МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ДНІПРОПЕТРОВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

ДУ “ІНСТИТУТ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЇ АМН УКРАЇНИ”

МОХАМЕД ХАСАН МОХАМЕД СІД АХМЕД

УДК 616.12-008.46:616-005.4]-

092-053:612.13:576.8.077.3

ОСОБЛИВОСТІ ГЕМОДИНАМІКИ ТА СТАН ЦИТОКІНІВ

ПРИ ХРОНІЧНІЙ СЕРЦЕВІЙ НЕДОСТАТНОСТІ У ХВОРИХ

НА ІШЕМІЧНУ ХВОРОБУ СЕРЦЯ В ПОХИЛОМУ ВІЦІ

14.01.11 – кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Дніпропетровськ – 2007

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Сумському державному університеті Міністерства освіти і науки України

Науковий керівник:

доктор медичних наук, старший науковий співробітник Єрмакович Ірина Іванівна, ДУ “Інститут терапії ім. Л.Т. Малої АМН України” (м.Харків), завідуюча відділом популяційних досліджень

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Василенко Анатолій Митрофанович, Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, завідувач кафедри терапії факультету післядипломної освіти

доктор медичних наук, професор Корж Олексій Миколайович, Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедри загальної практики - сімейної медицини

Захист відбудеться “ 02 ” жовтня 2007 року о “13.00” годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 08.601.02 Дніпропетровської державної медичної академії МОЗ України та ДУ „Інститут гастроентерології АМН України” (пр.Правди, 96, м. Дніпропетровськ, 49074)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Дніпропетровської державної медичної академії (вул. Дзержинського, 9, м. Дніпропетровськ, 49044 )

Автореферат розісланий “ 28 ” серпня 2007 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук, професор М.Б. Щербиніна

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Хронічна серцева недостатність (ХСН) є однією з головних причин порушення працездатності та зменшення тривалості життя населення (Г.В. Дзяк и соавт., 2006; Л.Т. Малая, Ю.Г. Горб, 2003). Актуальність проблеми серцевої недостатності, механізмів розвитку, прогресуючого перебігу та лікування обумовлена відносно високою частотою її виявлення серед населення. Розповсюдженість ХСН складає в популяції 1-2 % і збільшується з віком (М.А. Гуревич, А.М. Григорьева, 2002). Так, поширеність ХСН серед людей похилого віку (у осіб старіше 65 років) становить вже 5 – 15% (А.В. Курята, Е.В. Соя, 2003). Провідним етіологічним фактором ХСН є ішемічна хвороба серця (ІХС), яка діагностована у 50-70 % хворих із ХСН (Л.Г. Воронков, 2003). Ці хворі мають невтішний прогноз: за даними різних дослідників, смертність серед таких пацієнтів протягом 1 року становить 15-25%.

Основне значення в патогенезі ХСН надається зниженню скорочувальної функції міокарда, пов’язаному з порушенням перфузії органів та тканин і активацією нейрогуморальних механізмів. До останнього часу вважали, що до виникнення ХСН призводить зниження насосної функції міокарда та порушення периферійного кровообігу зі збільшенням перед- і постнавантаження. Активація симпатико-адреналової та ренін-ангіотензин-альдостеронової систем (РААС) при ХСН обумовлює гемодинамічні порушення внаслідок констрикції периферійних артерій та артеріол, а також збільшення затримки натрію та води. Цією концепцією обгрунтоване впровадження у клінічну практику інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), бета-адреноблокаторів та антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ (В.І. Волков і співавт., 2002; Наказ МОЗ № 436 від 03.07.2006р.).

На теперішній час відомо, що велику роль у патогенезі ХСН відіграє імунозапальна активація, опосередкована прозапальними (ІЛ-1, ІЛ-6, фактор некрозу пухлин-) та протизапальними цитокінами (ІЛ-4) (Л.И. Ольбинская, 2001; В.Й. Целуйко, 2003). Тому актуальним залишається питання про взаємозв’язок імунопатологічних процесів, показників нейрогуморальної регуляції і функціонального стану міокарда у хворих із ХСН, особливо у похилому віці. Таким чином, значна роль у патогенезі ХСН імунозапальної активації обумовлює потребу більш детального розгляду питання про значення системи цитокінів при ХСН у хворих на ІХС та вплив на неї патогенетичної терапії. Тим більше, що стандарти лікування ХСН у похилому віці остаточно не розроблені, внаслідок чого вивчення механізмів розвитку та прогресування захворювання на тлі старіння організму залишається однією з актуальніших проблем сучасної кардіології.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана відповідно до тематики наукових досліджень Сумського державного університету із проблеми: “Вивчити значення гемодинамічних та гуморальних механізмів розвитку хронічної серцевої недостатності, а також миготливої аритмії при ній та без неї, у хворих на ішемічну хворобу серця, артеріальну гіпертензію в похилому віці та підходи до її корекції інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту, блокаторами бета-адренергічних рецепторів” (Державний реєстраційний № 0105U002470).

Мета дослідження: підвищити ефективність лікування хворих на ІХС з ХСН в похилому віці на підставі визначення ролі порушень цитокінового профілю (фактора некрозу пухлин-, інтерлейкінів 8 і 4), стану імуноглобулінів G, А і М.

Завдання дослідження:

1. Визначити особливості клінічного перебігу ХСН у хворих на ІХС похилого віку.

2. Визначити стан систолічної та діастолічної функцій міокарда ЛШ у хворих на ІХС із ХСН та зіставити їх з показниками активності цитокінів, ліпідного обміну та гуморального імунітету.

3. Вивчити стан прозапальних (фактор некрозу пухлин-, інтерлейкін-8) та протизапальних (інтерлейкін-4) цитокінів, імуноглобулінів G, А, М у хворих із різним перебігом ХСН для розробки найбільш ефективних способів їх медикаментозної корекції.

4. Оцінити динаміку цитокінів у хворих із ХСН під впливом патогенетичної терапії інгібіторами АПФ (еналаприлу малеат) і/або бета-адреноблокаторами (метопрололу сукцинат), запропонувати індивідуальні підходи до медикаментозного втручання.

Об’єкт дослідження: хронічна серцева недостатність, діастолічна та систолічна дисфункція лівого шлуночку (ЛШ).

Предмет дослідження: функціональний стан міокарда лівого шлуночку, рівень запальних та протизапальних цитокінів (фактора некрозу пухлин-, ІЛ-8, ІЛ-4), імуноглобуліни G, A, M, динаміка їх під впливом патогенетичної терапії у хворих на ІХС, ускладнену ХСН, у похилому віці.

Методи дослідження: загальноклінічне – аналіз скарг, даних анамнезу та об’єктивного дослідження хворих; клініко-інструментальне – електрокардіографія, кількісна двомірна ехокардіографія (ЕхоКГ), допплер-ехокардіографія (допплер ЕхоКГ); лабораторне – имуноферментний (фактор некрозу пухлин-, ІЛ-8, ІЛ-4), фотометричний (загальній холестерин, тригліцериди – ЗХС, ТГ відповідно, креатинин, білірубін), метод радіальної імунодифузії в гелі (імуноглобуліни G, А, M).

Наукова новизна одержаних результатів. Наукова новизна роботи полягає у визначенні особливостей імунозапальних механізмів у розвитку ХСН у хворих на ІХС похилого віку. Встановлено зміни рівней у плазмі крові цитокінів (фактора некрозу пухлин-, інтерлейкінів 8 і 4), імуноглобулінів (G, А, М), які можуть призводити до порушень діастолічної і систолічної функцій міокарда, сприяти розвитку і прогресуванню ХСН у хворих похилого віку з ІХС.

Встановлено зростання рівней цитокінів та імуноглобулінів по мірі становлення ХСН на тлі прогресування її клінічних проявів та значних порушень ліпідного обміну – гіперхолестеринемії, гіпертригліцеридемії, підвищення співвідношення атерогенних ліпідів ТГ/ЗХС, що з урахуванням позитивного кореляційного зв’язку цього співвідношення з рівнем фактора некрозу пухлин-б, може свідчити про важливу роль обміну ліпідів у підтримці системного імунного запалення.

Інгібітори АПФ (еналаприлу малеат) та їх комбінація з бета-адреноблокаторами (метопрололу сукцинат) знижують активність цитокінів, чим сприяють нормалізації

функцій міокарда у хворих із ХСН, які страждають на ІХС, забезпечують стабілізацію клінічного перебігу захворювання та гальмують його прогресування, даючи змогу запобігти розвитку тяжких ускладнень.

Практичне значення одержаних результатів. Визначені особливості клінічного перебігу ХСН у хворих на ІХС в похилому віці, стану діастолічної та систолічної функцій міокарда. Визначення вмісту прозапальних (фактор некрозу пухлин-, ІЛ-8), протизапальних цитокінів (ІЛ-4), імуноглобулінів G, A, M та окремих показників ліпідного обміну дозволяє виявити не тільки індивідуальні особливості імунозапальних механізмів виникнення та розвитку ХСН у хворих на ІХС в похилому віці, але й запропонувати прогностичні критерії подальшого перебігу захворювання в кожному конкретному випадку. Це має значення для раннього призначення патогенетично обгрунтованого лікування та профілактики життєвозагрожуючих ускладнень у цих пацієнтів, особливо на етапі титрування (в першу чергу збільшення) доз препаратів, коли особливо вірогідні побічні ефекти терапії.

Визначення активності цитокінового профілю у хворих на ІХС доцільно проводити на ранніх стадіях захворювання, тобто ще до клінічної маніфестації діастолічної та систолічної дисфункцій міокарда ЛШ. Комплекс визначених порушень вмісту фактора некрозу пухлин-, ІЛ-8 і ІЛ-4, імуноглобулінів G, А, М у плазмі крові може служити додатковою інформацією для оцінки ступеня тяжкості ХСН у хворих на ІХС.

Лікування хворих із ХСН інгібіторами АПФ та бета-адреноблокаторами, яке супроводжувалося зниженням рівней цитокінів під їх впливом, впевнено демонструє можливість медикаментозної корекції виявлених імунних порушень при ХСН. У хворих на ІХС, ускладнену ХСН, у зв’язку з вираженістю дисліпідемій, слід вважати доцільним призначення гіполіпідемічних засобів (насамперед статинів) у складі комбінованої терапії, враховуючи їх плейотропний протизапальний ефект.

Результати дослідження впроваджені у практику роботи терапевтичних і кардіологічних відділень Сумського обласного клінічного шпиталю для інвалідів Вітчизняної війни (акт впровадження від 06.10.05), Сумської обласної клінічної лікарні (акт впровадження від 14.09.05), Сумського обласного диспансеру радіаційного захисту населення (акт впровадження від 03.10.05), Сумської міської клінічної лікарні № 1 (акт впровадження від 19.10.05), Тростянецької центральної районної лікарні (акт впровадження від 21.09.05), Краснопільської центральної районної лікарні (акт впровадження від 16.09.05), Харківських міських клінічних лікарень № 27 (акт впровадження від 28.09.05).

Особистий внесок здобувача в розробку наукових результатів. Самостійно проведено інформаційно-патентний пошук, аналіз наукової літератури з вирішуваної проблеми, аналіз медичних карт стаціонарного хворого (ф.003/о) всіх пацієнтів із формуванням баз даних, призначення патогенетичної терапії та контроль за її ефективністю. Самостійно проаналізовані результати дослідження, проведена їх статистична обробка, написані всі розділи дисертації, сформульовані висновки та практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації доповідалися і обговорювалися на конгресах та науково-практичних конференціях: на Всеукраїнській науково-практичній конференції „Новітні технології в діагностиці та лікуванні внутрішніх хвороб (Харків, 2004), на І Національному конгресі лікарів внутрішньої

медицини (Київ, 2005), ІV Національному конгресі геронтологів і геріатрів України (Київ, 2005), ІV Національному конгресі ревматологів України (Полтава, 2005), науковій конференції молодих вчених „Актуальні проблеми старіння”, присвяченої пам’яті академіка В.В. Фролькіса (Київ, 2005), науково-практичній конференції „Наука і освіта” (Дніпропетровськ, 2005), науково-практичній конференції „Динаміка наукових досліджень-2005” (Дніпропетровськ, 2005), науково-практичній конференції „Артеріальна гіпертензія: виявлення, поширеність, диспансеризація, профілактика та лікування” (Івано-Франківськ, 2005), науково-практичній конференції “Терапевтичні читання: алгоритми сучасної діагностики та лікування внутрішніх хвороб”, присвяченої пам’яті академіка Л.Т. Малої (Харків, 2005).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 25 наукових праць, з яких 6 статей у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 2 деклараційні патенти України, 17 тез наукових доповідей.

Об’єм і структура дисертації. Дисертація викладена на 139 сторінках комп‘ютерного тексту (загальний обсяг 176 сторінок) і складається зі вступу, 6 розділів (огляд літератури, матеріали і методи дослідження, 4 розділи власних досліджень), аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, що містить 309 джерел (194 - кирилицею, 115 – латиницею). Робота ілюстрована 17 рисунками , містить 27 таблиць.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. Під час виконання роботи в умовах кардіологічного відділення Обласного клінічного шпиталю для інвалідів Вітчизняної війни м. Суми (клінічна база кафедри пропедевтичної терапії Сумського державного університету) обстежено 127 хворих на ІХС, ускладнену ХСН І, ІІА, ІІБ і ІІІ стадій, за класифікацією М.Д.Стражеска-В.Х.Василенка та Українського наукового товариства кардіологів (2002р.), у віці від 63 до 91 років (середній вік 76,4+ 0,7 років). Серед них 78 чоловіків (61,4%) і 49 жінок (38,68%). Групу порівняння склали 21 особи з ІХС без ХСН, відповідної за віком і статтю. Контрольну групу становили 19 практично здорових осіб, у яких діагноз ІХС виключено на основі комплексу клініко-інструментальних досліджень.

Обов’язковими методами обстеження хворих були: суб'єктивне і об'єктивне обстеження хворих, лабораторні дослідження крові та сечі, біохімічне обстеження крові (функціональні проби печінки, рівень у плазмі крові холестерину, тригліцеридів, сечовини, креатиніну).

У сироватці крові визначали загальний холестерин (ХС) колориметричним методом з використанням наборів науково-виробничої фірми “SIMKO Ltd” (Львів). Концентрацію тригліцеридів у сироватці крові також визначали колориметричним методом (варіант метода M.J.Fletcher) за допомогою наборів ТОВ НВЛ “Філісіт-Діагностика” (Дніпропетровськ). Обчислювали ліпідний коефіцієнт ТГ/ЗХС, який володіє більшою прогностичною цінністю щодо розвитку атеросклерозу і його ускладнень, ніж визначення кожного ліпіда окремо. ТГ/ЗХС - це співвідношення, яке характеризує прямий вплив ТГ (ЛПДНЩ) на структуру, функцію та метаболізм ліпопротеїдів низької та високої щільності (ЛПНЩ і ЛПВЩ відповідно).

Методом твердофазного імуноферментативного аналізу визначали кількісний вміст фактора некрозу пухлин-, ІЛ-8, ІЛ-4 у сироватці крові за допомогою наборів реагентів ТОВ “Укрмедсервіс” (Донецьк).

Кількісне визначення імуноглобулінів G, A, M проводили методом радіальної імунодифузії у гелі.

Клініко-інструментальне обстеження включало: ЕКГ у спокої, кількісну двомірну ЕхоКГ, допплер-ЕхоКГ у частини хворих, реєстрацію артеріального тиску (АТ) і частоти серцевих скорочень (ЧСС) вранці, натщесерце.

ЕхоКГ дослідження проводили на апараті “Envision” фірми “Phillips” із селекторним, широкополосним датчиком із частотою 3-8 МГц у “В” і “М” режимах.

При проведенні допплер-ЕхоКГ вивчали діастолічну функцію ЛШ: оцінювали швидкість раннього діастолічного наповнення E, швидкість пізнього діастолічного наповнення А, співвідношення Е/А, час ізоволюмічного послаблення міокарда IVRT, час уповільнення раннього діастолічного наповнення DT.

Для оцінки послаблення систолічної функції ЛШ враховували не тільки величину фракції викиду (ФВ) (<45%), але й показники його дилатації – кінцевий діастолічний об’єм (КДО) ЛШ (більш 145 мл), кінцевий систолічний об’єм (КСО) ЛШ (більш 65 мл) та інші параметри.

Усі дані, отримані в результаті дослідження, опрацьовані за допомогою методу варіаційної статистики на персональному комп’ютері з обчисленням середньої величини М, середньоквадратичного відхилення , середньої помилки середньої величини m, критерію достовірності t, значення достовірності р. Різниці між показниками, що порівнювали, вважалися достовірними, якщо значення вірогідності було більшим або дорівнювало 95% (р0,05). Статистичну обробку проводили з використанням пакету прикладних програм Mikrosoft XP “Exel”.

Результати дослідження та їх обговорення. ХСН І стадії виявлена у 20 (15,8 %) хворих, ІІ А стадії – у 32 (25,2 %), ІІ Б – у 52 (40,9 %), ІІІ стадії – 23 (18,1 %), що відповідало критеріям Нью-Йоркської (NYHA) класифікації: І, ІІ, ІІІ і ІV функціональних класів.

Основою ХСН у обстежених хворих були хронічні форми ІХС, 65 (51,1%) з них – страждали також на артеріальну гіпертензію (АГ).

При І стадії ХСН (1 група, 20 хворих) поєднана ІХС з АГ була у 10 з них. Інфаркт міокарда в анамнезі - у 2 хворих. Напади стабільної стенокардії напруги І і ІІ ФК спостерігали у 12 хворих. У решти - стенокардія не діагностована. У 3 хворих виявлені порушення ритму серця (пароксизмальна або постійна миготлива аритмія). В обстежених хворих 1 групи не виявлено клінічних ознак застою у внутрішніх органах.

До 2 групи обстежених увійшли 32 хворих із ХСН ІІ А стадії. ІХС в поєднанні з АГ мала місце у 18 із них. Інфаркт міокарда в анамнезі був зафіксований у 4 хворих. На стенокардію страждали 11 хворих. У хворих при поєднанні ІХС з АГ клінічні ознаки захворювання були більш помітними. У 24 хворих перебіг захворювання ускладнювався аритмією - миготливою або екстрасистолічною (шлуночковою та/або надшлуночковою). У всіх пацієнтів відмічені різні ознаки помірно вираженої лівошлуночкової недостатності.

Серед 52 хворих із ХСН ІІ Б стадії (3 група) у 22 із них мала місце ІХС в поєднанні з АГ, у решти - ІХС була без АГ. У минулому інфаркт міокарда перенесли 5 хворих. У 42 хворих ХСН супроводжувалася порушеннями ритму серця – частіше миготливою аритмією та/або екстрасистолією. У хворих із ІІБ стадією ХСН стенокардію виявляли рідкіше, ніж при ХСН І та ІІА стадій. Ангінозні напади повністю були відсутніми у 44 обстежених 3 групи. ХСН ІІ Б стадії у обстежених хворих характеризувалася помітно більш тяжким перебігом, оскільки у них мало місце функціональне послаблення не тільки лівого, але і правого шлуночків. Наявність безбольового кардіосклерозу вказувала на значне пошкодження міокарда, в більшій мірі ЛШ, при якому відмічається втрата чутливості больових рецепторів. Значний внесок у складність і тяжкість перебігу ХСН у названої категорії хворих додавала лівопередсердна недостатність з миготливою аритмією. Пастозність і набряки нижніх кінцівок підтверджували наявність не тільки значних гемодинамічних розладів, але і порушень метаболізму, зокрема білкового, водно-сольового.

З 23 хворих з ІІІ стадією ХСН (4 група) у 15 з них серцева недостатність була зумовлена ІХС у поєднанні з АГ. Інфаркт міокарда в минулому перенесли 12 хворих. ІІІ стадія ХСН у хворих на ІХС в похилому віці, з урахуванням вираженої задишки, застійних явищ у малому і великому колах кровообігу, набряків, мала найбільш тяжкий перебіг.

По мірі зростання тяжкості перебігу ХСН, її функціонального класу, підвищувалася ЧСС і значно зменшувалася толерантність до фізичного навантаження, у тому числі за даними теста 6-хвилинної ходьби.

Таким чином, у обстежених хворих виявлені всі основні клінічні ознаки, на яких базується діагностика ХСН (табл.1). При цьому у хворих похилого віку можливі суттєві складності при інтерпретації клінічних симптомів, особливо на тлі супутньої патології.

Незважаючи на те, що ХСН в похилому віці характеризується наявністю поліорганної патології, в обстеження ми не включали хворих з симптоматичною артеріальною гіпертензією, тяжким перебігом цукрового діабету, хронічною нирковою недостатністю, дихальною недостатністю на тлі хронічного обструктивного захворювання легень, оскільки вони могли впливати на стан цитокінів, показники гуморального імунітету, а також значно погіршувати прогноз хворих із ХСН.

Таблиця 1

Типові ознаки ХСН в залежності від її стадії

№ п/п | Ознаки ХСН | Стадії ХСН,

кількість обстежених за групами

І

n=20 | ІІ А

n=32 | ІІ Б

n=52 | ІІІ

n=23

1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6

1

2 | Слабкість

Задишка | 14(70%)

12(60%) | 26(81%)

22(69%) | 47(90%)50(96%) | 23(100%)

23(100%)

3

4

5 | Серцебиття

Кашель

Порушення серцевого ритму | 9(45%)

-

3(15%) | 17(53%)

18(56%)

24(75%) | 22(42%)

28(54%)

42(81%) | 23(87%)

18(78%)

19(83%)

6

7 | Акроціаноз

Зміщення лівої межі серця | -

- | 5(15%)

15(47%) | 36(69%)

46(88%) | 20(87%)

23(100%)

8

9 | Зміни аускультативної картини серця

Зміни пульсу | 9(45%)

- | 27(84%)

15(47%) | 50(96%)

45(87%) | 23(100%)

21(91%)

10

11 | Ознаки застою крові в малому колі кровообігу

Ознаки застою крові в великому колі кровообігу | -

- | 22(67%)

- | 50(96%)

48(92%) | 23(100%)

23(100%)

12

13 | Периферійні набряки

Серцева кахексія | -

- | -

- | 38(73%)

- | 23(100%)

7(30%)

Групу порівняння складали 21 хворий на ІХС без будь-яких клінічних проявів ХСН – 14 чоловіків (66,7%) і 7 жінок (33,3%), середнім віком 74,3+1,0 років, 12 (57,1%) з них страждали на АГ. Крім того, за даними допплер-ЕхоКГ, в групі порівняння не виявлено ознак систолічної і діастолічної дисфункції ЛШ.

Методом допплер-ЕхоКГ обстежено 45 хворих із різними стадіями ХСН і 20 хворих на ІХС без будь-яких ознак ХСН.

Вивчення внутрішньосерцевої гемодинаміки і дисфункції міокарда лівого шлуночку у хворих із ХСН дозволило встановити, що у обстежених хворих мала місце як діастолічна, так і систолічна дисфункція міокарда ЛШ.

Серед обстежених хворих у ранньому періоді ХСН (22 хворих) виявили нормальну форму діастолічного наповнення ЛШ у 4 (18,2%) хворих, анормальне послаблення – у 15 (68,2%), рестриктивне послаблення – у 3 (13,6%). У пізньому періоді ХСН (23 хворих) нормальне наповнення ЛШ виявили лише у 2 (8,7%) хворих, анормальне послаблення ЛШ – у 15 (65,2%), рестриктивне – у 6 (26,1%). Таким чином, у хворих із ХСН в похилому віці набагато частіше зустрічається діастолічна дисфункція у формі анормального послаблення, при якому тиск у лівому передсерді звичайно не підвищується, рідкіше – у формі рестриктивного послаблення ЛШ, яке є найбільш характерним для пізнього періоду ХСН (при цьому підвищується тиск у лівому передсерді).

Зростання тяжкості клінічної симптоматики ХСН супроводжується змінами низки параметрів ЛШ, насамперед КСР, КСО, КДР та КДО, які мають найвищі значення при ХСН ІІБ і ІІІ стадіях.

Скорочувальна функція в ранньому періоді ХСН (І і ІІА стадії) навіть не мала суттєвих відхилень від норми, незважаючи на збільшення об’ємів ЛШ, що може свідчити про адекватну компенсацію скорочувальної функції серця. Можна припустити, що виявлене деяке підвищення УО у хворих із ХСН ІІА стадії обумовлено балансом як скорочувальної спроможності серця, так і венозного вертання. Тоді як у хворих з ІІБ і ІІІ стадіями ХСН має місце несбалансоване підвищення венозного вертання. Збільшення КСО та КДО ЛШ при зниженні показників скорочувальної спроможності міокарда відображає недостатню ефективність компенсаторних механізмів. Збереження досить високого показника МО забезпечується, ймовірно, за рахунок підвищення ЧСС, яка зростає в міру підсилення симптоматики ХСН.

Таким чином, для хворих з тяжким перебігом ХСН, крім признаків вогнещевих уражень міокарда ( у обстежених з інфарктом міокарда в анамнезі), притаманним є зниження функціональних показників скорочуваності ЛШ (%ДS, Vcf), насосної його функції (ФВ, УО) і розширення порожнини ЛШ (КДР, КСР).

На перших же етапах розвитку ХСН було зареєстровано погіршення діастолічної функції ЛШ, яке виявлялося підвищенням періоду ізоволюмічного послаблення (IVRT), часу уповільнення раннього діастолічного наповнення (DТ) і швидкості пізнього діастолічного (передсердного) наповнення (А), зниженням швидкості раннього діастолічного наповнення (Е) та співвідношення Е/А. Отримані дані залежали від стадії ХСН. Діастолічна дисфункція часто супроводжується збереженою систолічною функцією. Особливо це відноситься до хворих у ранньому періоді ХСН.

Так, у хворих із ХСН ІІ А ст. систолічну дисфункцію відмічали лише в 18% випадків на тлі дилатації ЛШ, що свідчить про те, що діастолічна дисфункція у осіб похилого віку з’являється на більш ранніх етапах розвитку ХСН та, ймовірно, передує виникненню систолічної дисфункції ЛШ. В міру прогресування недостатності кровообігу при ХСН ІІ Б ст. систолічна дисфункція зареєстрована у 100% випадків, а частота діастолічної дисфункції ЛШ знижувалася до 50% в сполученні з достовірним зменшенням DТ, особливо вираженим на останній, ІІІ стадії ХСН. Тобто, такі дані є найбільш характерними для високих функціональних класів ХСН, оскільки DТ ЛШ відображає швидкість зниження градієнта тиску між лівим передсердям та шлуночком.

Уповільнення міокардіальної релаксації призводить до “недозаповнення” порожнини ЛШ у ранню діастолу, що обумовлює у подальшому повільне зростання тиску у ЛШ і, відповідно, підвищення DТ до певного рівня (у хворих із ХСН ІІА стадії). Напроти, при підвищенні жорсткості міокарда тиск у порожнині ЛШ швидко зростає і DТ зменшується, що спостерігали у групах хворих ІХС із ХСН ІІ Б і ІІІ стадій. Зменшення частоти реєстрації діастолічної дисфункції ЛШ в пізній період ХСН (ІІБ і ІІІ стадії) може свідчити про псевдонормалізацію діастолічного спектру в міру прогресуваня ХСН і збільшення ригідності ЛШ.

Таким чином, при проведенні комплексного ЕхоКГ дослідження і інтерпретації результатів необхідно враховувати вікові особливості у стані внутрішносерцевої гемодинаміки. Особлива роль у даному аспекті належить діагностиці діастолічної дисфункції міокарда ЛШ. Для хворих на ІХС похилого віку пріоритетним має бути медикаментозна корекція саме проявів діастолічної дисфункції.

Наші імунологічні дослідження складалися із вивчення гуморальних факторів імунітету (імуноглобуліни G, M, A) та цитокінів (фактор некрозу пухлин-, ІЛ-8, ІЛ-4).

Вміст фактора некрозу пухлин- в плазмі периферійної венозної крові ми вивчали у 82 хворих із ХСН, зумовленої ІХС. Групу порівняння становили 15 хворих на ІХС без ознак ХСН. Контрольна група мала у своєму складі 16 пацієнтів без ІХС.

Результати наших досліджень свідчать про те, що при усіх стадіях ХСН має місце підвищення рівня фактора некрозу пухлин-. Це підвищення має тенденцію до зростання по мірі прогресування ХСН. Навіть у хворих із І стадією ХСН вміст фактора некрозу пухлин у плазмі крові в середньому становив (154,714,0) пг/мл і значно (у 4-7 разів) перевищував цей показник як у групі порівняння, так і в контрольній групі.

У хворих із ХСН ІІ А стадії коливання вмісту фактора некрозу пухлин- в плазмі крові мали більш широкий діапазон, ніж при І стадії ХСН, і в середньому величина названого параметру складала (163,312,0) пг/мл. Цей показник значно перевищув дані групи порівняння і контролю, але достовірно не відрізнявся від аналогічного показника при І стадії ХСН (р 0,05).

Найбільш значне підвищення вмісту фактора некрозу пухлин- в плазмі крові спостерігали у хворих із ІІ Б стадією ХСН - концентрація його в плазмі крові була максимальною і становила (190,39,9) пг/мл (p0,001 при порівнянні з групами порівняння і контролю). При цьому рівень фактора некрозу пухлин- у плазмі крові хворих ІІБ стадії ХСН достовірно підвищувався також у порівнянні з хворими І і ІІА стадій ХСН (p 0,05).

У хворих із ХСН ІІІ стадією рівень фактора некрозу пухлин- у плазмі крові в середньому складав (172,513,4) пг/мл і достовірно не відрізнявся від аналогічного показника у хворих з І, ІІА і ІІБ стадіями ХСН (p > 0,05).

Таким чином, рівень фактора некрозу пухлин- підвищувався як в початковому (ранньому), так і в пізньому (розвинутому) періодах ХСН. Тобто, як діастолічна, так і систолічна форми ХСН характеризуються зростанням рівня цього цитокіну.

Можливо, що відсутність чіткої динаміки фактора некрозу пухлин- в залежності від стадії ХСН пов’язана з тим, що рівень його зумовлен не тільки ступенем вираженості ХСН, але й індивідуальною характеристикою хворих (особливістю перебігу захворювання - поєднанням ІХС з АГ, наявністю стенокардії, ступенем порушень нервової і нервово-ендокринної регуляції та ін.).

Проведення кореляційного аналізу параметрів гемодинаміки і вмісту фактора некрозу пухлин-б дозволило виявити значний взаємозв’язок цих показників, тобто: рівень зазначеного цітокіну в плазмі крові підвищувався паралельно зниженню ФВ (r =-0,58, p0,05); збільшенню кінцевих діастолічного (r =0,44, p0,05), і систолічного об’ємів ЛШ (r =0,38, p0,05). Отже, системна продукція фактора некрозу пухлин- підвищується по мірі послаблення скорочувальної функції серця.

Але рівень фактора некрозу пухлин- не мав тісного зв’язку з головними показниками діастолічної функції ЛШ (з відношенням Е/А r =0,21; IVRT r = 0,18; DT r =0,26; р0,05).

Можна припустити, що підвищення вмісту цитокінів у початковому періоді ХСН пов’язане з імунним запаленням стінок вінцевих артерій, яке є характерним для розвитку атеросклерозу.

Про наявність атеросклерозу в обстежених хворих можуть свідчити виявлені при ХСН ІІБ і ІІІ стадій значні порушення ліпідного обміну - гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, підвищення співвідношення ТГ/ЗХС. Хоча виявлені особливості ліпідного профілю ще не є атеросклероз, але вони значно сприяють його розвитку.

Тим більше, що співвідношення ТГ/ЗХС позитивно і досить тісно корелювало з рівнем фактора некрозу пухлин-б – особливо при ІІБ і ІІІ стадіях – r=0,58, p<0,05 і r=0,64, p<0,05 (при І стадії - r=0,38, p<0,05; ІІ стадії - r=0,46, p<0,05), що може свідчити про важливу роль функціонального стану печінки як у обміні ліпідів , так, можливо, у підтримці системного імунного запалення. Порушення функції гепатоцитів у свою чергу сприяє розвитку і поглибленню вторинної дісліпопротеїдемії (Г.Д.Фадєєнко і співавт., 2005).

Отже, у хворих на ІХС підвищення концентрації фактора некрозу пухлин- в плазмі крові, як ознака імунного запалення, може відображати не тільки розвиток і прогресування атеросклерозу вінцевих артерій, але й серцевої недостатності, особливо при тяжких її стадіях, коли значно зростають порушення ліпідного обміну. У цей час вважається, що запальна активація не є причиною ХСН per se, а являє собою механізм саме прогресування, погіршення перебігу ХСН (В.І.Волков і співавт., 2004). Подальший розвиток атеросклерозу вінцевих судин , зокрема через ішемію міокарда, може сприяти послабленню функціонального стану міокарда і зростанню серцевої недостатності.

Важливим фактором розвитку атеросклерозу і ІХС, а також розвитку ХСН є АГ. Попередніми дослідженнями доведено тісний взаємозв’язок між АГ і атеросклерозом. Проте, нашими дослідженнями показано, що у хворих на ІХС в поєднанні з АГ і у хворих без АГ при однакових стадіях ХСН показники рівня фактора некрозу пухлин- імовірно не відрізнялися один від одного - (14913) пг/мл і (16815) пг/мл, р0,05. Можливо, це пов’язане з тим, що імунне запалення в однаковій мірі діє на зміни міокарда, які мають місце при АГ, гіпертрофії ЛШ та її наслідках, а також при атеросклеротичному кардіосклерозі та ішемії міокарда.

У хворих із ХСН з нападами стабільної стенокардії напруги рівень фактора некрозу пухлин- - (193,711,6 ) пг/мл - імовірно відрізнявся від аналогічного показника у хворих без нападів стенокардії - (163,58,0) пг/мл, p 0,05. Рівень у плазмі крові ІЛ-8 - (121,44,4) пг/мл - у хворих із нападами стабільної стенокардії напруги також був вірогідно вищим у порівнянні з хворими без стенокардії - (106,45,2) пг/мл, p 0,05, як і вміст у плазмі крові ІЛ-4 - (43,12,9) пг/мл і (36,23,1) пг/мл, відповідно, p 0,05.

Отже, у хворих із ХСН у поєднанні з нападами стабільної стенокардії напруги спостерігали вірогідне підвищення вмісту в плазмі крові фактора некрозу пухлин-, ІЛ-8 і ІЛ-4, в порівнянні з хворими без нападів стенокардії. Підвищення вмісту фактора некрозу пухлин- в плазмі крові у хворих із ХСН, які страждають на стенокардію напруги, може вказувати на те, що імунне запалення є важливим фактором розвитку тяжкого клінічного перебігу ХСН. Цей зв’язок цитокінів з ускладненим та прогресуючим перебігом ХСН може реалізуватися шляхом прямої пошкоджуючої дії фактора некрозу пухлин- на кардіоміоцити і периферійні тканини.

Вміст прозапального ІЛ-8 і протизапального ІЛ-4 ми вивчали у 47 хворих із різними стадіями ХСН.

Концентрація ІЛ-8 в плазмі крові підвищується при усіх стадіях ХСН, навіть у ранньому періоді ХСН (І і ІІ А стадії), при співставленні як із групою порівняння, так і групою контролю.

Таким чином, вміст у плазмі крові прозапальних цитокінів (фактора некрозу пухлин- і ІЛ-8) є підвищеним як у ранній, так і в пізній періоди ХСН. Ці однонаправлені зрушення вмісту названих біологічно активних речовин можуть вказувати на потужний розвиток імунного запалення у хворих із ХСН.

Результати вивчення рівня протизапального ІЛ-4 в плазмі крові у хворих із ХСН також свідчить про його підвищення при усіх стадіях ХСН, особливо при ІІБ стадії (більш ніж в 1,5 рази при співставленні з даними групи порівняння і контролю). ІЛ-4 називають критичним цитокіном запалення. Саме він виступає ключовим сигналом диференціювання СД4 в хелпери типу 2 та індикує експресію імуноглобулінів G i E.

Серед представників гуморального імунітету важливе місце посідають імуноглобуліни (Ig) - специфічні антитела, які є продуктами гуморальної імунної відповіді. Їх відносять до набутих факторів імунітету.

У 98 хворих похилого віку із ХСН ми вивчали імуноглобуліни G, M, A.

Але істотних змін вмісту IgG і IgA в плазмі крові у хворих із ХСН в похилому віці, при співставленні з групою порівняння, виявлено не було. Лише концентрація IgM вірогідно зменшувалася, принаймні у хворих ІІА, ІІБ і, особливо, ІІІ стадій, при цьому групи між собою за цим показником достовірно не відрізнялися.

У всіх хворих на ІХС, у тому числі й в групі порівняння, вміст у плазмі крові імуноглобулінів був значно нижчим за рівень його у групі контролю. Така різниця пов’язана із суттєвими віковими особливостями груп хворих із ІХС, а також відсутністю будь-яких серцево-судинних захворювань у контрольній групі обстежених.

Не визначено змін і при порівнянні груп хворих із ХСН з різним клінічним перебігом ІХС – з АГ і без АГ, зі стенокардією напруги і без неї.

Тенденції до зменшення вмісту в крові імуноглобулінів, перш за все IgM, у хворих із ХСН похилого віку є одним із факторів, який сприяє переважанню в реакціях імунітету і розвитку імунного запалення дії прозапальних цитокінів. У свою чергу це може призводити до порушень діастолічної і систолічної дисфункцій міокарда і прогресуючого перебігу ХСН.

Для клінічної практики важливе значення мають зміни активності цитокінової системи під впливом патогенетичної терапії, насамперед інгібіторів АПФ ( в нашому дослідженні – еналаприлу малеат) та бета-адреноблокаторів (метопрололу сукцинат).

До груп хворих, яких спостерігали в динаміці лікування, увійшли 49 пацієнтів із ХСН IIБ стадією, тобто найчисельніший контингент обстежених з приблизно однаковою тяжкістю захворювання та його тривалістю.

Нами простежено процес лікування 16 хворих із ХСН ІІБ стадії в динаміці комплексної терапії (діуретики, серцеві глікозиди, антиагреганти, пролонговані нітрати), яким призначали також інгібітор АПФ еналаприлу малеат (в дозах 10-20 мг/добу). 17 хворих отримували еналаприл в комбінації з селективним блокатором -адренергічних рецепторів - метопрололом сукцинатом в дозах 25-50 мг/добу, на протязі 21-27 діб.

Метопрололу сукцинат (без еналаприлу) в тій же дозі протягом того ж терміну в комплексній терапії отримували ще 16 хворих із ХСН, які мали стабільний перебіг захворювання без явних проявів гострої лівошлуночкової недостатності та інших протипоказань до призначення бета-адреноблокаторів. Як зазвичай, дозу бета-адреноблокатора титрували з початкової 12,5 мг 1 раз на добу та підвищували її за необхідністю кожні 5-7 діб, досягаючи добової дози 25-50 мг. Однак цільової дози (200 мг на добу) не досягли в жодному випадку.

Хоча термін лікування хворих із ХСН необмежений (практично ці пацієнти змушені лікуватися протягом усього життя), але за 3-4 тижні можна чітко з’ясувати тенденції щодо ефективності призначеної терапії, в тому числі за даними допоміжних методів дослідження, які ми обрали.

При лікуванні із застосуванням еналаприлу відмічено зменшення розмірів ЛШ, збільшення УО і ХО. Зростала й скорочувальна спроможність міокарда, про що свідчить збільшення ФВ та показника % ДS. Тобто еналаприл в індивідуально підібраній дозі сприяє поліпшенню систолічної функції ЛШ. При цьому не спостерігається збільшення ЧСС.

Під впливом метопрололу показники, що характеризують скорочувальну та насосну функції міокарда, мали зворотну динаміку: зростав КСР ЛШ (p<0,05); відмічена тенденція до підвищення КСО, КДО ЛШ, тенденція до зменшення ФВ, Vcf, зменшувався достовірно ХО (p<0,05). Відсутність зазначеного в Міжнародних дослідженнях (в тому числі MERIT-HF) підвищення скорочувальної спроможності міокарда у хворих із ХСН при використанні метопрололу сукцинату ми пояснювали недостатньою антигіпертензивною дією препарату, а також неадекватним зменшенням ЧСС.

Комбінована терапія (еналаприлу малеат + метопрололу сукцинат) призводила до зниження КСО, при цьому підвищувалися УО, ХО і ФВ. Vcf та % ДS залишалися на вихідному рівні. Тобто спільне використання еналаприлу та метопрололу ефективно попереджало можливий розвиток кардіодепресивних ефектів, притаманних в-адреноблокаторам.

При використанні метопрололу відмічено чітке поліпшення діастолічної функції ЛШ, що проявлялося у достовірному підвищенні співвідношення Е/А, переважно за рахунок зниження (p <0,05) швидкості пізнього діастолічного наповнення (А). Щодо інших показників діастолічної функції (IVRT, DТ), то вони не зазнавали статистично значущих змін. В меншій мірі змінювалися зазначені показники під впливом еналаприлу малеату, але зменшення DТ (p<0,05) на тлі деякого підвищення співвідношення Е/А (p>0,05) може свідчити про позитивний ефект інгібітору АПФ на діастолічну функцію міокарда. Ймовірно, відсутність виражених змін вивчаємих показників пов’язано з відносно обмеженою тривалістю спостереження.

Найбільш суттєве усунення діастолічної дисфункції ми спостерігали в групі хворих, які одержували еналаприлу малеат та метопрололу сукцинат у складі комбінованої терапії. У цих хворих вже через 3-4 тижні спостереження визначали суттєве зниження показників А, DT, та підвищення співвідношення Е/А (p<0,05 для змін названих параметрів).

Дані ехокардіографії у динаміці патогенетичної терапії дозволили спостерігати “взаємонивелюючі” і, ймовірно, “взаємопотенцюючі” гемодинамічні ефекти еналаприлу та метопрололу.

У зв’язку з вище наведеними даними, викликає цікавість динаміка інтерлейкінів під впливом терапії, що призначалася. Результати наших досліджень показали, що включення інгібітора АПФ еналаприлу, в тому числі в його комбінації з -адреноблокатором метопрололом, сприяє зменшенню в плазмі крові концентрацій фактора некрозу пухлин-, ІЛ-8 і ІЛ-4 (рис. 1, 2), тоді як призначення селективного блокатора -адренергічних рецепторів метопрололу в терапевтичних дозах (без еналаприлу) в комплексній терапії ХСН знижує лише рівень у плазмі крові ІЛ-4 (рис 3).

Наведені результати досліджень показали, що включення до комплексної терапії блокатора -адренергічних рецепторів метопролола сукцинату достовірно знижує лише концентрацію в плазмі крові ІЛ-4, тоді як рівень фактора некрозу пухлин- і ІЛ-8 у плазмі крові після лікування практично не змінюється.

Результати наших спостережень показали, що важливою дією інгібіторів АПФ, зокрема еналаприла малеату, можна вважати їх антицитокіновий ефект. Поряд із модулюючим впливом на РААС та інші системи нейрогуморальної регуляції, виражена антицитокінова дія інгібіторів АПФ становить їх у ряд найактивніших препаратів для лікування хворих із ХСН.

Важливо відмітити, що терапія хворих із ХСН може бути більш ефективнішою при поєднанні інгібіторів АПФ з блокаторами -адренергічних рецепторів. Це пов’язано, ймовірно, з різними механізмами гальмування активності симпатико-адреналової системи під впливом названих груп препаратів.

Тому нами запропоновано визначення показників, які можуть служити ранніми діагностичними і прогностичними критеріями ХСН (фактор некрозу пухлин-б, ІЛ-8, ІЛ-4). Ці ж параметри можна використовувати в оцінці індивідуальної чутливості до