Донецький державний медичний університет
ім. М.Горького
МІЛЬНЕР Ірина Анатоліївна
УДК 616.12-002.77:616.13/.14-018
КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ
ЕНДОТЕЛІАЛЬНОЇ ДИСФУНКЦІЇ ТА ЇЇ КОРЕКЦІЯ
ПРИ ХРОНІЧНІЙ РЕВМАТИЧНІЙ ХВОРОБІ СЕРЦЯ
14.01.12 – ревматологія
Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Донецьк - 2007
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана в Донецькому державному медичному університеті ім. М.Горького МОЗ України
Науковий керівник:
доктор медичних наук, професор, член-кореспондент АМН України Синяченко Олег Володимирович, Донецький державний медичний університет ім. М.Горького МОЗ України, завідувач кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб
Офіційні опоненти:
доктор медичних наук, професор Ілляш Марія Григорівна, Національний науковий центр “Інститут кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска” АМН України (м. Київ), завідувач відділу фармакотерапії і лабораторії функціональної діагностики;
доктор медичних наук, професор Ватутін Микола Тихонович, Донецький державний медичний університет ім. М.Горького МОЗ України, завідувач кафедри госпітальної терапії.
Провідна установа:
Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, кафедра госпітальної терапії №1 і профпатології.
Захист відбудеться “23” березня 2007 року о 1100 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.11.600.02 при Донецькому державному медичному університеті ім. М.Горького (83003, м.Донецьк, пр. Ілліча, 16).
З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Донецького державного медичного університету ім. М.Горького (83003, м.Донецьк, пр. Ілліча, 16).
Автореферат розісланий “19” лютого 2007 року.
Вчений секретар спеціалізованої
вченої ради, доктор медичних наук,
професор Ігнатенко Г.А.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. За даними Всесвітньої Організації Охорони Здоров’я 30% випадків тимчасової непрацездатності й 10% інвалідизації пов’язані з ревматичними захворюваннями (Корнацький В.М. та ін., 2005). При цьому на ХРХС в Україні страждають близько 150 тис. осіб, захворюваність складає 14,8 на 100 тис. населення, інвалідність – 88,1%, а лікарняна летальність – 1,6% (Беляєва Н.М., Семенюк Н.А., 2005; Іпатов А.В. та ін., 2005; Коваленко В.М. та ін., 2005). Відзначається збільшення медико-соціального навантаження на суспільство від ХРХС, ускладнення якої є причинами передчасної смертності людей (Дорогой А.П., 2005; Ильяш М.Г., 2005).
При ревматичних захворюваннях практично закономірно розвивається ЕД, яка є одним з головних факторів кардіоваскулярних ускладнень захворювань (Bacon P.A. et al., 2002; Hansel S. et al., 2003; Jurcut C. et al., 2004; Wang L., Feng G., 2004; Hagendorff A., Pfeiffer D., 2005). Ендотелію відводиться першорядна роль в ураженні клапанного апарату у хворих на ХРХС (Leask R.L. et al., 2003), а ЕД сприяє утворенню тромбів на клапанах, склерозуванню їх стулок, посиленню наявної легеневої гіпертензії (Baidoshvili A. et al., 2004; Hagendorff A., Pfeiffer D., 2005). Крім метастатичної гематогенної бактеріальної емболізації та імунокомплексного запального каскаду, вказується на важливе значення ЕД з формуванням протиендотеліальних антитіл у патогенезі ІЕ (Conti Т., Barnet В., 2001; Portig I. et al., 2001), розповсюдженість якого щорічно зростає (Пасиешвили Л.М., 2004). J.K.McCormick et al. (2002) взагалі розглядають ІЕ як “захворювання ураженого клапанного ендотелію інфекційним процесом”.
Слід підкреслити, що клінічне значення ЕД при неускладненій і ускладненій ІЕ ХРХС вивчено недостатньо, не визначено ланки її розвитку, не розроблено ефективні методи корекції. Гіпотетично на основі співставлень показників ЕФ з клініко-інструментальними параметрами окремих пороків серця можна буде поліпшити якість оцінки активності патологічного процесу, розробити критерії, які дозволяють прогнозувати перебіг ХРХС і вторинного ІЕ при цьому, а шляхом корекції стану дисфункції ендотелію підвищити ефективність лікувальних заходів.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалася згідно з основним планом НДР Донецького державного медичного університету ім. М.Горького і є фрагментом комплексної теми “Вивчення статевого диморфізму клінічного перебігу запальних ревматичних захворювань” (№ держреєстрації 0101U009002). Здобувач є співвиконавцем цієї теми.
Мета і задачі дослідження: встановити патогенетичне значення ЕД при ХРХС, неускладненій та ускладненій ІЕ, підвищити якість діагностики, лікування та прогнозування перебігу патологічного процесу у таких хворих. Були поставлені наступні задачі:
1. Оцінити стан ЕФ у хворих на ХРХС з різними пороками серця залежно від ступеня активності ревматичного процесу та серцевої недостатності, встановити кореляційні взаємозв’язки між параметрами метаболізму NO, ЕТ1, цитокінової мережі й ейкозаноїдів.
2. Визначити патогенетичну значущість ЕД при ХРХС, взаємозв’язки ЕФ із порушеннями збудливості міокарда, електричної провідності, розмірів камер серця та стану внутрішньосерцевої гемодинаміки.
3. З’ясувати характер впливу вторинного ІЕ на ЕФ при ХРХС, особливості ЕД у таких хворих із різними екстракардіальними клінічними ознаками захворювання.
4. Вивчити стан ЕФ у хворих на ХРХС із ІЕ залежно від початкових пороків серця, ураження інфекційним процесом окремих клапанів, ступеня серцевої недостатності, електрокардіографічних і ехокардіографічних параметрів патологічного процесу.
5. Оцінити ефективність медикаментозного лікування хворих на ХРХС різного перебігу, вплив окремих початкових клінічних факторів, параметрів ЕФ і окремих груп препаратів на результати подальших терапевтичних заходів, динаміку показників метаболізму NO, ЕТ1, цитокінів і ейкозаноїдів.
6. Визначити залежність змін інтегрального стану ЕФ у хворих на ХРХС від ступенів активності ревматичного процесу й серцевої недостатності, характеру пороків серця, їх електрофізіологічних і структурних особливостей перебігу, встановити вплив ІАПФ, b-адреноблокаторів, антагоністів кальцію, діуретиків, серцевих глікозидів і метаболічних препаратів на показники ЕД.
Об’єкт дослідження: хворі на ХРХС без ІЕ та з вторинним ІЕ.
Предмет дослідження: перебіг неускладненої та ускладненої ІЕ ХРХС, показники ЕФ у такої категорії хворих, їх кореляційні зв’язки, залежність у крові рівнів метаболітів NO, ЕТ1, цитокінів та ейкозаноїдів від ступенів активності патологічного процесу та серцевої недостатності, характеру пороків серця та екстракардільних ознак захворювання, патогенетичне значення ЕД при ХРХС, її вплив на ефективність терапевтичних заходів, зміни параметрів ЕФ у процесі різних методів лікування.
Методи дослідження: клінічні (розпитування, фізичне обстеження), електрофізіологічні (електрокардіографія), ультразвукові (ехокардіографія), біохімічні (вивчення нітритемії та протеїнограми крові), імунологічні (визначення в крові С-реактивного білка, імуноглобулінів, циркулюючих імунних комплексів, антистрептолізину-О), бактеріологічні (посів на стерильність крові та мазків з зіва), імуноферментні (дослідження cGMP, ET1, IL1b, IL6, TNFa, PgI2, ТхА2), статистичні (варіаційний, кореляційний, регресійний, одно- та багатофакторний дисперсійний комп’ютерний аналіз).
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше доведено патогенетичну роль різних ланок ЕД при неускладненій ХРХС і ускладненій ІЕ, встановлено взаємозв’язки між окремими показниками ЕФ, характером пороків серця, стадіями серцевої недостатності, електрокардіографічними та ехокардіографічними параметрами, виділено чинники, що визначають інтегральну динаміку показників ЕФ у процесі лікування таких хворих, з’ясовано вплив на рівень у крові нітритів (метаболітів NO), ET1, цитокінів та ейкозаноїдів ІАПФ, b-адреноблокаторів, антагоністів кальцію, діуретиків, серцевих глікозидів і метаболічних препаратів.
Практичне значення одержаних результатів. Виділено критерії ЕФ, які дозволяють прогнозувати перебіг ХРХС і ефективність подальших лікувальних заходів, розроблено принципи раціональної медикаментозної корекції ЕД у таких хворих.
Матеріали дисертаційної роботи впроваджено в практику Донецького обласного клінічного територіального медичного об’єднання, терапевтичної клініки Донецького медичного університету ім. М.Горького МОЗ України, терапевтичної та кардіохірургічної клінік Інституту невідкладної та відновної хірургії ім. В.К.Гусака АМН України, Луганської обласної клінічної лікарні та міської клінічної лікарні №4 м. Полтави, а також у педагогічний процес Донецького державного медичного університету.
Особистий внесок здобувача. Внесок здобувача в одержані результати досліджень є основним і полягає у формуванні мети й задач дослідження, проведенні патентно-інформаційного пошуку, в аналізі сучасних літературних даних з проблеми, у доборі, обстеженні та лікуванні хворих. Дисертант запропонувала критерії, що дозволяють прогнозувати перебіг ХРХС та ІЕ при ній і контролювати хід подальших лікувальних заходів, оцінила ефективність патогенетичної терапії хворих з використанням ендотелійкоригувальних препаратів. Здобувач самостійно виконала статистичну обробку результатів і їх впровадження в практику. Дисертант не використовувала результати й ідеї співавторів публикацій.
Апробація результатів дисертації. Дисертаційну роботу апробовано на спільному засіданні кафедр пропедевтики внутрішніх хвороб, внутрішніх хвороб №1 і №2, пропедевтичної терапії та клінічної кардіології, госпітальної терапії та сімейної медицини (жовтень, 2006). Основні положення дисертаційної роботи обговорено на всеукраїнській конференції “Прогресуючі нефропатії і ремоделювання серцево-судинної системи” (Харків, 2003), XV зїзді терапевтів України (Київ, 2004), всеукраїнських конференціях, присвячених памяті Л.Т.Малої (Харків, 2004 і 2005), ІІ зїзді нефрологів України (Харків, 2005), IV конгресі ревматологів України (Полтава, 2005), всеукраїнській конференції “Сучасні аспекти діагностики та лікування в кардіології і ревматології” (Вінниця, 2006).
Публікації. За темою дисертації опубліковано 18 наукових праць, серед яких 6 робіт у журналах, 5 у збірках, 7 у матеріалах наукових форумів. 6 робіт у спеціальних виданнях ВАК України здобувач виконала самостійно.
Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена українською мовою на 131 сторінці тексту, складається із вступу, 5 розділів (зокрема огляду літератури, матеріалів і методів, 3 розділів власних досліджень), узагальнення й аналізу одержаних результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних літературних джерел, який містить 245 найменувань (88 кирилицею та 157 латиницею). Роботу ілюстровано 18 таблицями та 21 рисунком.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріал і методи дослідження. Під спостереженням перебували 104 хворих на ХРХС (41 чоловік і 63 жінки) віком від 15 до 69 років (у середньому 42,5±1,29 років), яких було поділено на дві групи: першу склали 67 пацієнтів без вторинного ІЕ, а другу – з ІЕ. У 1-й групі було 18 чоловіків і 49 жінок, а в 2-й – відповідно 23 і 14 (p<0,001). Обидві групи не розрізнялися між собою за віком, який відповідно склав 40,7±1,33 років і 45,9±2,65 років. Серед обтежених осіб 1 групи тривалість пороків серця складала 16,2±1,43 років. Недостатність мітрального клапана констатовано у 97,0% хворих, стеноз лівого атріовентрикулярного отвору – у 50,8%, недостатність півмісяцевих клапанів аорти – у 64,2%, стеноз гирла аорти – у 10,5%, недостатність тристулкового клапана – у 11,9%. Комбінований мітральний порок відзначено в 47,8% спостережень, комбінований аортальний – у 13,4%, сумісний мітрально-аортальний – у 61,2%, мітрально-трикуспідальний і аортально-трикуспідальний – у 1,5%, мітрально-аортально-трикуспідальний – в 9,0%. 14,9% хворим на попередніх етапах виконано мітральну комісуротомію, 6,0% – протезування мітрального клапана, 4,5% – аортального. 1 порок серця діагностовано у 19,4% хворих, 2 – у 35,8%, 3 – у 35,8%, 4 – у 6,0%, 5 – у 3,0%. Відсутність активності ревматизму або її I ступінь відзначено у 88,1% хворих, II ступінь – у 11,9%. Згідно з класифікацією Нью-Йоркської асоціації серця (NYHA), I функціональний клас серцевої недостатності констатовано в 19,4% спостережень, ІІ – в 40,3%, ІІІ – в 32,8%.
Тривалість ІЕ складала 16,2±1,43 років. Серед обстежених осіб 2-ї групи ревматичні пороки виявилися такими: недостатність мітрального клапана констатовано у 91,9% хворих, стеноз лівого атріовентрикулярного отвору – у 51,4%, недостатність півмісяцевих клапанів аорти – у 73,0%, стеноз аорти – у 27,0%, недостатність тристулкового клапана – у 43,2%. Комбінований мітральний порок відзначено в 46,0% спостережень, комбінований аортальний – у 27,0%, сумісний мітрально-аортальний – у 64,9%, мітрально-трикуспідальний – в 32,4%, аортально-трикуспідальний – в 18,9%, мітрально-аортально-трикуспідальний – у 18,9%. 1 порок серця діагностовано у 5,4% хворих, 2 – у 32,4%, 3 – у 43,2%, 4 – у 16,2%, 5 – у 2,7%. Відсутність активності ревматизму або її I ступінь на попередніх етапах відзначено у 83,8% хворих, II ступінь – у 16,2%. I функціональний клас серцевої недостатності констатовано в 13,5% спостережень, ІІ – у 59,5%, ІІІ – у 27,0%.
ІЕ мітрального клапана діагностовано у 86,5% хворих, аортального – у 75,7%. 1 клапан був уражений у 37,8% спостережень, 2 – в 62,2%, а ІЕ в протезованих клапанах розвинувся в 18,9% випадків. Вегетації на клапанах виявлено у 64,9% обстежених, спленомегалію – у 62,2%, лихоманку – у 59,5%, артрит або артралгії – у 56,8%, нефропатію – у 40,5%, геморагічний синдром – у 24,3%, емболічні ускладнення – у 13,5%. Позитивну гемокультуру констатовано у 43,2% пацієнтів. У 31,3% спостережень виділено Staphylococcus aureus, у 25,0% – Staphylococcus epidermidis, у 18,8% – Streptococcus, у 12,5% – Staphylococcus haemoliticus, у 6,3% – Escherichia coli і Pseudomonas aeruginosa, у 18,8% – змішану мікрофлору.
Усім хворим проводили електрокардіографію (апарат “Fukuda Denshi, Японія), трансторакальну й черезстравохідну ехокардіографію (апарати “Hewlеtt Packard, США і “SSA-270A-Toshiba, Японія). Ступінь активності ревматичного процесу оцінювали за клінічним аналізом крові, концентраціями С-реактивного білка, сіалових кислот і антистрептолізину-О в крові, параметрами протеїнограми, імуноглобулінів A, G, M і циркулюючих імунних комплексів (аналізатори “Cone-Progress”, Фінляндія, “Helena-Process”, Франція). Рівень NO в крові оцінювали за кінцевими продуктами його метаболізму – NO2, використавши методику із застосуванням реактиву Гріса. Визначення рівнів cGMP, ЕТ1, IL1b, IL6, TNFa, PgI2 і TxA2 у плазмі крові виконували імуноферментним методом (рідер “PR2100 Sanofi diagnostic pasteur”, Франція) з використанням наборів реагентів “ProCon” (Росія) і “Amercham” (Велика Британія). Для контролю обстежено 30 практично здорових людей (12 чоловіків і 18 жінок) віком від 18 до 60 років.
Статистичну обробку отриманих результатів досліджень здійснено на комп'ютері за допомогою варіаційного, кореляційного, регресійного, одно- і багатофакторного дисперсійного аналізу (пакети програм “Microsoft Excel” і “Statistica”). Оцінювали середні значення, їхні помилки, коефіцієнти кореляції, критерії регресії, дисперсії, Стьюдента, Уїлкоксона-Рао, хі-квадрат і вірогідність статистичних показників (р).
Результати власних досліджень та їх обговорення. У крові хворих на ХРХС показники NO2 складають 5,4±0,09 мкмоль/л, cGMP – 12,8±0,39 пмоль/мл, ET1 – 6,7±0,23 пг/мл, IL1b – 71,5±2,99 пг/мл, IL6 – 5,7±0,14 пг/мл, TNFa – 61,3±1,62 пг/мл, PgI2 – 18,1±0,79 нг/мл, TxA2 – 10,0±0,28 нг/мл. Порівняно з показниками здорових людей контрольної групи концентрації NO2 виявилися большими на 6% (p=0,031),cGMP – на 15% (p=0,005), ЕТ1 – на 63% (p<0,001) і IL1b – на 22% (p=0,004) на фоні зменшення вмісту PgI2 в 4,3 раза (p<0,001). Рівень нітритемії прямо корелює з параметрами IL6 (p=0,030) і TxA2 (p=0,043), a cGMP зворотно співвідноситься з ET1 (p<0,001), IL1b (p=0,008), IL6 (p=0,001) і TNFa (p=0,021). При цьому концентрація ЕТ1 позитивно пов’язана з показниками цитокінемії: з IL1b (p=0,005), IL6 (p=0,001) і TNFa (p=0,009).
На інтегральний стан ЕФ впливає ступінь активності ревматичного процесу (p<0,001), який діє на параметри NO2 (p<0,001), cGMP (p=0,048), IL1b (p=0,002), IL6 (p<0,001) і TNFa (p=0,001). Регресійний аналіз показує пряму залежність від активності патологічного процесу показників NO2 (p<0,001), ET1 (p=0,025), IL1b (p=0,022), IL6 (p<0,001), TNFa (p<0,001) і TxA2 (p=0,034), але обернену залежність рівня cGMP (p=0,008). Дисперсійний аналіз свідчить про вплив NO2 на ступінь активності ревматизму (p<0,001), IL1b (p=0,007), IL6 (p<0,001) і TNFa (p<0,001). У міру наростання ступеня активності захворювання в крові збільшуються рівні NO2 (p<0,001), ET1 (p=0,029), IL6 (p<0,001), TNFa (p<0,001) і TxA2 (p=0,048), але зменшуються значення cGMP (p=0,026).
На інтегральний стан ЕФ у хворих на ХРХС впливають наявність початкового стенозу лівого атріовентрикулярного отвору та недостатності півмісяцевих клапанів аорти (відповідно p=0,008 і p=0,025), тяжкість відносної трикуспідальної та пульмональної недостатності (p=0,043 і p=0,006), а також ступінь серцевої недостатності (p<0,001). Від характеру пороку серця залежать показники NO2 (p=0,033), ET1 (p=0,010), IL6 (p=0,017) і TxA2 (p=0,001) в крові, а від функціонального класу серцевої недостатності – PgI2 (p=0,007) і TxA2 (p=0,001).
Якщо у хворих на ХРХС без аортальної недостатності параметри ендотелінемії складають 5,7±0,32 пг/мл, то в інших пацієнтів реєструється їх підвищення на 28% (p=0,001). Те саме стосується концентрації тромбоксанемії, але у хворих без мітрального стенозу (9,0±0,30 нг/мл) і таких (10,9±0,41 нг/мл; p=0,001). За наявності серцевої недостатності I функціонального класу вміст TxA2 і PgI2 відповідно складає 8,7±0,32 нг/мл і 23,2±1,35 нг/мл, тоді як у випадках великих порушень гемодинаміки рівень цих ейкозаноїдів змінюється (відповідно збільшується та зменшується) на 20% (p=0,007) і 29% (p<0,001). Від вмісту ЕТ1 в крові обернено залежить виразність кардіалгій (p=0,030), а ступінь задишки прямо співвідноситься з концентраціями ЕТ1 (p=0,014), IL1b (p<0,001) і TNFa (p=0,020).
У хворих на ХРХС, за даними електрокардіографічного дослідження, на стан ЕФ впливають розвиток внутрішньошлуночкової блокади (p=0,012) та ступінь гіпертрофії лівого шлуночка (p=0,013). Перша ознака захворювання впливає на концентрації NO2 (p<0,001), IL1b (p=0,001), IL6 (p=0,001) і TNFa (p<0,001), а від другої залежить тільки інтегральний стан ЕФ. У свою чергу, як показує дисперсійний аналіз, параметри NO2 і IL6 впливають на розвиток внутрішньошлуночкової блокади (відповідно p<0,001 і p=0,030), IL1b – на появу мерехтіння передсердь (p=0,019), TNFa – на їх тріпотіння (p=0,034), ТхА2 – на формування атріовентрикулярної блокади (p=0,047), гіпертрофії лівого шлуночка (p=0,001), лівого передсердя (p=0,028) та правого шлуночка (p=0,006). Проведений регресійний аналіз свідчить про високий ступінь залежності (p<0,001) порушень збудливості міокарда та електричної провідності серця від наявності ЕД у хворих на ХРХС. За даними регресійного аналізу, максимальна швидкість раннього шлуночкового наповнення різноспрямовано залежить від NO2 (p=0,012) і cGMP (p=0,049), а товщина міжшлуночкової перегородки прямо пов’язана з параметрами тромбоксанемії (p=0,028). Дисперсійний аналіз свідчить про вплив ЕТ1 на товщину задньої стінки лівого шлуночка (p=0,033), IL1b – на кінцевий діастолічний об’єм лівого шлуночка (p=0,020), TNFa – на кінцевий діастолічний і систолічний об’єми (відповідно p=0,012 і p=0,035), а також розміри лівого передсердя (p=0,013), PgI2 – на кінцевий діастолічний розмір лівого шлуночка (p=0,007) і товщину міжшлуночкової перегородки (p=0,039), ТхА2 – на параметри фракції викиду (p=0,035).
У хворих на ХРХС із вторинним ІЕ рівень NO2 в крові складає 6,2±0,23 мкмоль/л, cGMP – 11,8±0,41 пмоль/мл, ET1 – 8,1±0,33 пг/мл, IL1b – 82,6±3,52 пг/мл, IL6 – 6,2±0,21 пг/мл, TNFa – 68,0±2,41 пг/мл, PgI2 – 13,9±0,87 нг/мл, TxA2 – 13,3±0,66 нг/мл. Порівняно з показниками здорових людей параметри NO2 виявилися більшими на 22% (p<0,001), ЕТ1 – на 98% (p<0,001), IL1b – на 41% (p<0,001), TNFa – на 21% (p=0,001) і ТхА2 – на 71% (p=0,002) на фоні зменшення PgI2 в 5,6 раза (p<0,001). Наявність ІЕ у хворих на ХРХС істотно впливає на інтегральний стан ЕФ (p<0,001). Розвиток вторинного ІЕ при ревматичних пороках серця супроводжується збільшенням показників NO2 на 15% (p<0,001), ET1 – на 21% (p=0,001),IL1b – на 16% (p=0,022), IL6 – на 9% (p=0,024), TNFa – на 11% (p=0,020), TxA2 –на 33% (p<0,001), зменшенням PgI2 на 23% (p=0,001). Однофакторний дисперсійний аналіз показує вплив ІЕ на параметри NO2 (p=0,003), ET1 (p=0,034) і TxA2 (p=0,022). ЕФ залежить від рівня лихоманки (p=0,025) й тяжкості артропатії (p=0,049), але не визначається тривалістю ІЕ, виразністю нефропатії, спленомегалії, тромбоемболічного та геморагічного синдромів, а також наявністю вегетацій на клапанах серця та позитивної гемокультури. Регресійний аналіз показує залежність виразності спленомегалії від концентрацій NO2 у крові (p=0,010), cGMP (p=0,045), PgI2 (p=0,021) і TxA2 (p=0,044). У хворих зі спленомегалією в крові спостерігаються показники PgI2, менші на 77% (p=0,036) і параметри ТхА2, більші на 26% (p=0,027). Існує вплив на ЕФ функціонального класу СН (p=0,031), яка, у свою чергу, залежить від параметрів тромбоксанемії (p=0,019). При I функціональному класі рівень ТхА2 у крові складає 11,1±1,09 нг/мл, при II – 11,9±0,59 нг/мл, а при III – 15,8±1,08 нг/мл (p=0,001).
Концентрація NO2 впливає на ступінь гіпертрофії лівого передсердя (p=0,004), а IL1b – правого шлуночка (p=0,027). Розміри міокарда цих камер серця виразно впливають на формування клапанних вегетацій (відповідно p=0,038 і p=0,008). За даними регресійного аналізу, підвищення синтезу NO при ХРХС з ІЕ сприяє погіршенню фракції викиду крові лівим шлуночком серця (p=0,048), а гіперпродукція ТхА2 викликає збільшення розмірів лівого передсердя (p=0,001) та напруження стінки лівого шлуночка в систолу (p=0,013). Дисперсійний аналіз свідчить про вплив тромбоксанемії як на фракцію викиду (p=0,030), так і на кінцеві систолічний і діастолічний об’єми лівого шлуночка (відповідно p=0,012 і p=0,015).
70% хворих на ХРХС одержували метаболічні засоби (триметазидин, мілдронат), 69% – діуретики (фуросемід, індапамід), 63% – нітрати (ізосорбід, пентаеритритил), 42% – серцеві глікозиди (дигоксин, ланатозид С, кордигіт), 31% – ІАПФ (периндоприл, лізиноприл), 24% – кардіоселективні b–адреноблокатори (небіволол, карведилол), 19% – блокатори кальцієвих каналів (амлодипін, дилтіазем, ніфедипін) середньотерапевтичними дозами. Ефективність лікування оцінювали через 3-53 тижні від початку терапевтичних заходів у клініці (у середньому, через 16,2±1,14 тижня). У 7% хворих відзначено відсутність ефекту, у 30% – незначне поліпшення, у 63% – поліпшення.
На результати лікування негативно впливають наявність стенозу лівого атріовентрикулярного отвору (p=0,031). Існує негативний зв’язок ефективності лікування з наявністю мерехтіння передсердь, дилатації лівого передсердя та правого шлуночка. Істотне зменшення (p<0,001) ознак серцевої недостатності спостерігається від застосування ІАПФ, які є стимуляторами синтезу NO, і діуретиків. Ці дані підтверджуються дисперсійним аналізом (відповідно для ІАПФ p=0,024, а для сечогінних засобів p=0,034). У процесі лікування в крові на 8% підвищується рівень вторинного месенджера NO cGMP (p=0,045) і на 20% зменшується вміст IL1b (p<0,001). На динаміку інтегрального стану ЕФ впливають ступінь активності ревматичного процесу (p<0,001), наявність мітрального стенозу та аортальної недостатності (відповідно p=0,003 і p=0,023), а також початковий функціональний клас серцевої недостатності (p<0,001) та розміри правого шлуночка (p=0,015).
Від активності захворювання залежать зміни параметрів NO2 (p<0,001), IL1b (p=0,011) і IL6 (p<0,001), від ступеня серцевої недостатності – PgI2 (p=0,025) і TxA2 (p=0,009), від недостатності півмісяцевих клапанів аорти – cGMP (p=0,017) і ET1 (p<0,001). Розміри правого шлуночка, а значить і тиск у малому колі кровообігу визначають динаміку показників нітрит- і ендотелінемії (відповідно p=0,027 і p=0,004). Ефективність терапевтичних заходів впливає на інтегральний стан ЕФ у хворих на ХРХС (p<0,001). Дисперсійний аналіз показує, що характер результатів лікування впливає на зміни в крові концентрацій IL1b (p<0,001), PgI2 (p=0,044) і TxA2 (p=0,017). Регресійний аналіз демонструє обернений зв’язок параметрів IL1b (p<0,001) і TxA2 (p=0,025) від ефективності лікування. Серцеві глікозиди здатні впливати на зміни в крові показників cGMP (p=0,020), ET1 (p=0,042) і IL1b (p=0,038), ІАПФ – на IL6 (p=0,046), антагоністи кальцію – на ET1 (p=0,005), b-адреноблокатори – на TxA2 (p=0,012), метаболічні засоби – на TNFa (p=0,024). ІАПФ (стимулятори синтезу NO та регулятори ЕФ) підвищують у крові на 14% рівень cGMP (p=0,008) і на 18% знижують концентрацію ЕТ1 (p=0,048), але при цьому на 7% збільшують вміст TNFa (p=0,023). Донатори NO нітрати – єдина група препаратів, яка збільшує середні показники нітритемії з 5,3±0,10 мкмоль/л до 5,5±0,11 мкмоль/л (p=0,035). Нітрати при цьому сприяють зростанню концентрації вторинного месенджера NO cGMP на 8% (p=0,006), зменшенню ET1 на 19% (p=0,043), IL1b – на 23% (p=0,001) і TxA2 – на 10% (p=0,003) і пригніченню синтезу вазодилататора простацикліну.
Якщо позитивна дія b–адреноблокаторів на показники ЕФ міститься в рамках тільки збільшення концентрації cGMP в крові на 7% (p=0,044), то антагоністи кальцію підвищують вміст сGMP на 10% (p=0,001) на фоні зменшення концентрацій ЕТ1 на 18% (p=0,036), IL1b – на 21% (p<0,001) і TxA2 – на 6% (p=0,024). Однак, як і ІАПФ, ця група ліків сприяє підвищенню концентрації TNFa на 7% (p=0,021). Серцеві глікозиди практично не впливають на параметри ЕФ при ХРХС, а діуретики викликають у крові зниження рівнів IL1b на 23% (p=0,001) і ТхА2 на 11% (p=0,002). Засоби метаболічної терапії сприяють відновленню таких параметрів ЕФ, як cGMP (p=0,009), ET1 (p=0,030), IL1b (p=0,045) і TxA2 (p=0,011), але при цьому нівелюються позитивні ефекти щодо збільшення вмісту простацикліну.
ВИСНОВКИ
У дисертації представлено теоретичне узагальнення результатів і досягнуто розв’язання наукової задачі: на основі вивчення стану функції ендотелію у хворих на неускладнену й ускладнену ІЕ ХРХС встановлено клініко-патогенетичне значення порушень метаболізму системи NO за даними рівня нітритів і cGMP у крові, змін синтезу ЕТ1, прозапальних цитокінів (IL1b, IL6, TNFa) і вазоактивних ейкозаноїдів (PgI2, TxA2), визначено особливості ЕД в разі розвитку вторинного ІЕ, фактори, що її визначають, оцінено динаміку її окремих параметрів у процесі різних методів лікування, розроблено критерії, що дозволяють прогнозувати перебіг патологічного процесу та контролювати ефективність лікувальних заходів.
1. ХРХС супроводжується ЕД, яка проявляється підвищенням синтезу нітритів (кінцевих стійких продуктів метаболізму NO), cGMP (вторинного месенджера NO), ЕТ1 і IL1b на тлі низького рівня PgI2, показники яких корелюють між собою, взаємозалежать зі ступенем активності патологічного процесу, визначаються характером пороку серця, наявністю мітрального стенозу та аортальної недостатності, тяжкістю гіпертензії в малому колі кровообігу, а також ступенем серцевої недостатності, яка прямо залежить від параметрів ЕТ1 і ТхА2.
2. Інтегральний характер ЕД у хворих на ХРХС залежить від порушень збудливості міокарда та електричної провідності серця, гіпертрофії міокарда його лівих відділів, розмірів камер лівого передсердя та правого шлуночка, а порушений синтез вазодилататорів і вазоконстрикторів (метаболітів NO, ЕТ1, прозапальних цитокінів, ейкозаноїдів) бере участь у патогенезі захворювання й відбиває зміни внутрішньосерцевої гемодинаміки.
3. Ускладнення ХРХС вторинним ІЕ супроводжується зростанням в крові рівня нітритемії, концентрацій ЕТ1, IL1b, IL6, TNFa і TxA2 на фоні пригнічення простациклінемії, причому вміст NO2 в крові визначається тяжкістю геморагічного синдрому та впливає на виразність нефропатії та емболічних ускладнень, а дисбаланс вазоактивних ейкозаноїдів – на параметри спленомегалії.
4. Збільшення серцевої недостатності при ХРХС з ІЕ перебігає паралельно з підвищенням тромбоксанемії, а ураження аортального клапана викликає посилення синтезу cGMP, причому на інтегральний стан ЕД, рівень IL6 і TNFa впливають мерехтіння передсердь і дилатація правого шлуночка, а параметри NO2, ЕТ1, IL1b і ТхА2 визначають ступінь гіпертрофії та скорочувальну здатність міокарда.
5. Ефективність лікування хворих з ХРХС погіршують наявність мітрального стенозу, миготливої аритмії та внутрішньошлуночкової блокади, негативно впливають виразність дилатацій лівого передсердя та правого шлуночка, а не початкові параметри ЕФ, причому в процесі проведення терапевтичних заходів у крові зростають показники cGMP та зменшується синтез IL1b.
6. На динаміку інтегрального стану ЕФ в процесі лікування впливають початкові ступені активності ревматичного процесу та серцевої недостатності, які визначають концентрації NO2, IL1b, IL6, PgI2 і TxA2, а від характеру пороку серця залежать зміни cGMP і ET1. Ефективність терапії ХРХС підвищується шляхом використання ІАПФ в комплексі лікувальних заходів, їх результати обернено співвідносяться з рівнями IL1b і TxA2 в крові, а нітрати, антагоністи кальцію, діуретики та метаболічні засоби здатні також пригнічувати синтез вазоконстрикторів ЕТ1 і ТхА2.
ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ
1. У хворих на ХРХС параметри NO2>6 мкмоль/л в крові свідчать про активність ревматичного процесу, а показники TxA2>11 нг/мл належать до прогнознегативних щодо зниження скорочувальної здатності міокарда.
2. Під час розвитку вторинного ІЕ у хворих на ХРХС значення NO2>7 мкмоль/л вказують на несприятливий перебіг нефропатії, рівень cGMP<11 пмоль/мл притаманний ІЕ мітрального клапана, а >15 пмоль/л –ІЕ аортального клапана, показники ЕТ1>9 пг/мл і IL6>7 пг/мл є прогнознегативними для діастолічної функції лівого шлуночка серця, а ТхА2>15 нг/мл – для систолічної.
3. До прогнозпозитивних критеріїв ефективності терапії хворих на ХРХС належить зменшення вмісту в крові IL1b і TxA2, а використання ІАПФ і антагоністів кальцію, які відновлюють ЕФ, у комплексі терапевтичних заходів, вимагає додаткового призначення дипіридамолу (175-225 мг/доб).
ПЕРЕЛІК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ
ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
1. Синяченко О.В., Аникеева Т.В., Мильнер И.А., Игнатенко Г.А., Ермолаева М.В. Влияние вторичного инфекционного эндокардита на кардиальные проявления ревматизма // Врачебная практика.-2002.-№4.-С.4-7. (Особисто здобувачем проведено обстеження хворих на хронічну ревматичну хворобу серця).
2. Мільнер І.А., Анікєєва Т.В., Синяченко О.В., Ігнатенко Г.А., Єрмолаєва М.В. Взаємовідношення уражень нирок і серця при інфекційному ендокардиті // Урологія.-2002.-Т.6, №3.-С.51-53. (Особисто здобувачем проведено обстеження хворих з вторинним інфекційним ендокардитом на тлі хронічної ревматичної хвороби серця та написання статті).
3. Аникеева Т.В., Мильнер И.А. Течение инфекционного эндокардита у больных разного пола // Вісник Вінницького державного медичного університету.-2003.-Т.2, №1.-С.442-443. (Особисто здобувачем проведено обстеження хворих з вторинним інфекційним ендокардитом на тлі хронічної ревматичної хвороби серця та статистична обробка отриманих результатів).
4. Синяченко О.В., Мильнер И.А., Аникеева Т.В. Состояние реологических свойств крови у больных инфекционным эндокардитом // Лабораторная диагностика.-2005.-№3.-С.3-6. (Особисто здобувачем проведено обстеження хворих з вторинним інфекційним ендокардитом на тлі хронічної ревматичної хвороби серця).
5. Мильнер И.А. Эндотелиальная дисфункция у больных хроническим ревматическим заболеванием сердца // Український медичний альманах.-2006.-№4.-С.81-83.
6. Мильнер И.А., Синяченко О.В. Лечение эндотелиальной дисфункции при хронической ревматической болезни сердца // Вестник неотложной и восстановительной медицины.- 2006.-Т.7, № 4.-С.627-629. (Особисто здобувачем проведено обстеження хворих і статистична обробка отриманих результатів дослідження).
7. Мильнер И.А. Взаимовлияние гломерулонефрита и течения инфекционного эндокардита // Питання експериментальної та клінічної медицини: Зб. статей.-2002.-Вип.6, т.1.-С.70-72.
8. Мильнер И.А. Течение инфекционного эндокардита при развитии гломерулонефрита // Питання експериментальної та клінічної медицини: Зб.статей.-2003.-Вип.7, т.1.-С.208-212.
9. Мільнер І.А. Взаємовідношення кардіальної патології з гломерулонефритом у хворих на інфекційний ендокардит // Питання експериментальної та клінічної медицини: Зб.статей.-2004.-Вип.8, т.1.-С.46-49.
10. Мильнер И.А. Особенности поражения почек и сердца при первичном и вторичном инфекционном эндокардите // Питання експериментальної та клінічної медицини: Зб.статей.-2004.-Вип.8, т.2.-С.51-54.
11. Мильнер И.А. Факторы, определяющие эндотелиальную дисфункцию при ревматических пороках сердца // Питання експериментальної та клінічної медицини: Зб.статей.-2006.-Вип.10, т.2.-С.60-63.
12. Мільнер І.А., Анікєєва Т.В., Лаушкіна О.М. Гломерулонефрит у хворих на інфекційний ендокардит // Матеріали всеукраїнської конференції “Прогресуючі нефропатії і ремоделювання серцево-судинної системи – сучасні уявлення про механізми розвитку, нове в діагностиці, лікуванні та профілактиці”.-Харків, 2003.-С.51-52. (Особисто здобувачем проведено обстеження хворих на хронічну ревматичну хворобу серця і написання тез).
13. Аникеева Т.В., Мильнер И.А. Половой диморфизм кардиальных и экстракардиальных проявлений инфекционного эндокардита // Матеріали XV з'їзду терапевтів України.-Київ, 2004.-С.26. (Особисто здобувачем проаналізовано особливості перебігу хронічної ревматичної хвороби серця з інфекційним ендокардитом).
14. Аникеева Т.В., Мильнер И.А. Роль оксида азота в патогенезе инфекционного эндокардита // Матеріали всеукраїнської конференції “Терапевтичні читання пам'яті академіка Л.Т.Малої”.-Харків, 2004.-С.11. (Особисто здобувачем проведено обстеження хворих з хронічною ревматичною хворобою серця, що ускладнена інфекційним ендокардитом).
15. Мильнер И.А. Течение инфекционного эндокардита при развитии нефропатии // Матеріали всеукраїнської конференції “Терапевтичні читання: алгоритми сучасної діагностики та лікування внутрішніх хвороб”.-Харків, 2005.-С.148.
16. Мильнер И.А., Толстой В.А., Фаерман А.А., Аникеева Т.В. Гломерулонефрит и экстраренальные проявления инфекционного эндокардита // Український журнал нефрології та діалізу.-2005.-№3.-С.7. (Особисто здобувачем проведено обстеження хворих з хронічною ревматичною хворобою серця і написання тез).
17. Мильнер И.А., Левада И.Н. Нефропатия у больных первичным и вторичным инфекционным эндокардитом // Матеріали IV національного конгресу ревматологів України.-Полтава, 2005.-С.201. (Особисто здобувачем проведено обстеження хворих з хронічною ревматичною хворобою серця і написання тез).
18. Мильнер И.А., Мартыненко Т.В., Толстой В.А., Левада И.Н., Лаушкина Е.М. Изменения функции эндотелия сосудов при хронической ревматической болезни сердца // Матеріали всеукраїнської конференції “Сучасні аспекти діагностики та лікування в кардіології і ревматології”.-Вінниця, 2006.-С.98. (Особисто здобувачем проведено обстеження хворих і написання тез).
АНОТАЦІЯ
Мільнер І.А. Клініко-патогенетичне значення ендотеліальної дисфункції та її корекція при хронічній ревматичній хворобі серця.-Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.12 – ревматологія.- Донецький державний медичний університет МОЗ України, Донецьк, 2007.
Дисертаційну роботу присвячено вивченню особливостей перебігу хронічної ревматичної хвороби серця при наявності ендотеліальної дисфункції судин і покращенню лікувальних заходів, що дало можливість встановити клініко-патогенетичне значення порушень метаболізму системи оксиду азоту за даними рівнів нітритів і циклічного гуанозинмонофосфату у крові, змін синтезу ендотеліну-1, прозапальних цитокінів й вазоактивних ейкозаноїдів, визначити особливості ендотеліальної функції в разі розвитку вторинного інфекційного ендокардиту та фактори, що її визначають, оцінити динаміку її окремих параметрів у процесі різних методів лікування, розробити критерії, що дозволяють прогнозувати перебіг патологічного процесу і контролювати ефективність лікувальних заходів.
Ключові слова: хронічна ревматична хвороба серця, вторинний інфекційний ендокардит, ендотелій, дисфункція, патогенез, лікування.
АННОТАЦИЯ
Мильнер И.А. Клинико-патогенетическое значение эндотелиальной дисфункции и ее коррекция при хронической ревматической болезни сердца.-Рукопись.
Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.12 – ревматология.- Донецкий государственный медицинский университет МЗ Украины, Донецк, 2007.
Диссертационная работа посвящена изучению особенностей течения хронической ревматической болезни сердца (ХРБС) при наличии эндотелиальной дисфункции (ЭД) сосудов и улучшению лечебных мероприятий. Под наблюдением находились 104 больных (41 мужчина и 63 женщины) в возрасте от 15 до 69 лет, распределенных на две группы. 1-ю составили 67 пациентов без вторичного инфекционного эндокардита (ИЭ), а 2-ю – с ИЭ. ХРБС сопровождается ЭД, проявляющейся повышением синтеза нитритов (конечных стойких продуктов метаболизма оксида азота – NO), циклического гуанозинмонофосфата (cGMP, вторичного мессенджера NO), эндотелина-1 (ЭТ1) и интерлейкина (IL) 1b на фоне низкого уровня простагландина (Pg) I2, показатели которых коррелируют между собой, взаимозависят со степенью активности патологического процесса, определяются характером порока сердца, наличием митрального стеноза и аортальной недостаточности, тяжестью гипертензии в малом круге кровообращения, а также степенью сердечной недостаточности, которая прямо зависит от параметров ЕТ1 и тромбоксана (Тх) А2. Интегральный характер ЭД у больных ХРБС зависит от нарушений возбудимости миокарда и электрической проводимости сердца, гипертрофии миокарда его левых отделов, размеров камер левого предсердия и правого желудочка, а нарушенный синтез вазодилататоров и вазоконстрикторов (метаболитов NO, ЕТ1, провоспалительных цитокинов, эйкозаноидов) участвует в патогенезе заболевания и отражает изменения внутрисердечной гемодинамики. Осложнение ХРБС вторичным ИЭ сопровождается возрастанием в крови уровня нитритемии, концентраций ЕТ1, IL1b, IL6, туморонекротического фактора (TNF) a и TxA2 на фоне угнетения простациклинемии, причем содержание в крови NO2 определяется тяжестью геморрагического синдрома и оказывает влияние на выраженность нефропатии и эмболических осложнений, а дисбаланс вазоактивных эйкозаноидов – на параметры спленомегалии. Увеличение сердечной недостаточности при ХРБС с ИЭ протекает параллельно с повышением тромбоксанемии, а поражение аортального клапана вызывает усиление синтеза cGMP, причем на интегральное состояние ЭД, уровень IL6 и TNFa воздействуют мерцание предсердий и дилатация правого желудочка, а параметры нитритов, ЕТ1, IL1b и ТхА2 определяют степень гипертрофии и сократительную способность миокарда. Эффективность лечения больных с ХРБС ухудшают наличие митрального стеноза, мерцательной аритмии и внутрижелудочковой блокады, оказывают негативное влияние выраженность дилатаций левого предсердия и правого желудочка, но не исходные параметры эндотелиальной функции, причем в процессе проведения терапевтических мероприятий возрастают показатели в крови cGMP и уменьшается синтез IL1b. На динамику интегрального состояния функции эндотелия в процессе лечения влияют исходные степени активности ревматического процесса и сердечной недостаточности, которые определяют концентрации нитритов, IL1b, IL6, PgI2 и TxA2, а от характера порока сердца зависят изменения cGMP и ET1. Эффективность терапии ХРБС повышается путем использования в комплексе лечебных мероприятий ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, их результаты обратно соотносятся с уровнями в крови IL1b и TxA2, а угнетать синтез вазоконстрикторов ЕТ1 и ТхА2 способны также нитраты, антагонисты кальция, диуретики и метаболические средства.
Ключевые слова: хроническая ревматическая болезнь сердца, вторичный инфекционный эндокардит, эндотелий, дисфункция, патогенез, лечение.
ANNOTATION
Milner I.A. Clinical–pathogenetical significance of endothelium disfunction and its correction at chronic rheumatic heart desease.-Monograph.
The dissertation for receaving sighnific’s degree of candidate of medical science by speciality 14.01.12 – rheumatology.- Donetsk state medical university NHI of Ukraine, Donetsk, 2007.
The dissertation is dedicated to study features of chronic rheumatic heard desease course in the presence endothelium disfunction of vessels and improvement remedial measures, that enabled to give an opportunity to determine clinical–pathogenetical significance of metabolic disorder nitrogen oxide system according to levels of nitritemia and cyclic guaninmonophosphate in blood, synthesis of endothelin–1, proinflammatory citokins and vasoactive jeikosanoids changes, to determine character of endothelium disfunction in case of the secondary infectious endocarditis development and determinative factors, to evaluate the dynamics of its particular parameters in process of different methods of treatment, to work out criteria that allow to prognose a feature of pathological process and control an effectiveness of remedial measures.
Key words: chronic rheumatic heart desease, secondary infectious endocarditis, endothelium, disfunction, pathogenesis, treatment.
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
ЕД ендотеліальна дисфункція
ЕФ ендотеліальна функція
ІАПФ інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту
ІЕ інфекційний ендокардит
ХРХС хронічна ревматична хвороба серця
cGMP циклічний гуанозинмонофосфат
ET ендотелін
IL інтерлейкін
NO оксид азоту
NO2 нітрити
p вірогідність статистичного показника
Pg простагландин
TNF туморонекротичний фактор
Tx тромбоксан
