная, чем при традиционной терапии коррекция нейрогуморальных механизмов регуляции сосудистого тонуса, проявляющаяся в нормализации соотношения между эндотелиальными вазоконстрикторными и вазодилятирующими факторами.

На основе изучения данных центральной гемодинамики и анализа ЭХО кардиографических исследований установлено, что прием ингибиторов АПФ с первых суток острого инфаркта миокарда оказывает благоприят-ное влияние на клиническое течение заболевания и внутрисердечную гемодинамику, замедляет прогрессирование дилятации левого желудочка и значительно уменьшает проявления сердечной недостаточности.

Это позволило сделать вывод о наиболее целесообразном прием ингибиторов АПФ у больных с инфарктом миокарда, при наличии увеличенного или высокого артериального давления и признаков сердечной недостаточности.

Системный анализ позволил установить, что дополнительное назначение ингибиторов АПФ, с первых суток инфаркта миокарда, вызывает значительную перестройку функциональной системы организма, которая выражается в снижении межсистемной и увеличении внутрисистемной интеграции эндотелиальных факторов вазоконстрикции и вазорелаксации, что свидетельствует об уменьшении функционального напряжения системы и формировании качественно новой функциональной системы, обладающей более выраженными компенсаторными возможностями.

Полученные данные позволили сделать вывод о том, что наиболее эффективным методом лечения инфаркта миокарда, является сочетанное применение системной тромболитической терапии и назначение ингибиторов АПФ с первых суток заболевания. Комбинация ингибиторов АПФ и бета-блокаторов без тромболитической терапии является недостаточно эффективной, как при осложненном, так и при не осложненном течении инфаркта миокарда.

Использование факторного и системного анализа позволило разработать различные прогностические модели, представленные в виде алгоритмов, для оценки особенностей течения острого инфаркта миокарда.

Разработанный обобщающий алгоритм индивидуализированной терапии больных острым инфарктом миокарда частично решает вопросы индивидуальности подходов в лечении данного заболевания.

Ключевые слова: ингибиторы АПФ, острый инфаркт миокарда, эндотелиальная дисфункция, эндотелин_, окись азота, циклические нуклеотиды.

ANNOTATION

Vladislav Letik. Endothelin-1 and nitric oxide activity in patients with acute myocardial infarction in dynamics of treatment with angiotensin-converting enzyme inhibitors. - Manuscript.

Thesis competing for a scientific degree of Candidate of Medical Sciences in specialty 14.01.11- Cardiology. - Kharkov State Medical University, Kharkov, 1999.

The thesis deals with study of the role of humoral disturbances in the vascular endothelium in acute myocardial infarction (AMI) depending upon the clinical course, as well as with assessment of clinical efficacy of their correction by angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors.

With help of the factorial and systemic analysis, various prognostic models for assessing peculiarities in the course of AMI have been developed and a generalizing algorithm of individualized therapy for patients with AMI has been created.

It has been proved that endothelial function is a factor of development of AMI. Depending upon the scope of the focus of lesion, these is different dominance of vasoconstricting and vasodilating factors of the vascular endothelium: in Q-wave AMI – vasodilators prevail, while in a non Q-wave AMI – vasoconstrictors do. It has been revealed that in additional administration of ACE inhibitors results in a significant reconstruction of the functional system of the organism; it is manifested by a decreased intersystemic integration of endothelial factors and an increased intrasystemic one, thereby testifying to a reduction in the functional tension of the system and formation of a qualitatively new functional system which possesses more expressed compensating abilities.

A combined use of systemic trombolitic therapy and administration of ACE inhibitors from the first hours of disease are the most effective method for treating AMI. Use of ACE inhibitors and beta-blockers without any trombolitic therapy is an negative combination of medical means.

Key words: ACE inhibitors, acute myocardial infarction, endothelial dysfunction, endothelin-1, nitric oxide, cyclic nucleotides.

Список умовних позначень

АГ - артеріальна гіпертензія

АЛТ - аланінамінотрансфераза

ІХС - ішемічна хвороба серця

ІМ - інфаркт міокарду

іАПФ - інгібітори ангіотензин_перетворюючого ферменту

КГ - калікреїноген

КЛ – калікреїн

НК – недостатність кровообігу

НУГ – натрійуретичний гормон

Na-K-АТФаза - натрій-калієва-АТФаза

NO _окис азоту

СТ - стенокардія

СН - серцева недостатність

цГМФ - циклічний 3'5'-гуанозинмонофосфат

ЕТ-1 - ендотелін-1