МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ЛЬВІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

імені ДАНИЛА ГАЛИЦЬКОГО

МАЛАЧИНСЬКА МАРІЯ ЙОСИПІВНА

УДК: 618.39+618.36-006.325)-036.82

РЕАБІЛІТАЦІЯ ГЕНЕРАТИВНОЇ ФУНКЦІЇ ЖІНОК ЗІ ЗВИЧНИМ

НЕВИНОШУВАННЯМ І ГЕСТАЦІЙНОЮ ТРОФОБЛАСТИЧНОЮ ХВОРОБОЮ

(ПУХИРНИМ ЗАНЕСКОМ) В АНАМНЕЗІ

14.01.01 Ї акушерство та гінекологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Львів - 2007

Дисертацією є рукопис

Роботу виконано на кафедрі акушерства, гінекології та перинатології факультету післядипломної освіти Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Пирогова Віра Іванівна,

Львівський національний медичний університет

імені Данила Галицького МОЗ України,

завідувач кафедри акушерства, гінекології та

перинатології факультету післядипломної освіти

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Маляр Василь Андрійович,

Ужгородський національний університет

МОіН України, завідувач кафедри акушерства

та гінекології медичного факультету

доктор медичних наук, професор

Жук Світлана Іванівна,

Національна медична академія післядипломної освіти

імені П.Л. Шупика МОЗ України, професор кафедри

акушерства, гінекології та перинатології

Захист відбудеться ”08” вересня 2007р. о 11год. на

засіданні спеціалізованої вченої ради Д 35.600.04 при Львівському національному

медичному університеті імені Данила Галицького (79010, Львів, вул. Пекарська, 69).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького МОЗ України (79000, Львів, вул. Січових Стрільців, 6).

Автореферат розісланий "04" серпня 2007 року

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук Попович А.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми: Серед акушерських ускладнень, що протягом останніх років не мають тенденції до зниження як в Україні, так і в світі, велику частку займає невиношування вагітності, а в його структурі – звичне невиношування і вагітність, що не розвивається (Л.М. Добровольська, 2000; С.П.Писарева, 2001; О.Н.Аржанова, 2004; K.Scroggins і співав., 2000). У той же час жінки з вагітністю, що не розвивається, складають групу ризику розвитку гестаційної трофобластичної хвороби (ГТХ) (Ю.А.Гриневич, Л.Г.Югринова, 1999; Г.М. Савельева і співавт., 2000; В.Н. Тарасов і співавт., 2001; С.І.Жук і співав., 2004; И.С.Сидорова, Н.А.Шешукова, 2006).

ГТХ, зокрема пухирний занесок, незважаючи на відносну рідкість, займає особливе місце у патології репродуктивної системи (S.Steigrad, 2003). Небезпека малігнізації, порушення репродуктивного здоров’я жінок фертильного віку, які мають найбільший репродуктивний та соціальний потенціал, надає проблемі пухирного занеску значної медико-соціальної актуальності (Л.І.Воробйова, 2002; Н.П.Цип, 2002; Л.А.Мещерякова, 2004; K. Вabu, 2007). Враховуючи, що розвитку гестаційної трофобластичної хвороби передує вагітність і патологія виникає переважно у жінок раннього дітородного віку, в умовах демографічної кризи надзвичайно важливим є збереження репродуктивного потенціалу нації (Б.М.Венцківский, 2000; Н.Г.Гойда, 2000; В.Ф.Нагорная і співіавт., 2006).

Вагітність, яка перебігає фізіологічно, являє собою складний біологічний процес, у становленні адаптаційно-регуляторних механізмів якого провідна роль належить ендокринній та імунній системам (Ю.П. Вдовіченко, 2002; Л.І.Іванюта, С.О.Іванюта, 2006). Різноманітні патологічні впливи зовнішнього і внутрішнього середовищ, поширеність шкідливих звичок, соціально-економічна нестабільність сприяють дискоординації діяльності репродуктивної системи, що в подальшому призводить до проліферативних гінекологічних захворювань, невиношування вагітності та безпліддя (Т.Ф.Татарчук, Я.П.Сольский, 2003; С.І.Жук, 2004; G.Graziosi і співавт., 2004).

Незважаючи на те, що в останні роки знання про епідеміологію та чинники ризику пухирного занеску (ПЗ) значно розширились, не вирішеним залишається ряд важливих питань (Л.И.Воробьева і співавт., 2006; F.Golfier і співавт., 2007). Зокрема, не досліджені епідеміологічні характеристики часткового та повного ПЗ; зв’язок інфікування герпесвірусами з розвитком пухирного занеску, ризик невиношування вагітності та особливості гестаційного процесу після перенесеного пухирного занеску, не визначені характеристики хворих з патологією трофобласту, у яких є ризик розвитку персистуючої трофобластичної хвороби (Л.А.Мещерякова і співавт., 2004; N.Ngoc і співавт., 2002). Зберігаються труднощі ранньої діагностики уражень позазародкових елементів і плода при ПЗ, залишаються остаточно нез'ясованими питання взаємозв'язку імунологічних, метаболічних та гормональних порушень після перенесеного пухирного занеску (Н.П.Цип, 2002; Т.М.Козаренко, 2006; B.Piura і співавт., 2007).

Відсутні загальноприйняті підходи до реабілітації репродуктивної функції жінок, які перенесли ПЗ, не визначені терміни і обсяг проведення специфічної терапії поза вагітністю, особливо при вірусному інфікуванні, вплив проведеного лікування на перебіг наступної вагітності і ефективність попередження антенатальних ускладнень (M.Grenin і співавт., 2001; N.Sebire і співавт., 2003).

Потребують розробки питання прегравідарної підготовки даної групи хворих, пошук шляхів корекції імунного та гормонального гомеостазу для оптимізації перебігу наступної вагітності і покращення перинатальних наслідків (И.В.Кузнецова, 2000; В.Ф. Петербурзька, 2000; І.Б.Вовк і співавт., 2003; S.Zukauskaite і співавт., 2005), що і зумовило мету нашої роботи.

Зв’язок роботи з науковими програмами. Дисертація виконана згідно плану науково-дослідної роботи кафедри акушерства, гінекології та перинатології факультету післядипломної освіти Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького “Вивчити перинатальні наслідки у жінок, інфікованих збудниками, які передаються статевим шляхом (ЗПСШ), розробити шляхи профілактики порушень, діагностично-лікувальні алгоритми” (№ державної реєстрації 0101U009232), яка виконувалась у межах Національної програми „Репродуктивне здоров’я 2001 - 2005”.

Мета дослідження – зниження частоти перинатальних втрат і антенатальної патології у жінок з пухирним занеском в анамнезі шляхом розробки і впровадження комплексу профілактично-лікувальних заходів на основі вивчення маркерів формування порушень репродуктивного здоров’я, гормональних, імунологічних, функціональних параметрів статевої системи.

Задачі дослідження:

1. Провести ретроспективний аналіз перебігу пухирного занеску, структури невиношування вагітності, діагностично-лікувальних заходів за матеріалами гінекологічних закладів м. Львова.

2. Вивчити стан гормонального та імунологічного гомеостазу, морфологічну структуру позазародкових елементів у жінок із пухирним занеском.

3. Вивчити особливості гестаційного процесу, гормонального та імунологічного гомеостазу у вагітних з невиношуванням вагітності і ПЗ в анамнезі.

4. Розробити діагностично-лікувальний алгоритм з метою прогнозування, ранньої діагностики, профілактики ускладнень гестаційного процесу у жінок з невиношуванням вагітності і пухирним занеском в анамнезі.

5. Вивчити клінічну ефективність комплексу заходів реабілітації генеративної функції жінок після перенесеного пухирного занеску.

Об’єкт дослідження: генеративна функція жінок із пухирним занеском і невиношуванням вагітності в анамнезі.

Предмет дослідження: гормональні, імунологічні, структурно-функціональні параметри репродуктивної системи жінок зі звичним невиношуванням і перенесеним пухирним занеском.

Методи дослідження: клінічні, ультрасонографічні, гормональні, біохімічні, імунологічні, мікробіологічні, молекулярно-біологічні, морфологічні, математично-статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Суттєвою науковою новизною відрізняються дані про поширеність, варіанти, особливості перебігу пухирного занеску, структуру невиношування у жінок із перенесеною гестаційною трофобластичною хворобою. Отримані нові дані про гормональні параметри репродуктивної системи і імунологічні зміни у жінок з невиношуванням вагітності після перенесеного пухирного занеску. Доповнені відомості про особливості перебігу вагітності, частоту і структуру антенатальних і перинатальних ускладнень після перенесеного пухирного занеску. Розширені дані про зв’язок гормональних, імунологічних та метаболічних змін, що виникають при невиношуванні вагітності у жінок, що перенесли пухирний занесок. Одержані нові дані щодо ролі перенесеного пухирного занеску у формуванні порушень репродуктивного здоров’я та перебігу наступних вагітностей. Суттєвою науковою новизною відрізняються дані щодо прогностичної цінності поєднаного визначення рівнів ХГ і трофобластичного бета-1 глікопротеїну (ТБГ) у сироватці крові для ранньої диференційної діагностики ускладнень вагітності та прогнозування невиношування у жінок з пухирним занеском в анамнезі. Обґрунтовано необхідність своєчасного адекватного обстеження вагітних із загрозою невиношування, підозрою на аномалії розвитку плідного яйця для своєчасної діагностики гестаційної трофобластичної хвороби. Доведено, що використання імуномодулюючої терапії сприяє сприятливому перебігу після видалення пухирного занеску та відновленню генеративної функції жінок.

Практичне значення одержаних результатів. На підставі комплексного вивчення функціонального стану гіпофізарно-яєчникової, імунної систем та метаболічних змін до та під час вагітності у жінок зі звичним невиношуванням і ГТХ в анамнезі розроблені диференційовані методи прегравідарної підготовки. Запропоновано комплекс профілактично-лікувальних заходів, спрямованих на корекцію імунологічних та гормональних зрушень внаслідок перенесеного ПЗ і втрат плода. Впровадження в практику запропонованих методів прегравідарної підготовки для оптимізації перебігу гестаційного процесу дозволило покращити перинатальні наслідки вагітності у жінок з перенесеним ПЗ та невиношуванням вагітності.

Комплекс профілактично-лікувальних заходів впроваджено у роботу гінекологічних відділень м.м. Львова, Донецька, Рівне. Теоретичні положення дисертаційної роботи використовуються у навчальному процесі на кафедрі акушерства, гінекології та перинатології ФПДО Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького.

Особистий внесок здобувача. Отримані дані є результатом самостійної роботи дисертанта. Дисертантом проведено аналіз вітчизняної та іноземної літератури за обраною проблемою, здійснено патентно-інформаційний пошук, методологічне обґрунтування і формулювання мети і задач роботи. Автор самостійно проводила клінічне та ультрасонографічне обстеження хворих, формування клінічних груп, лабораторні дослідження виконані за її участю. Статистична обробка даних, аналіз й узагальнення результатів клінічних, імунологічних, гормональних, апаратних досліджень, формулювання основних положень дисертації виконані автором особисто. Висновки та практичні рекомендації сформульовані разом із керівником, дисертантом забезпечено впровадження їх у практику та відображення в опублікованих працях за темою роботи. Всі розділи дисертації, а також друковані праці написані здобувачем особисто (співавтору публікацій, як керівнику роботи, належить ідея дослідження).

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідались і обговорювались на конференції молодих вчених Львівського національного університету імені Данила Галицького (Львів, 2004); 59-й науково–практичній конференції студентів та молодих вчених з міжнародною участю „Актуальні питання сучасної медицини” (Київ, 2005); ІІ-й науковій конференції студентів та молодих вчених з міжнародною участю (Вінниця, 2005); науково-практичній конференції "Актуальні питання сучасного акушерства" (Тернопіль, 2005); міжнародній школі-семінарі „Ультразвукові дослідження в хірургії” (Крим, 2005).

Публікації. За результатами дисертації опубліковано 8 робіт, з них 4 статті у наукових фахових виданнях, затверджених ВАК України, 4 роботи у матеріалах і збірниках наукових конгресів і конференцій.

Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 134 сторінках комп'ютерного тексту і складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів дослідження, 4 розділів власних досліджень, аналізу й узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій. Список використаних джерел містить 228 робіт, з них 137 – країн СНД, 91 – зарубіжних авторів і займає 22 сторінки. Робота ілюстрована 17 таблицями і 17 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Об'єкт, методи та методологія досліджень. На першому етапі за матеріалами гінекологічних відділень Львівської обласної клінічної лікарні, Львівської комунальної клінічної лікарні швидкої медичної допомоги та Львівського обласного перинатального центру за період з 1997 по 2000 рр. проведено ретроспективний аналіз 388 історій хвороб жінок із самовільним перериванням вагітності у І триместрі, з яких 88 (22,7 %) спостережень склали випадки пухирного занеску.

На другому етапі роботи проведено консультування, обстеження та стаціонарне лікування 196 пацієнток, які перебували у гінекологічних відділеннях Львівського державного обласного перинатального центру у 2003 - 2005 роках. Враховуючи подібність клінічної симптоматики невиношування вагітності та пухирного занеску, у дослідження були включені хворі з невиношуванням вагітності та ГТХ.

Першу групу склали 59 хворих з пухирним занеском (відповідно до класифікації ГТХ), які перебували під спостереженням протягом двох – чотирьох років після евакуації пухирного занеску.

У другу групу віднесли 57 вагітних із пухирним занеском в анамнезі. Відповідно до підготовки до даної вагітності пацієнтки були розподілені на дві підгрупи: 2А підгрупа – 33 вагітних, які отримували прегравідарну підготовку до планованої вагітності (з них 15 – пацієнтки з першої основної групи); 2В підгрупа – 24 вагітних з не планованою вагітністю.

Третю групу склали 30 жінок із вагітністю, що не розвивається.

У четверту групу увійшли 50 вагітних, що страждали на звичне невиношування вагітності. Відповідно до підготовки до даної вагітності пацієнтки були розподілені на дві підгрупи: 4А підгрупа – 30 вагітних, які отримували підготовку до планованої вагітності; 4В підгрупа – 20 вагітних з непланованою даною вагітністю, які не отримували прегравідарної підготовки.

Контрольну групу склали 25 вагітних з відсутністю гестаційних ускладнень, обтяженого гінекологічного та акушерського анамнезу.

Всі хворі, включені у дослідження, були у розквіті репродуктивного періоду у віці від 18 до 46 років, який в середньому складав 28,1 ± 4,5 років.

Комплексне обстеження пацієнток включало загально-клінічні, апаратні, імуноферментні, імунологічні, мікробіологічні методи дослідження.

Вивчення соматичного статусу, об’єктивне загально-соматичне, клініко-лабораторне, гінекологічне обстеження та клінічне обстеження молочних залоз проводили рутинними методами. Ультразвукове дослідження (УЗД) органів малого тазу проводили методами трансабдомінальної та трансвагінальної ехографії в режимі реального часу за стандартною методикою конвексними датчиками з частотою 2-5 МГц і 4-9 МГц на ультразвуковому апараті SonoАсе 9900.

Гормональні дослідження поза вагітністю включали визначення рівнів гонадотропних гормонів гіпофізу – фолікулостимулюючого (ФСГ), лютеїнізуючого (ЛГ), пролактину (ПРЛ), стероїдних гормонів яєчників – естрадіолу (Е2), прогестерону (П), в субодиниці хоріонічного гонадотропіну (ХГ) у сироватці крові імуноферментним методом з використанням тест-систем „Вектор-Бест” (Росія) та „Hoffman la Roche” (Франція) на 22-24 день менструального циклу (МЦ).

Визначення гормонів фетоплацентарного комплексу (ФПК) у сироватці крові вагітних – естріолу (Е3), прогестерону (П), плацентарного лактогену (ПЛ), в-???субодиниці хоріонічного гонадотропіну (ХГ) проводили імуноферментним методом з використанням тест-систем (ELISA KIT, DRG, USA; ІФА „Хема”; Алкор-Біо, Росія; „Прегнамон-стріп”, ЗАО „Вектор-Бест”, Росія) на стріповому імуноферментному аналізаторі „Stat Fax 303 Plus” (США). Кількісне визначення трофобластичного в-1-глікопротеїну у сироватці крові проводили імуноферментним методом із використанням тест-системи „ТБГ-ІФА-Бест-стріп”, ЗАО „Вектор-Бест” (Росія). Для уникнення впливу коливань вмісту гормонів протягом доби кров для гормональних досліджень забирали в умовах фізіологічного спокою вранці натще, отриману при центрифугуванні сироватку зберігали у замороженому стані при – 20 є С до проведення дослідження.

Комплекс імунологічних досліджень включав фенотипування лімфоцитів методом проточної цитометрії на цитометрі FACScan (фірма Becton Dickenson, Coulter, Daco) з використанням наборів моноклональних антитіл до СD3+, СD4+, СD8+, CD4+/CD8+, СD16+ СD19+, мічених флуоресцентними мітками (FITC, Phycoerytyn).

Для верифікації інфікування герпес-вірусами досліджували титр антитіл IgМ, IgG у парних сироватках крові (тест-системи CMV IgM і IgG ELISA DSL, USA; HSV-II IgG і I IgM, Вектор-Бест, Новосибірськ, Росія). Типування цитомегаловірусу (ЦМВ), вірусів простого герпесу ІІ типу (ВПГ-ІІ) у пробах зі слизових цервікального каналу або уретри проводили методом полімеразної ланцюгової реакції.

Для патоморфологічного дослідження матеріал з порожнини матки фіксували у 10% розчині формаліну протягом 24-48 годин з наступним проведенням через спирти висхідної концентрації: Заливку матеріалу проводили дворазово рідким парафіном при температурі 54-55о С. Тонкі зрізи (3 до 15 мкм) зафарбовували гематоксилін-еозином. Мікроскопію проводили при 100-кратному збільшенні. При гістологічному дослідженні визначали наявність ембріональних або фетальних тканин, гідатидоформної трансформації ворсин хоріону з відсутністю кровоносних капілярів та фестончатих ворсин, вираженість гіперплазії трофобласту, втягнення у процес трансформації строми ворсин, наявність проліферації покривного хоріального епітелію з порушеною архітектонікою обох його шарів та утворенням проліфератів.

Отримані результати аналізували методом клінічної епідеміології та медичної статистики з використанням сучасних методів варіаційної статистики і стандартних програм статистичного аналізу Місrosoft Excel 5.0 та „Statistica 6.0”.

Результати досліджень та їх обговорення. Проведений ретроспективний аналіз дозволив уточнити особливості клінічного перебігу вагітності при її ускладненні ПЗ та основні діагностично-лікувальні помилки, що зустрічаються у практиці при веденні хворих на ПЗ. Частковий ПЗ мав місце у 18 (20,5 %) випадках, у 70 (79,5 %) – повний ПЗ. Середній вік хворих на ПЗ за даними ретроспективного дослідження складав 24,4 ± 4,1 роки. Переважна більшість пацієнток були першовагітними (77 – 87,5 %), тоді як серед жінок із самовільним перериванням вагітності переважали повторновагітні (194 – 64,7 %), з яких на звичне невиношування страждало 70 (36,1 %) хворих.

Якщо особливістю перебігу часткового ПЗ була відсутність скарг у всіх пацієнток і діагноз ПЗ був встановлений при проведенні УЗД у 16 – 18 тижнів вагітності, то у 21 (30%) випадку повного ПЗ діагноз був встановлений за клінічними ознаками (величина матки більша за термін вагітності, кров’янисті виділення різної інтенсивності) до 12 тижнів вагітності. У 29 (41,4 %) випадках ПЗ був вперше запідозрений після 13-14 тижнів вагітності, при чому у 10 (34,5 %) з цих пацієнток до поступлення у стаціонар проводилося лікування загрози переривання вагітності без відповідного обстеження. Звертає на себе увагу, що у 20 (28,6 %) хворих, які поступили в гінекологічний стаціонар зі значною матковою кровотечею, ПЗ на амбулаторному етапі не буз запідозрений, про що свідчили діагнози, з якими пацієнтки скеровувались на стаціонарне лікування: самовільний викидень, завмерла вагітність, підозра на позаматкову вагітність, багатоводдя.

На сьогодні найбільш складною проблемою є прогнозування клінічного перебігу ГТХ після евакуації ПЗ (Л.І.Воробйова і співавт., 2006), для чого використовуються оцінка проліферативного потенціалу ПЗ та визначення рівня ХГ в динаміці. Однак, згідно даних ретроспективного дослідження, у 48 (68,6 %) випадках перед випискою зі стаціонару рівень ХГ не визначався. У той же час за даними гістологічного дослідження ознаки проліферативної активності ПЗ були виявлені у 25 (35,7 %) випадках, з них у 3 (12 %) пацієнток мав місце інвазивний (деструюючий) ПЗ, що було встановлено при дослідженні операційного матеріалу, отриманого після гістеректомій, проведених внаслідок перфорації матки у місці зруйнованої проростанням ПЗ стінки матки та виникнення профузної маткової кровотеч при евакуації ПЗ

Аналіз своєчасності встановлення діагнозу, адекватності діагностично-лікувальних заходів за даними ретроспективного дослідження показав, тільки у 48 (68,5 %) випадках вони відповідали сучасним вимогам FIGO-ВООЗ (2000).

На другому етапі проведене комплексне клініко-параклінічне обстеження 133 хворих, які не планували, але бажали зберегти дану вагітність (перша група, 2 В підгрупа, третя група, 4В підгрупа). З підозрою на пухирний занесок у стаціонар скеровані 17 (28,8 %) хворих першої групи, у яких патологія була запідозрена при УЗД за відсутності скарг. Скарги на кров’янисті виділення з піхви різної інтенсивності від 2-3 до 14-16 днів пред’являли 97 (72,9 %) пацієнток. У 17 (12,8 %) хворих єдиною скаргою були болі низом живота різної інтенсивності та характеру, у 14 (10,5 %) випадках больовий синдром поєднувався з кров’янистими виділеннями різної інтенсивності. З нестримною блювотою вагітних були госпіталізовані 5 (3,8 %) пацієнток, загалом симптоми раннього гестозу спостерігались у 56 (42,1 %) вагітних. Частота порушень менструального циклу, раннього або пізнього менархе у хворих різних груп достовірно не різнилась, однак у першій групі переважали першовагітні жінки, тоді як другій, третій та четвертій групах – повторновагітні, серед яких на одну жінку в середньому припадало 3,5 вагітностей. У більшості випадків ПЗ розвинувся у жінок віком від 23 до 33 років (41 – 69,5 %), що різниться з даними літератури, які свідчать про більш низький ризик розвитку ПЗ у віці від 20 до 35 років (Н.П.Цип, 2002).

При гінекологічному обстеженні невідповідність розмірів матки терміну гестації була виявлена у 40 (67,8 %) хворих першої групи, 5 (20,8 %) – 2В підгрупи, 19 (63,3%) – третьої групи і 6 (30 %) – 4В підгрупи, однак тільки у хворих першої групи розміри матки були більшими за ймовірний термін вагітності. У 37 (27,8 %) хворих при пальпації були виявлені кістозні утвори у придатках матки, однак тільки у хворих першої групи (27 – 45,8 %) вони були двосторонніми. Таким чином, на основі виключно гінекологічного обстеження та вивчення анамнезу, при бажанні пацієнтки зберегти вагітність, вірогідна верифікація діагнозу не можлива. Визначальна роль у диференційній діагностиці ПЗ, завмерлої і трубної вагітності та загрози самовільного викидня належить УЗ-дослідженню та визначенню рівня ХГ у сироватці крові.

За даними УЗД ГТХ була запідозрена у 58 хворих, з них повний пухирний занесок – у 26 (44,8 %), частковий – у 32 (55,2 %) випадках. Нами при проведенні сонографічного дослідження визначено чотири варіанти ультразвукової картини пухирного занеску. Аномальне плідне яйце з гіпоплазованою амніотичною порожниною без ембріону з асиметричним різким потовщенням хоріальної оболонки візуалізовано у 9 (15,5%) хворих (перший варіант УЗ-картини). При другому варіанті УЗ-картини, який мав місце у 12 (20,7%) пацієнток, візуалізовалось плідне яйце з наявністю амніотичної порожнини і ембріону, що за розмірами відповідали терміну вагітності, з різким потовщенням та сотистістю ворсин хоріону. Для 3-го варіанту УЗ-картини, який спостерігався у 11 (19 %) хворих, характерною була візуалізація зменшеної амніотичної порожнини з наявністю ембріону або маловоддя з наявністю плода, розміри яких не відповідали терміну гестації, ділянок незміненого хоріону і ділянок з різким потовщенням та сотистістю ворсин хоріону. У 26 (44,8 %) жінок в порожнині матки при відсутності зародку виявлялась гомогенна дрібнозерниста тканина губчастої будови з підвищеною гідрофільністю (класична картина “снігової бурі”), що відповідало 4-му варіанту УЗ-картини.

Визначення рівня ХГ у сироватці крові було вирішальним у встановленні діагнозу у 9 (15,5%) хворих, у яких сонографічна підозра на ПЗ базувалась на виявленні першого варіанту УЗ-картини, що вимагало диференціації з завмерлою вагітністю й анембріонією. У хворих з підозрою на ПЗ (перша група) рівні ХГ у сироватці крові у всі терміни гестації достовірно перевищували такі у хворих всіх груп (р<0,001), тоді як у пацієнток із вагітністю, що не розвивається (третя група) мало місце зниження рівня ХГ порівняно із контрольною групою та 2В і 4В підгрупами (р<0,05) (рис. 1).

Рис. 1. Рівні ХГ у сироватці крові обстежених жінок при первинному обстеженні (мМО/мл)

У 19 (79,2 %) вагітних 2В підгрупи протягом всього періоду спостереження мала місце загроза невиношування, яка проявлялась больовим синдромом, наявністю кров’янистих виділень з піхви, у 10 (52,6 %) – з утворенням ретрохоріальної гематоми з підтвердженням ознак загрози переривання вагітності при УЗД. У той же час у жінок 4 В підгрупи загроза переривання вагітності з першого триместру виникла лише у 7 (35 %) випадках, больовий синдром був менше вираженим, а утворення ретрохоріальної гематоми діагностовано у 2 (28,6 %) хворих. Не вдалося пролонгувати вагітність у 8 (33,3 %) вагітних 2 В підгрупи і у 4 (20 %) – 4 В підгрупи другої та четвертої клінічних груп. Передчасними пологами до 32 тижнів вагітності завершилась вагітність у 6 (25 %) жінок 2 В підгрупи 2 клінічної групи та у 5 (25 %) – 4 В підгрупи. Таким чином, загальний рівень недоношування вагітності склав у 2 В підгрупі 54,2 %, а у 4 В підгрупі – 50 %.

Остаточна верифікація діагнозу ГТХ і вагітності, що не розвивається, проводилась після гістологічного дослідження видаленого вмісту матки. Видалення пухирної маси проводили у 57 випадках шляхом вакуум-аспірації з наступним гострим кюретажем для оцінки інвазії ПЗ у міометрій. У одному випадку (1,75 %) при великих розмірах матки, профузній матковій кровотечі і відсутності умов для проведення вакуум-аспірації проводилась гістеротомія. У одному випадку (1,75 %) у пацієнтки з підозрою на прогресуючу позаматкову вагітність при високому сироватковому рівні ХГ було запідозрено трофобластичну трансформацію трубної вагітності, що підтверджено морфологічним дослідженням операційного матеріалу після проведення тубектомії. Повний ПЗ діагностовано у 26 (44,8 %), частковий – у 32 (55,2 %) випадках. У 38 (64,4 %) випадках проліферація хоріального епітелію була відсутньою. Проліферація хоріального епітелію була виявлена у 21 (35,6%) випадку, при цьому звертало увагу, що у 5 (15,6 %) випадках часткового ПЗ був діагностований проліферуючий ПЗ. Деструюючий (інвазивний) ПЗ, який характеризується усіма ознаками проліферуючого ПЗ, однак з інвазією його структурних елементів у міометрій та судини матки, включно до перфорації матки та черевної кровотечі, у нашому дослідженні не зустрічався. Патогістологічний діагноз вагітності, що не розвивається, ґрунтувався на відсутності або змінах тканин ембріону (плода), змінах кількості ворсин, наявності інволютивно-дистрофічних змін і ранніх ознак їх незрілості, ущільненні та нейтрофільній (макрофагальній) інфільтрації строми.

Визначення рівня ХГ є основним діагностично-прогностичним критерієм ПЗ, однак широкий діапазон рівнів навіть при неускладненому перебігу вагітності знижує його інформативність у прогнозуванні перебігу вагітності при загрозі невиношування. На сьогодні одним з інформативних специфічних маркерів вважається трофобластичний в-1-глікопротеїн (ТБГ). Кількісне визначення ТБГ дозволяє об’єктивно оцінити функцію фетоплацентарної системи на всіх етапах гестаційного процесу, однак дані досліджень, наявні у літературі, суттєво різняться між собою.

Визначення рівня ТБГ показало, що при ускладненому загрозою невиношування гестаційному процесі у жінок зі звичним невиношуванням (4В підгрупа) спостерігається як підвищення, так і зниження концентрації ТБГ у сироватці крові відносно рівня, характерного для фізіологічного перебігу вагітності. У 4 – 5 тижнів вагітності у 90 % пацієнток 4В підгрупи мало місце підвищення концентрації ТБГ у середньому у 1,98 ± 0,04 рази, у 6 – 7 тижнів вагітності тільки у 75 % рівень ТБГ відповідав межам фізіологічної норми, а у 25 % хворих спостерігалось зниження в середньому у 1,45 ± 0,19 разів. Починаючи з 8 – 9 тижня вагітності, в жодному випадку рівень ТБГ не відповідав параметрам фізіологічного перебігу вагітності. Ретроспективна оцінка наслідків вагітності у співставленні із динамікою і ступенем зниження рівня ТБГ показала, що при зниженні концентрації ТБГ більше, ніж у 3,7 рази, вагітність перервалась у кожної п’ятої (20 %) пацієнтки 4В підгрупи. Аналогічні зміни спостерігались у хворих з ПЗ в анамнезі (2В підгрупа). Інший характер носили зміни рівня ТБГ у сироватці крові у жінок із вагітністю, що не розвивається (третя група). Нами встановлено, що зниження рівня ТБГ корелює із терміном завмирання вагітності, при цьому чим довше не проводиться евакуація завмерлої вагітності з порожнини матки, тим більш низькі рівні ТБГ визначаються порівняно з аналогічними термінами неускладненої вагітності.

У той же час для жінок із ПЗ характерним є значний діапазон концентрації ТБГ у різні терміни гестації. На нашу думку, неоднорідність рівнів ТБГ у аналогічні терміни може бути обумовлена як клінічним перебігом (інтенсивність кров’янистих виділень), так і різною гормональною активністю пухирного занеску, що підтверджувалось нижчими параметрами продукції ХГ і не залежало від проліферативної активності ПЗ (рис.2).

Успішна вагітність залежить від толерантності материнської імунної системи до напівалогенного ембріона/плода. Імунологічні зсуви поряд зі змінами гормонального балансу є однією з передумов звичного і спорадичного невиношування вагітності, що вимагає уточнення імуно-гормональних зсувів при різних варіантах невиношування та пухирного занеску як під час, так і поза гестаційним процесом для обґрунтування лікувально-реабілітаційних заходів.

Рис.2. Рівні ТБГ у сироватці крові хворих на пухирний занесок (нг/мл, М±m)

Нормалізація рівня ХГ у 57 (96,6 %) пацієнток першої групи відбулася в середньому на 4,3 ± 0,7 тижні. У 2 (3,4 %) випадках в зв’язку із високою концентрацією ХГ (більше 18500 мМО/мл) пацієнтки були скеровані для подальшого лікування і спостереження у онкологічний диспансер.

У жінок 2 і 4 груп усереднені показники клітинного і гуморального імунітету поза вагітністю достовірно не різнились із такими у жінок контрольної групи (р>0,05). У той же час у вагітних 2В і 4В підгруп при загрозі переривання вагітності визначались різнонаправлені зміни клітинного імунітету. Загальна кількість CD3+ у 29 (65,9 %) випадках була зниженою, у 9 (20,5%) – не зміненою, а у 6 (13,6%) – підвищеною з одночасним збільшенням CD4+, CD8+ і CD16+ порівняно із контролем (p<0,05). Однак у переважаючої кількості пацієнток (33 – 75 %) зі звичним невиношуванням і ПЗ в анамнезі мало місце зниження всіх показників клітинної ланки імунітету (рис.3).

Для хворих із ПЗ (перша група) характерним було вірогідне зменшення кількості CD3+ і CD4+ порівняно із вагітними контрольної групи (відповідно 45,2 ± 0,8 % і 35,3 ± 0,9 % при 67,8 ± 2,1 % і 47,9 ± 1,8 % у контролі, р<0,001). Водночас за рахунок зниження кількості CD8+ (19,2 ± 1,1 % при 27,7 ± 0,9 % у контролі, р<0,05) змінювався імунорегуляторний індекс. У той же час нами не виявлено достовірних змін відносного вмісту CD19+ при вираженому зниженні у більшості хворих на ПЗ (42 – 71,2 %) рівня природних кілерів – CD16+ (10,3 ± 0,8 % при 15,7 ± 0,5 % у контролі, р<0,01).

Порушення імунорегуляторних реакцій, спрямованих на пригнічення відторгнення плода як аллотрансплантанта, ускладнює виношування вагітності і водночас створює небезпеку розвитку проліферативних процесів трофобласту. Тому актуальним є розробка заходів реабілітації генеративної функції із впливом на різні ланки патогенезу невиношування вагітності у жінок, що перенесли гестаційну трофобластична хворобу, зокрема, пухирний занесок.

Рис.3. Аналіз відносного вмісту показників клітинної ланки імунітету

у вагітних зі звичним невиношуванням (%)

У вагітних 2 В і 4 В підгруп у першому триместрі вагітності визначалось зниження рівня прогестерону (П) у сироватці крові, що свідчить про недостатній рівень стероїдогенезу у яєчниках вагітних, однак із формуванням плаценти, яка стає основним продуцентом гормонів, що забезпечують пролонгування вагітності, дефіцит П утримувався і складав від 25 % до 32 % від рівня контролю. Аналогічні зміни отримані у цих пацієнток при дослідженні рівня естріолу (Е3), який був зниженим від 8 % до 11 % відносно рівня контролю (p<0,005).

У третини хворих на ПЗ без утворення теколютеїнових кіст визначався нормальний або незначно підвищений рівень Е3 (12,4 ± 3,3 нмоль/л) при монотонній секреції П незалежно від терміну вагітності (2,8 ± 0,3 нмоль/л), тоді як у здорових вагітних мало місце прогресивне зростання рівня прогестерону з 17,6 ± 0,7 нмоль/л у 5-6 тижнів до 69,4 ± 1,4 нмоль/л у 16-17 тижнів вагітності (р<0,001). Однак у хворих з наявністю теколютеїнових кіст рівень Е3 був достовірно підвищеним порівняно із хворими на ПЗ без наявності кіст (21,4 ± 2,7 нмоль/л, р<0,001). Для хворих третьої групи із вагітністю, що не розвивається, характерними були стабільно низькі рівні прогестерону (1,6 ± 0,4 нмоль/л при 17,6 ± 0,7 нмоль/л у 5-6 тижнів у жінок з неускладненою вагітністю, р<0,001).

Отже, для вагітних зі звичним невиношуванням та пухирним занеском в анамнезі характерно порушення імунно-гормонального гомеостазу, що призводить до втрати наступних вагітностей.

За даними серологічних обстежень вагітних, персистенція цитомегаловірусу склала від 61,4 % у третій групі до 76,5 % у четвертій групі при 46,8 % у групі контролю (р<0,05). Частота персистенції вірусу простого герпесу-ІІ коливалась відповідно від 59,3 % до 69,4 % при наявності циркулюючих антитіл у 43,9 % вагітних контрольної групи (р<0,05). Однак на момент обстеження реактивація латентної вірусної інфекції не виявлена у жодному з клінічних спостережень.

На третьому етапі роботи на основі отриманих даних, були розроблені і апробовані діагностично-лікувальні заходи з метою прогнозування, ранньої діагностики, профілактики ускладнень гестаційного процесу, які отримували 33 жінок 2А підгрупи другої групи і 30 жінок 4А підгрупи четвертої клінічної групи на етапі планування вагітності. За чотири місяці до планованого зачаття пацієнтки 2А підгрупи другої групи отримували лікувально-реабілітаційний комплекс, що включав нормалізацію режиму праці та відпочинку; харчування, збагачене білком тваринного походження; противірусну терапію (валацикловір по 500 мг двічі на добу, курсова доза 7 г); імунофан як засіб, що виявляє низку фармакологічних ефектів (імунорегулюючий, противірусний, гепатопротективний) по 1 мл 0,005% розчину внутрішньом'язово 1 раз на три доби, на курс 7 ін'єкцій). Пацієнтки 4А підгрупи четвертої клінічної групи за три місяці до планованого зачаття отримували курс лікування Генфероном у супозиторіях, кожен з яких містив 250000 МО рекомбінантного людського альфа-2 інтерферону двічі на добу протягом 10 діб.

Йодомарин-100 призначався на весь час прегравідарної підготовки. Протягом трьох наступних менструальних циклів (або до настання вагітності) пацієнтки отримували дідрогестерон по 10 мг двічі на добу у другу фазу менструального циклу впродовж 10 діб.

Застосування комплексу прегравідарної підготовки дозволило досягнути після завершення першої частини заходів, нормалізації імунного балансу, досягти зачаття у планований оптимальний період при наявності відповідних умов (корекція гормональних порушень, підготовка ендометрію), що сприяло зниженню частоти ускладнень вагітності порівняно із пацієнтками 2В і 4В підгруп другої та четвертої клінічних груп, у яких недоношувалась кожна друга вагітність. Комплекс реабілітаційних заходів, спрямований на реабілітацію генеративної функції жінок зі звичним невиношуванням та ПЗ в анамнезі, на основі прегравідарної нормалізації гормонального та імунного балансу, дозволив знизити частоту виникнення загрози переривання вагітності у 4,3 рази, запобігти втраті плода у 60 (95,2 %) пацієнток 2 А і 4 А підгруп, що дозволяє рекомендувати зазначений реабілітаційний комплекс до впровадження у практику охорони здоров'я.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведене теоретичне узагальнення і нове вирішення актуальної наукової задачі, що виражається в удосконаленні прегравідарної підготовки жінок з невиношуванням вагітності та пухирним занеском в анамнезі шляхом розробки і впровадження комплексу профілактично-лікувальних заходів на основі вивчення маркерів формування порушень репродуктивного здоров’я, гормональних, імунологічних, функціональних параметрів статевої системи з метою зниження частоти перинатальних втрат і антенатальної патології.

1. За даними ретроспективного і проспективного досліджень, співвідношення часткового і повного ПЗ склало 1:1,92, ознаки проліферативної активності виявлялись у 5 разів частіше при повному ПЗ (35,6 %). До особливостей перебігу ПЗ на сучасному етапі слід віднести малосимптомний перебіг у 28,8 % хворих, відсутність невідповідності розмірів матки терміну гестації у 32,2 % випадків, розвиток ПЗ у 69,3 % випадків у першовагітних жінок віком від 23 до 33 років, переважне виникнення часткового ПЗ при повторній вагітності.

2. Небезпека розвитку ПЗ найбільш висока у жінок, які мають сукупність несприятливих прогностичних ознак, до яких належать обтяжений акушерсько-гінекологічний анамнез, ранній початок статевого життя; несприятливі наслідки попередньої вагітності, генітальне інфікування. Перебіг вагітності у жінок з ПЗ у 88,1% випадків ускладнюється з ранніх термінів гестації, при цьому переважають ранні гестози, анемія вагітних, загроза переривання вагітності.

3. При УЗД ПЗ виявляються чотири варіанти ультразвукової картини: аномальне плідне яйце з гіпоплазованою амніотичною порожниною без ембріону з асиметричним різким потовщенням хоріальної оболонки (перший варіант); плідне яйце з наявністю амніотичної порожнини і ембріону, що за розмірами відповідає терміну вагітності, з різким потовщенням та сотистістю ворсин хоріону (другий варіант); зменшена амніотична порожнина з наявністю ембріону або маловоддя з наявністю плода, розміри яких не відповідають терміну гестації, ділянки незміненого хоріону і ділянки з різким потовщенням та сотистістю ворсин хоріону (третій варіант); наявність у порожнині матки при відсутності зародку гомогенної дрібнозернистої тканини губчастої будови з підвищеною гідрофільністю (класична картина “снігової бурі” - четвертий класичний варіант ПЗ).

4. У вагітних із ПЗ і невиношуванням вагітності в анамнезі при загрозі викидня визначаються різнонаправлені зміни клітинного імунітету: зниження загальної кількості CD3+ у 65,9 % випадках, незмінений рівень у 20,5% і підвищений рівень у 13,6% випадках з одночасним збільшенням CD4+, CD8+ і CD16+ порівняно із контролем (p<0,05). Однак у 75 % пацієнток зі звичним невиношуванням і ПЗ в анамнезі переважає зниження всіх показників клітинної ланки імунітету. Для хворих із ПЗ характерним є зменшення кількості CD3+ і CD4+ порівняно із показниками контролю (відповідно 45,2±0,8 % і 35,3±0,9 % при 67,8±2,1 % і 47,9±1,8 % у контролі, р<0,001). За рахунок зниження кількості CD8+ (19,2±1,1 % при 27,7±0,9 % у контролі, р<0,05) змінюється імунорегуляторний індекс, виявляється зниження у 71,2 % хворих на ПЗ рівня CD16+ (10,3±0,8 % при 15,7±0,5 % у контролі, р<0,01).

5. У вагітних із ПЗ та втратою вагітності в анамнезі у першому триместрі вагітності визначається зниження рівня прогестерону, що свідчить про недостатній рівень стероїдогенезу у яєчниках вагітних, однак із формуванням плаценти, дефіцит прогестерону утримується і складає від 25 % до 32 % від рівня контролю при одночасному зниженні рівня естріолу від 8 % до 11 % рівня контролю (p<0,005). У жінок зі звичним невиношуванням спостерігається як підвищення, так і зниження концентрації ТБГ у сироватці крові відносно рівня неускладненої вагітності, при зниженні концентрації ТБГ більше, ніж у 3,7 рази, вагітність переривається у 20-25 % випадків. Для хворих на ПЗ характерним є значний діапазон концентрацій ТБГ, що може бути обумовлено особливостями клінічного перебігу, різною гормональною активністю (за параметрами ХГ), однак не залежить від проліферативної активності ПЗ.

6. У третини хворих на ПЗ без утворення теколютеїнових кіст визначається нормальний або незначно підвищений рівень Е3 (12,4±3,3 нмоль/л) при монотонній секреції прогестерону незалежно від терміну вагітності (2,8±0,3 нмоль/л), тоді як у здорових вагітних має місце